СПОСОБЫ СНИЖЕНИЯ ЧАСТОТЫ ПРИСТУПОВ АСТМЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ БЕНРАЛИЗУМАБА Российский патент 2018 года по МПК A61K39/395 A61P11/06 

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и этим включен посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная ASCII-копия, созданная 16 июля 2014 года, носит название IL5R-603WO1_SL.txt и имеет размер 15960 байтов.

ПРЕДПОСЫЛКИ

Более 300 миллионов людей по всему миру болеют астмой. Несмотря на применение бронходилататоров длительного действия и ингаляционных кортикостероидов, вследствие приступов астмы часто происходят незапланированные посещения кабинетов врача, посещения отделений неотложной помощи (ED) и госпитализации, и они составляют значительную долю затрат на медицинскую помощь, связанную с астмой. (Masoli M, et al. Allergy 59: 469-78(2004)).

Сообщалось, что после острого приступа астмы в 41-52% случаев через 12 недель происходил рецидив, несмотря на применение системных стероидов после выписки (Lederle F, et al. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)). Ведение этих пациентов оказалось проблематичным вследствие либо тяжелого резистентного заболевания, либо отсутствия возможности и/или нежелания соблюдать требования в отношении фармакотерапии. В одном исследовании пациентов, поступивших в больницу, некоторые из которых имели почти смертельную астму, 50% пациентов не соблюдали требования в отношении приема системных кортикостероидов через 7 суток после выписки (Krishnan J, et al. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)). Многие факторы могут способствовать несоблюдению предписанного режима, в том числе плохой доступ к медицинской помощи соответствующего качества (особенно в районах города с бедным населением), отсутствие должной образованности или понимания своего заболевания, нежелание признавать хроническую природу своего заболевания или отсутствие возможности получать лекарственные препараты.

На основании многих наборов данных делается вывод, что эозинофилы представляют собой главные клетки, которые вызывают воспаление дыхательных путей при астме (James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)). Эозинофилия периферической крови (PB) является фактором риска для рецидива острой астмы (Janson C. and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)). Субъекты с эозинофилией периферической крови имеют в 7,4 раза больший (доверительный интервал, 2,8-19,7) риск умереть от астмы, чем субъекты без эозинофилии (Ulrik C. and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)). Результаты вскрытия выявили 2 различных механизма патогенеза воспаления при смертельной астме (Restrepo R. and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)). Нейтрофильный инфильтрат более выражен у людей, которые умирают внезапно (приблизительно в течение 2 часов после появления симптомов), в то время как эозинофильный инфильтрат более распространен у людей, которые умирают от более продолжительных кризов астмы. У пациентов с быстрым появлением симптомов астмы, поступающих в отделение неотложной помощи, также может быть увеличено количество эозинофилов в мокроте и крови (Bellido-Casado J., et al. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)). Виды терапии, которые нацелены на эозинофилы, приводят к снижению числа и тяжести приступов астмы по сравнению с применением клинических рекомендаций (Green R., et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P., et al. NEJM 360:973-84 (2009)).

Бенрализумаб (MEDI-563) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (mAb), которое связывается с альфа-цепью альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-5 (IL-5Rα), который экспрессируется на эозинофилах и базофилах. Он индуцирует апоптоз этих клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности. Однократная внутривенная (IV) доза бенрализумаба, которую вводили взрослым людям с легкой формой астмы, вызывала длительную эозинопению PB, вероятно, вследствие воздействий на клетки-предшественники эозинофилов/базофилов в костном мозге, которые экспрессируют мишень (Busse W., et al. JACI 125: 1237-1244 e2 (2010)). В дополнение, однократная доза бенрализумаба значительно снижала количество эозинофилов в крови у субъектов, которые поступали в отделение неотложной помощи с тяжелым приступом астмы (WO 2013/066780). Бенрализумаб не влияет на другие линии дифференцировки клеток в костном мозге или периферических кроветворных органах (Kolbeck R., et al. JACI 125:1344-53 (2010)).

Предыдущие исследования продемонстрировали, что стратегия амбулаторного лечения, направленная на снижение количества эозинофилов в мокроте, приводит к снижению количества последующих приступов астмы (Green R., et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P., et al. NEJM 360:973-84 (2009)).

Таким образом, с учетом большой неудовлетворенной потребности в уменьшении числа приступов астмы и того, что некоторые пациенты с астмой имеют эозинофильный компонент, исследовали влияние бенрализумаба на частоту приступов астмы у взрослых субъектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В данном документе предусмотрены способы снижения годовой частоты приступов астмы. В определенных аспектах способ снижения годовой частоты приступов астмы включает введение пациенту с астмой эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В данном документе также предусмотрены способы лечения астмы. В определенных аспектах способ лечения астмы включает введение пациенту с астмой эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где количество эозинофилов в крови пациента перед введением составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

В определенных аспектах способ лечения астмы включает введение пациенту с астмой эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где форсированный объем выдоха (FEV₁) у пациента перед введением составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения.

