Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают высокой ингибирующей активностью в отношении мутантной изоцитратдегидрогеназы 1 (также обозначаемой далее в изобретении как "IDH1").
Уровень техники
[0002]
Изоцитратдегидрогеназы (IDHs) представляют собой группу ферментов, которые превращают изоцитрат в 2-оксоглутарат (α-кетоглутарат). Эта группа ферментов дополнительно подразделяется на NAD+ зависимые изоцитратдегидрогеназы (EC 1.1.1.41) и NADP+ зависимые изоцитратдегидрогеназы (EC 1.1.1.42).
[0003]
Белок IDH1 (растворимая изоцитратдегидрогеназа 1 (NADP+)) и белок IDH2 (митохондриальная изоцитратдегидрогеназа 2 (NADP+)) представляют собой ферменты, которые относят к NADP+ зависимым изоцитратдегидрогеназам (EC 1.1.1.42). Генные мутации IDH1 или генные мутации IDH2 были обнаружены при различных типах рака. Их конкретные примеры могут включать глиому и глиобластому, острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак и рак щитовидной железы (непатентные документы 1-16).
[0004]
Кроме того, сообщалось, что у значительного большинства пациентов с болезнью Олье или синдромом Маффуччи, у которых часто вторично развивается хондросаркома, как и следует ожидать, сохраняется мутация мозаичного гена IDH1 и мутация гена IDH2 (непатентные документы 8 и 9).
[0005]
Характерные особенности, о которых наиболее часто упоминают в различных научных публикациях, заключаются в том, что генные мутации в IDH1 и IDH2 являются точечными мутациями, и мутации направлены на сайты в аминокислотах, которые являются важными для протекания ферментативных реакций, или в аминокислотах, расположенных рядом с ними. В частности, мутация, связанная с заменой аргинина в 132-м положении (далее в изобретении обозначаемая как R132) белка IDH1 на другую аминокислоту, составляет значительное большинство генных мутаций IDH1. В качестве примера, было обнаружено, что часто возникает мутация, связанная с превращением аргинина в 132-м положении в гистидин (обозначаемая как R132H) или мутация, связанная с превращением этого аргинина в цитозин (R132C), лейцин (R132L), серин (R132S), глицин (R132G), валин (R132V) или другую подобную аминокислоту. Кроме того, известны случаи, когда мутация возникает в G97, R100, H133, A134 или других подобных положениях. Генные мутации IDH2 представляют собой в основном мутации, связанные с превращением R140 или R172 в другую аминокислоту. Например, известна мутация R140Q или R172K или R172S мутация. Значительное большинство случаев мутации также указывают на то, что один из аллельных генов относится к немутантному типу. Такие особенности мутаций указывают на то, что мутантный ген IDH1 и мутантный ген IDH2 выполняют функции по активации мутаций.
[0006]
На основе функционального анализа белка IDH1R132H были сделаны выводы, что белок IDH1R132H обладает ферментативной активностью, полностью отличающейся от ферментативной активности немутантного IDH1, то есть, обладает активностью по превращению 2-оксоглутарата и NADPH в D-2-гидроксиглутарат (далее в изобретении обозначаемый как 2-HG) и NADP+ (непатентный документ 17). 2-HG продуцировался с высокой концентрацией в глиомных клетках или клетках острого миелобластного лейкоза, или в культивируемых клетках, имеющих мутацию, такую как R132H, R132S, R132C, R132G или G97D для IDH1, или R140Q или R172K для IDH2. Подобные выводы были также сделаны по поводу других мутаций IDH1 (непатентные документы 18-20). В результате этих исследований, выдвинуто предположение, что мутантный белок IDH1, экспрессируемый в опухоли, влияет на свойства опухоли посредством 2-HG, продуцируемого ферментативной активностью, отличной от немутантного IDH.
[0007]
Было показано, что клетки линии TF-1 острого миелобластного лейкоза, вызывавшие экспрессию IDH1R132H, могут расти даже в среде, не содержащей GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Кроме того, было показано, что для клеток TF-1, экспрессирующих IDH1R132H, затруднена дифференцировка в эритроциты под действием эритропоэтина (непатентный документ 21). На основе этих фактов можно предположить, что опухоли индуцируются за счет наличия у мутантного белка IDH1 таких свойств, как ускорение роста или подавление дифференцировки.
[0008]
Как сообщается, у пациентов с вышеупомянутой болезнью Олье, равно как и с синдромом Маффуччи, обнаруживается высокая концентрация 2-HG. Имеется также публикация, в которой утверждается, что были обнаружены генные мутации IDH1 у некоторых пациентов с D-2-гидроксиглутаровой ацидурией (непатентный документ 22). Таким образом, по-видимому, 2-HG, продуцированный мутантным белком IDH, также вносит свой вклад в патологические состояния при этих заболеваниях.
[0009]
В связи с вышесказанным, было сделано предположение, что лекарственные средства, ингибирующие активность мутантного белка IDH1, могли бы применяться в качестве терапевтических препаратов, которые специфически воздействуют на заболевания, связанные с IDH1 мутациями, такими как рак.
[0010]
В качестве соединений, ингибирующих активность мутантного белка IDH1, были предложены амидные производные (патентные документы 6, 7 и 8), бициклические соединения (патентный документ 9), производные аминопиридина (патентные документы 10 и 11), производные аминопиримидина (патентный документ 12) и другие подобные соединения.
[0011]
Тем не менее, все еще существует потребность в создании соединений с новой структурой, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении мутантного белка IDH1.
