СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИН-1-ОЛОВОГО СОЕДИНЕНИЯ И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК C07D239/36 C07D239/34 

[Область техники, к которой относится изобретение]

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола, который является ключевым промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы, и промежуточного соединения для его получения.

[Уровень техники]

[0002]

Было обнаружено, что два типа интрацеребральных нейропептидов, орексин-A (OX-A, пептид, состоящий из 33 аминокислот) и орексин-B (OX-B, пептид, состоящий из 28 аминокислот), экспрессируемые в нейронах, локализованных в гипоталамусе головного мозга, являются эндогенными лигандами (источник 5 патентной литературы и источник 1 непатентной литературы) сопряженных с G-белком рецепторов, преимущественно находящихся в головном мозге, т. е., рецепторов орексина (источник 1 патентной литературы, источник 2 патентной литературы, источник 3 патентной литературы и источник 4 патентной литературы). Известно, что рецепторы орексина включают два подтипа, рецептор OX1 (OX1) в качестве типа 1 подтипа и рецептор OX2 (OX2) в качестве типа 2 подтипа. OX1 более селективно связывается с OX-A по сравнению с OX-B, и OX2 связывается с OX-A аналогично OX-B. Было обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, и было предположено, что орексины будут выполнять физиологические функции в качестве медиаторов в центральном механизме обратной связи для контроля пищевого поведения (источник 1 непатентной литературы). С другой стороны, было отмечено, что орексины также регулируют состояния сна и бодрствования, и, следовательно, считают, что орексины могут привести к новому способу лечения нарколепсии, а также бессонницы и других нарушений сна (источник 2 непатентной литературы). Кроме того, было предположено, что орексиновые сигналы в вентральной тегментальной области, ассоциированные с наркоманией и никотиновой зависимостью, выполняют важную функцию в нейропластичности in vivo (источник 3 непатентной литературы и источник 4 непатентной литературы). Вместе с тем, сообщалось, что если OX2 селективно ингибируется в эксперименте с использованием крыс, то снижается зависимость от этанола (источник 5 непатентной литературы). Более того, сообщалось, что рилизинг-фактор кортикотропина (CRF), ассоциированный с депрессией и тревожным расстройством у крыс, вызывает орексин-индуцированную активность, и существует возможность того, что орексины выполняют важные функции в реакции на стресс (источник 6 непатентной литературы).

[0003]

5-Хлор-2-{(5R)-5-метил-4-[5-метил-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-ил}-1,3-бензоксазол (MK-4305; суворексант, источник 6 патентной литературы), обладающий двойным антагонистическим действием по отношению к рецепторам орексина для OX1 и OX2, недавно поступил в продажу в качестве терапевтического средства от бессонницы. Кроме того, E2006 (лемборексант) был клинически усовершенствован.

[0004]

В источнике 7 патентной литературы соединение, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль в значительной степени описано в качестве соединения, которое характеризуется антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и, как ожидается, обладает эффектом в лечении бессонницы.

[В формуле Q представляет собой -CH- или атом азота, каждый из R_1a и R_1b независимо представляет собой, например, C_1-6алкильную группу, R_1c представляет собой атом водорода, каждый из R_2a, R_2b, R_2c и R_2d независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, каждый из R_3a, R_3b и R_3c независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, и R_3d представляет собой атом водорода].

[0005]

В том числе соединение, представленное следующей формулой (A), которое можно получать посредством следующего способа, описано в источнике 8 патентной литературы.

[В формулах Ac представляет собой ацетильную группу].

(1R,2S)-2-{[(2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси]метил}-2-(3-фторфенил)циклопропилметанол (A-5), получаемый в вышеуказанном способе получения, можно получать посредством осуществления реакции {(1R, 2S)-2-(3-фторфенил)-2-[(тозилокси)метил]циклопропил}метилацетата, получаемого из соединения (A-3), с 2,4-диметилпиримидин-5-олом (стадия (g)) и последующего гидролиза (стадия (d)), как показано на следующих стадиях.