В определенных аспектах способ лечения астмы включает введение пациенту с астмой по меньшей мере двух доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, введение снижает частоту приступов у пациента. В определенных аспектах введение снижает годовую частоту приступов у пациента. В определенных аспектах годовая частота приступов после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента снижается по меньшей мере на 35%. В определенных аспектах годовая частота приступов после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента снижается по меньшей мере на 40%. В определенных аспектах годовая частота приступов после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента снижается по меньшей мере на 50%. В определенных аспектах годовая частота приступов после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента снижается по меньшей мере на 60%.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, астма представляет собой эозинофильную астму. В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, форсированный объем выдоха (FEV₁) у пациента перед введением составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения. В определенных аспектах балл пациента согласно опроснику по контролю над астмой перед введением составляет по меньшей мере 1,5. В определенных аспектах пациент применяет ингаляционные кортикостероиды (ICS) в высоких дозах. В определенных аспектах пациент применяет β2-агонисты длительного действия (LABA). В определенных аспектах у пациента есть приступы в анамнезе. В определенных аспектах приступы в анамнезе включают по меньшей мере два приступа в год перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах приступы в анамнезе включают не более шести приступов в год перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, пациенту вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета от приблизительно 2 мг до приблизительно 100 мг на дозу. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета приблизительно 20 мг на дозу. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета приблизительно 30 мг на дозу. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета приблизительно 100 мг на дозу.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят от одного раза в четыре недели до одного раза в двенадцать недель. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят один раз в четыре недели. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят один раз в восемь недель. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят парентерально. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят подкожно.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дополнение к терапии кортикостероидами.

В определенных аспектах способ снижения годовой частоты приступов астмы включает введение пациенту с астмой 20-100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где количество эозинофилов в крови пациента перед введением составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл. В определенных аспектах способ включает введение 20 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах 20 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель. В определенных аспектах способ включает введение 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах 30 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели на протяжении восьми недель, а затем один раз в восемь недель. В определенных аспектах 30 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели. В определенных аспектах способ включает введение 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах 100 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель.

В определенных аспектах способ лечения астмы у пациента с астмой включает введение пациенту дозы, составляющей по меньшей мере 2 и менее 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение 20 мг бенрализумаба или антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение 30 мг бенрализумаба или антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение дозы, составляющей по меньшей мере 20 и менее 100 мг бенрализумаба или антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение дозы, составляющей по меньшей мере 30 и менее 100 мг бенрализумаба или антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах с помощью способа снижают частоту приступов астмы. В определенных аспектах с помощью способа снижают годовую частоту приступов астмы. В определенных аспектах введение является подкожным.

В определенных аспектах предусмотренных способов введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к снижению частоты приступов, как показано на фигурах 2-8.

В определенных аспектах предусмотренных способов введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к снижению частоты приступов, как показано в примерах 1-2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР

На фиг. 1 показана блок-схема исследования.

На фиг. 2 показана промежуточная (24 недели) и годовая (стадия I; 52 недели) частота приступов после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов с показателем менее 300 эозинофилов/мкл и пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл.

На фиг. 3 показана промежуточная (24 недели) и годовая (стадия I; 52 недели) частота приступов после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов, применяющих ингаляционные кортикостероиды в средних или высоких дозах (ICS).

На фиг. 4 показана промежуточная (24 недели) и годовая (стадия I; 52 недели) частота приступов после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов с показателем менее 300 эозинофилов/мкл, (i) применяющих ICS в средних дозах или (ii) применяющих ICS в высоких дозах.

На фиг. 5 показана промежуточная (24 недели) и годовая (стадия I; 52 недели) частота приступов после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл, (i) применяющих ICS в средних дозах или (ii) применяющих ICS в высоких дозах.

На фиг. 6 показана годовая частота приступов у пациентов с показателем менее 300 эозинофилов/мкл и пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл.

На фиг. 7A и 7B показано число приступов у пациентов с различным количеством эозинофилов.

На фиг. 8 показана динамика истощения популяции эозинофилов у пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Следует отметить, что форма единственного числа объекта относится к одному или нескольким таким объектам; например, подразумевается, что "антитело к IL-5α" представляет собой одно или несколько антител к IL-5α. В связи с этим, формы единственного числа, выражения "один или несколько" и "по меньшей мере один" можно использовать в данном документе взаимозаменяемо.

