СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ ФОРСИРОВАННОГО ОБЪЕМА ВЫДОХА У БОЛЬНЫХ АСТМОЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ БЕНРАЛИЗУМАБА Российский патент 2019 года по МПК A61K39/395 A61P11/06 

Ссылка на перечень последовательностей

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и этим включен посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная ASCII-копия, созданная 16 июля 2014 года, носит название IL5R-604WO1_SL.txt и имеет размер 15971 байтов.

ПРЕДПОСЫЛКИ

Более 300 миллионов людей по всему миру болеют астмой. Несмотря на применение бронходилататоров длительного действия и ингаляционных кортикостероидов астма продолжает оставаться главным источником заболеваемости во всем мире. (Masoli M, et al. Allergy 59: 469-78(2004)).

Сообщалось, что после острого приступа астмы в 41-52% случаев через 12 недель происходил рецидив, несмотря на применение системных стероидов после выписки (Lederle F, et al. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)). Ведение этих пациентов оказалось проблематичным вследствие либо тяжелого резистентного заболевания, либо отсутствия возможности и/или нежелания соблюдать требования в отношении фармакотерапии. В одном исследовании пациентов, поступивших в больницу, некоторые из которых имели почти смертельную астму, 50% пациентов не соблюдали требования в отношении приема системных кортикостероидов через 7 суток после выписки (Krishnan J, et al. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)). Многие факторы могут способствовать несоблюдению предписанного режима, в том числе плохой доступ к медицинской помощи соответствующего качества (особенно в районах города с бедным населением), отсутствие должной образованности или понимания своего заболевания, нежелание признавать хроническую природу своего заболевания или отсутствие возможности получать лекарственные препараты.

На основании многих наборов данных делается вывод, что эозинофилы представляют собой главные клетки, которые вызывают воспаление дыхательных путей при астме (James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)). Эозинофилия периферической крови (PB) является фактором риска для рецидива острой астмы (Janson C and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)). Субъекты с эозинофилией периферической крови имеют в 7,4 раза больший (доверительный интервал, 2,8-19,7) риск умереть от астмы, чем субъекты без эозинофилии (Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)). Результаты вскрытия выявили 2 различных механизма патогенеза воспаления при смертельной астме (Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)). Нейтрофильный инфильтрат более выражен у людей, которые умирают внезапно (приблизительно в течение 2 часов после появления симптомов), в то время как эозинофильный инфильтрат более распространен у людей, которые умирают от более продолжительных кризов астмы. У пациентов с быстрым появлением симптомов астмы, поступающих в отделение неотложной помощи, также может быть увеличено количество эозинофилов в мокроте и крови (Bellido-Casado J, et al. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)). Виды терапии, которые нацелены на эозинофилы, приводят к снижению числа и тяжести приступов астмы по сравнению с применением клинических рекомендаций (Green R, et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, et al. NEJM 360:973-84 (2009)).

Бенрализумаб (MEDI-563) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (mAb), которое связывается с альфа-цепью альфа-рецептора интерлейкина-5 (IL-5Rα), который экспрессируется на эозинофилах и базофилах. Он индуцирует апоптоз этих клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности. Однократная внутривенная (IV) доза бенрализумаба, которую вводили взрослым людям с легкой формой астмы, вызывала длительную эозинопению PB, вероятно, вследствие воздействий на клетки-предшественники эозинофилов/базофилов в костном мозге, которые экспрессируют мишень (Busse W, et al. JACI 125: 1237-1244 e2 (2010)). В дополнение, однократная доза бенрализумаба значительно снижала количество эозинофилов в крови у субъектов, которые поступали в отделение неотложной помощи с тяжелым приступом астмы, но не влияла на функцию внешнего дыхания (WO 2013/066780).

Таким образом, с учетом большой неудовлетворенной потребности в повышении функции легких, например, измеряемой путем определения форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁), у пациентов с астмой и того, что некоторые пациенты с астмой имеют эозинофильный компонент, исследовали влияние бенрализумаба на форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) у взрослых субъектов.

1. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В данном документе предусмотрены способы повышения форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента с астмой. В определенных аспектах способ повышения форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента с астмой включает введение пациенту эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В данном документе также предусмотрены способы лечения астмы. В определенных аспектах способ лечения астмы включает введение пациенту с астмой эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где количество эозинофилов в крови пациента перед введением составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

В определенных аспектах способ лечения астмы включает введение пациенту с астмой эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента перед введением составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения.

В определенных аспектах способ лечения астмы включает введение пациенту с астмой по меньшей мере двух доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, введение повышает FEV₁ пациента. В определенных аспектах введение повышает FEV₁ пациента не позднее 4 недель после первого введения. В определенных аспектах FEV₁ повышается по меньшей мере на 0,1 л. В определенных аспектах FEV₁ повышается по меньшей мере на 0,13 л. В определенных аспектах FEV₁ повышается по меньшей мере на 0,2 л. В определенных аспектах FEV₁ повышается по меньшей мере на 0,25 л. В определенных аспектах FEV₁ повышается по меньшей мере на 0,50 л.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, астма представляет собой эозинофильную астму. В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента перед введением составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения. В определенных аспектах балл пациента согласно опроснику по контролю над астмой перед введением составляет по меньшей мере 1,5. В определенных аспектах пациент применяет ингаляционные кортикостероиды (ICS) в высоких дозах. В определенных аспектах пациент применяет β2-агонисты длительного действия (LABA). В определенных аспектах у пациента есть приступы в анамнезе. В определенных аспектах приступы в анамнезе включают по меньшей мере два приступа в год перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах приступы в анамнезе включают не более шести приступов в год перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, пациенту вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета от приблизительно 2 мг до приблизительно 100 мг на дозу. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета приблизительно 20 мг на дозу. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета приблизительно 30 мг на дозу. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят из расчета приблизительно 100 мг на дозу.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят от одного раза в четыре недели до одного раза в двенадцать недель. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят один раз в четыре недели. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят один раз в восемь недель. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят парентерально. В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят подкожно.