[В формулах Ac представляет собой ацетильную группу, и Ts представляет собой п-толуолсульфонильную группу].

[Перечень ссылок]

[Источник патентной литературы]

[0006]

[Источник 1 патентной литературы]

Международная публикация PCT № WO 1996/34877

[Источник 2 патентной литературы]

Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H10-327888

[Источник 3 патентной литературы]

Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H10-327889

[Источник 4 патентной литературы]

Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H11-178588

[Источник 5 патентной литературы]

Нерассмотренная заявка на патент Японии, публикация № H10-229887

[Источник 6 патентной литературы]

Международная публикация PCT № WO 2008/069997

[Источник 7 патентной литературы]

Международная публикация PCT № WO 2012/039371

[Источник 8 патентной литературы]

Международная публикация PCT № WO 2013/123240

[Непатентная литература]

[0007]

[Источник 1 непатентной литературы]

Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585

[Источник 2 непатентной литературы]

Chemelli R. M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451

[Источник 3 непатентной литературы]

S.L. Borgland et al., Neuron, 2006, 49, 589-601

[Источник 4 непатентной литературы]

C.J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58, 185-194

[Источник 5 непатентной литературы]

J.R. Shoblock et al., Psychopharmacology, 2010, 215:191-203

[Источник 6 непатентной литературы]

T. Ida et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 2000, 270, 318-323

[Краткое описание изобретения]

[Техническая задача]

[0008]

В примере получения 4 в источнике 7 патентной литературы описан способ получения 2,4-диметилпиримидин-5-ола с использованием 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина в качестве исходного материала.

В способе получения 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин, выступающий в качестве исходного материала, является дорогим, 2,4-диметил-5-метоксипиримидин, получаемый в качестве промежуточного соединения, является летучим, триметилалюминий, применяемый в качестве реагента, вызывает проблемы со здоровьем, такие как жжение и раздражение кожи, и обладает риском самовоспламенения, и трибромид бора также вызывает проблемы со здоровьем, такие как жжение и раздражение кожи, и требует аккуратного обращения. Следовательно, способ получения имеет проблемы при применении в промышленном производстве.

[0009]

На страницах 66-69 в источнике 8 патентной литературы описан способ получения 2,4-диметилпиримидин-5-ола с использованием 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина в качестве исходного материала.

Способ получения также имеет проблемы, такие как дороговизна применяемого в качестве исходного материала 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина, и то, что 2,4-диметил-5-метоксипиримидина гидрохлорид, получаемый в качестве промежуточного соединения, характеризуется гигроскопичностью. Кроме того, для применения способа получения в промышленном производстве существуют проблемы, например, трудно контролировать примеси, гидрогенизированные по 2- или 4-положению, при метилировании по 2-положению и 4-положению пиримидина, с использованием хлорида метилмагния.

[0010]

Следовательно, целью настоящего изобретения является создание способа получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола и, в частности, 2,4-диметилпиримидин-5-ола, применяемого в промышленном производстве.

[Решение задачи]

[0011]

Настоящее изобретение включает следующие аспекты.

[0012]

[1] Способ получения соединения формулы (I) или его соли,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличаются друг от друга], включающий

стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].

[0013]

[2] Способ получения в соответствии с [1], включающий

стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

[причем в формуле R² представляет собой C_1-6алкильную группу], и

стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли.

[0014]

[3] Способ получения в соответствии с [1], включающий

стадию получения соединения формулы (IV) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].

[причем в формуле R² представляет собой C_1-6алкильную группу], и

стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли.

[0015]

[4] Способ получения в соответствии с [1], включающий

стадию получения соединения формулы (III) посредством осуществления реакции 4-нитрофенола с соединением формулы (VII),

[причем в формуле X представляет собой хлор или бром, и R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

стадию получения соединения формулы (IV) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

[причем в формуле R² представляет собой C_1-6алкильную группу],

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга], и

стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли.

