СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-1-БОРАСПИРОАЛКАНОВ Российский патент 2023 года по МПК C07F5/02 A61K31/69 

Предлагаемое изобретение относится к области борорганического синтеза, конкретно, к способу получения 1-фенил-1-бораспироалканов общей формулы (1а-в):

где (a) n = 1, (б) n = 3, (в) n = 7.

Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской химии в качестве прекурсоров при здании новых лекарственных препаратов в виде производных борных кислот, обладающих противораковой, противовирусной и противогрибковой активностью ( [1] Z.J. Lesnikowski. Recent developments with boron as a platform for novel drug design. Expert Opin. Drug Discov., 2016, 11, 569. DOI: 10.1080/17460441.2016.1174687], а также в химии материалов в качестве строительных блоков для получения новых π-сопряженных органических фотофизических и электронных устройств ([2] Yuan Z., Collings J.C., Taylor N. J., Marder T.B., Jardin C., Halet J.-F. Linear and Nonlinear Optical Properties of Three-Coordinate Organoboron Compounds. J. Solid State Chem., 2000, 154, 5‒12. doi:10.1006/jssc.2000.8803].

Известен способ ([3], R. Wehrmann, H. Klusik, A. Berndt. Strong 1,3-Interaction in 1,2-Dihydroboretes: Homoborirenes. Angew. Chem. Int. Ed., 1984, 23, 369−370; doi:10.1002/anie.198403691] получения спиродиборабициклоборетов (2а−и) реакцией [2+2]-циклоприсоединения метиленборанов к ацетиленам при низких температурах (-60°С….-20°С) по схеме:

Недостатком данного способа является необходимость проведения реакции при охлаждении (−60…−20°С). Известным способом не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в).

Известен способ ([4], C. Balzereit, C. Kybart, H.-J. Winkler, W. Massa, A. Berndt. A Highly Distorted and an Undistorted Borirane, C-B-H Hyperconjugation Induced by C-Si-H Hyperconjugation. Angew. Chem. Int. Ed., 1994, 33 (14), 1487) получения 1,4-дибораспиро[2.5]окта-5,7-диена 3 реакцией [2+2]-циклоприсоединения метиленборана к избытку триметилсилилацетилена при -30°С по схеме:

Недостатком данного способа является необходимость проведения реакции при охлаждении до −30°С. Известным способом не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в).

Известен способ ([5], C. Pues, G. Baum, W. Massa, A. Berndt, Z. Naturforsch. B., 1988, 43, 275–279. doi:10.1515/znb-1988-0307] получения

спиро-флуоринил-1,2-дигидроборета 4 реакцией спиро-флуоренил-B-мезитилметиленборана с гекс-3-ином с выходом 57% при -30°С по схеме:

Недостатком данного способа является необходимоcть проведения реакции при охлаждении до −40°С. Известным способом не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в).

Известен способ ([6], B. Glaser, E. P. Mayer, H. Nöth, W. Rattay, U. Wietelmann, Synthese und Molekülstruktur von 1,2-Dihydroboreten und Azadiboretidinen. Z. Naturforsch. B., 1988, 43, 249−256; doi:10.1515/znb-1988-0411] получения 1,2-дигидроборетов 5а−д взаимодействием 9-флуоренилтетраметилпиперидинборана с ацетиленами по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в).

Известен способ ([7], R. C. Bauer, Diss. Doct. Phil., University of Alberta, Canada, 2009, 237 p.; https://doi.org/10.7939/R3ZS5C] получения 1-фенил-2,3-дизамещенных борациклобутенов 6a-г реакцией переметаллирования титаноциклобутенов с помощью фенилдихлорборана по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в).

Известен способ ([8], L.I. Khusainova, L.O. Khafizova, T.V. Tyumkina, K.S. Ryazanov, U.M. Dzhemilev. Cp₂TiCl₂-catalyzed cycloboration of α-olefins with PhBCl₂ in the synthesis of 2-alkyl(aryl,benzyl)-1-phenylboriranes. J. Organomet. Chem., 2017, 832, 12-17. doi:10.1016/j.jorganchem.2017.01.009 ] получения 1-фенил-2-алкил(арил,бензил)бориранов 7a−з реакцией каталитического циклоборирования α-олефинов с помощью PhBCl₂ в диэтиловом эфире под действием катализатора Cp₂TiCl₂ в присутствии магния по схеме:

Известным способом не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 1-фенил-1-бораспироалканов (1а−в).

Предлагается новый способ получения 1-фенил-1-бораспироалканов (1а−в).