В данном документе предусмотрены способы уменьшения числа приступов астмы. Предусмотренные способы включают введение эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

Информацию, касающуюся бенрализумаба (или его фрагментов), для применения в способах, предусмотренных в данном документе, можно найти в публикации заявки на патент США № US 2010/0291073 A1, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте. Бенрализумаб и его антигенсвязывающие фрагменты для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержат тяжелую цепь и легкую цепь или вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В дополнительном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит любую из аминокислотных последовательностей с SEQ ID NO:1-4. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:1, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:3. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:2, и тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:4. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:7-9, и где вариабельная область легкой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:10-12. Специалисты в данной области с легкостью смогут распознать определенные по Chothia, определенные по Abm или другие CDR. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит последовательности CDR вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи антитела KM1259, раскрытые в U.S. 6018032, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В определенных аспектах пациенту, поступающему в кабинет врача или отделение неотложной помощи с астмой, вводят бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. С учетом способности бенрализумаба снижать или сокращать количество эозинофилов на период до 12 недель или более (см. US 2010/0291073), бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить только один раз или изредка, при этом это все еще будет приносить пользу пациенту за счет уменьшения числа приступов. В дополнительных аспектах пациенту вводят дополнительные последующие дозы. Последующие дозы можно вводить с различными интервалами времени в зависимости от возраста, веса пациента, способности соблюдать указания врача, клинических анализов, количества эозинофилов (эозинофилов крови или мокроты), показателя катионного белка эозинофилов (ECP), показателя нейротоксина эозинофилов (EDN), показателя главного основного белка (MBP) и других факторов, в том числе мнения лечащего врача. Интервалы между дозами могут представлять собой через 4 недели, через 5 недель, через 6 недель, через 8 недель, через 10 недель, через 12 недель или более продолжительные интервалы. В определенных аспектах интервалы между дозами могут представлять собой через 4 недели, через 8 недель или через 12 недель. В определенных аспектах пациенту с астмой вводят однократную дозу или первую дозу сразу после того, как пациент поступает с приступом, например, приступом легкой, умеренной или тяжелой степени. Например, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить во время поступления в амбулаторию или больницу или, в случае приступов очень тяжелой степени, не позднее 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более суток, например, 7 суток от острого приступа, обеспечивая возможность стабилизации симптомов пациента перед введением бенрализумаба.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят по меньшей мере три дозы, по меньшей мере четыре дозы, по меньшей мере пять доз, по меньшей мере шесть доз или по меньшей мере семь доз. В некоторых вариантах осуществления бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в течение четырех недель, в течение восьми недель, в течение двенадцати недель, в течение двадцати четырех недель или в течение года.

Количество бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, подлежащего введению пациенту, будет зависеть от различных параметров, таких как возраст, вес пациента, клинические анализы, количество эозинофилов (эозинофилы крови или мокроты), показатель катионного белка эозинофилов (ECP), показатель нейротоксина эозинофилов (EDN), показатель главного основного белка (MBP) и другие факторы, в том числе мнение лечащего врача. В определенных аспектах дозировка или интервал между приемами доз не зависят от уровня эозинофилов.

В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где доза составляет от приблизительно 2 мг до приблизительно 100 мг, например, от приблизительно 20 мг до приблизительно 100 мг или от приблизительно 30 мг до приблизительно 100 мг. В определенных конкретных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг или приблизительно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления доза составляет приблизительно 20 мг. В некоторых вариантах осуществления доза составляет приблизительно 30 мг. В некоторых вариантах осуществления доза составляет приблизительно 100 мг.

В определенных аспектах введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента согласно способам, предусмотренным в данном документе, осуществляют посредством парентерального введения. Например, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить путем внутривенной инфузии или путем подкожной инъекции.

В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят согласно способам, предусмотренным в данном документе, в комбинации или в сочетании с дополнительными методами терапии астмы. Такие методы терапии включают без ограничения терапию ингаляционными кортикостероидами, лечение бронходилататорами длительного действия или кратковременного действия, подачу кислорода или другие стандартные методы терапии, описываемые, например, в руководстве Национальной образовательной и превентивной программы по бронхиальной астме (NAEPP). В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту с астмой с приступами в анамнезе, служит в качестве вспомогательной терапии в ситуациях недостаточного соблюдения требований стандартных форм ведения астмы.