[0016]

[5] Способ получения по любому из [1] - [4],

где как R¹, так и R² представляют собой метильные группы.

[0017]

[6] Соединение, представленное формулой (V), или его соль,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].

[0018]

[7] Соединение или его соль в соответствии с [6],

где как R¹, так и R² представляют собой метильные группы.

[Предпочтительные эффекты настоящего изобретения]

[0019]

В настоящем изобретении предусматривают способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола, который является промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы, и его промежуточного соединения. В способе получения настоящего изобретения можно применять недорогой и легкодоступный исходный материал, при этом региоселективность замещающей группы легко контролируема, и примеси легко контролируемы, и 2,4-дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать без применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем, риски и т. п. Следовательно, способ получения подходит для промышленного производства.

[Описание вариантов осуществления]

[0020]

Далее в данном документе будут описаны значения обозначений, терминов и т. п., описываемых в настоящем описании, и будет подробно описано настоящее изобретение.

[0021]

В настоящем описании структурные формулы соединений не ограничены формулами, описанными для удобства, и могут образовывать соли. Кроме того, может быть представлен, но не ограничен подобным образом, полиморфизм кристаллов и может быть обеспечена какая-либо отдельная кристаллическая форма или ее смесь. Может быть обеспечен гидрат или сольват, отличный от ангидрида, и все из них включены в настоящее изобретение.

[0022]

В настоящем описании, если не указано иное, конкретные примеры соли включают соли галогеноводородных кислот (например, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид) и соли неорганических кислот (например, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат и бикарбонат).

[0023]

Настоящее изобретение включает изотопно-меченое соединение описанного в настоящем описании соединения и способ получения с его применением. Изотопно-меченое соединение является таким же, что и соединение, описанное в настоящем описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, атомная масса и массовое число которых отличаются от тех, что обычно обнаруживают в природе. Изотопы, которые могут быть включены в соединение в соответствии с настоящим изобретением, являются изотопами водорода, углерода, азота, кислорода и фтора соединения, и включают ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O и ¹⁸F.

[0024]

"C_1-6алкильная группа" в R¹ и R² представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и включает, например, линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, н-гексильная группа, 1-метилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2-метилпентильная группа и 3-метилпентильная группа. В качестве другого аспекта, проиллюстрированы метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и т. п. В качестве еще одного аспекта, проиллюстрирована метильная группа.

[0025]

Способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с настоящим изобретением включает стадию осуществления гидролиза соединения (V) или его соли (четвертую стадию; стадию 4). Вместе с тем, в качестве другого аспекта, способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола в соответствии с настоящим изобретением включает стадию (третью стадию; стадию 3) получения соединения (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения (IV) или его соли с производным амидина (VI) или его солью в присутствии основания и четвертую стадию. Вместе с тем, в качестве еще одного аспекта, способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с настоящим изобретением включает стадию (вторую стадию; стадию 2) получения соединения (IV) или его соли посредством реакции конденсации N,N-диметилформамиддиметилацеталя и соединения (III), третью стадию и четвертую стадию. Вместе с тем, в качестве еще одного аспекта, способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с настоящим изобретением включает стадию (первую стадию; стадию 1) получения 4-нитрофенилоксиметилкетонового соединения (III) посредством осуществления реакции галогенметилкетонового соединения (VII) с 4-нитрофенолом (II), вторую стадию, третью стадию и четвертую стадию.

[В формулах R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].

[0026]

Далее в данном документе данные стадии будут подробно описаны.

[0027]

(Первая стадия)

Данная стадия является стадией получения 4-нитрофенилоксиметилкетонового соединения (III) в соответствии с реакцией алкилирования галогенметилкетонового соединения (VII) и фенольной гидроксильной группой 4-нитрофенола (II).