В определенных аспектах способов, предусмотренных в данном документе, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дополнение к терапии кортикостероидами.

В определенных аспектах способ повышения форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента с астмой включает введение пациенту 20-100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где количество эозинофилов в крови пациента перед введением составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл. В определенных аспектах способ включает введение 20 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах 20 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель. В определенных аспектах способ включает введение 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах 30 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели на протяжении восьми недель, а затем один раз в восемь недель. В определенных аспектах 30 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели. В определенных аспектах способ включает введение 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах 100 мг бенрализумаба вводят один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель.

В определенных аспектах способ лечения астмы у пациента с астмой включает введение пациенту дозы, составляющей по меньшей мере 2 и менее 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение 20 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение дозы, составляющей по меньшей мере 20 и менее 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах способ включает введение дозы, составляющей по меньшей мере 30 и менее 100 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах с помощью способа снижают частоту приступов астмы. В определенных аспектах с помощью способа снижают годовую частоту приступов астмы. В определенных аспектах введение является подкожным.

В определенных аспектах предусмотренных способов введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к повышению форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁), как показано на фигурах 2-9.

В определенных аспектах предусмотренных способов введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента приводит к повышению форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁), как показано в примерах 1-2.

2. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР

На фиг. 1 показана блок-схема исследования.

На фиг. 2 показано изменение форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁) на 24 неделе после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов с показателем менее 300 эозинофилов/мкл и пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл.

На фиг. 3 показано промежуточное (24 недели) изменение и изменение на стадии I (52 недели) FEV₁ после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов с показателем менее 300 эозинофилов/мкл и пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл.

На фиг. 4 показано промежуточное (24 недели) изменение и изменение на стадии I (52 недели) FEV₁ после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов, применяющих ингаляционные кортикостероиды в средних или высоких дозах (ICS).

На фиг. 5 показано промежуточное (24 недели) изменение и изменение на стадии I (52 недели) FEV₁ после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов с показателем менее 300 эозинофилов/мкл, (i) применяющих ICS в средних дозах или (ii) применяющих ICS в высоких дозах.

На фиг. 6 показано промежуточное (24 недели) изменение и изменение на стадии I (52 недели) FEV₁ после лечения с помощью плацебо, 2 мг бенрализумаба, 20 мг бенрализумаба или 100 мг бенрализумаба у пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл, (i) применяющих ICS в средних дозах или (ii) применяющих ICS в высоких дозах.

На фиг. 7A и 7B показаны изменения FEV₁ у пациентов с различным количеством эозинофилов.

На фиг. 8 показана динамика среднего значения FEV₁ у пациентов с показателем по меньшей мере 300 эозинофилов/мкл.

На фиг. 9 показана динамика среднего значения FEV₁ у пациентов с показателем менее 300 эозинофилов/мкл.

3. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Следует отметить, что форма единственного числа объекта относится к одному или нескольким таким объектам; например, подразумевается, что "антитело к IL-5α" представляет собой одно или несколько антител к IL-5α. В связи с этим, формы единственного числа, выражения "один или несколько" и "по меньшей мере один" можно использовать в данном документе взаимозаменяемо.

В данном документе предусмотрены способы повышения форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациентов с астмой. Предусмотренные способы включают введение эффективного количества бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

Информацию, касающуюся бенрализумаба (или его фрагментов), для применения в способах, предусмотренных в данном документе, можно найти в публикации заявки на патент США № US 2010/0291073 A1, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте. Бенрализумаб и его антигенсвязывающие фрагменты для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержат тяжелую цепь и легкую цепь или вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В дополнительном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит любую из аминокислотных последовательностей с SEQ ID NO:1-4. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:1, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:3. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:2, и тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность с SEQ ID NO:4. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:7-9, и где вариабельная область легкой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:10-12. Специалисты в данной области с легкостью смогут распознать определенные по Chothia, определенные по Abm или другие CDR. В конкретном аспекте бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит последовательности CDR вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи антитела KM1259, раскрытые в U.S. 6018032, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В определенных аспектах пациенту, поступающему в кабинет врача или отделение неотложной помощи с астмой, вводят бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент. С учетом способности бенрализумаба снижать или сокращать количество эозинофилов на период до 12 недель или более (см. US 2010/0291073), бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить только один раз или изредка, при этом это все еще будет приносить пользу пациенту за счет повышения форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁). В дополнительных аспектах пациенту вводят дополнительные последующие дозы. Последующие дозы можно вводить с различными интервалами времени в зависимости от возраста, веса пациента, способности соблюдать указания врача, клинических анализов, количества эозинофилов (эозинофилов крови или мокроты), показателя катионного белка эозинофилов (ECP), показателя нейротоксина эозинофилов (EDN), показателя главного основного белка (MBP) и других факторов, в том числе мнения лечащего врача. Интервалы между дозами могут представлять собой через четыре недели, через пять недель, через 6 недель, через 8 недель, через 10 недель, через 12 недель или более продолжительные интервалы. В определенных аспектах интервалы между дозами могут представлять собой через 4 недели, через 8 недель или через 12 недель. В определенных аспектах пациенту с астмой вводят однократную дозу или первую дозу сразу после того, как пациент поступает с острым приступом, например, приступом легкой, умеренной или тяжелой степени. Например, однократную или первую дозу бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента можно вводить во время поступления в амбулаторию или больницу или, в случае приступов очень тяжелой степени, не позднее 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более суток, например, 7 суток от острого приступа, обеспечивая возможность стабилизации симптомов пациента перед введением бенрализумаба.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят по меньшей мере две дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят по меньшей мере три дозы, по меньшей мере четыре дозы, по меньшей мере пять доз, по меньшей мере шесть доз или по меньшей мере семь доз. В некоторых вариантах осуществления бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в течение четырех недель, в течение восьми недель, в течение двенадцати недель, в течение двадцати четырех недель или в течение года.