Сущность способа заключается во взаимодействии в атмосфере инертного газа фенилдихлорборана PhBCl₂ с метиленициклоалканами (метиленциклогексан, или метиленциклооктан, или метиленциклододекан) в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ и Mg (порошок) при мольном соотношении PhBCl₂: метиленициклоалкан : Mg : Cp₂TiCl₂ = (9÷11) : 10 : 10 : (1.5÷2.5), предпочтительно 10 : 10 : 10 : 2.0, в тетрагидрофуране. Реакцию проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре ~20−22°С, в течение 5−9 ч, предпочтительно 7 ч. Далее продукт возгоняют при пониженном давлении в атмосфере аргона. Выход выделенных 1-фенил-1-бораспироалканов (1а−в) составляет 70−80%. Реакция протекает по схеме:

1-Фенил-1-бораспироалканы (1а−в) образуются только лишь с участием метиленциклоалканов, PhBCl₂, катализатора Cp₂TiCl₂, порошка магния и растворителя ТГФ. В присутствии других хлоридов бора (изо-Pr₂NBCl₂, AlkBCl₂, BCl₃⋅SMe₂ или BCl₃), других непредельных соединений (например, α-олефины, циклоолефины, ацетилены, дизамещенные олефины) или другого катализатора (например, Cp₂ZrCl₂, Pd(acac)₂, NiCl₂, CoCl₂) целевые продукты (1а−в) не образуются.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 25 мол.% по отношению к метиленциклоалкану не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1а,б). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 15 мол.% по отношению к метиленциклоалкану снижает выход 1-фенил-1-бораспироалканов (1а−в), что связано со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону уменьшения содержания PhBCl₂ по отношению к исходному метиленциклоалкану приводит к снижению выхода 1-фенил-1-бораспироалканов (1а−в), а увеличение содержания PhBCl₂ способствует образованию побочных продуктов взаимодействия PhBCl₂ с молекулой растворителя. Магний используется в реакции в качестве акцептора хлорид-ионов титанацендихлорида, а необходимость его пятикратного избытка по отношению к Cp₂TiCl₂ обусловлена образованием на поверхности металла оксидной пленки, которая снижает активность магния в реакции, тем самым снижая выход 1-фенил-1-бораспироалканов (1а−в).

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов используются фенилдихлорборан PhBCl₂, метиленциклоалканы, катализатор Cp₂TiCi₂ и магний (порошок). Реакция проводится комнатной температуре в инертной атмосфере в одну стадию. Предлагаемый способ позволяет получать 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в). В известном способе [7] в качестве мономеров используются замещенные пропаргилбромиды, алкилйодиды, [Cp₂TiCl]₂, SmI₂ и PhBCl₂, которые в результате трехстадийных превращений позволяют получать 1-фенил-2,3-дизамещенных борациклобутены 6a-г. Известным способом [7] не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в). В известном способе [8] в качестве мономеров используют α-олефины, которые при взаимодействии с PhBCl₂ в присутствии катализатора Cp₂TiCi₂ и магния (порошок) в среде Et₂O при комнатной температуре позволяют получать 1-фенил-2-алкил(арил)борираны. Известным способом [8] не могут быть получены 1-фенил-1-бораспироалканы (1а−в).

Способ поясняется следующими примерами

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор объемом 50 мл в атмосфере аргона при 0°С последовательно загружали Cp₂TiCl₂ (2 ммоль, 0.498 г), магний (порошок) (10 ммоль, 0.243 г), ТГФ (30 мл), 0.96 г (10 ммоль) метиленциклогексан и PhBCl₂ 1.59 г (10 ммоль). Температуру реакционной массы повышали до комнатной ~20−22°C и перемешивали в течение 7 ч. Далее растворитель упаривали, а остаток возгоняли при пониженном давлении. Получали 1-фенил-1-бораспиро[2.5]октан (1a) с выходом 75%.

1-Фенил-1-бораспиро[2.5]октан (1а). Бледно-желтое твердое вещество. Выход: 75% (1.38 г, 7.5 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 1.14−1.50 м (2Н, CН₂), 1.60−1.90 м (4Н, 2CН₂), 7.64 т (2Н, 2СH_аром, J 7.5 Гц), 7.76 т (1Н, СH_аром), J 6.2 Гц), 8.28 д (2Н, 2СH_аром, J 6.8 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 25.86, 26.56, 29.58, 127.98, 132.70, 135.64. ¹¹B ЯМР (CDCl₃, м.д., 128.33 MГц): δ = 45.16 (W_½ 360 Гц). [В спектрах ЯМР ¹H и ¹³C сигналы группы CH₂−B−С(CH₂)(CH₂) не детектируются].