Для реакции алкилирования фенольной гидроксильной группы можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединение (VII) и соединение (II) применяют в эквивалентных количествах или одно из них применяют в большем количестве. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон, и их смеси. Вместе с тем, иллюстративные основания, применяемые в данном случае, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

[0028]

(Вторая стадия)

Данная стадия является стадией получения соединения (IV) или его соли в соответствии с реакцией конденсации 4-нитрофенилоксиметилкетонового соединения (III) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя.

Для реакции конденсации можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединение (III) и N,N-диметилформамиддиметилацеталь применяют в эквивалентных количествах или одно из них применяют в большем количестве. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают ароматические углеводороды, простые эфиры и их смеси. Также для плавного протекания реакции можно добавлять каталитическое количество кислоты.

[0029]

(Третья стадия)

Данная стадия является стадией получения 2,4-дизамещенного-5-(4-(нитрофенил)окси)пиримидинового соединения (V), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению или его соль, в соответствии с реакцией образования пиримидинового кольца соединения (IV) или его соли и производного амидина (VI) или его соли.

Для реакции образования пиримидинового кольца можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, соединение (IV) или его соль и соединение (VI) или его соль применяют в эквивалентных количествах или одно из них применяют в большем количестве. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в присутствии основания в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают кетоны, ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, апротонные полярные растворители, нитрилы и их смеси. Также в качестве производного амидина можно применять соль присоединения кислоты. Иллюстративные основания, применяемые в данном случае, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

[0030]

(Четвертая стадия)

Данная стадия является стадией получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола или его соли в соответствии с реакцией гидролиза 2,4-дизамещенного-5-(4-(нитрофенил)окси)пиримидинового соединения (V), которое представляет собой соединение по настоящему изобретению или его соль.

Для реакции гидролиза можно применять методики, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, применяют соединение (V) или его соль и эквивалентные количества или большее количество основания. Их смесь перемешивают, как правило, в течение периода от 0,1 часа до 5 суток в растворителе, инертном по отношению к реакционной смеси, в каком-либо диапазоне от диапазона охлаждения до диапазона нагревания, но предпочтительно в диапазоне нагревания. Иллюстративные растворители, применяемые в данном случае, особым образом не ограничены и включают ароматические углеводороды, простые эфиры, апротонные полярные растворители, нитрилы, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол, вода и их смеси. Иллюстративные основания, применяемые в данном случае, могут включать неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат тринатрия и фосфат трикалия, и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

[0031]

Способ получения в соответствии с настоящим изобретением характеризуется следующими особенностями.

(1) В способах, описанных в источнике 7 патентной литературы и источнике 8 патентной литературы, в качестве исходного материала применяют дорогой 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин. Тем не менее, в способе получения в соответствии с настоящим изобретением, 2,4-дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать с применением недорогого и легкодоступного 4-нитрофенола в качестве исходного материала.

(2) В способах, описанных в источнике 7 патентной литературы и источнике 8 патентной литературы, трудно контролировать региоселективность, поскольку триметилалюминий или хлорид метилмагния применяют для введения метильной группы в дихлорпиримидин. Тем не менее, в способе получения в соответствии с настоящим изобретением посредством соответствующего выбора применяемого реагента в виде соединения (VI) или соединения (VII) можно вводить какой-либо из R¹ и R², и, таким образом, региоселективность легко контролируема и примеси также легко контролируемы.

(3) 2,4-Дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать без применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем, такие как жжение и раздражение кожи, и характеризующихся риском самовоспламенения, летучестью и гигроскопичностью, и применять в способах, раскрытых в источнике 7 патентной литературы и источнике 8 патентной литературы.

Вместе с тем, в ходе конденсации N,N-диметилформамиддиметилацеталя и соединения (III) 4-нитрофенильная группа способствует региоселективной конденсации с получением соединения (IV) и дополнительно выполняет функцию удаляемой защитной группы в относительно мягких условиях на четвертой стадии.