Список цитируемой литературы
Патентные документы
[0012]
Патентный документ 1: US3336307
Патентный документ 2: WO1994/010145
Патентный документ 3: WO1994/024095
Патентный документ 4: GB2284600
Патентный документ 5: WO2004/072051
Патентный документ 6: WO2012/009678
Патентный документ 7: WO2013/107291
Патентный документ 8: WO2013/107405
Патентный документ 9: WO2012/173682
Патентный документ 10: WO2012/171506
Патентный документ 11: WO2012/171337
Патентный документ 12: WO2013/046136
Непатентные документы
[0013]
Непатентный документ 1: H. Yang et al., Clin Cancer Res 18 (2012) 5562-5571.
Непатентный документ 2: D.W. Parsons et al., Science 321 (2008) 1807-1812.
Непатентный документ 3: H. Yan et al., N Engl J Med 360 (2009) 765-773.
Непатентный документ 4: E.R. Mardis et al., N Engl J Med 361 (2009) 1058-1066.
Непатентный документ 5: P. Paschka et al., J Clin Oncol 28 (2010) 3636-3643.
Непатентный документ 6: O. Kosmider et al., Leukemia 24 (2010) 1094-1096.
Непатентный документ 7: A. Tefferi et al., Leukemia 24 (2010) 1302-1309.
Непатентный документ 8: T.C. Pansuriya et al., Nat Genet 43 (2011) 1256-1261.
Непатентный документ 9: M.F. Amary et al., Nat Genet 43 (2011) 1262-1265.
Непатентный документ 10: D.R. Borger et al., Oncologist 17 (2012) 72-79.
Непатентный документ 11: T. Shibata et al., Am J Pathol 178 (2011) 1395-1402.
Непатентный документ 12: M.R. Kang et al., Int J Cancer 125 (2009) 353-355.
Непатентный документ 13: T. Sjoblom et al., Science 314 (2006) 268-274.
Непатентный документ 14: J.P. Hemerly et al., Eur J Endocrinol 163 (2010) 747-755.
Непатентный документ 15: R.A. Cairns et al., Blood 119 (2012) 1901-1903.
Непатентный документ 16: X. Liu et al., Cancer Med 2 (2013) 803-814.
Непатентный документ 17: л. Dang et al., Nature 462 (2009) 739-744.
Непатентный документ 18: P.S. Ward et al., Cancer Cell 17 (2010) 225-234.
Непатентный документ 19: S. Gross et al., J Exp Med 207 (2010) 339-344.
Непатентный документ 20: P.S. Ward et al., Oncogene 31 (2012) 2491-2498.
Непатентный документ 21: J.A. Losman et al., Science 339 (2013) 1621-1625.
Непатентный документ 22: L.E. Vissers et al., Am J Med Genet A 155A (2011) 2609-2616.
Сущность изобретения
Техническая задача
[0014]
Настоящее изобретение было создано с учетом изложенных выше обстоятельств, и задачей настоящего изобретения является создание соединения с новой структурой, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении мутантного белка IDH1.
Решение технической задачи
[0015]
Для решения этой задачи, авторы настоящего изобретения синтезировали соединения, имеющие различные структуры, и исследовали их ингибирующую активность в отношении мутантного белка IDH1. В результате, авторы настоящего изобретения обнаружили, что конкретное соединение, имеющее структуру изоксазола, обладает высокой ингибирующей активностью в отношении мутантного белка IDH1 и ингибирует продукцию 2-HG этим белком, и, кроме того, соединение также способно эффективно ингибировать рост различных опухолей, экспрессирующих белок. На основе этих полученных результатов и было создано настоящее изобретение.
[0016]
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, которое имеет структуру изоксазола и обладает ингибирующей активностью в отношении мутантного белка IDH1, и его фармацевтически приемлемой соли, и к их применению, а более конкретно предлагает следующее:
[0017]
[1] Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[0018]
[Формула 1]
[0019]
где
Z-Y представляет собой N-O или O-N;
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A, или пиридильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A;
R2 представляет собой -NR21R22, C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы B, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, или 4-6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце, где
4-6-членная гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, и
мостиковая структура необязательно присоединена внутри гетероциклического кольца или одно C3-C6 циклоалкильное кольцо необязательно присоединено к гетероциклическому кольцу через спиро-связь;
R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или -C(=O)R23;
R23 представляет собой C2-C6 алкенильную группу илди C2-C6 алкинильную группу;
R3 представляет собой любую из следующих формул (II)-(IV):
[0020]
[Формула 2]
[0021]
где
R31 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена, C3-C6 циклоалкильную группу или C1-C6 алкилкарбонильную группу,
R32 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R31 и R32 необязательно вместе образуют циклогексановое кольцо,
R33 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R32 и R33 необязательно вместе образуют циклопропановое кольцо,
R34 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R35 представляет собой C1-C6 алкильную группу,
R36 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R37 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R36 и R37 необязательно вместе образуют бензольное кольцо,
R38 представляет собой атом водорода или атом галогена,
X представляет собой атом азота или CH,
W представляет собой атом азота или CH, и
пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь;
[0022]
группа A состоит из атома галогена, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксильной группы;
группа B состоит из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы и ди-C1-C6 алкиламиногруппы,
группа C состоит из C2-C6 алкенильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы D, C1-C6 алкоксильной группы, -NR211R212, -C(=O)R213 и -SO2R213;
R211 и R212 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R213 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу; и
[0023]
группа D состоит из аминогруппы, C1-C6 алкоксильной группы, ди-C1-C6 алкиламиногруппы, оксогруппы и C3-C6 циклоалкильной группы.
[2] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I),
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы A.
[0024]
[3] Соединение по пункту [1] или [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I),
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы B, или 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце, где
4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C.