Количество бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, подлежащего введению пациенту, будет зависеть от различных параметров, таких как возраст, вес пациента, клинические анализы, количество эозинофилов (эозинофилы крови или мокроты), показатель катионного белка эозинофилов (ECP), показатель нейротоксина эозинофилов (EDN), показатель главного основного белка (MBP) и другие факторы, в том числе мнение лечащего врача. В определенных аспектах дозировка или интервал между приемами доз не зависят от уровня эозинофилов в мокроте.

В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где доза составляет от приблизительно 2 мг до приблизительно 100 мг, например, от приблизительно 20 мг до приблизительно 100 мг или от приблизительно 30 мг до приблизительно 100 мг. В определенных конкретных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг или приблизительно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления доза составляет приблизительно 20 мг. В некоторых вариантах осуществления доза составляет приблизительно 30 мг. В некоторых вариантах осуществления доза составляет приблизительно 100 мг.

В определенных аспектах введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента согласно способам, предусмотренным в данном документе, осуществляют посредством парентерального введения. Например, бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить путем внутривенной инфузии или путем подкожной инъекции.

В определенных аспектах бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят согласно способам, предусмотренным в данном документе, в комбинации или в сочетании с дополнительными методами терапии астмы. Такие методы терапии включают без ограничения терапию ингаляционными кортикостероидами, лечение бронходилататорами длительного действия или кратковременного действия, подачу кислорода или другие стандартные методы терапии, описываемые, например, в руководстве NAEPP. В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту с астмой с острыми приступами в анамнезе, служит в качестве вспомогательной терапии в ситуациях недостаточного соблюдения требований стандартных форм ведения астмы.

Способы, предусмотренные в данном документе, могут значительно повышать форсированный объем выдоха за одну секунду (FEV₁) у больных астмой. Повышение можно измерять, исходя из ожидаемого FEV₁ на основании большой популяции пациентов, исходя из FEV₁, измеренного в контрольной популяции, или исходя из FEV₁ отдельного пациента перед введением. В определенных аспектах популяция пациентов представляет собой пациентов, имевших ≥ 2 приступов, требующих введения пероральных системных кортикостероидов, за прошедший год. В определенных аспектах популяция пациентов представляет собой пациентов, имевших ≥ 2 приступов, требующих пульс-терапии системными кортикостероидами, за прошедший год, и ≤ 6 приступов, требующих пульс-терапии системными кортикостероидами, за прошедший год. В определенных аспектах популяция пациентов представляет собой пациентов, количество эозинофилов у которых составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, повышает форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) в течение периода 24 недели после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента по сравнению с исходным уровнем FEV₁ пациента. В определенных аспектах пациент может получать последующие дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента с периодическими интервалами, например, через 4 недели, через 5 недель, через 6 недель, через 8 недель, через 12 недель или в соответствии с графиком, основанном на возрасте, весе пациента, способности соблюдать указания врача, клинических анализах, количестве эозинофилов (эозинофилов крови или мокроты), показателе катионного белка эозинофилов (ECP), показателе нейротоксина эозинофилов (EDN), показателе главного основного белка (MBP) и других факторах, в том числе мнении лечащего врача. Применение способов, предусмотренных в данном документе, может повышать FEV₁ по меньшей мере на 0,05 л, по меньшей мере на 0,1 л, по меньшей мере на 0,13 л, по меньшей мере на 0,15 л, по меньшей мере на 0,20 л, по меньшей мере на 0,21 л, по меньшей мере на 0,22 л, по меньшей мере на 0,23 л, по меньшей мере на 0,24 л или по меньшей мере на 0,25 л, по меньшей мере на 0,30 л, по меньшей мере на 0,35 л, по меньшей мере на 0,40 л, по меньшей мере на 0,45 л или по меньшей мере 0,50 л в течение периода 24 недели.

В других аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту с астмой, повышает форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента в течение периода 52 недели после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах пациент может получать последующие дозы бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента с периодическими интервалами, например, через 4 недели, через 5 недель, через 6 недель, через 8 недель, через 12 недель или в соответствии с графиком, основанном на возрасте, весе пациента, способности соблюдать указания врача, клинических анализах, количестве эозинофилов (эозинофилов крови или мокроты), показателе катионного белка эозинофилов (ECP), показателе нейротоксина эозинофилов (EDN), показателе главного основного белка (MBP) и других факторах, в том числе мнении лечащего врача. В определенных аспектах интервал представляет собой через 4 недели, через 8 недель или через 12 недель. Применение способов, предусмотренных в данном документе, может повышать форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) по меньшей мере на 0,05 л, по меньшей мере на 0,1 л, по меньшей мере на 0,13 л, по меньшей мере на 0,15 л, по меньшей мере на 0,20 л, по меньшей мере на 0,21 л, по меньшей мере на 0,22 л, по меньшей мере на 0,23 л, по меньшей мере на 0,24 л или по меньшей мере на 0,25 л, по меньшей мере на 0,30 л, по меньшей мере на 0,35 л, по меньшей мере на 0,40 л, по меньшей мере на 0,45 л или по меньшей мере на 0,50 л в течение периода 24 недели.

В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, повышает форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) не позднее 4 недель, не позднее 8 недель, не позднее 12 недель, не позднее 16 недель, не позднее 20 недель, не позднее 24 недель, не позднее 28 недель, не позднее 32 недель, не позднее 36 недель, не позднее 40 недель, не позднее 44 недель, не позднее 48 недель или не позднее 52 недель.

В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е. введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту с астмой, повышает форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁), снижает годовую частоту приступов и/или улучшает балл согласно опроснику для оценки астмы (например, опроснику по контролю над астмой (ACQ)).