Способы, предусмотренные в данном документе, могут значительно уменьшать число приступов астмы. Снижение можно измерить, исходя из прогнозируемого значения ожидаемого числа приступов на основании большой популяции пациентов или исходя из числа приступов в анамнезе отдельного пациента. В определенных аспектах популяция пациентов представляет собой пациентов, имевших ≥2 приступов, требующих пульс-терапии системными кортикостероидами, за прошедший год. В определенных аспектах популяция пациентов представляет собой пациентов, имевших ≥2 приступов, требующих пульс-терапии системными кортикостероидами, за прошедший год, и ≤6 приступов, требующих пульс-терапии системными кортикостероидами, за прошедший год. В определенных аспектах популяция пациентов представляет собой пациентов, количество эозинофилов у которых составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, уменьшает число приступов, которые испытывает пациент в течение периода 24 недели после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, по сравнению с числом приступов, ожидаемых в соответствии с анамнезом пациента, по сравнению со средним числом приступов, ожидаемых в сравнимой популяции пациентов, или по сравнению с числом приступов в сравнимой популяции, подвергаемой лечению с помощью плацебо на протяжении такого же периода времени. В определенных аспектах пациент может получать последующие дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента с периодическими интервалами, например, через 4 недели, через 5 недель, через 6 недель, через 8 недель, через 12 недель или в соответствии с графиком, основанном на возрасте, весе пациента, способности соблюдать указания врача, клинических анализах, количестве эозинофилов (эозинофилов крови или мокроты), показателе катионного белка эозинофилов (ECP), показателе нейротоксина эозинофилов (EDN), показателе главного основного белка (MBP) и других факторах, в том числе мнении лечащего врача. Применение способов, предусмотренных в данном документе, может снижать частоту приступов на 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% в течение 24-недельного периода.

В других аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту с астмой, уменьшает число приступов, которые испытывает пациент в течение периода 52 недели после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента (т.е. годовую частоту приступов) по сравнению с числом приступов, ожидаемых в соответствии с анамнезом пациента, по сравнению со средним числом приступов, ожидаемых в сравнимой популяции пациентов, или по сравнению с числом приступов в сравнимой популяции, подвергаемой лечению с помощью плацебо на протяжении такого же периода времени. В определенных аспектах пациент может получать последующие дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента с периодическими интервалами, например, через 4 недели, через 5 недель, через 6 недель, через 8 недель, через 12 недель или в соответствии с графиком, основанном на возрасте, весе пациента, способности соблюдать указания врача, клинических анализах, количестве эозинофилов (эозинофилов крови или мокроты), показателе катионного белка эозинофилов (ECP), показателе нейротоксина эозинофилов (EDN), показателе главного основного белка (MBP) и других факторах, в том числе мнении лечащего врача. В определенных аспектах интервал представляет собой через 4 недели, через 8 недель или через 12 недель. Применение способов, предусмотренных в данном документе, может уменьшать годовое число приступов на 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.

В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту с астмой, снижает годовую частоту приступов, повышает форсированный объем выдоха (FEV₁) и/или улучшает балл согласно опроснику для оценки астмы (например, опроснику по контролю над астмой (ACQ)).

В определенных аспектах пациент является "эозинофильно положительным", что означает, что астма пациента, вероятно, носит эозинофильный характер.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой имеет конкретное значение, например, перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Количество эозинофилов в крови можно измерять, например, с применением общего анализа крови (CBC) с лейкоцитарной формулой.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл. В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 350 клеток/мкл, по меньшей мере 400 клеток/мкл, по меньшей мере 450 клеток/мкл или по меньшей мере 500 клеток/мкл.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет менее 300 клеток/мкл. В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 100 клеток/мкл, по меньшей мере 150 клеток/мкл, по меньшей мере 180 клеток/мкл, по меньшей мере 200 клеток/мкл или по меньшей мере 250 клеток/мкл.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал среднюю дозу применения ингаляционных кортикостероидов (ICS) перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Средняя доза ICS может представлять собой дозу, составляющую по меньшей мере от 600 мкг до 1200 мкг будесонида в сутки, или эквивалентную дозу другого ICS.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал высокую дозу применения ICS перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Высокая доза ICS может представлять собой дозу, составляющую по меньшей мере 1200 мкг будесонида в сутки, или эквивалентную дозу другого ICS. Высокая доза ICS также может представлять собой дозу, составляющую от более 1200 мкг до 2000 мкг будесонида в сутки, или эквивалентную дозу другого ICS.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал пероральные кортикостероиды перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента снижает применение пероральных кортикостероидов у пациента с астмой. В определенных аспектах введение снижает применение пероральных кортикостероидов у пациента с астмой по меньшей мере на 50%.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал бета-агонист длительного действия (LABA) перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал как ICS, так и LABA перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл, и он применял высокие дозы ICS перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах форсированный объем выдоха в 1 секунду (FEV₁) пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составлял по меньшей мере 40% и менее 90% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составлял более 70% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составлял более 70% и менее 90% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составлял по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составлял по меньшей мере 75% и менее 90% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составлял по меньшей мере 80% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составлял по меньшей мере 80% и менее 90% от прогнозируемого значения.