[Примеры]

[0032]

Далее в данном документе настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Тем не менее, настоящее изобретение не ограничено следующими примерами. Вместе с тем, сокращения, используемые ниже, являются традиционными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области, и некоторые сокращения представляют собой следующие.

Химические сдвиги на спектрах протонного ядерного магнитного резонанса (¹H-ЯМР) регистрировали в единицах δ (ppm) относительно тетраметилсилана, а константы взаимодействия регистрировали в герцах (Гц). На спектрограммах s обозначает синглет, d обозначает дублет, br обозначает широкий и m обозначает мультиплет.

¹H-ЯМР измеряли с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса JNM-AL400 (400 МГц), коммерчески доступного от JEOL.

В следующих примерах термин "комнатная температура" обозначает, как правило, от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Если не указано иное, % представляет собой процент по весу.

[0033]

Пример 1. Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола

[0034]

(1) Получение 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она

[0035]

Смесь 4-нитрофенола (10,0 г, 71,9 ммоль), карбоната калия (10,4 г, 75,5 ммоль) и ацетона (70 мл) перемешивали в течение 30 минут при 65°C (наружная температура). К реакционной смеси при 65°C (наружная температура) по каплям добавляли хлорацетон (степень чистоты 96%, 6,3 мл, 75,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 9 часов при 65°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем по каплям к реакционной смеси при такой же температуре добавляли воду (120 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при такой же температуре и осажденное твердое вещество затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой (100 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (10,9 г, 77%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,31(3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J=9,3 Гц), 8,22 (2 H, d, J=9,3 Гц)

[0036]

(2) Получение (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она

[0037]

Смесь 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она (4,20 г, 21,5 ммоль), толуола (12,6 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (3,17 мл, 23,7 ммоль) перемешивали в течение 21 часа при 80°C (наружная температура). К реакционной смеси при такой же температуре добавляли толуол (8,4 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (4,2 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (2,95 г, 55%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1 H, brs), 8,22 (2 H, d, J=8,8 Гц)

[0038]

(3) Получение 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина

[0039]

Смесь (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она (3,00 г, 12,0 ммоль), ацетамидина гидрохлорида (степень чистоты 96%, 1,42 г, 14,4 ммоль), карбоната калия (2,00 г, 14,4 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°C (наружная температура) и затем к реакционной смеси добавляли ацетамидина гидрохлорид (степень чистоты 96%, 1,42 г, 14,4 ммоль) и карбонат калия (2,00 г, 14,4 ммоль) и перемешивали в течение 23 часов при 80°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и к ней затем добавляли воду (15 мл) и этилацетат (30 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (6 мл). Полученные органические слои высушивали с применением безводного сульфата натрия и растворитель затем выпаривали при пониженном давлении. Обеспечивали затвердевание полученных остатков с применением смеси этилацетат-гептан (4,5 мл:9 мл) и их отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат-гептана (1 мл:2 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (2,51 г, 85%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,24 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,32 (1 H, s)

[0040]

(4) Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола

[0041]

Смесь 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина (2,50 г, 10,2 ммоль), метанола (12,5 мл) и 48% водного раствора гидроксида натрия (2,55 г, 30,6 ммоль) перемешивали в течение 20 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем к ней добавляли толуол (25 мл) и воду (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем разделяли водные слои и водные слои концентрировали до внутреннего объема 12,5 мл при пониженном давлении. К полученному концентрированному раствору на ледяной бане добавляли толуол (6,25 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (5,31 г, 51,0 ммоль) и этилацетат (6,25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и водные слои затем разделяли и промывали смесью толуол-этилацетата (6,25 мл:6,25 мл). К полученным водным слоям добавляли 2-метилтетрагидрофуран (25 мл) и затем добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия на ледяной бане для доведения pH до значения 6-7. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, органические слои затем разделяли и водные слои повторно экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (25 мл). Полученные органические слои объединяли и затем промывали водой (2,5 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученным остаткам добавляли толуол (6,25 мл), и суспендировали, и перемешивали при 50°C (наружная температура). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа на ледяной бане и затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (1,25 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (1,16 г, 91%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,03 (1 H, s), 9,87 (1 H, brs)