В определенных аспектах пациент является "эозинофильно положительным", что означает, что астма пациента, вероятно, носит эозинофильный характер.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой имеет конкретное значение, например, перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Количество эозинофилов в крови можно измерять, например, с применением общего анализа крови (CBC) с лейкоцитарной формулой.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл. В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 350 клеток/мкл, по меньшей мере 400 клеток/мкл, по меньшей мере 450 клеток/мкл или по меньшей мере 500 клеток/мкл.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет менее 300 клеток/мкл. В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 100 клеток/мкл, по меньшей мере 150 клеток/мкл, по меньшей мере 180 клеток/мкл, по меньшей мере 200 клеток/мкл или по меньшей мере 250 клеток/мкл.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал среднюю дозу применения ингаляционных кортикостероидов (ICS) перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Средняя доза ICS может представлять собой дозу, составляющую по меньшей мере от 600 мкг до 1200 мкг будесонида в сутки, или эквивалентную дозу другого ICS.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал высокую дозу применения ICS перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. Высокая доза ICS может представлять собой дозу, составляющую по меньшей мере 1200 мкг будесонида в сутки, или эквивалентную дозу другого ICS. Высокая доза ICS также может представлять собой дозу, составляющую от более 1200 мкг до 2000 мкг будесонида в сутки, или эквивалентную дозу другого ICS.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал пероральные кортикостероиды перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента. В определенных аспектах введение бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента снижает применение пероральных кортикостероидов у пациента с астмой. В определенных аспектах введение снижает применение пероральных кортикостероидов у пациента с астмой по меньшей мере на 50%.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал бета-агонист длительного действия (LABA) перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах пациенту с астмой прописывали или он использовал как ICS, так и LABA перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах количество эозинофилов в крови пациента с астмой составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл, и он применял высокие дозы ICS перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

В определенных аспектах форсированный объем выдоха в 1 секунду (FEV₁) у пациента с астмой перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 40% и менее 90% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет более 70% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет более 70% и менее 90% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 75% и менее 90% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 80% от прогнозируемого значения. В некоторых вариантах осуществления FEV₁ перед введением бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента составляет по меньшей мере 80% и менее 90% от прогнозируемого значения.

4. Примеры

ПРИМЕР 1. Пациенты и методы

(a) СУБЪЕКТЫ

В данном исследовании требовалось, чтобы субъекты имели возраст 18-75 лет и вес больше 45 кг и меньше или равный 150 кг (больше 100 фунтов, но меньше или равный 330 фунтов). Они также должны иметь диагноз астмы, установленный врачом, на протяжении минимум 12 месяцев перед скринингом, а также прописанное врачом ежедневное применение или ингаляционных кортикостероидов (ICS) в средних или высоких дозах и одновременно бета-агониста длительного действия (LABA) или любой комбинации из последовательного дозирования либо средней дозы, либо высокой дозы ICS/LABA в течение по меньшей мере 12 месяцев перед скринингом. Средние и высокие дозы ICS, как определено в данном исследовании, показаны в таблице 1 ниже.

Таблица 1
Предполагаемые сравнительные суточные дозировки для ингаляционных кортикостероидов Лекарственное средство Средняя суточная доза (взрослые) Высокая суточная доза (взрослые) Бекламетазон, HFA/MDI
40 или 80 мкг/впрыск > 240-480 мкг > 480 мкг Будесонид, DPI
90, 180 или 200 мкг/ингаляция > 600-1200 мкг > 1200 мкг Циклесонид, HFA/MDI
80 или 160 мкг/ингаляция > 160-320 мкг > 320-1280 мкг Флунизолид, CFC/MDI
250 мкг/впрыск > 1000-2000 мкг > 2000 мкг Флунизолид, HFA/MDI
80 мкг/впрыск > 320-640 мкг > 640 мкг Флутиказон
HFA/MDI: 44, 110 или 220 мкг/впрыск
DPI: 50, 100 или 250 мкг/впрыск > 264-440 мкг
> 300-500 мкг > 440 мкг
> 500 мкг Мометазон, DPI
200 мкг/ингаляция 400 мкг > 400 мкг Триамцинолона ацетонид, CFC/MDI
75 мкг/впрыск > 750-1500 мкг > 1500 мкг CFC=хлорфторуглерод; DPI=порошковый ингалятор; HFA=гидрофторалкан; MDI=дозирующий ингалятор.

Доза других контролирующих астму лекарственных препаратов у субъектов должна была быть стабильной в течение по меньшей мере 30 дней перед скринингом. Субъекты также должны были иметь по меньшей мере 2, но не более 6, задокументированных приступов астмы в течение 12 месяцев перед скринингом, требовавших применения пульс-терапии системными кортикостероидами. Кроме того, форсированный объем выдоха в 1 секунду (FEV₁) по утрам до приема бронходилататора субъектов должен был составлять по меньшей мере 40% и менее 90% от прогнозируемого во время периода скрининга/вводного периода (описано ниже). Субъекты также должны были удовлетворять одному из следующих критериев:

a) Доказательство обратимости обструкции дыхательных путей после применения бронходилататоров на ≥12% и ≥ 200 мл, задокументированное не позднее 36 месяцев перед рандомизацией, или доказательство положительного ответа [PC20 ≤ 8 мг/мл] на провокационную пробу с метахолином, задокументированное не позднее 36 месяцев перед рандомизацией; ИЛИ

b) Повышение FEV₁ после применения бронходилататоров на ≥ 12% и ≥ 200 мл в визит скрининга на неделе -3; ИЛИ

c) Если a) и b) не соблюдались, а все остальные критерии включения/исключения соблюдались, субъекты с FEV₁, составляющим ≥ 1,5 л и ≥60% от прогнозируемого значения в визит скрининга на неделе -2, могли подвергаться провокационной пробе с метахолином в визит скрининга на неделе -2 в центрах, где тестирование с применением метахолина было доступным. Если у субъекта достигался положительный ответ (PC20 ≤ 8 мг/мл), тогда данный критерий включения соблюдался.

Кроме того, балл согласно опроснику по контролю над астмой (ACQ) у субъектов должен был составлять по меньшей мере 1,5 по меньшей мере дважды во время периода скрининга/вводного периода.

Субъекты не могли принимать участие, если они имели стаж курения 10 пачко-лет или более, или курили не позднее 12 месяцев перед скринингом, или имели любое состояние (например, любое заболевание дыхательной системы с низким содержанием эозинофилов, отличное от астмы, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или муковисцидоз), которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, будет мешать оценке. Субъекты также не могли принимать участие, если они получали пульс-терапию пероральными кортикостероидами или системные кортикостероиды быстрого действия не позднее 30 дней перед скринингом или во время периода скрининга/вводного периода.