[0025]
[4] Соединение по любому из пунктов [1]-[3] или его фармацевтически приемлемая соль,
где в формуле (I),
R2 представляет собой любую из следующих формул:
[0026]
[Формула 3]
[0027]
[0028]
[5] Соединение по любому из пунктов [1]-[4] или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I),
R3 представляет собой следующую формулу (IV) или (V):
[0029]
[Формула 4]
[0030]
где
R3a представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена,
R3b представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3c представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3d представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3e представляет собой атом водорода или атом галогена, и
пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь.
[0031]
[6] Соединение по любому из пунктов [1]-[5] или его фармацевтически приемлемая соль,
где в формуле (I),
R3 представляет собой любую из следующих формул:
[0032]
[Формула 5]
[0033]
[0034]
[7] Соединение, представленное общей формулой VI, или его фармацевтически приемлемая соль:
[0035]
[Формула 6]
[0036]
где
R4, R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода или атом галогена,
R7 представляет собой любую из следующих формул:
[0037]
[Формула 7]
и
[0038]
R8 и R9 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
[0039]
[8] Соединение, представленное общей формулой VII, или его фармацевтически приемлемая соль:
[0040]
[Формула 8]
[0041]
где
R10, R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода или атом галогена,
R13 представляет собой любую из следующих формул:
[0042]
[Формула 9]
и
[0043]
R14 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
[0044]
[9] Соединение, выбранное из следующей группы, или его фармацевтически приемлемая соль:
[0045]
(2E)-3-(1-{[5-(3-метилоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
(2E)-3-(1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
(2E)-3-(1-{[5-(третбутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-дихлор-6-фторфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота
(2E)-3-(1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлор-6-фторфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота.
[10] (2E)-3-(1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
[0046]
[11] (2E)-3-(1-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновой кислоты соль с третбутиламином.
[0047]
[12] (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
[0048]
[13] (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановой кислоты соль с третбутиламином.
[0049]
[14] Ингибитор мутантной изоцитратдегидрогеназы 1, включающий соединение по любому из пунктов [1]-[13] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[0050]
[15] Ингибитор продукции D-2-гидроксиглутарата, включающий соединение по любому из пунктов [1]-[13] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[0051]
[16] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пунктов [1]-[13] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[0052]
[17] Противоопухолевое средство против опухоли, имеющей генную мутацию изоцитратдегидрогеназы 1, включающее соединение по любому из пунктов [1]-[13] или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[0053]
[18] Противоопухолевое средство по пункту [17], где опухоль представляет собой опухоль головного мозга (в том числе глиому), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак или рак щитовидной железы.
[0054]
[19] Соединение по любому из пунктов [1]-[13] или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения опухоли, имеющей генную мутацию изоцитратдегидрогеназы 1.
[0055]
[20] Соединение по пункту [19] или его фармацевтически приемлемая соль, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга (в том числе глиому), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак или рак щитовидной железы.
[0056]
[21] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[13] или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения опухоли, имеющей генную мутацию изоцитратдегидрогеназы 1.
[0057]
[22] Применение по пункту [21], где опухоль представляет собой опухоль головного мозга (в том числе глиому), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак или рак щитовидной железы.
[0058]
[23] Способ лечения опухоли, имеющей генную мутацию изоцитратдегидрогеназы 1, включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[13] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0059]
[24] Способ лечения по пункту [23], где опухоль представляет собой опухоль головного мозга (в том числе глиому), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак или рак щитовидной железы.
[0060]
До настоящего времени, соединения, имеющие структуру изоксазола, были описаны в качестве противовоспалительных средств (патентный документ 1), лигандов подтипов рецептора допамина (патентный документ 2), иммунодепрессантов (патентный документ 3), гербицидов (патентный документ 4) или ингибиторов белков теплового шока (патентный документ 5). Но в качестве ингибитора активности мутантного белка IDH такое соединение еще раскрыто не было.
Положительные эффекты изобретения
[0061]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает высокой ингибирующей активностью в отношении мутантного белка IDH1 и вследствие этого может ингибировать продукцию 2-HG в клетках, экспрессирующих белок, и подавлять его рост. Так как мутации белка IDH1 обнаружены в различных опухолях, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут, в частности, применяться в качестве противоопухолевого средства.
Краткое описание чертежей
[0062]
[Фигура 1]. На фигуре 1 приведена диаграмма, на которой показаны результаты определения ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении продукции 2-HG на моделях острого миелобластного лейкоза (AML) на мышах, несущих 4 гена, включающих IDH1R132H. На фигуре 1A приведены концентрации 2-HG в плазме, а на фигуре 1B приведено содержание 2-HG в клетках костного мозга.
[Фигура 2]. На фигуре 2 графически представлены результаты определения противоопухолевой активности соединений по настоящему изобретению на моделях острого миелобластного лейкоза (AML) на мышах, несущих 4 гена, включающих IDH1R132H. На фигуре 2A приведена доля EGFP-положительных клеток AML в клетках костного мозга, а на фигуре 2B приведена доля EGFP-положительных клеток AML в клетках периферической крови. Также приведены величины "среднее значения±дисперсия".
[Фигура 3]. На фигуре 3 показана графическая зависимость, демонстрирующая результаты определения противоопухолевой активности соединений по настоящему изобретению на моделях мышей, которым трансплантирована IDH1/R132H мутантная глиобластома A1074. Приведены средние значения и среднеквадратические отклонения объемов опухолей для каждой группы в этом исследовании.
[Фигура 4]. На фигуре 4 графически представлены результаты определения противоопухолевой активности соединений по настоящему изобретению на моделях мышей, которым трансплантирована IDH1/R132H мутантная глиобластома A1074. Приведены массы опухолей после введения комбикорма в течение 4 недель.
Описание вариантов осуществления
[0063]
Настоящее изобретение предлагает соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:
[0064]
[Формула 10]
[0065]
В этой формуле, Z-Y представляет собой N-O или O-N.
