КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5α-АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК C07J1/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам 5α-андростан-3β,5,6β-триола (также известного как 5α-андрост-3β,5,6β-триол). Настоящее изобретение также относится к способам получения кристаллических форм 5α-андростан-3β,5,6β-триола.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Полиморфизм является обычным явлением для твердых лекарственных средств, при этом лекарственные соединения в различных кристаллических формах имеют различные физические и химические свойства. Полиморфизм является одним из важных факторов, оказывающих влияние на эффективность и качество твердых лекарственных средств. Различные кристаллические формы могут отличаться в несколько раз по растворимости, а также в значительной степени может отличаться распределение и метаболизм таких форм in vivo, в результате чего возникают различия в биодоступности. Кроме того, твердые АФИ (активные фармацевтические ингредиенты) в различных кристаллических формах и в препаратах на их основе обладают различной стабильностью во время их приготовления и в процессе хранения, что может привести к изменению кристаллической формы и тем самым повлиять на качество лекарственных средств. Таким образом, в результате полиморфизм влияет на качество, терапевтический эффект и безопасность твердых лекарственных средств.

5α-андростан-3β,5,6β-триол представляет собой один из полигидроксистероидов и имеет значительное нейропротекторное действие. Исследование его полиморфизма очень важно для дальнейшего изучения его эффективности, биодоступности и стабильности. Основными инструментами для количественного определения конкретного типа полиморфизма являются рентгеновский монокристальный дифрактометр, рентгеновский порошковый дифрактометр и дифференциальный термический анализатор, которые обеспечивают больше качественных и количественных характеристик для изучения кристаллических форм твердых лекарственных средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является обеспечение четырех кристаллических форм 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - YC-6).

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способов получения указанных четырех кристаллических форм 5α-андростан-3β,5,6β-триола.

Настоящее изобретение обеспечивает первую кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма A YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный кристалл в форме блока и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P2₁, и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,8±0,2 Å, b=7,3±0,2 Å, с=22,1±0,2 Å, α=90,0°, β=103,3±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных: 4,4±0,2, 8,7±0,2, 9,3±0,2, 12,6±0,2, 13,0±0,2, 15,0±0,2, 15,6±0,2, 16,6±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2, 19,6±0,2, 21,0±0,2, 21,8±0,2, 24,3±0,2, 27,9±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 225±2°С.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы A YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе при комнатной температуре или при 50~80°С при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г:10~40 мл; добавляют другой растворитель для разбавления; оставляют для образования кристаллического осадка.

Предпочтительно, в вышеуказанном способе растворитель для растворения представляет собой ацетон, метанол, этанол, изопропанол, диоксан или тетрагидрофуран, и растворитель для разбавления представляет собой исходный растворитель или слабый растворитель, при этом исходный растворитель представляет собой ацетон, метанол, этанол, изопропанол или диоксан (за исключением тетрагидрофурана), и степень разбавления составляет 0~5:1, а слабый растворитель представляет собой воду, и степень разбавления составляет 0~2:1.

Настоящее изобретение обеспечивает вторую кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма В YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный игольчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р2₁ и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=11,3±0,2 Å, b=7,4±0,2 Å, с=20,5±0,2 Å, α=90,0°, β=95,0±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,3±0,2, 8,6±0,2, 12,9±0,2, 17,2±0,2, 21,6±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 223±2°С.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы В YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г: 10~120 мл; нагревают до 50-80°С; добавляют другой растворитель для разбавления; охлаждают; оставляют для образования кристаллического осадка.

Предпочтительно, в вышеуказанном способе растворитель для растворения представляет собой ацетон, этилацетат или этанол, и растворитель для разбавления представляет собой исходный растворитель или слабый растворитель, при этом исходный растворитель представляет собой ацетон, этилацетат или этанол, а слабый растворитель представляет собой воду, гексаметилен или петролейный эфир.

Более предпочтительно, в указанном выше способе степень разбавления составляет 2,5~5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют ацетон или этанол, и в качестве слабого растворителя для разбавления используют воду; степень разбавления составляет 1~5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют ацетон или этанол, и в качестве слабого растворителя для разбавления используют гексаметилен или петролейный эфир; степень разбавления составляет 0-5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют этилацетат, и в качестве исходного растворителя для разбавления используют этилацетат; и степень разбавления составляет 0~5:1, когда в качестве растворителя для растворения используют этилацетат, и в качестве слабого растворителя для разбавления используют гексаметилен или петролейный эфир.