[0042]

Пример 2. Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола

[0043]

(1) Получение 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она

[0044]

Смесь 4-нитрофенола (100 г, 719 ммоль), карбоната калия (104 г, 755 ммоль) и ацетона (700 мл) перемешивали в течение 45 минут при 45°C (наружная температура). К реакционной смеси при 45°C (наружная температура) по каплям добавляли хлорацетон (степень чистоты 96,3%, 72,5 г, 755 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли воду (800 мл) и этилацетат (1000 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, органические слои затем разделяли и к ней добавляли 0,5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (500 мл) и хлорид натрия (50 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (500 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли толуолом (500 мл) при 60°C (наружная температура) и затем охлаждали до 5°C (наружная температура) и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (50 мл) и высушивали при 40°C при пониженном давлении и затем получали целевое соединение (109 г, 78%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,31 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J=9,3 Гц), 8,22 (2 H, d, J=9,3 Гц)

[0045]

(2) Получение (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она

[0046]

Смесь 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она (109 г, 557 ммоль), толуола (326 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (степень чистоты 98,3%, 82,9 мл, 613 ммоль) перемешивали в течение 21 часа при 80°C (наружная температура). К реакционной смеси при такой же температуре добавляли толуол (217 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (109 мл) и затем высушивали при пониженном давлении с получением целевого соединения (57,0 г, 41%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1 H, brs), 8,22 (2H, d, J=8,8 Гц)

[0047]

(3) Получение 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина

[0048]

Смесь (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она (56,8 г, 227 ммоль), ацетамидина гидрохлорида (степень чистоты 96,7%, 53,3 г, 545 ммоль), карбоната калия (степень чистоты 99,5%, 75,7 г, 545 ммоль) и ацетонитрила (568 мл) перемешивали в течение 20 часов при 80°C (наружная температура) и затем к реакционной смеси при 80°C (наружная температура) добавляли ацетамидина гидрохлорид (степень чистоты 96,7%, 2,22 г, 22,7 ммоль) и карбонат калия (степень чистоты 99,5%, 3,15 г, 22,7 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли воду (568 мл) и этилацетат (568 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (284 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли этилацетатом (85,2 мл) при 60°C (наружная температура), и затем охлаждали до комнатной температуры, и по каплям добавляли гептан (170 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат-гептана (18,9 мл:37,9 мл) и высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением целевого соединения (45,5 г, 82%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2H, d, J=9,0 Гц), 8,24 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,32 (1 H, s)

[0049]

(4) Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола

[0050]

Смесь 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина (39,8 г, 162 ммоль), метанола (199 мл) и 48% водного раствора гидроксида натрия (40,6 г, 487 ммоль) перемешивали в течение 18 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли толуол (398 мл) и воду (159 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, водные слои затем разделяли и водные слои концентрировали до внутреннего объема 199 мл при пониженном давлении. К полученному концентрированному раствору на ледяной бане добавляли толуол (99,5 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (84,5 г, 811 ммоль) и этилацетат (99,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и водные слои затем разделяли и промывали смесью толуол-этилацетата (99,5 мл:99,5 мл). К полученным водным слоям добавляли 2-метилтетрагидрофуран (398 мл) и затем добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия на ледяной бане для доведения pH до значения 6-7. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, органические слои затем разделяли и водные слои повторно экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (398 мл). Полученные органические слои объединяли и затем промывали водой (39,8 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученным остаткам добавляли толуол (99,5 мл), и суспендировали, и перемешивали при 50°C (наружная температура). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа на ледяной бане и затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (19,9 мл) и затем высушивали при пониженном давлении, с получением целевого соединения (18,8 г, 93%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,02 (1 H, s), 10,1 (1 H, brs)