Примеры

ПРИМЕР 1. Пациенты и методы

СУБЪЕКТЫ

В данном исследовании требовалось, чтобы субъекты имели возраст 18-75 лет и вес больше 45 кг и меньше или равный 150 кг (больше 100 фунтов, но меньше или равный 330 фунтов). Они также должны иметь диагноз астмы, установленный врачом, на протяжении минимум 12 месяцев перед скринингом, а также прописанное врачом ежедневное применение или ингаляционных кортикостероидов (ICS) в средних или высоких дозах и одновременно бета-агониста длительного действия (LABA) или любой комбинации из последовательного дозирования либо средней дозы, либо высокой дозы ICS/LABA в течение по меньшей мере 12 месяцев перед скринингом. Средние и высокие дозы ICS, как определено в данном исследовании, показаны в таблице 1 ниже.

Таблица 1
Предполагаемые сравнительные суточные дозировки для ингаляционных кортикостероидов Лекарственное средство Средняя суточная доза (взрослые) Высокая суточная доза (взрослые) Бекламетазон, HFA/MDI
40 или 80 мкг/впрыск >240-480 мкг >480 мкг Будесонид, DPI
90, 180 или 200 мкг/ингаляция >600-1200 мкг >1200 мкг Циклесонид, HFA/MDI
80 или 160 мкг/ингаляция >160-320 мкг >320-1280 мкг Флунизолид, CFC/MDI
250 мкг/впрыск >1000-2000 мкг >2000 мкг Флунизолид, HFA/MDI
80 мкг/впрыск >320-640 мкг >640 мкг Флутиказон
HFA/MDI: 44, 110 или 220 мкг/впрыск
DPI: 50, 100 или 250 мкг/впрыск >264-440 мкг
>300-500 мкг >440 мкг
>500 мкг Мометазон, DPI
200 мкг/ингаляция >400 мкг >400 мкг Триамцинолона ацетонид, CFC/MDI
75 мкг/впрыск >750-1500 мкг >1500 мкг CFC=хлорфторуглерод; DPI=порошковый ингалятор; HFA=гидрофторалкан; MDI=дозирующий ингалятор

Доза других контролирующих астму лекарственных препаратов у субъектов должна была быть стабильной в течение по меньшей мере 30 дней перед скринингом. Субъекты также должны были иметь по меньшей мере 2, но не более 6, задокументированных приступов астмы в течение 12 месяцев перед скринингом, требовавших применения пульс-терапии системными кортикостероидами. Кроме того, форсированный объем выдоха в 1 секунду (FEV₁) по утрам до приема бронходилататора субъектов должен был составлять по меньшей мере 40% и менее 90% от прогнозируемого во время периода скрининга/вводного периода (описано ниже). Субъекты также должны были удовлетворять одному из следующих критериев:

1. Доказательство обратимости обструкции дыхательных путей после применения бронходилататоров на ≥12% и ≥200 мл, задокументированное не позднее 36 месяцев перед рандомизацией, или доказательство положительного ответа [PC20 ≤8 мг/мл] на провокационную пробу с метахолином, задокументированное не позднее 36 месяцев перед рандомизацией; ИЛИ

2. Повышение FEV₁ после применения бронходилататоров на ≥12% и ≥200 мл в визит скрининга на неделе -3; ИЛИ

3. Если a) и b) не соблюдались, а все остальные критерии включения/исключения соблюдались, субъекты с FEV₁, составляющим ≥1,5 л и ≥60% от прогнозируемого значения в визит скрининга на неделе -2, могли подвергаться провокационной пробе с метахолином в визит скрининга на неделе -2 в центрах, где тестирование с применением метахолина было доступным. Если у субъекта достигался положительный ответ (PC20 ≤8 мг/мл), тогда данный критерий включения соблюдался.

Кроме того, балл согласно опроснику по контролю над астмой (ACQ) у субъекта должен был составлять по меньшей мере 1,5 по меньшей мере дважды во время периода скрининга/вводного периода.

Субъекты не могли принимать участие, если они имели стаж курения 10 пачко-лет или более, или курили не позднее 12 месяцев перед скринингом, или имели любое состояние (например, любое заболевание дыхательной системы с низким содержанием эозинофилов, отличное от астмы, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или муковисцидоз), которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, будет мешать оценке. Субъекты также не могли принимать участие, если они получали пульс-терапию пероральными кортикостероидами или системные кортикостероиды быстрого действия не позднее 30 дней перед скринингом или во время периода скрининга/вводного периода.

СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование представляло собой рандомизованное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое, с подбором оптимальной дозировки, мультицентровое исследование фазы 2b (номер по ClinicalTrials.gov: NCT01238861), в котором несколько доз бенрализумаба подкожно вводили пациентам с астмой. Бенрализумаб вводили из расчета доз 2, 20 или 100 мг, и пациентов наблюдали в течение 1 года. Блок-схема исследования показана на фиг. 1.