(b) СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование представляло собой рандомизованное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое, с подбором оптимальной дозировки, мультицентровое исследование фазы 2b (номер по ClinicalTrials.gov: NCT01238861), в котором несколько доз бенрализумаба подкожно вводили пациентам с астмой. Бенрализумаб вводили из расчета доз 2, 20 или 100 мг, и пациентов наблюдали в течение 1 года. Блок-схема исследования показана на фиг. 1.

3-недельный период скрининга/вводный период предшествовал введению бенрализумаба или плацебо. Во время 3-недельного периода субъекты продолжали применение или того же самого комбинированного продукта ICS/LABA в средних или высоких дозах, как перед участием в исследовании (требовалось, чтобы дозы ICS/LABA были стабильными в течение 30 дней перед 3-недельным периодом скрининга/вводным периодом). Субъекты продолжали получать такую же дозу ICS/LABA на протяжении всего исследования.

Вводимая композиция бенрализумаба содержала бенрализумаб (50 мг/мл), 10 мМ гистидина, 10 мМ гистидин-HCl моногидрата, 9% (вес/объем) трегалозы дигидрата и 0,004% (вес/объем) полисорбата-20, pH 6. Вводимая композиция плацебо содержала 10 мМ гистидина, 10 мМ гистидина гидрохлорида моногидрата, 9% (вес/объем) трегалозы дигидрата и 0,02% (вес/объем) полисорбата-20, pH 6.

Субъекты получали две подкожные (SC) инъекции по 1 мл бенрализумаба или плацебо через четыре недели на протяжении первых 3 доз в недели 1 (день 1), 4 и 8, а затем через 8 недель впоследствии на протяжении последних 4 доз в недели 16, 24, 32 и 40. После недели 40 субъектов наблюдали в течение дополнительных 12 недель (до недели 52) для оценки острых приступов. День получения первой дозы бенрализумаба или плацебо считали днем 1.

Во время исследования оценивали функцию внешнего дыхания, измеряемую по изменениям обструкции дыхательных путей (FEV₁ и форсированная жизненная емкость легких (FVC) в исследовательском центре и максимальная скорость выдоха (PEF) и FEV₁ дома). Измерения вместе с изменением по сравнению с исходным уровнем в различные моменты времени обобщали с применением методов описательной статистики. ANCOVA с группой лечения и исходным значением в качестве возможных ковариат применяли для сравнения изменений FEV₁ и PEF по сравнению с исходным уровнем между отдельной группой, получавшей бенрализумаб, и группой, получавшей плацебо, соответственно.

Домашнее тестирование максимальной скорости выдоха для определения FEV₁ и PEF проводили дважды в сутки утром после пробуждения и вечером перед отходом ко сну, начиная с первого скринингового визита вплоть до визита в неделю 52 с применением устройства ePRO. Соблюдение выполнения субъектом проверяли в каждый визит вплоть до визита в неделю 52. Субъектов просили проводить тестирование максимальной скорости выдоха каждое утро, находясь в положении сидя или стоя, но в одном и том же положении при каждом тестировании. Пневмотахометрами для дома и инструкциями, касающимися регистрации данных, снабжали каждого вовлеченного субъекта во время скрининга.

Кроме того, исследователь или квалифицированный сотрудник проводили спирометрию на оборудовании, предоставленном головной фирмой-разработчиком, в соответствии с инструкциями ATS/Европейского респираторного общества (ERS) (Miller et al, Eur Respir J 26:153-61 (2005)). Спирометрию проводили в недели -3, -2, -1, 1 (день 1), 4, 16, 24, 32, 40 и 52 утром от 6:00 часов утра до 11:00 часов утра. В дни проведения лечения спирометрическое тестирование проводили перед введением исследуемого препарата. Все утренние спирометрические тестирования, проводимые после скрининга, требовалось провести от 6 до 11 часов утра и в пределах ±1 часа от времени осуществления спирометрии во время скрининга. Например, если спирометрию во время скрининга проводили в 8:00 часов утра, тогда все последующие спирометрические тестирования необходимо проводить в период от 7:00 часов утра до 9:00 часов утра.

При каждом сеансе спирометрии в кабинете врача осуществляли несколько попыток форсированного выдоха (по меньшей мере 3, но не более 8), и регистрировали 2 лучшие попытки, которые отвечали критериям соответствия требованиям и воспроизводимости Американского торакального общества/Европейского респираторного общества (ATS/ERS). Лучшие попытки определяли на основании самых высоких показателей FEV₁. Для анализа использовали максимальный FEV₁ из 2 лучших попыток. Регистрировали абсолютное измерение (для FEV₁ и форсированной жизненной емкости легких (FVC)) и процентную долю от прогнозируемого нормального значения (Hankinson et al., Am J Respir Crit Care Med 159:179-87 (1999)). Также указывали самую высокую FVC, независимо от попытки, при которой она имела место (даже если данная попытка не привела к самому высокому FEV₁). Предпочтительным стандартом для диапазонов прогнозируемых нормальных значений является Национальная программа проверки здоровья и питания III (NHANES III). Непрямое измерение захвата воздуха оценивали с применением данных, полученных в результате традиционной спирометрии. Данные спирометрии будут подставлять в формулу, разработанную Sorkness et al. (J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).

Обратимость по FEV₁ при помощи альбутерола/сальбутамола определяли в недели -3, 1 (день 1), 16, 24, 32, 40 и 52 после того, как субъект провел спирометрию до приема бронходилататора (до BD). Максимальная бронходилатация индуцировалась при применении AeroChamber с MDI с альбутеролом/сальбутамолом в общей сложности не более чем за 8 впрыскиваний или 720 мкг (Sorkness et al., J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).