Настоящее изобретение обеспечивает третью кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма С YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный пластинчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р2₁, и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,1±0,2 Å, b=6,4±0,2 Å, с=34,9±0,2 Å, α=90,0°, β=91,1±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,2±0,2, 8,5±0,2, 9,0±0,2, 12,5±0,2, 14,8±0,2, 15,4±0,2, 16,4±0,2, 16,8±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,4±0,2, 20,8±0,2, 21,8±0,2, 24,1±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 206±2°С.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы С YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в этаноле при комнатной температуре при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к этанолу, составляющем 1 г: 10-30 мл; добавляют этанол в соотношении 0-5:1 для разбавления; оставляют для образования кристаллического осадка при 0-10°С.

Настоящее изобретение обеспечивает четвертую кристаллическую форму 5α-андростан-3β,5,6β-триола (далее сокращенно - кристаллическая форма D YC-6), при этом указанная кристаллическая форма представляет собой прозрачный столбчатый кристалл и относится к орторомбической кристаллической системе и пространственной группе P2₁2₁2₁ и при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=6,3±0,2 Å, b=12,6±0,2 Å, с=26,7±0,2 Å, ϕ=90,0°, β=90°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,0±0,2, 8,1±0,2, 8,5±0,2, 9,4±0,2, 12,5±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,5±0,2, 16,4±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 20,5±0,2, 20,9±0,2, 21,5±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 226±2°С.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения кристаллической формы D YC-6, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в тетрагидрофуране при комнатной температуре при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к тетрагидрофурану, составляющем 1 г: 10~30 мл; добавляют тетрагидрофуран в соотношении 0~5:1 для разбавления; оставляют для образования кристаллического осадка.

Указанные четыре кристаллические формы 5α-андростан-3β,5,6β-триола (т.е. кристаллические формы А, В, С и D соединения YC-6) согласно настоящему изобретению имеют существенные различия в параметрах их решеток, значениях 2θ и интенсивностях рентгеновской порошковой дифракции, и в температурах плавления и т.д. Исследования его полиморфизма очень важны для дальнейшего изучения его эффективности, биодоступности и стабильности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы A YC-6.

На Фиг. 2 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы A YC-6.

На Фиг. 3 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы A YC-6.

На Фиг. 4 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы В YC-6.

На Фиг. 5 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы В YC-6.

На Фиг. 6 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы В YC-6.

На Фиг. 7 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы С YC-6.

На Фиг. 8 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы С YC-6.

На Фиг. 9 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы С YC-6.

На Фиг. 10 показана рентгеноструктурная диаграмма кристаллической формы D YC-6.

На Фиг. 11 показана диаграмма рентгеновской порошковой дифракции для кристаллической формы D YC-6.

На Фиг. 12 показана диаграмма дифференциального термического анализа кристаллической формы D YC-6.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Физические характеристики

Рентгеноструктурные диаграммы различных кристаллических форм YC-6, полученных согласно примерам, получены с использованием рентгеновского монокристального дифрактометра для анализа биомакромолекул Xcalibur Nova (Agilent Technologies (Китай) Co, Ltd) при следующих настройках: фиксированная медная мишень; выходная мощность: 50 Вт; двумерная система детектирования поверхности: 165 мм CCD; разрешение: ≤0,005 градуса; охлаждение азотом: -180~+25°С; точности регулировки: ≤0,5°С; температура испытания: 150 k.

Диаграммы рентгеновской порошковой дифракции для различных кристаллических форм YC-6, полученных согласно примерам, получены с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра D/Max-IIIA (Rigaku, Япония) при следующих настройках: фиксированная медная мишень; мощность: 3 кВт; угол детектирования: 1~50°; чувствительность: 3~5%; точность угла детектирования: ±0,002.

Дифференциальное сканирование различных кристаллических форм YC-6, полученных согласно примерам, выполнено с использованием термоанализатора STA409PC (Netzsch, Германия) при следующих настройках: тигель: корундовый тигель; газ-носитель: N₂; температура: 20~400°С, 10,0 К/мин, 400°С поддерживается 10 мин.

Параметры, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии для четырех кристаллических форм YC-6

(1) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы A YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р2₁ и имеет следующие параметры решетки: а=17,76±0,08 Å, b=7,30±0,08 Å, с=22,05±0,08 Å, α=90,0°, β=103,23±0,5°, γ=90,0°, V=2775,36(5) ų.

Кристаллическая форма A YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 29, равных 4,4±0,1, 8,7±0,1, 9,3±0,1, 12,6±0,1, 13,0±0,1, 15,0±0,1, 15,6±0,1, 16,6±0,1, 17,3±0,1, 18,5±0,1, 19,6±0,1, 21,0±0,1, 21,8±0,1, 24,3±0,1, 27,9±0,1 градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 2.

Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы A YC-6, показаны на Фиг. 3, при этом температура эндотермического перехода составляет 225±2°С.