[0066]
В этой формуле, R1 представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы A, приведенной ниже, или пиридильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы A, приведенной ниже. Предпочтительно, чтобы R1 представлял собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы A, приведенной ниже.
[0067]
Группа A состоит из атома галогена, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксильной группы.
В настоящем изобретении, "атом галогена" представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
[0068]
В настоящем изобретении, "C1-C6 алкильная группа" представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов. Ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, вторбутильную группу, третбутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу и 4-метилпентильную группу.
[0069]
В настоящем изобретении, "C1-C6 алкоксильная группа" относится к группе, в которой оксигруппа соединена с упомянутой выше C1-C6 алкильной группой. Ее примеры включают метоксильную группу, этоксильную группу, н-пропоксильную группу, изопропоксильную группу, бутоксильную группу, изобутоксильную группу, вторбутоксильную группу, третбутоксильную группу, пентоксильную группу, изопентоксильную группу, 2-метил-бутоксильную группу, гексилоксильную и изогексилоксильную группу.
[0070]
В этой формуле, R2 представляет собой -NR21R22, C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы B, приведенной ниже, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже, или 4-6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце.
[0071]
В этом контексте, R21 и R22 в "-NR21R22" независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или -C(=O)R23. R23 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу. "4-6-членная гетероциклическая группа" необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже, и мостиковая структура необязательно присоединена внутри гетероциклического кольца, или одно C3-C6 циклоалкильное кольцо необязательно присоединено к гетероциклическому кольцу через спиро-связь.
[0072]
Группа B состоит из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы и ди-C1-C6 алкиламиногруппы.
Группа C состоит из C2-C6 алкенильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы D, приведенной ниже, C1-C6 алкоксильной группы, -NR211R212, -C(=O)R213 и -SO2R213.
В этом контексте, R211 и R212 в "-NR211R212" независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу. R213 в "-C(=O)R213" или "-SO2R213" представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу.
[0073]
Группа D состоит из аминогруппы, C1-C6 алкоксильной группы, ди-C1-C6 алкиламиногруппы, оксогруппы и C3-C6 циклоалкильной группы.
В настоящем изобретении, "C3-C6 циклоалкильная группа" представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу.
[0074]
В настоящем изобретении, "C1-C6 алкиламиногруппа" обозначает группу, в которой аминогруппа замещена одной упомянутой выше C1-C6 алкильной группой. Ее примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, вторбутиламиногруппу, третбутиламиногруппу, пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, 2-метилбутиламиногруппу, неопентиламиногруппу, 1-этилпропил-аминогруппу, гексиламиногруппу и изогексиламиногруппу.
[0075]
В настоящем изобретении, "ди-C1-C6 алкиламиногруппа" обозначает группу, в которой аминогруппа замещена двумя одинаковыми или различными упомянутыми выше C1-C6 алкильными группами. Ее примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-бутил-N-метиламиногруппу, N-изобутил-N-метиламиногруппу, N-этил-N-пропиламиногруппу, N-этил-N-изопропиламиногруппу, N-бутил-N-этиламиногруппу и N-этил-N-изопентиламиногруппу.
[0076]
В настоящем изобретении, "C2-C6 алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов и имеющей одну двойную связь в молекуле. Ее примеры включают винильную группу, аллильную группу и изопропенильную группу.
[0077]
В настоящем изобретении, "C2-C6 алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов и имеющей одну тройную связь в молекуле. Ее примеры включают этинильную группу, проп-1-инильную группу, проп-2-инильную группу и бут-3-инильную группу.
[0078]
В настоящем изобретении, "гетероциклическая группа" обозначает группу, образованную из моноциклического ароматического или алифатического соединения, содержащего 1 или 2 атома, каждый из которых независимо выбирают из группы, содержащей атом азота и атом кислорода в качестве образующих кольцо атомов, помимо углеродного атома. Ее примеры включают фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, оксиранильную группу, азиридинильную группу, оксетанильную группу, азетидинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидропиранильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, морфонильную группу, морфолинильную группу и пиперазинильную группу.
[0079]
Предпочтительно, чтобы R2 представлял собой C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы B, или 4-6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце.
[0080]
Более предпочтительно, чтобы R2 представлял собой любую из следующих формул:
[0081]
[Формула 11]
[0082]
В этой формуле, R3 представляет собой любую из следующих формул (II)-(IV):
[0083]
[Формула 12]
[0084]
В этих формулах, R31 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена, C3-C6 циклоалкильную группу или C1-C6 алкилкарбонильную группу,
R32 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R31 и R32 необязательно вместе образуют циклогексановое кольцо,
R33 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R32 и R33 необязательно вместе образуют циклопропановое кольцо,
R34 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R35 представляет собой C1-C6 алкильную группу,
R36 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R37 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R36 и R37 необязательно вместе образуют бензольное кольцо,
R38 представляет собой атом водорода или атом галогена,
X представляет собой атом азота или CH,
W представляет собой атом азота или CH, и
пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь.
В настоящем изобретении, "C1-C6 алкилкарбонильная группа" относится к группе, в которой карбонильной группа присоединена к упомянутой выше C1-C6 алкильной группе. Ее примеры включают метилкарбонильную группу, этилкарбонильную группу, н-пропил-карбонильную группу и изопропилкарбонильную группу.
[0085]
Предпочтительно, чтобы R3 представлял собой следующую формулу (IV') или (V):
[0086]
[Формула 13]
[0087]
В этих формулах (IV) и (V),
R3a представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена,
R3b представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3c представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3d представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3e представляет собой атом водорода или атом галогена, и
пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь.