После спирометрии до BD вводили 4 впрыскивания из MDI с альбутеролом/сальбутамолом в виде отдельных впрыскиваний с интервалом 30 секунд, и спустя 15-20 минут проводили спирометрию после приема бронходилататора (после BD). Позже вводили дополнительные 2 впрыскивания альбутерола/сальметерола в виде отдельных впрыскиваний с интервалом 30 секунд, и спустя 15-20 минут проводили вторую спирометрию после BD. Наконец, если прирост FEV₁ после 6 впрыскиваний альбутерола/сальбутамола составлял ≤ 5% значения FEV₁ после 4 впрыскиваний альбутерола/сальбутамола, тогда последние 2 впрыскивания альбутерола/сальметерола не вводили. Напротив, если изменение составляло > 5%, тогда вводили 2 впрыскивания альбутерола/сальметерола в виде отдельных впрыскиваний с интервалом 30 секунд, и спустя 15-20 минут проводили третью спирометрию после BD.

% разницы при сравнении FEV₁ после 6 впрыскиваний с FEV₁ после 4 впрыскиваний рассчитывали следующим образом:

% разницы=(FEV₁ (6 впрыскиваний)-FEV₁ (4 впрыскивания)/FEV₁ (4 впрыскивания)×100

Самые высокие значения FEV₁, полученные при спирометрии до и после BD, применяли для определения обратимости, которую рассчитывали следующим образом:

% обратимости = (FEV1 после BD -FEV₁ до BD)×100

FEV₁ до BD

Ингаляционную провокационную пробу с метахолином проводили утром с отклонением ± 1 час при каждой оценке в случае необходимости. Прямые провокационные пробы с применением метахолина вызывают обструкцию дыхательных путей посредством действия непосредственно на гладкую мускулатуру дыхательных путей со снижением FEV₁. Ингаляционный провокационный тест с метахолином проводили с применением одной из 2 методик, рекомендованных ATS: метода спокойного дыхания в течение 2 минут или дозиметрического метода 5 глубоких вдохов (American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med. 161:309-329 (2000)). Такой же метод применяли в отношении отдельных субъектов. На каждой стадии максимальный FEV₁ определял самую лучшую попытку; самые высокие FVC и максимальную скорость выдоха также регистрировали, даже если их получали в попытках не с максимальным FEV₁. На каждой стадии требовались всего 2 попытки, если исследователь или квалифицированный сотрудник считали, что эти попытки отражают способность субъекта к проведению спирометрии на этой стадии. В целом, на каждой стадии проводили не более 3 попыток, чтобы сохранить способность субъекта к проведению спирометрии в течение всего периода проведения теста.

Противопоказания для провокационного теста с метахолином включали: беременность, кормление грудью, FEV₁<1,5 л или < 60% от прогнозируемого, сердечный приступ или инсульт в предыдущие 3 месяца, известную аневризму аорты, неконтролируемую гипертензию (систолическую > 200 мм рт. ст. или диастолическую > 100 мм рт. ст.), текущее применение антихолинэстеразного лекарственного препарата при миастении, респираторную инфекцию в предыдущие 6 недель, острый приступ астмы в день исследования, пульс-терапию пероральными кортикостероидами в предыдущие 30 дней или определенные запрещенные лекарственные препараты или продукты питания.

Падение FEV₁ рассчитывали как процентную долю от самого лучшего FEV₁, определенного на стадии физиологического раствора. Субъектов с положительным тестом или тех, которые симптоматически получали по 2-4 впрыскивания альбутерола/сальбутамола, наблюдали, пока их FEV₁ не возвращался по меньшей мере к 90% от исходного (скрининговый визит в неделю -2) значения. Субъектам со снижением FEV₁, составлявшим > 50%, оказывали неотложную помощь при помощи альбутерола, и за ними внимательно наблюдали. Если FEV₁ не возвращался по меньшей мере к 90% от исходного (до применения растворителя) значения, субъекта не выпускали из амбулатории без разрешения исследователя или квалифицированного сотрудника.

(c) ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ

После введения плацебо или бенрализумаба отслеживали побочные явления. Другие оценки включали врачебное обследование, мониторинг показателей жизненно важных функций и лабораторные измерения.

5. ПРИМЕР 2. Результаты

(a) ВКЛЮЧЕНИЕ В ИССЛЕДОВАНИЕ И ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Исходные характеристики всех рандомизованных субъектов, которые получали любую дозу исследуемого препарата, представлены в таблице 2 ниже. Средняя доза ICS для популяций пациентов составляла 1100 эквивалентов будесонида в целом, 700 эквивалентов будесонида в группе, получающей среднюю дозу, и 1600 эквивалентов будесонида в группе, получающей высокую дозу.

Таблица 2
Демографические данные относительно исходного уровня эозинофилов (EOS) ПОПУЛЯЦИЯ ПЛАЦЕБО,
EOS < 300 БЕНРАЛИЗУМАБ,
EOS < 300 ПЛАЦЕБО,
EOS >= 300 БЕНРАЛИЗУМАБ, EOS >= 300 N 139 151 83 232 Средний возраст (годы) 50,3 51,2 45,2 46,3 Женский пол (%) 71 70 66 68 Белая раса (%) 76 80 64 65 BMI (среднее значение) 29,6 29,2 28,8 28,5 Среднее количество клеток EOS/мкл 149 156 542 548-615 Системати
ческий прием OCS (%) 2,2% 7,9% 4,8% 4,3% FEV₁ (л), % от прогнозируе
мого значения 70,0 54-69 65 64-67 Обратимость (%) 12,5 13-18 15,5 17-19 Приступы в анамнезе 2,2 2,3-2,5 2,2 2,3-2,5 Исходный балл по ACQ 2,5 2,5-2,8 2,6 2,4-2,7 Детская астма ДА 32% 33-38% 40% 37-41% Полипы в носу в анамнезе ДА 10,8% 11,9% 14,5% 19,3% Среднее значение FE_NO, ppb 22,1 21-39 34,8 34-42 OCS=пероральные кортикостероиды; FEV₁=форсированный объем выдоха в 1 секунду; ACQ=опросник по контролю над астмой и FENO=доля выдыхаемого оксида азота.

Исходные характеристики рандомизованных субъектов, которые получали любую дозу исследуемого препарата и имели исходное количество эозинофилов по меньшей мере 300 клеток/мкл, показаны в таблице 3 ниже..

