Способ лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран Российский патент 2019 года по МПК A61K33/24 A61K31/35 A61K31/7048 A61P17/02 B82Y5/00 

Изобретение относится к хирургии, травматологии, комбустиологии, дерматовенерологии, к области лечения кожных заболеваний, ожогов и поверхностных, а так же глубоких ран.

Препараты золота находят все более широкое медицинское применение для лечения различных заболеваний, в том числе кожных. Хорошо известны золотосодержащие препараты Golden-Max, которые, однако, лекарственным средством не являются и не обладают доказанной эффективностью при лечении кожных заболеваний. В основе препарата Golden-Max - т.н. «коллоидное золото», которое не организовано в наночастицы. Следовательно, на Golden-Max нельзя экстраполировать многие лечебные свойства, изученные для наночастиц золота (позитивные эффекты адресной доставки, воздействия на опухоли, на иммунную систему и на фибробласты кожи и др.), что является недостатками этой технологии.

Препараты группы флавоноидов широко используются в составе комбинированных лекарственных препаратов для лечения состояний, связанных с хронической лимфо-венозной недостаточностью (диосмин, гесперидин), хроническими воспалительными и дистрофическими процессами (рутозид в составе препаратов вобэнзим и флогэнзим). Однако свойства сочетанного применения препаратов флавоноидной группы с наночастицами благородных металлов изучались недостаточно, и оптимальная комбинация до сих пор не выработана.

Близким к предлагаемому является способ медицинского применения золотосодержащих наночастиц, описанный в патенте RU 2500381 С1 (от 01.10.2012, класс МПК А61Л 8/04, опубл. 10.12.2013, авторы Хайруллин Р.М., Терентюк Г.С. и др.), при котором наночастицы золота диаметром 140 нм наносятся в комбинации с диметилсульфоксидом. Лекарственная форма нанесения на кожу - гелевая основа. Сразу после нанесения на кожу требуется приложение ультразвука 1 МГц продолжительностью 2 минуты.

Недостатком этого способа лечения являются дороговизна мягкой формы (гелевая основа требует агара, который менее доступен и более дорог, чем вазилины, глицерины, силиконы и др. варианты основ для мягких лекарственных форм). Дополнительная обработка ультразвуком низких частот, кроме очевидных ресурсных издержек, бывает не всегда безопасна для здоровья. Известно, например, что превышение термального и механического индексов воздействия ультразвука на ткани может представлять опасность для плода во время беременности, отчего слишком частые обследования в этот период жизни женщины не рекомендуются.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения ран кожи с помощью наночастиц золота в оболочке фитохимических веществ из группы флавоноидов (источник: Lee J, Kim J, Go J, Lee JH et al. Transdermal treatment of the surgical and burned wound skin via phytochemical-capped gold nanoparticles. Colloids Surf В Biointerfaces. 2015 Nov 1; 135:166-74). Данный способ был апробирован только в экспериментах на животных и заключается в нанесении наночастиц золота, покрытых изофлавоном галловой кислоты и (второй вариант) наночастиц золота, покрытых изофлавоном протокатехиновой кислоты. Оба варианта метода приводили к ускорению эпителизации экспериментальных ран спины грызунов и лучшим показателям ряда биомаркеров. Недостатком метода является трудоемкость и ресурсоемкость получения золотых наночастиц именно в варианте их покрытия изофлавоновыми соединениями галловой и протокатехиновой кислоты. Так же описанные изофлавоновые компоненты действуют только местно, адресно, и не затрагивают системные механизмы защиты, а так же региональные лимфатические и микрососудистые сети, состояние которых так же важно для заживления ран.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран.

Поставленный технический результат достигается тем, что для лечения кожных заболеваний, ожогов, поверхностных и глубоких ран используется способ лечения, заключающимся в нанесении на кожу или рану в область поражения водного мицеллярного раствора наноразмерных частиц золота с регулярностью до трех раз в сутки в течение до десяти дней, одновременно с таким нанесением производят пероральный прием таблетированных препаратов флавоноидной группы: гесперидина (50-200 мг в сутки на 2 приема после еды), диосмина (450-900 мг в сутки на 2 приема после еды) и рутозида (50-200 мг в сутки на 2 приема после еды) по-одиночке или в комбинациях друг с другом.

Наноразмерные частицы золота представляют собой агломераты атомарного золота размерами 1-100 нм, поверхность которых окружена слоем молекул стабилизаторов, что позволяет достигать времен «жизни» системы вода/стабилизаторы/ наноразмерные частицы золота не менее 12 месяцев. Препараты флавоноидной группы (гесперидин, диосмин, рутозид) представляют собой хорошо изученные лекарственные вещества, которые используются при микроциркуляторных нарушениях, лимфо-венозной недостаточности, расстройствах трофики тканей и в качестве аддитивной терапии во многих областях медицины.

Для лечения большого спектра заболеваний представляют интерес такие уникальные и трудновоспроизводимые в других нанотехнологических аналогах свойства наночастиц золота, как гибкая управляемость физико-химических и структурных свойств при создании, а так же уникальные поверхностные свойства, включая локальный поверхностный плазмонный резонанс. Поверхностные свойства делают золотые наночастицы незаменимыми для контроля высвобождения лекарств и прохождения их через кожу (таким образом, можно регулировать фармакокинетику кожных препаратов) (источник Chen W, Zhang S et al. Structural-Engineering Rationales of Gold Nanoparticles for Cancer Theranostics. Adv Mater. 2016 Oct; 28(39): 8567-8585).