Более предпочтительно, чтобы R3 представлял собой любую из следующих формул:
[0088]
[Формула 14]
[0089]
Более предпочтительно, чтобы соединение, представленное общей формулой I, являлось соединением, представленным следующей общей формулой (VI) или (VII):
[0090]
[Формула 15]
[0091]
где
R4, R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода или атом галогена,
R7 представляет собой любую из следующих формул:
[0092]
[Формула 16]
[0093]
и R8 и R9 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; и
[0094]
[Формула 17]
[0095]
где
R10, R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода или атом галогена,
R13 представляет собой любую из следующих формул:
[0096]
[Формула 18]
[0097]
и R14 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
Особенно предпочтительно, чтобы соединение, представленное общей формулой (I), являлось любым соединением, выбранным из следующей группы:
[0098]
(2E)-3-(1-{[5-(3-метилоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-(третбутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-дихлор-6-фторфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлор-6-фторфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота.
Наиболее предпочтительно, чтобы соединение по настоящему изобретению являлось (2E)-3-(1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, или (2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью. Предпочтительными формами фармацевтически приемлемых солей этих соединений являются соли с третбутиламином (соли с т-бутиламином).
[0099]
В настоящем изобретении, "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая не имеет существенной токсичности и может быть использована в фармацевтической композиции. Соединение по настоящему изобретению может образовывать соль в результате реакции с кислотой, если соединение имеет группу с основными свойствами, или в результате реакции с основанием, если соединение имеет кислотную группу. Примеры соли на основе группы с основными свойствами могут включать, но этим не ограничивая, гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганических кислот, такие как нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; C1-C6 алкилсульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и карбоксилаты, такие как ацетат, оксалат, тартрат и малеат.
[0100]
С другой стороны, примеры солей на основе кислотной группы могут включать, но этим не ограничивая, соли металлов, в том числе соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль, и другие соли, такие как соль алюминия и соль железа; соли аминов, в том числе неорганические соли, такие как аммониевая соль, и органические соли, такие как соль третбутиламина, соль третоктиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)аминометана; соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамата и аспартата.
[0101]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в случае, если их оставляют на воздухе или подвергают перекристаллизации, могут включать молекулу воды с образованием гидрата. Такой гидрат также относится к соли настоящего изобретения.
[0102]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль, в случае, если их оставляют в растворителе или подвергают перекристаллизации, могут поглощать определенный тип растворителя с образованием сольвата. Такой сольват также относится к соли настоящего изобретения.
[0103]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль включает в себя все изомеры (диастереоизомеры, оптические изомеры, геометрические изомеры, ротамеры и другие изомеры).
[0104]
Для соединения по настоящему изобретению, все эти изомеры и смеси этих изомеров представлены одной единственной формулой. Таким образом, настоящее изобретение включает все эти изомеры и даже смеси этих изомеров в произвольных соотношениях.
[0105]
Настоящее изобретение также предлагает ингибитор мутантной IDH1, включающий соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В настоящем изобретении, примеры мутации в "мутантной IDH1" включают, но этим не ограничивая, мутации аргинина в 132-положении (далее обозначаемые в изобретении как R132), мутации G97, мутации R100, мутации H133 и мутации A134 в IDH1. Примеры мутаций R132 включают, но этим не ограничивая, мутацию гистидина (R132H), мутацию цитозина (R132C), мутацию лейцина (R132L), мутацию серина (R132S), мутацию глицина (R132G) и мутацию валина (R132V). Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль особенно подходит в качестве ингибитора R132 мутанта IDH1.
[0106]
Типичная аминокислотная последовательность немутантной IDH1 человека описана в базе данных GenBank под номером NP_005887,2 или в базе данных информационно-аналитического центра UniprotKB под номером O75874.
[0107]
Было обнаружено, что конкретная мутантная IDH1 обладает ферментативной активностью по превращению 2-оксоглутарата и NADPH в 2-HG и NADP+, чем не обладает немутантная IDH1, и продукция 2-HG с высокой концентрацией была подтверждена в клетках, имеющих конкретную IDH1 мутацию (непатентные документы 17-20). В примерах испытаний настоящего изобретения (примеры испытаний 1, 2, 3 и 5), было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению ингибирует продукцию 2-HG за счет ингибирования ферментативной активности. Таким образом, настоящее изобретение предлагает ингибитор продукции 2-HG, включающий соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[0108]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в форме фармацевтической композиции, но и могут быть также приготовлены в форме реагента для научных исследований.
[0109]
Соединение по настоящему изобретению может также содержать не встречающиеся в природе соотношения атомных изотопов для одного или более атомов, из которых состоит такое соединение. Примеры атомных изотопов включают дейтерий (2H), тритий (3H), йод-125 (125I) и углерод-14 (14C). Соединение может быть меченным радиоактивным изотопом, например, таким радиоактивным изотопом, как тритий (3H), йод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Меченое радиоактивным изотопом соединение применяют в качестве терапевтического или профилактического средства, реагента для научных исследований (например, реагента для анализа) и диагностического реагента (например, реагента для in vivo диагностической визуализации). Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения, независимо от того, являются они радиоактивными или нет.
[0110]
Генные мутации IDH1 или генные мутации IDH2 обнаружены у пациентов с различными формами рака, такими как опухоль головного мозга (в том числе глиома), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативная опухоль, периферическая Т-клеточная лимфома, хондросаркома, остеосаркома, рак желчного протока, примитивная нейроэктодермальная опухоль, B-клеточная лимфобластная лимфома, злокачественная меланома, рак предстательной железы, колоректальный рак и рак щитовидной железы, или с болезнью Олье или синдромом Маффуччи (непатентные документы 1-16). В примерах испытаний настоящего изобретения (примеры испытаний 4-7), было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению ингибирует рост различных опухолевых клеток. Таким образом, фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может воздействовать, например, на эти заболевания и применяться, в частности, в качестве противоопухолевого средства.