(2) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы В YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P2₁ и имеет следующие параметры решетки: а=11,27±0,08 Å, b=7,40±0,08 Å, с=20,45±0,08 Å, α=90,0°, β=94,94±0,5°, γ=90,0°, V=1699,24(3) ų.

Кристаллическая форма В YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 26, равных 4,3±0,1, 8,6±0,1, 12,9±0,1, 17,2±0,1, 21,6+0,1 градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 5.

Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы В YC-6, показаны на Фиг. 6, при этом температура эндотермического перехода составляет 223±2°С.

(3) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы С YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе Р2₁ и имеет следующие параметры решетки: а=17,14±0,08 Å, b=6,40±0,08 Å, с=34,89±0,08 Å, α=90,0°, β=91,05±0,5°, γ=90,0°, V=3827,48(9) ų.

Кристаллическая форма С YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 2θ0, равных 4,2±0,1, 8,5±0,1, 9,0±0,1, 12,5±0,1, 14,8±0,1, 15,4±0,1, 16,4±0,1, 16,8±0,2, 17,1±0,1, 18,3±0,1, 19,4±0,1, 20,8±0,1, 21,8±0,1, 24,1±0,1, градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 8.

Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы С YC-6, показаны на Фиг. 9, при этом температура эндотермического перехода составляет 206±2°С.

(4) Данные о кристаллической структуре кристаллической формы D YC-6, полученные с помощью рентгеноструктурного анализа, следующие: кристаллическая форма относится к орторомбической кристаллической системе и пространственной группе Р2₁2₁2₁ и имеет следующие параметры решетки: а=6,28±0,08 Å, b=12,56±0,08 Å, с=26,68±0,08 Å, α=90,0°, β=90,0°, γ=90,0°, V=2103,09(7) ų.

Кристаллическая форма D YC-6 имела дифракционные пики при значениях угла дифракции 2θ, равных: 4,0±0,1, 8,1±0,1, 8,5±0,1, 9,4±0,1, 12,5±0,1, 14,0±0,1, 14,9±0,1, 15,5±0,1, 16,4±0,1, 17,1±0,1, 18,310,1, 19,5±0,1, 20,5±0,1, 20,9±0,1, 21,5±0,1 градусов; диаграмма рентгеновской порошковой дифракции представлена на Фиг. 11.

Диаграммы, полученные с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы D YC-6, показаны на Фиг. 12, при этом температура эндотермического перехода составляет 226±2°С.

Пример 1

Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 8 мл ацетона (50~60°С), добавляли такое же количество ацетона для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 2

Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл ацетона при комнатной температуре, добавляли такое же количество ацетона для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу.

Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 3

Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 7 мл этанола при комнатной температуре, добавляли такое же количество этанола для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 4

Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 12 мл ацетона при комнатной температуре, добавляли воду (половину от количества ацетона) для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 5

Получение кристаллической формы A YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл этанола при комнатной температуре, добавляли воду (половину от количества этанола) для разбавления, и затем смесь оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 60°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 1~5, имеют одинаковые параметры решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму A YC-6.

Пример 6

Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 30 мл этилацетата, затем смесь нагревали до 70~80°С. После этого к раствору добавляли 30 мл этилацетата для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 7

Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 30 мл этилацетата, затем смесь нагревали до 70~80°С. После этого к раствору добавляли 30 мл гексаметилена для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методом рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 8

Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 8 мл ацетона, затем смесь нагревали до 50~60°С. После этого к раствору добавляли 24 мл воды для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 9

Получение кристаллической формы В YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 12 мл ацетона, затем смесь нагревали до 50~60°С. После этого к раствору добавляли 36 мл гексаметилена для разбавления, затем раствор охлаждали и оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 6~9, имеют одинаковые параметры решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму В YC-6.

Пример 10

Получение кристаллической формы С YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 12 мл этанола при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество этанола для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка при 10°С.

Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 11

Получение кристаллической формы С YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 15 мл этанола при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество этанола для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка при 10°С. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 12

Получение кристаллической формы С YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 15 мл этанола при комнатной температуре, затем добавляли в два раза большее количество этанола для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка при 10°С. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 10~12, обладают одинаковыми параметрами решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму С YC-6.

Пример 13

Получение кристаллической формы D YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество тетрагидрофурана для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 14

Получение кристаллической формы D YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, затем добавляли в два раза большее количество тетрагидрофурана для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 15

Получение кристаллической формы D YC-6: 0,5 г YC-6 растворяли в 15 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, затем добавляли такое же количество тетрагидрофурана для разбавления, и затем раствор оставляли для образования кристаллического осадка. Монокристалл, полученный таким образом, непосредственно подвергали рентгеноструктурному анализу. Затем кристалл отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе при 70°С до постоянного веса, и затем этот кристалл исследовали методами рентгеновской порошковой дифракции и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Исследования показали, что кристаллы, полученные в примерах 13~15, имеют одинаковые параметры решетки согласно рентгеноструктурному анализу, и все полученные кристаллы представляют собой кристаллическую форму D YC-6.