3-недельный период скрининга/вводный период предшествовал введению бенрализумаба или плацебо. Во время 3-недельного периода субъекты продолжали применение или того же самого комбинированного продукта ICS/LABA в средних или высоких дозах, как перед участием в исследовании (требовалось, чтобы дозы ICS/LABA были стабильными в течение 30 дней перед 3-недельным периодом скрининга/вводным периодом). Субъекты продолжали получать такую же дозу ICS/LABA на протяжении всего исследования.

Вводимая композиция бенрализумаба содержала бенрализумаб (50 мг/мл), 10 мМ гистидина, 10 мМ гистидин-HCl моногидрата, 9% (вес/объем) трегалозы дигидрата и 0,004% (вес/объем) полисорбата-20, pH 6. Вводимая композиция плацебо содержала 10 мМ гистидина, 10 мМ гистидина гидрохлорида моногидрата, 9% (вес/объем) трегалозы дигидрата и 0,02% (вес/объем) полисорбата-20, pH 6.

Субъекты получали две подкожные (SC) инъекции по 1 мл бенрализумаба или плацебо через четыре недели на протяжении первых 3 доз в недели 1 (день 1), 4 и 8, а затем через 8 недель впоследствии на протяжении последних 4 доз в недели 16, 24, 32 и 40. После недели 40 субъектов наблюдали в течение дополнительных 12 недель (до недели 52) для оценки острых приступов. День получения первой дозы бенрализумаба или плацебо считали днем 1.

Для целей данного исследования приступ астмы определяли как прогрессирующее нарастание симптомов астмы (кашель, свистящее дыхание, стеснение в груди и/или одышка), которое не исчезало после начала применения лекарственных препаратов неотложной помощи и продолжало доставлять беспокойство субъекту, результатом чего было 1) применение системных кортикостероидов (таблеток, суспензии или инъекции) или повышение стабильной системной поддерживающей дозы, прописываемой или вводимой исследователем или медицинским работником, на период по меньшей мере 3 дней; либо 2) начало приема субъектом системных кортикостероидов в течение периода по меньшей мере 3 дней. Явление приступа астмы считали завершившимся через 7 дней после введения последней дозы перорального кортикостероида (через 10 дней после введения инъекционного кортикостероида). Курсы приема кортикостероидов, которые начинали после этого периода времени, считались соответствующими отдельному новому приступу астмы. Приступы астмы классифицировали как "умеренной степени", если ухудшающиеся симптомы требовали применения системных кортикостероидов, или "тяжелой степени", если ухудшающиеся симптомы требовали применения системных кортикостероидов и обследования в пункте неотложной помощи и/или помещения в больницу.

Число приступов астмы оценивали в недели -3, -2, -1, 1 (в день 1 и день 6), 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 46 и 52.

Годовую частоту приступов определяли как число приступов от недели 1 (дня 1) до недели 52. Если субъект прекращал лечение до визита в неделю 52, годовую частоту приступов для такого субъекта рассчитывали в соответствии со следующей формулой: отмеченное число приступов астмы/число дней наблюдения ×364.

Взвешенные средние значения частоты приступов астмы оценивали посредством объединения всех приступов астмы в группе лечения и деления на общее время последующего наблюдения в такой группе лечения.

ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ

После введения плацебо или бенрализумаба отслеживали побочные явления. Другие оценки включали врачебное обследование, мониторинг показателей жизненно важных функций и лабораторные измерения.

ПРИМЕР 2. Результаты

ВКЛЮЧЕНИЕ В ИССЛЕДОВАНИЕ И ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Исходные характеристики всех рандомизованных субъектов, которые получали любую дозу исследуемого препарата, представлены в таблице 2 ниже. Средняя доза ICS для популяций пациентов составляла 1100 эквивалентов будесонида в целом, 700 эквивалентов будесонида в группе, получающей среднюю дозу, и 1600 эквивалентов будесонида в группе, получающей высокую дозу.

Таблица 2
Демографические данные относительно исходного уровня эозинофилов (EOS) ПОПУЛЯЦИЯ ПЛАЦЕБО,
EOS <300 БЕНРАЛИЗУМАБ,
EOS <300 ПЛАЦЕБО,
EOS >=300 БЕНРАЛИЗУМАБ,
EOS >=300 N 139 151 83 232 Средний возраст (годы) 50,3 51,2 45,2 46,3 Женский пол (%) 71 70 66 68 Белая раса (%) 76 80 64 65 BMI (среднее значение) 29,6 29,2 28,8 28,5 Среднее количество клеток EOS/мкл 149 156 542 548-615 Систематический прием OCS (%) 2,2% 7,9% 4,8% 4,3% FEV₁ (л), % от прогнозируемого значения 70,0 54-69 65 64-67 Обратимость (%) 12,5 13-18 15,5 17-19 Приступы в анамнезе 2,2 2,3-2,5 2,2 2,3-2,5 Исходный балл по ACQ 2,5 2,5-2,8 2,6 2,4-2,7 Детская астма ДА 32% 33-38% 40% 37-41% Полипы в носу в анамнезе ДА 10,8% 11,9% 14,5% 19,3% Среднее значение FE_NO, ppb 22,1 21-39 34,8 34-42 OCS=пероральные кортикостероиды; FEV₁=форсированный объем выдоха в 1 секунду; ACQ=опросник по контролю над астмой и FENO=доля выдыхаемого оксида азота.