[0111]
Наличие генной мутации IDH1 может быть подтверждено при исследовании тканей пациентов (собранных, например, путем взятия крови или путем биопсии) с помощью хорошо известно метода, такого как анализ с использованием вестерн-блоттинга, твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), ДНК-чипы, анализ с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), иммуногистологическое окрашивание, другие хорошо известные методы анализа гена {например, метод секвенирования по Сенгеру, метод секвенирования нового поколения ДНК (NGS), полимеразная цепная реакция (PCR), лигазная цепная реакция (LCR), амплификация с замещением цепей (SDA), амплификация, основанная на последовательности нуклеиновых кислот (NASBA), изотермическая инициируемая химерным праймером амплификация (ICAN) и изотермическая амплификация с формированием петель (LAMP)}, или другие подобные методы анализа, или с помощью анатомо-патологического исследования.
[0112]
В настоящем изобретении, "опухоль" не ограничивается злокачественной опухолью, и она включает любой тип опухоли. Ее примеры включают карциномы, саркомы и доброкачественные опухоли. В частности, злокачественную опухоль могут также называть "раком".
[0113]
Противоопухолевое средство по настоящему изобретению может применяться в комбинации с дополнительным противоопухолевым средством или с дополнительным методом лечения (например, радиационной терапией или иммунотерапией).
[0114]
Примеры дополнительного противоопухолевого средства включают алкилирующие средства, различные антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые компоненты растений, модификаторы биологического ответа (BRM), гормоны, витамины, противоопухолевые антитела, лекарственные средства для молекулярных мишеней и другие противоопухолевые средства.
[0115]
Более конкретно, примеры алкилирующих средств включают такие алкилирующие средства, как азотистый иприт, N-оксид азотистого иприта и хлорамбуцил; азиридиновые алкилирующие средства, такие как карбоквон и тиотепа; эпоксидные алкилирующие средства, такие как дибромманнит и дибромдульцит; нитрозомочевинные алкилирующие средства, такие как кармустин, ломустин, семустин, нимустина гидрохлорид, стрептозоцин, хлорозотоцин и ранимустин; и другие алкилирующие средства, такие как бусульфан, импросульфана тозилат и дакарбазин.
[0116]
Примеры различных антиметаболитов включают пуриновые антиметаболиты, такие как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и тиоинозин; пиримидиновые антиметаболиты, такие как фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, броксуридин, цитарабин и эноцитабин; и антифолаты, такие как метотрексат и триметрексат.
[0117]
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают антрациклиновые противоопухолевые антибиотики, такие как митоцин C, блеомицин, пепломицин, даунорубицин, акаларубицин, доксорубицин, пирарубицин, THP-адриамицин, 4'-эпидоксорубицин и эпирубицин; и другие противоопухолевые антибиотики, такие как хромомицин A3 и актиномицин D.
[0118]
Примеры противоопухолевых компонентов растений включают алкалоиды барвинка, такие как виндезин, винкристин и винбластин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; и эпидофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.
[0119]
Примеры модификаторов биологического ответа (BRM) включают факторы некроза опухолей и индометацин.
[0120]
Примеры гормонов включают гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, прастерон, бетаметазон, триамцинолон, оксиметолон, нандролон, метенолон, фосфэстрол, этинилэстрадиол, хлормадинон и медроксипрогестерон.
[0121]
Примеры витаминов включают витамин C и витамин A.
[0122]
Примеры противоопухолевых антител и лекарственных средств для молекулярных мишеней включают трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, нимотузумаб, деносумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, иматиниба мезилат, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб и сорафениб.
[0123]
Примеры других противоопухолевых средств включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тамоксифен, камптотецин, ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, L-аспарагиназу, ацеглатон, сизофиран, пицибанил, прокарбазин, пипоброман, неокарциностатин, гидроксимочевину, убенимекс и крестин.
[0124]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть объединены с вспомогательным веществом, которое усиливает полезные с терапевтической точки зрения свойства. Типичные примеры полезных свойств включают обеспечение доставки соединения в требуемую область организма (например, в опухоль), поддержание терапевтической концентрации соединения в требуемой области организма, изменение фармакокинетических или фармакодинамических характеристик соединения и улучшение терапевтического индекса или профиля безопасности соединения. Например, в качестве подходящего вспомогательного вещества может быть использовано антитело, специфически распознающее требуемую область, или лиганд для рецептора, экспрессируемого в требуемой области.
[0125]
В случае приготовления соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в форме фармацевтической композиции, примеры используемого фармацевтически приемлемого носителя включают, но этим не ограничивая, стерилизованную воду, физиологический раствор, растительные масла, растворители, основания, эмульгаторы, суспендирующие вещества, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, вещества, придающие соответствующий вкус, ароматизирующие вещества, вспомогательные вещества, среды, антисептики, связующие вещества, разбавители, вещества, регулирующие тоничность, успокаивающие средства, вещества, добавляемые для увеличения объема, разрыхлители, буферы, средства для образования покрытий, смазывающие вещества, окрашивающие вещества, подсластители, загустители, вещества, корригирующее вкус и запах, солюбилизаторы и другие добавки. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в различных лекарственных формах, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы и растворы в зависимости от терапевтического предназначения и исходя из других соображений. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут быть также введены, например, в форме системы липосомной доставки. К липосоме может быть добавлено упомянутое выше вспомогательное вещество, которое усиливает полезные с терапевтической точки зрения свойства (например, антитело или лиганд).
[0126]
Введение лекарственного средства пациенту может быть осуществлено перорально или парентерально. Примеры парентерального введения включают внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение, интраторакальное введение, интраперитонеальное введение и введение непосредственно в требуемое место (например, в опухоль).