Таблица 3. Демографические данные относительно ICS с исходным количеством EOS по меньшей мере 300 клеток/мкл

ПОПУЛЯЦИЯ ПЛАЦЕБО,
СРЕДНЯЯ ДОЗА ICS БЕНРАЛИЗУМАБ,
СРЕДНЯЯ ДОЗА ICS ПЛАЦЕБО,
ВЫСОКАЯ ДОЗА ICS БЕНРАЛИЗУМАБ,
ВЫСОКАЯ ДОЗА ICS N 43 121 40 111 Средний возраст (годы) 45 46-47 45 45-47 Женский пол (%) 65 63 68 70-79 Белая раса (%) 56 66 73 63 BMI (среднее значение) 27,3 27,6-28,3 30,3 27,8-30,0 Среднее количество клеток EOS/мкл 480 462-625 608 605-656 Систематический прием OCS (%) 0 0 10% 9% FEV₁ (л), % от прогнозируемого значения 68,8 64-70 60 63-65 Обратимость (%) 16% 17-23% 15% 14-21% Приступы в анамнезе 2,2 2,1-2,5 2,3 2,4-2,5 Исходный балл по ACQ 2,6 2,3-2,6 2,7 2,6-2,8 Детская астма ДА 42% 36% 38% 27-53% Полипы в носу в анамнезе ДА 14% 11% 15% 23-37% Среднее значение FE_NO, ppb 38,3 35-45 31,0 33-39 OCS=пероральные кортикостероиды; FEV₁=форсированный объем выдоха в 1 секунду; ACQ=опросник по контролю над астмой и FENO=доля выдыхаемого оксида азота.

(b) ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Эффекты введения бенрализумаба в отношении FEV₁ показаны на фигурах 2-9. Например, данные на фигуре 2 демонстрируют, что к неделе 24 у пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, которые получали 2, 20 или 100 мг бенрализумаба, показано повышение FEV₁. Аналогичные результаты также наблюдали в неделю 52 (фигура 3). Данные на фигуре 4 демонстрируют, что FEV₁ улучшился у пациентов, получавших ICS в средних дозах либо в высоких дозах, но улучшение было более существенным у пациентов, получавших ICS в высоких дозах. По данным на фигуре 5 сравнивают изменения FEV₁ у пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим менее 300 клеток/мкл, которые получали ICS в средних дозах, с изменениями у пациентов, получавших ICS в высоких дозах, и по данным на фигуре 6 сравнивают изменения FEV₁ у пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, которые получали ICS в средних дозах, с изменениями у пациентов, получавших ICS в высоких дозах. Среди пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, более существенное улучшение FEV₁ наблюдали у пациентов, получавших высокую дозу ICS (фигура 6). Более подробное распределение согласно количеству эозинофилов представлено на фигуре 7. Как показано на фигурах 8 и 9, разницу в FEV₁ между пациентами, получавшими бенрализумаб и плацебо, можно было наблюдать еще в неделю 4. Однако эта разница была намного большей у пациентов с количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл.

(c) БЕЗОПАСНОСТЬ

Вызванные лечением побочные явления (TEAE) встречались у пациентов, которых лечили бенрализумабом, с частотой, которая приблизительно на 10 процентов превышала таковую у пациентов, которых лечили плацебо. Вызванные лечением серьезные побочные явления (TE-SAE) встречались с аналогичной частотой у пациентов, которых лечили бенрализумабом и плацебо. TEAE и TE-SAE не проявляли дозозависимость у пациентов, которых лечили бенрализумабом.

(d) АНТИТЕЛА К ЛЕКАРСТВЕННОМУ СРЕДСТВУ

Выработка антител к лекарственному средству (ADA), бенрализумабу, была обратно пропорциональна дозе, при этом самую большую долю ADA-положительных субъектов наблюдали в случае дозы, составляющей 2 мг (см. таблицу 4 ниже). Частота появления высоких титров ADA (≥ 400) составляла 12% и 9% у групп с дозой, составляющей 20 и 100 мг, соответственно. Высокие титры ADA были связаны со сниженной концентрацией бенрализумаба и варьирующими степенями восстановления количества эозинофилов, в случае присутствия. Фармакокинетическое/фармакодинамическое (PK/PD) влияние высоких титров ADA снижалось при воздействии более высоких доз лекарственного средства. Закономерности между TEAE и ADA не наблюдали.

Таблица 4
Антитела к лекарственному средству в неделю 24 Группа лечения Общее число субъектов % субъектов с положительными титрами ADA % субъектов с титрами ADA ≥ 400 Плацебо 222 8,1% (n=18) 3% (n=6) Бенрализумаб, 2 мг 81 34,6% (n=28) 23% (n=19) Бенрализумаб, 20 мг 81 18,5% (n=15) 12% (n=10) Бенрализумаб, 100 мг 222 21,2% (n=47) 9% (n=20)

Основываясь как на PK, так и на иммунологических соображениях, новые пациенты будут получать дозу, составляющую 30 мг бенрализумаба. У некоторых пациентов дозу, составляющую 30 мг бенрализумаба, будут вводить через четыре недели. У некоторых пациентов дозу, составляющую 30 мг бенрализумаба, будут вводить один раз в четыре недели на протяжении трех доз, а затем один раз в восемь недель впоследствии.

(e) ОБСУЖДЕНИЕ

Данное исследование демонстрирует, что бенрализумаб улучшает функцию легких. Улучшение наблюдали для всех доз, но большая величина благоприятного эффекта была очевидной при дозах 20 и 100 мг по сравнению с дозой 2 мг. Кроме того, оказалось, что FEV₁ улучшался в большей степени в случае высоких доз ICS/LABA, а не в случае средних доз ICS/LABA.