[0051]

Пример 3. Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола

[0052]

(1) Получение 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она

[0053]

Смесь 4-нитрофенола (10,0 г, 71,9 ммоль), карбоната калия (10,4 г, 75,5 ммоль) и ацетонитрила (70 мл) перемешивали в течение 30 минут при 60°C (наружная температура). К реакционной смеси при 60°C (наружная температура) по каплям добавляли хлорацетон (степень чистоты 96,3%, 6,29 мл, 75,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 13,5 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к реакционной смеси при той же температуре добавляли воду (60 мл) и толуол (70 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (50 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли толуолом (50 мл) при 60°C (наружная температура) и затем охлаждали на ледяной бане и осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (5 мл) и высушивали при пониженном давлении при 50°C и затем получали целевое соединение (12,1 г, 86%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,31 (3 H, s), 4,67 (2 H, s), 6,95 (2 H, d, J=9,3 Гц), 8,22 (2 H, d, J=9,3 Гц)

[0054]

(2) Получение (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она

[0055]

Смесь 1-(4-нитрофенокси)пропан-2-она (12,1 г, 61,9 ммоль), толуола (36,3 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (степень чистоты 98,3%, 9,22 мл, 68,1 ммоль) перемешивали в течение 21 часа при 80°C (наружная температура). К реакционной смеси при такой же температуре добавляли толуол (24,2 мл) и охлаждали до комнатной температуры. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (12,1 мл) и затем высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением неочищенной формы (7,76 г, 50%) целевого соединения. Смесь толуол-метанола (23,3 мл:3,88 мл) добавляли к неочищенной форме (7,76 г), и суспендировали, и перемешивали при 80°C (наружная температура), и при такой же температуре добавляли толуол (15,5 мл), и охлаждали до комнатной температуры. Дополнительно реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (7,76 мл) и затем высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением целевого соединения (5,90 г, 38%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,00 (3 H, brs), 3,01 (6 H, s), 6,90-7,16 (2 H, brm), 7,16-7,46 (1 H, brs), 8,22 (2H, d, J=8,8 Гц)

[0056]

(3) Получение 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина

[0057]

Смесь (Z)-4-(диметиламино)-3-(4-нитрофенокси)бут-3-ен-2-она (3,00 г, 12,0 ммоль), ацетамидина гидрохлорида (степень чистоты 96%, 2,83 г, 28,8 ммоль), фосфата трикалия (степень чистоты 98%, 6,23 г, 28,8 ммоль) и ацетонитрила (21,0 мл) перемешивали в течение 22 часов при 80°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли воду (18,0 мл) и этилацетат (21,0 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и органические слои затем разделяли и промывали с помощью 10% солевого раствора (15 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученные остатки растворяли метанолом (15,0 мл) при 50°C (наружная температура), и затем охлаждали на ледяной бане, и по каплям добавляли воду (45,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане, и осажденное твердое вещество затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали водой (6,00 мл) и затем высушивали при комнатной температуре при пониженном давлении с получением целевого соединения (2,78 г, 95%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,40 (3 H, s), 2,75 (3 H, s), 6,96 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,24 (2 H, d, J=9,0 Гц), 8,32 (1 H, s)

[0058]

(4) Получение 2,4-диметилпиримидин-5-ола

[0059]