Исходные характеристики рандомизованных субъектов, которые получали любую дозу исследуемого препарата и имели исходное количество эозинофилов по меньшей мере 300 клеток/мкл, показаны в таблице 3 ниже.

Таблица 3
Демографические данные относительно ICS при исходном количестве EOS, составляющем по меньшей мере 300 клеток/мкл ПОПУЛЯЦИЯ ПЛАЦЕБО,
СРЕДНЯЯ ДОЗА ICS БЕНРАЛИЗУМАБ,
СРЕДНЯЯ ДОЗА ICS ПЛАЦЕБО,
ВЫСОКАЯ ДОЗА ICS БЕНРАЛИЗУМАБ,
ВЫСОКАЯ ДОЗА ICS N 43 121 40 111 Средний возраст (годы) 45 46-47 45 45-47 Женский пол (%) 65 63 68 70-79 Белая раса (%) 56 66 73 63 BMI (среднее значение) 27,3 27,6-28,3 30,3 27,8-30,0 Среднее количество клеток EOS/мкл 480 462-625 608 605-656 Систематический прием OCS (%) 0 0 10% 9% FEV₁ (л), % от прогнозируемого значения 68,8 64-70 60 63-65 Обратимость (%) 16% 17-23% 15% 14-21% Приступы в анамнезе 2,2 2,1-2,5 2,3 2,4-2,5 Исходный балл по ACQ 2,6 2,3-2,6 2,7 2,6-2,8 Детская астма ДА 42% 36% 38% 27-53% Полипы в носу в анамнезе ДА 14% 11% 15% 23-37% Среднее значение FE_NO, ppb 38,3 35-45 31,0 33-39 OCS=пероральные кортикостероиды; FEV₁=форсированный объем выдоха в 1 секунду; ACQ=опросник по контролю над астмой и FENO=доля выдыхаемого оксида азота.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Эффекты введения бенрализумаба в отношении частоты приступов показаны на фигурах 2-8. Только у приблизительно 30% субъектов наблюдались приступы. Кроме того, введение 20 мг или 100 мг бенрализумаба значительно снижало (p<0,169) годовую частоту приступов у пациентов с астмой с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, и у пациентов с астмой, которые одновременно имели количество эозинофилов в крови, составляющее по меньшей мере 300 клеток/мкл, и исходный статус приема высоких доз ICS.

У пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, введение 20 мг бенрализумаба снижало годовую частоту приступов на 57% (p=0,014), а введение 100 мг бенрализумаба снижало годовую частоту приступов на 43% (p=0,049) по сравнению с лечением с помощью плацебо (фигура 2).

У пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, и исходным статусом приема высоких доз ICS введение 20 мг бенрализумаба снижало годовую частоту приступов на 52% (p=0,118), а введение 100 мг бенрализумаба снижало годовую частоту приступов на 46% (p=0,102) по сравнению с лечением с помощью плацебо (фигура 5).

Снижение частоты приступов также наблюдали у пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим менее 300 клеток/мкл (фигуры 2 и 4), а также у пациентов с исходным статусом приема средних или высоких доз ICS (фигура 3).

Сравнение снижения частоты приступов у пациентов с показателем менее 300 клеток/мкл и пациентов с показателем по меньшей мере 300 клеток/мкл перед лечением показано на фигуре 6, а число приступов при различном количестве эозинофилов представлено на фигуре 7.

Кроме того, у пациентов, получавших какую-либо дозу бенрализумаба, снижалось количество эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Фигура 8.

БЕЗОПАСНОСТЬ

Вызванные лечением побочные явления (TEAE) встречались у пациентов, которых лечили бенрализумабом, с частотой, которая приблизительно на 10 процентов превышала таковую у пациентов, которых лечили плацебо. Вызванные лечением серьезные побочные явления (TE-SAE) встречались с аналогичной частотой у пациентов, которых лечили бенрализумабом и плацебо. TEAE и TE-SAE не проявляли дозозависимость у пациентов, которых лечили бенрализумабом.