[0127]
Величину дозы конкретно не ограничивают, при условии, что величина дозы представляет собой количество, эффективное для лечения соответствующего заболевания. Величина дозы может быть соответствующим образом выбрана с учетом возраста, массы тела, симптомов, общего состояния здоровья, степени прогрессирования заболевания пациента и других его показателей. Частоту дозирования конкретно не ограничивают, и она может быть соответствующим образом выбрана в соответствии с поставленной целью. Например, суточная доза может быть введена один раз в сутки или может быть введена, будучи разделена на порции, два или более раз в сутки. В случае введения лекарственного средства по настоящему изобретению человеку, диапазон дозы активного ингредиента обычно составляет от приблизительно 0,01 мг/кг массы тела до приблизительно 500 мг/кг массы тела, предпочтительно, от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 100 мг/кг массы тела, в сутки. Для введения человеку, суточную дозу предпочтительно вводить один раз в сутки или от двух до четырех раз в сутки, разделенную на соответствующие порции, и введение предпочтительно повторять через определенные интервалы.
[0128]
В случае приготовления соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в форме реагента для научных исследований, реагент может необязательно содержать другие компоненты, приемлемые для этого реагента, такие как стерилизованная вода, физиологический раствор, буферы и консерванты. Реагент может быть введен в соответствующей данной цели дозе реципиенту (например, в клетки или в их фракции, в ткани и лабораторным животным) в соответствии с поставленной целью, например, для ингибирования мутантной IDH1, для ингибирования продукции 2-HG или для ингибирования роста опухоли.
[0129]
Далее будет описан типичный метод получения соединения, представленного общей формулой (I). Соединение по настоящему изобретению может быть получено различными методами синтеза. Показанные ниже методы синтеза приводятся только в качестве иллюстраций. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Соединение, представленное общей формулой (I), и промежуточные соединения для его получения могут быть синтезированы путем проведения различных хорошо известных реакций, описанных ниже. При этом, функциональные группы в исходных материалах или промежуточных соединениях могут быть защищены соответствующими защитными группами. Примеры таких функциональных групп могут включать гидроксильную группу, карбоксильную группу и аминогруппу. По поводу типов защитных групп, подходящих для этих функциональных групп, а также условий для введения и удаления этих защитных групп, смотрите, например, монографию Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006).
[0130]
[Метод синтеза 1]
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение 1a, приведенное ниже, может быть синтезировано, например, в соответствии со следующей реакционной схемой:
[0131]
[Формула 19]
[0132]
На схеме, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y и Z определены выше. На схеме, пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь. R39 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы.
R24 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы B, приведенной ниже, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже, или 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую один атом кислорода в кольце. 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже.
Группа B состоит из атома галогена, гидроксильной группы и C1-C6 алкоксильной группы.
[0133]
Группа C состоит из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксильной группы и ди-C1-C6 алкиламиногруппы.
[0134]
(1) Превращение соединения 2a в соединение 4a
Превращение соединения 2a в соединение 4a может быть осуществлено с помощью реакции галогенангидрида карбоновой кислоты или активного эфира карбоновой кислоты, полученного из соединения карбоновой кислоты 2a, в присутствии соответствующего основания (например, гидрида натрия, триэтиламина, N,N-ди-(пропан-2-ил)этиламина, N-метилморфолина, 4-диметиламино-пиридина или их смеси) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, бензоле, толуоле, диэтиловом эфире, дихлорметане, тетрагидрофуране или N,N-диметилформамиде или смеси этих растворителей), при температуре от -30°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от 0°C до 100°C. Может быть использовано каталитическое количество или избыточное количество основания. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 10 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
[0135]
(2) Превращение соединения 4a в соединение 1a
Превращение соединения 4a в соединение 1a отличается условиями проведения реакции удаления защиты, зависящими от типа R39. Когда R39 представляет собой метильную группу, этильную группу, бензильную группу или другие подобные группы, превращение может быть осуществлено путем обработки соответствующим основанием (например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия, гидроксидом лития или третбутоксидом калия) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (примеры которого включают метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран, диоксан и смеси этих растворителей, и предпочтительными являются вода и смешиваемый с водой в произвольном соотношении органический растворитель), при температуре от -30°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от комнатной температуры до 100°C. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 10 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
[0136]
Когда R39 представляет собой третбутильную группу или другую подобную группу, превращение может быть осуществлено путем обработки, например, трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой или муравьиной кислотой, в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, дихлорметане, хлороформе, метаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или смеси этих растворителей), при температуре от -30°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от -20°C до комнатной температуры. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 10 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
[0137]
Соединения 2a и 3a, которые являются исходными материалами для синтеза, могут быть получены в соответствии с методами, описанными в справочных примерах.
[0138]
[Метод синтеза 2]
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение 1b, приведенное ниже, может быть синтезировано, например, в соответствии со следующей реакционной схемой:
[0139]
[Формула 20]
[0140]
На схеме, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y и Z определены выше. На схеме, пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь. R39 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы.
R25 представляет собой 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую один атом азота в кольце.
4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо связано с R26 через атом азота в кольце. Это 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже, и мостиковая структура необязательно присоединена внутри гетероциклического кольца, или одно C3-C6 циклоалкильное кольцо необязательно присоединено к гетероциклическому кольцу через спиро-связь.
R26 представляет собой защитную группу для аминогруппы, и ее примеры включают 2-нитрофенилсульфонильную группу.
R27 представляет собой -C(=O)R23 или -SO2R23.
R23 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу.
Группа C состоит из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы D, приведенной ниже, C1-C6 алкоксильной группы и -NR21R22.