Приведенные выше примеры предназначены лишь для описания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Объекты настоящего изобретения могут быть получены специалистами в области техники в соответствии с описанием настоящего изобретения и релевантными диапазонами параметров.

Настоящее изобретение относится к четырем кристаллическим формам (кристаллическим формам А, В, С и D) 5α-андростан-3β,5,6β-триола (YC-6) и к способам их получения. Указанные кристаллические формы имеют лучшую стабильность по сравнению с известными формами, содержат меньшее количество примесей и являются более безопасными. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 12 ил., 15 пр.

1. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный кристалл в форме блока и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P2₁, и

при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,8±0,2 Å, b=7,3±0,2 Å, с=22,1±0,2 Å, α=90,0°, β=103,3±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,4±0,2, 8,7±0,2, 9,3±0,2, 12,6±0,2, 13,0±0,2, 15,0±0,2, 15,6±0,2, 16,6±0,2, 17,3±0,2, 18,5±0,2, 19,6±0,2, 21,0±0,2, 21,8±0,2, 24,3±0,2, 27,9±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 225±2°С.

2. Способ получения кристаллической формы по п. 1, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе, выбранном из ацетона и этанола, при комнатной температуре или при 50-80°С при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г: 14~24 мл;

добавляют растворитель в количестве 1:0,5-1 для разбавления, где растворитель является исходным растворителем или водой; и

оставляют смесь для образования кристаллического осадка.

3. Способ по п. 2, в котором исходный растворитель представляет собой ацетон, метанол, этанол, изопропанол или диоксан.

4. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный игольчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P2₁, и

при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=11,3±0,2 Å, b=7,4±0,2 Å, с=20,5±0,2 Å, α=90,0°, β=95,0±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,3±0,2, 8,6±0,2, 12,9±0,2, 17,2±0,2, 21,6±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 223±2°С.

5. Способ получения кристаллической формы по п. 4, включающий стадии, на которых:

растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в растворителе, выбранном из этилацетата и ацетона, при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к растворителю, составляющем 1 г: 16-60 мл;

нагревают до 50~80°С;

добавляют растворитель для разбавления, где растворитель является исходным растворителем или гексаметиленом или водой, в количестве 1:1-3;

охлаждают; и

оставляют смесь для образования кристаллического осадка.

6. Способ по п. 5, в котором исходный растворитель представляет собой ацетон, этил ацетат или этанол.

7. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный пластинчатый кристалл и относится к моноклинной кристаллической системе и пространственной группе P2₁, и

при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=17,1±0,2 Å, b=6,4±0,2 Å, с=34,9±0,2 Å, α=90,0°, β=91,1±0,5°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,2±0,2, 8,5±0,2, 9,0±0,2, 12,5±0,2, 14,8±0,2, 15,4±0,2, 16,4±0,2, 16,8±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,4±0,2, 20,8±0,2, 21,8±0,2, 24,1±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 206±2°С.

8. Способ получения кристаллической формы по п. 7, включающий стадии, на которых: растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в этаноле при комнатной температуре при

соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к этанолу, составляющем 1 г: 24~30 мл;

добавляют этанол в соотношении 1-2:1 для разбавления; и

оставляют для образования кристаллического осадка при 0-10°С.

9. Кристаллическая форма 5α-андростан-3β,5,6β-триола, которая представляет собой прозрачный столбчатый кристалл и относится к орторомбической кристаллической системе и пространственной группе P2₁2₁2₁, и

при этом указанная кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: а=6,3±0,2 Å, b=12,6±0,2 Å, с=26,7±0,2 Å, α=90,0°, β=90°, γ=90,0°; и характеризуется дифракционными пиками при значениях угла дифракции 2θ, равных 4,0±0,2, 8,1±0,2, 8,5±0,2, 9,4±0,2, 12,5±0,2, 14,0±0,2, 14,9±0,2, 15,5±0,2, 16,4±0,2, 17,1±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 20,5±0,2, 20,9±0,2, 21,5±0,2 градусов; и характеризуется температурой эндотермического перехода, равной 226±2°С.

10. Способ получения кристаллической формы по п. 9, включающий стадии, на которых:

растворяют 5α-андростан-3β,5,6β-триол в тетрагидрофуране при комнатной температуре при соотношении 5α-андростан-3β,5,6β-триола к тетрагидрофурану, составляющем 1 г: 20-30 мл;

добавляют тетрагидрофуран в соотношении 1-2:1 для разбавления; и

оставляют для образования кристаллического осадка.