АНТИТЕЛА К ЛЕКАРСТВЕННОМУ СРЕДСТВУ

Выработка антител к лекарственному средству (ADA), бенрализумабу, была обратно пропорциональна дозе, при этом самую большую долю ADA-положительных субъектов наблюдали в случае дозы, составляющей 2 мг (см. таблицу 4 ниже). Частота появления высоких титров ADA (≥400) составляла 12% и 9% у групп с дозой, составляющей 20 и 100 мг, соответственно. Высокие титры ADA были связаны со сниженной концентрацией бенрализумаба и варьирующими степенями восстановления количества эозинофилов, в случае присутствия. Фармакокинетическое/фармакодинамическое (PK/PD) влияние высоких титров ADA снижалось при воздействии более высоких доз лекарственного средства. Закономерности между TEAE и ADA не наблюдали.

Таблица 4
Антитела к лекарственному средству в неделю 24 Группа лечения Общее число субъектов % субъектов с положительными титрами ADA % субъектов с титрами ADA ≥400 Плацебо 222 8,1% (n=18) 3% (n=6) Бенрализумаб, 2 мг 81 34,6% (n=28) 23% (n=19) Бенрализумаб, 20 мг 81 18,5% (n=15) 12% (n=10) Бенрализумаб, 100 мг 222 21,2% (n=47) 9% (n=20)

Основываясь как на PK, так и на иммунологических соображениях, новые пациенты будут получать дозу, составляющую 30 мг бенрализумаба. У некоторых пациентов дозу, составляющую 30 мг бенрализумаба, будут вводить через четыре недели. У некоторых пациентов дозу, составляющую 30 мг бенрализумаба, будут вводить один раз в четыре недели на протяжении трех доз, а затем один раз в восемь недель впоследствии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное исследование демонстрирует, что бенрализумаб уменьшал число приступов у пациентов с эозинофильной астмой (т.е. пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл) в случае приема средних или высоких доз ICS/LABA. В частности, бенрализумаб значительно снижал частоту приступов у пациентов с астмой с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, а также у пациентов, которые одновременно имели количество эозинофилов в крови, составляющее по меньшей мере 300 клеток/мкл, и исходный статус приема высоких доз ICS. У этих пациентов, а также у пациентов, получавших 20 мг либо 100 мг бенрализумаба, частота приступов снижалась как в промежуточный (24 недели), так и в годовой (52 недели) моменты времени.

ПРИМЕР 3. Дополнительная оценка доз

Моделирование эффективности доз осуществляли для обнаружения дополнительных доз бенрализумаба, которые снижают годовую частоту приступов и являются безопасными и хорошо переносимыми. Моделирование показало, что доза, составляющая приблизительно 30 мг, является минимальной эффективной дозой, производящей 90% максимальный эффект лечения. Следовательно, пациенты с неконтролируемой астмой получали подкожные инъекции с 30 мг бенрализумаба или плацебо. Дозы в 30 мг вводили (i) через четыре недели или (ii) через четыре недели на протяжении восьми недель (3 дозы), а затем через восемь недель (т.е. через 8 недель, включая дополнительную дозу в неделю 4). Число приступов у пациентов, получавших 30 мг бенрализумаба, сравнивали с числом приступов у пациентов, получавших плацебо, чтобы продемонстрировать, что дозы, составляющие 30 мг бенрализумаба, снижали годовую частоту приступов. Кроме того, анализировали число приступов у пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, для демонстрации того, что дозы, составляющие 30 мг бенрализумаба, могут быть эффективны в снижении годовой частоты приступов у таких пациентов.

Специалисты в данной области техники признают или способны выявить с проведением всего лишь обычных экспериментов многие эквиваленты для конкретных аспектов настоящего раскрытия, описанных в данном документе. Подразумевается, что такие эквиваленты охвачены следующей формулой изобретения.

В данном документе цитируются различные публикации, раскрытия которых включены посредством ссылки во всей их полноте.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано довольно подробно в качестве иллюстрации и примера для ясности понимания, очевидно, что можно вносить определенные изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано при лечении астмы. Способ по изобретению включает введение пациенту с астмой дозы 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель. Использование изобретения позволяет снизить годовую частоту приступов астмы при хорошей переносимости и безопасности лечения. 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 8 ил., 4 пр.

1. Способ снижения годовой частоты приступов астмы, включающий введение пациенту с астмой дозы 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель для снижения частоты приступов у пациента.

2. Способ по п. 1, где астма представляет собой эозинофильную астму.

3. Способ по п. 1, где количество эозинофилов в крови пациента составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

4. Способ по п. 1, где форсированный объем выдоха (FEV₁) у пациента перед введением составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения.

5. Способ по п. 1, где годовую частоту приступов снижают по меньшей мере на 35%.

6. Способ по п. 1, где пациент применяет ингаляционные кортикостероиды (ICS) в высоких дозах.

7. Способ по п. 1, где пациент применяет β2-агонисты длительного действия (LABA).

8. Способ по п. 1, где у пациента есть приступы в анамнезе.

9. Способ по 1, где бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дополнение к терапии кортикостероидами.