Имеют значение иммуно-модулирующие свойства золотых наночастиц. Они уменьшают аутоиммунное воспаление, уменьшают выработку цитокинов, тормозят созревание Т-лимфоцитов из Т1 в Т17, в то же время стимулируют созревание регуляторных Т-лимфоцитов (источник Nosratabadi R, Rastin М et al. Hyperforin-loaded gold nanoparticle alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing Th1 and Th17 cells and upregulating regulatory T cells. Nanomedicine. 2016 Oct; 12(7): 1961-1971).

Предлагаемый новый способ местного медицинского применения наноразмерных частиц золота в сочетании с системным назначением препаратов флавоноидной группы (гесперидин, диосмин, рутозид) включает в себя использование наноразмерных частиц золота в жидких средах для комбинации медицинских назначений таких частиц для местного применения с препаратами флавоноидной группы (гесперидин, диосмин, рутозид), состоит из 2-х основных операций:

1. Нанесение водного раствора наноразмерных частиц золота на очаги поражения, расположенные поверхностно (кожные покровы, раны) в виде курса ежедневных процедур (1-3 раза в сутки) разной продолжительности.

2. Или одновременное назначение перорально таблетированных препаратов флавоноидной группы: гесперидина (50-200 мг в сутки на 2 приема после еды), диосмина (450-900 мг в сутки на 2 приема после еды) и рутозида (50-200 мг в сутки на 2 приема после еды) по-одиночке или в комбинациях друг с другом.

Указанный способ лечения успешно использовался в клинике, что видно из следующих примеров:

Пример 1. В поликлиническом отделении Кировского Областного клинического бюджетного учреждения здравоохранения (КОКБУЗ) «Центр травматологии, ортопедии и нейрохирургии» лечение проходили 30 пациентов с ожогами 1-2 степени тяжести. Распространенность поражения - 5-7% поверхности тела. Посредством рандомизации пациентов разбили на 2 группы. В первой группе (N=15 человек) больные получали стандартное лечение с добавлением жидкого мицеллярного раствора наноразмерных частиц золота местно при перевязках 1-2 раза в сутки в течение 3-4 дней (контрольная группа). Во второй группе (N=15 человек) больным кроме указанной комбинации (стандартное лечение + препараты с наноразмерными частицами золота) назначали перорально прием таблетированного препарата Венарус, содержащего диосмин и гесперидин в дозировках 450 и 50 мг в таблетке. Прием производился 2 раза в сутки после еды, (группа «Флавоноиды»). Обе группы сравнивались по показателям скорости эпителизации кожных дефектов и частоте осложнений раневого процесса (инфицирование раны, грубые косметические дефекты). Оказалось, что в группе «Флавоноиды» эпителизация происходила на 8-9% быстрее по сравнению с контрольной группой. Так же в группе «Флавоноиды» не наблюдалось гнойных осложнений раневого процесса и случаев образования косметологически неприемлемых дефектов (пятна пигментации), в то время как в контрольной группе имели место сразу 4 таких случая.

Пример 2. На базе Кировского Областного клинического бюджетного учреждения здравоохранения (КОКБУЗ) «Кировский областной клинический кожно-венерологический диспансер» лечение проходили 30 пациентов с атопическими дерматитами/нейродерматитами. Посредством рандомизации пациентов разбили на 2 группы. В первой группе (N=15 человек) больные получали стандартное лечение с добавлением жидкого мицеллярного раствора наноразмерных частиц золота местно при перевязках 1 -2 раза в сутки в течение 10 дней (контрольная группа). Во второй группе (N=15 человек) больным кроме указанной комбинации (стандартное лечение + препараты с наноразмерными частицами золота) назначали перорально прием таблетированного препарата Венарус, содержащего диосмин и гесперидин в дозировках 450 и 50 мг в таблетке. Прием производился 2 раза в сутки после еды, (группа «Флавоноиды»). Обе группы сравнивались по показателям длительности частоты и длительности применения гормональных мазей в случаях недостаточной эффективности других средств (стероидные гормоны, входящие в состав таких мазей способны оказывать резорбтивное действие и вызывать тяжелые побочные эффекты). Оказалось, что в группе «Флавоноиды» частота применения гормональных мазей уменьшалась на 8% по сравнению с контрольной группой. Так же в группе «Флавоноиды» существенно уменьшалась длительность применения гормональных мазей в случаях их назначения.

Повышение эффективности лечения кожных заболеваний, ожогов и поверхностных/глубоких ран, а так же уменьшение расходов на лечение являются достоинством и преимуществом предлагаемого способа по сравнению с прототипом. При этом местные эффекты наноразмерных частиц золота в очагах воспаления усиливаются за счет перорально назначаемых препаратов флавоноидной группы (гесперидин, диосмин, рутозид), которые улучшают микроциркуляцию и лимфоотток в области раны или воспаления, а так же в прилегающих анатомических областях, уменьшая вероятность распространения патологического процесса. Таким образом флавоноидные препараты так же уменьшают гипоксическую составляющую воспаления и способствуют состоятельности местных механизмов неспецифической защиты.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и дерматологии, и может быть использовано для лечения кожных заболеваний, выбранных из дерматитов и ожогов I и II степени. Для этого производят нанесение на кожу или рану в область поражения водного мицеллярного раствора наноразмерных частиц золота с регулярностью до трех раз в сутки в течение до десяти дней. При этом на фоне стандартного лечения назначают пероральный прием таблетированного препарата, содержащего диосмин 450 мг и гесперидин 50 мг, 2 раза в сутки после еды. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения дерматитов и ожогов. 2 пр.

Способ лечения кожных заболеваний, выбранных из дерматитов и ожогов I и II степени, включающий нанесение на кожу или рану в область поражения водного мицеллярного раствора наноразмерных частиц золота с регулярностью до трех раз в сутки в течение до десяти дней на фоне стандартного лечения и пероральный прием таблетированного препарата, содержащего диосмин 450 мг и гесперидин 50 мг, 2 раза в сутки после еды.