6. ПРИМЕР 3. Дополнительная оценка доз

Моделирование эффективности доз осуществляли для обнаружения дополнительных доз бенрализумаба, которые снижают годовую частоту приступов и являются безопасными и хорошо переносимыми. Моделирование показало, что доза, составляющая приблизительно 30 мг, является минимальной эффективной дозой, производящей 90% максимальный эффект лечения. Следовательно, пациенты с неконтролируемой астмой получали подкожные инъекции с 30 мг бенрализумаба или плацебо. Дозы в 30 мг вводили (i) через четыре недели или (ii) через четыре недели на протяжении восьми недель (3 дозы), а затем через восемь недель (т.е. через 8 недель, включая дополнительную дозу в неделю 4). Число приступов у пациентов, получавших 30 мг бенрализумаба, сравнивали с числом приступов у пациентов, получавших плацебо, чтобы продемонстрировать, что дозы, составляющие 30 мг бенрализумаба, снижали годовую частоту приступов. Кроме того, анализировали число приступов у пациентов с исходным количеством эозинофилов в крови, составляющим по меньшей мере 300 клеток/мкл, для демонстрации того, что дозы, составляющие 30 мг бенрализумаба, могут быть эффективны в снижении годовой частоты приступов у таких пациентов.

***

Специалисты в данной области техники признают или способны выявить с проведением всего лишь обычных экспериментов многие эквиваленты для конкретных аспектов настоящего раскрытия, описанных в данном документе. Подразумевается, что такие эквиваленты охвачены следующей формулой изобретения.

В данном документе цитируются различные публикации, раскрытия которых включены посредством ссылки во всей их полноте.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано довольно подробно в качестве иллюстрации и примера для ясности понимания, очевидно, что можно вносить определенные изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

SEQ ID NO:1

>US20100291073_1, последовательность 1 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP

EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:2

>US20100291073_2, последовательность 2 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP

EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQ

ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:3

>US20100291073_3, последовательность 3 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY

MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO:4

>US20100291073_4, последовательность 4 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTVY

MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTV

SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG

GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG

KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP

VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:5

>US20100291073_5, последовательность 5 из патентного документа США 20100291073 Организм: Homo sapiens

DLLPDEKISLLPPVNFTIKVTGLAQVLLQWKPNPDQEQRNVNLEYQVKINAPKEDDYETRITESKCVTILHKGFSASVRT

ILQNDHSLLASSWASAELHAPPGSPGTSIVNLTCTTNTTEDNYSRLRSYQVSLHCTWLVGTDAPEDTQYFLYYRYGSWTE

ECQEYSKDTLGRNIACWFPRTFILSKGRDWLAVLVNGSSKHSAIRPFDQLFALHAIDQINPPLNVTAEIEGTRLSIQWEK

PVSAFPIHCFDYEVKIHNTRNGYLQIEKLMTNAFISIIDDLSKYDVQVRAAVSSMCREAGLWSEWSQPIYVGNDEHKPLR

EWFVIVIMATICFILLILSLICKICHLWIKLFPPIPAPKSNIKDLFVTTNYEKAGSSETEIEVICYIEKPGVETLEDSVF

SEQ ID NO:6

>US20100291073_6, последовательность 6 из патентного документа США 20100291073 Организм: Mus musculus

DLLNHKKFLLLPPVNFTIKATGLAQVLLHWDPNPDQEQRHVDLEYHVKINAPQEDEYDTRKTESKCVTPLHEGFAASVRT

ILKSSHTTLASSWVSAELKAPPGSPGTSVTNLTCTTHTVVSSHTHLRPYQVSLRCTWLVGKDAPEDTQYFLYYRFGVLTE

KCQEYSRDALNRNTACWFPRTFINSKGFEQLAVHINGSSKRAAIKPFDQLFSPLAIDQVNPPRNVTVEIESNSLYIQWEK

PLSAFPDHCFNYELKIYNTKNGHIQKEKLIANKFISKIDDVSTYSIQVRAAVSSPCRMPGRWGEWSQPIYVGKERKSLVE

WHLIVLPTAACFVLLIFSLICRVCHLWTRLFPPVPAPKSNIKDLPVVTEYEKPSNETKIEVVHCVEEVGFEVMGNSTF

SEQ ID NO:7 - CDR1 VH

SYVIH

SEQ ID NO:8 - CDR2 VH

YINPYNDGTKYNERFKG

SEQ ID NO:9 - CDR3 VH

EGIRYYGLLGDY

SEQ ID NO:10 - CDR1 VL

GTSEDIINYLN

SEQ ID NO:11 - CDR2 VL

HTSRLQS

SEQ ID NO:12 - CDR3 VL

QQGYTLPYT

Группа изобретений относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использована при лечении астмы. Способы по изобретению включают введение пациенту 30 мг бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента подкожно один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель. Использование изобретений позволяет улучшить функции легких у больных астмой за счет повышения форсированного объема выдоха в одну секунду. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 ил., 3 пр.

1. Способ повышения форсированного объема выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента с астмой, включающий введение пациенту подкожно дозу 30 мг один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где введение повышает FEV₁ пациента.

2. Способ лечения астмы, включающий введение пациенту с астмой подкожно дозу 30 мг один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где количество эозинофилов в крови пациента перед введением составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

3. Способ лечения астмы, включающий введение пациенту с астмой подкожно дозу 30 мг один раз в четыре недели на протяжении двенадцати недель, а затем один раз в восемь недель бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента, где форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента перед введением составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения.

4. Способ по п. 2, где введение повышает FEV₁ пациента.

5. Способ по п. 4, где введение повышает FEV₁ пациента не позднее 4 недель после первого введения.

6. Способ по п. 1, где астма представляет собой эозинофильную астму.

7. Способ по п. 1, где количество эозинофилов в крови пациента составляет по меньшей мере 300 клеток/мкл.

8. Способ по п. 1, где форсированный объем выдоха в одну секунду (FEV₁) у пациента перед введением составляет по меньшей мере 75% от прогнозируемого значения.

9. Способ по п. 1, с помощью которого повышают FEV₁ пациента после введения бенрализумаба или его антигенсвязывающего фрагмента.

10. Способ по п. 1, где FEV₁ повышают по меньшей мере на 0,1 л.

11. Способ по п. 1, где пациент применяет ингаляционные кортикостероиды (ICS) в высоких дозах.

12. Способ по п. 1, где пациент применяет β2-агонисты длительного действия (LABA).

13. Способ по п. 1, где у пациента есть приступы в анамнезе.

14. Способ по п. 1, где бенрализумаб или его антигенсвязывающий фрагмент вводят в дополнение к терапии кортикостероидами.