Смесь 2,4-диметил-5-(4-нитрофенокси)пиримидина (3,58 г, 14,6 ммоль), метанола (17,9 мл) и 48% водного раствора гидроксида натрия (3,65 г, 43,8 ммоль) перемешивали в течение 19 часов при 60°C (наружная температура). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем к ней добавляли толуол (35,8 мл) и воду (14,3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и водные слои затем разделяли, и водные слои концентрировали до внутреннего объема 17,9 мл при пониженном давлении. К полученному концентрированному раствору на ледяной бане добавляли толуол (8,95 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (7,60 г, 73,0 ммоль) и этилацетат (8,95 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и водные слои затем разделяли и промывали смесью толуол-этилацетата (8,95 мл:8,95 мл). К полученным водным слоям добавляли этилацетат (35,8 мл) и добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия на ледяной бане для доведения pH до значения 6-7. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и органические слои затем разделяли, и водные слои повторно экстрагировали этилацетатом (35,8 мл). Полученные органические слои объединяли и затем промывали водой (1,07 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученным остаткам добавляли толуол (8,95 мл), и суспендировали, и перемешивали при 50°C (наружная температура). Смесь перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане и затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали толуолом (1,79 мл) и затем высушивали при 50°C при пониженном давлении и затем получали целевое соединение (1,67 г, 92%).

¹H-ЯМР (CD₃Cl) δ (ppm): 2,51 (3 H, s), 2,65 (3 H, s), 8,02 (1 H, s), 10,01 (1 H, brs)

[Промышленная применимость]

[0060]

В настоящем изобретении предусматривают способ получения 2,4-дизамещенного пиримидин-5-ола, который является промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы, и его промежуточного соединения. В способе получения настоящего изобретения можно применять недорогой и легкодоступный исходный материал, при этом региоселективность замещающей группы легко контролируема, и примеси легко контролируемы, и 2,4-дизамещенный пиримидин-5-ол можно получать без применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем, риски и т. п. Следовательно, способ получения подходит для промышленного производства.

Изобретение относится к новому способу получения 2,4-ди-С_1-6алкил пиримидин-5-ола формулы (I), в частности, 2,4-диметилпиримидин-5-ола, и к новому исходному продукту - нитрофениловому эфиру общей формулы (V). Способ включает также стадии получения соединения формулы (V). Наиболее предпочтительное соединение формулы (I), получаемое согласно предлагаемому способу - 2,4-диметилпиримидин-5-ол, является ключевым промежуточным соединением для получения соединения, которое обладает антагонистическим действием по отношению к рецептору орексина и является пригодным в качестве средства для лечения бессонницы.

Способ получения соединения формулы (I) или его соли,

где R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, включает стадию гидролиза соединения формулы (V) или его соли. Новое соединение формулы (V) или его соль получают реакцией соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью

Используемое соединение формулы (IV) или его соль получают реакцией соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,

Соединение формулы (III) получают реакцией 4-нитрофенола с соединением формулы (VII) , причем X представляет собой хлор или бром, и R¹ и R² на всех стадиях имеют вышеуказанные значения. Предпочтительно на всех стадиях способа как R¹, так и R² представляют собой метильные группы. Соединение формулы (I) получают с высоким выходом(93%). Используемое в способе новое соединение (V) является недорогим и легкодоступным исходным материалом и позволяет проводить процесс региоселективно. Получение продукта и примесей легко контролируется и не требует применения реагентов и промежуточных соединений, вызывающих проблемы со здоровьем. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I) или его соли,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга], включающий

стадию осуществления гидролиза соединения формулы (V) или его соли,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].

2. Способ получения по п. 1, включающий

стадию получения соединения формулы (V) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (IV) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга],

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

[причем в формуле R² представляет собой C_1-6алкильную группу].

3. Способ получения по п. 2, включающий

стадию получения соединения формулы (IV) или его соли посредством осуществления реакции соединения формулы (III) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем,

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу].

4. Способ получения по п. 3, включающий

стадию получения соединения формулы (III) посредством осуществления реакции 4-нитрофенола с соединением формулы (VII),

[причем в формуле X представляет собой хлор или бром, и R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу],

[причем в формуле R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу].

5. Способ получения по любому из пп. 1-4,

где как R¹, так и R² представляют собой метильные группы.

6. Соединение, представленное формулой (V), или его соль,

[причем в формуле R¹ и R² представляют собой C_1-6алкильные группы, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга].

7. Соединение или его соль по п. 6,

где как R¹, так и R² представляют собой метильные группы.