ПРИМЕР 2. Аналогично пр. 1, но вместо метиленциклогексана использовали метиленциклооктан.

1-Фенил-1-бораспиро[2.7]декан (1б). Бледно-желтое твердое вещество. Выход: 70% (1.48 г, 7.0 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 1.20−1.85 м (10Н, 5CН₂), 7.62-7.68 м (3Н, 3СH_аром), 8.30 д (2Н, 2СH_аром, J 7.4 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 25.58, 26.50, 26.95, 27.42, 29.32, 128.39, 132.74, 135.70) ¹¹B ЯМР (CDCl₃, м.д., 128.33 MГц): δ = 45.81 (W_½ 340 Гц). [В спектрах ЯМР ¹H и ¹³C сигналы группы CH₂−B−С(CH₂)(CH₂) не детектируются].

ПРИМЕР 3. Аналогично пр. 1, но вместо метиленциклогексана использовали метиленциклододекан.

1-Фенил-1-бораспиро[2.11]тетрадекан (1в). Бледно-желтое твердое вещество. Выход: 80% (2.14 г, 8.0 ммоль). ¹H ЯМР (CDCl₃, м.д., 400.13 МГц): δ = 1.21−1.90 м (18Н, 9CН₂), 7.60−7.70 (м, 3Н, 3СH_аром), 8.26 (д, 2Н, 2СH_аром, J 7.4 Гц). ¹³С ЯМР (CDCl₃, м.д., 100.62 МГц): δ = 22.65. 23.55, 24.67, 24.78, 25.84, 26.05, 26.15, 26.71, 27.02, 127.22, 132.74, 135.70. ¹¹B ЯМР (CDCl₃, м.д., 128.33 MГц): δ = 45.05 (W_½ 330 Гц). [В спектрах ЯМР ¹H и ¹³C сигналы группы CH₂−B−С(CH₂)(CH₂) не детектируются].

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Таблица 1

№
п/п Исходный
метиленциклогексан Мольное соотношение
PhBCl₂ : метиленциклоалкан : Mg : Cp₂TiCl₂, ммоль Общее время реакции, ч Выход
(1), % 1 3 4 5 6 1
2
3
4
5
6
7
8
9 метиленциклогексан
-«-
-«-
-«-
-«-
-«-
-«-
метиленциклооктан
метиленциклододекан 10:10:10:2.0
11:10:10:2.0
9:10:10:2.0
11:10:10:2.5
11:10:10:1.5
11:10:10:2.0
11:10:10:2.0
11:10:10:2.0
11:10:10:2.0 7
7
7
7
7
9
5
7
7 75
78
64
75
61
75
68
70
80

Реакции проводили сначала при охлаждении до 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре (~22-25°C) 4-8 ч.

Предлагаемое изобретение относится к способу получения новых борорганических соединений, а именно к способу получения 1-фенил-1-бораспироалканов общей формулы (1а-в), где (a) n = 1, (б) n = 3, (в) n = 7. Предлагаемый способ осуществляется взаимодействием фенилдихлорборана PhBCl₂ с метиленциклоалканом (метиленциклогексан, или метиленциклооктан, или метиленциклододекан) при охлаждении до 0°С в течение 1 ч в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ и порошка Mg при мольном соотношении PhBCl₂: метиленициклоалкан : Mg : Cp₂TiCl₂ = (9÷11) : 10 : 10 : (1.5÷2.5) в тетрагидрофуране в инертной атмосфере и дальнейшем перемешивании при комнатной температуре 20−22°С в течение 4-8 ч. Общий выход целевых продуктов 70−80%. Техническим результатом изобретения является получение прекурсоров для создания новых лекарственных препаратов в виде производных борных кислот, а также получение строительных блоков для создания новых π-сопряженных органических фотофизических и электронных устройств. 1 табл., 3 пр.

Способ получения 1-фенил-1-бораспироалканов общей формулы (1а-в):

где (a) n = 1, (б) n = 3, (в) n = 7,

отличающийся тем, что фенилдихлорборан PhBCl₂ взаимодействует с метиленциклоалканом (метиленциклогексан, или метиленциклооктан, или метиленциклододекан) при охлаждении до 0°С в течение 1 ч в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ и порошка Mg при мольном соотношении PhBCl₂: метиленициклоалкан : Mg : Cp₂TiCl₂ = (9÷11) : 10 : 10 : (1,5÷2,5) в тетрагидрофуране в инертной атмосфере и дальнейшем перемешивании при комнатной температуре 20−22°С в течение 4-8 ч.