[0141]
В этом контексте, R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или -C(=O)R23. R23 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу.
[0142]
Группа D состоит из аминогруппы, C1-C6 алкоксильной группы, ди-C1-C6 алкиламиногруппы, оксогруппы и C3-C6 циклоалкильной группы.
[0143]
(1) Превращение соединения 2b в соединение 4b
Превращение соединения 2b в соединение 4b может быть осуществлено с помощью обычной реакции сочетания, таким же образом как в методе, описанном выше в пункте (1) [Метода синтеза 1].
[0144]
(2) Превращение соединения 4b в соединение 5b
Когда R26 представляет собой 2-нитрофенилсульфонильную группу или другую подобную группу, превращение соединения 4b в соединение 5b может быть осуществлено путем обработки соответствующим основанием (например, карбонатом калия или карбонатом цезия) и производным тиола (например, бензолтиолом) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде или смеси этих растворителей) при температуре от -30°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от -20°C до комнатной температуры. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 10 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
[0145]
(3) Превращение соединения 5b в соединение 6b
Превращение соединения 5b в соединение 6b может быть осуществлено с помощью реакции соединения 5b с галогенангидридом карбоновой кислоты или галогенангидридом сульфоновой кислоты в присутствии соответствующего основания (например, органического основания, такого как триэтиламин, N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин, пиридин, 2,6-лутидин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране, этилацетате, толуоле или смеси этих растворителей). Температуру реакции обычно поддерживают в диапазоне от -78°C до 100°C или до температуры кипения растворителя, и, предпочтительно, чтобы она составляла от -10°C до приблизительно комнатной температуры. В качестве другого метода, настоящее соединение 6b может быть также синтезировано путем реакции соединения 5b с карбоновой кислотой или сульфоновой кислотой в присутствии соответствующего конденсирующего реагента (например, N,N'-дициклогексил-карбодиимида или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, дихлорметане, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате или смеси этих растворителей). Температуру реакции обычно поддерживают в диапазоне от -78°C до 100°C или до температуры кипения растворителя и, предпочтительно, чтобы она составляла от 0°C до 50°C. В случае необходимости, может быть добавлено основание, такое как триэтиламин, N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин, N-метил-морфолин или 4-диметиламинопиридин. Кроме того, может быть также добавлен ускоритель реакции, такой как 1-гидроксибензо-триазол или N-гидроксисукцинимид.
[0146]
(4) Превращение соединения 6b в соединение 1b
Превращение соединения 6b в соединение 1b может быть осуществлено обычным методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 1].
[0147]
[Метод синтеза 3]
Когда R26 представляет собой третбутоксикарбонильную группу, и R39 представляет собой третбутильную группу в [Методе синтеза 2], соединение 1b может быть также получено следующим методом синтеза:
[0148]
[Формула 21]
[0149]
(1) Превращение соединения 4b в соединение 7b
Превращение соединения 4b в соединение 7b может быть осуществлено путем обработки, например, трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой или муравьиной кислотой, в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, дихлорметане, хлороформе, метаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане или смеси этих растворителей) при температуре от -30°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от 0°C до комнатной температуры. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 10 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
[0150]
(2) Превращение соединения 7b в соединение 1b
Превращение соединения 7b в соединение 1b может быть осуществлено с помощью реакции Шоттена-Баумана. А именно, превращение может быть осуществлено путем реакции с галогенангидридом карбоновой кислоты или галогенангидридом сульфоновой кислоты в условиях двухфазной системы, используя соответствующий растворитель, которой не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, дихлорметан или хлороформ) и водный раствор основания, такого как бикарбонат натрия или гидроксид натрия. Предпочтительно, чтобы температура реакции составляла от 0°C до комнатной температуры. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 10 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
[0151]
[Метод синтеза 4]
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение 1c, приведенное ниже, может быть синтезировано, например, в соответствии со следующей реакционной схемой:
[0152]
[Формула 22]
[0153]
На схеме, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y и Z определены выше. На схеме, пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь. R39 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы.
R41 и R42 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R41 и R42 необязательно вместе образуют циклоалкильное кольцо или алифатическое гетероциклическое кольцо, имеющее атом кислорода в кольце.
(1) Превращение соединения 2c в соединение 4c
Превращение соединения 2c в соединение 4c может быть осуществлено путем реакции с алкилгалогенидом в присутствии соответствующего основания (например, карбоната калия, карбоната цезия или их смеси) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, N,N-диметилформамиде, ацетоне или смеси этих растворителей) при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от 50°C до 100°C. Основание может быть использовано в избыточном количестве. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 1 часа до 72 часов, более предпочтительно, от 8 часов до 24 часов.
[0154]
(2) Превращение соединения 4c в соединение 5c
Превращение соединения 4c в соединение 5c может быть осуществлено обычным методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 1].
[0155]
(3) Превращение соединения 5c в соединение 6c
Превращение соединения 5c в соединение 6c может быть осуществлено обычным методом амидирования, аналогичным методу, описанному выше в пункте (1) [Метода синтеза 1].
[0156]
(4) Превращение соединения 6c в соединение 1c
Превращение соединения 6c в соединение 1c может быть осуществлено обычным методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 1].
[0157]
Соединение 2c, которое является исходным материалом для синтеза, может быть получено в соответствии с методом, описанным в справочных примерах.
[0158]
[Метод синтеза 5]
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение 1c, приведенное ниже, может быть также синтезировано, например, в соответствии со следующей реакционной схемой:
[0159]
[Формула 23]
[0160]
На схеме, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y и Z определены выше. На схеме, пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь. R39 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы.
R41 и R42 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R41 и R42 необязательно вместе образуют циклоалкильное кольцо или алифатическое гетероциклическое кольцо, имеющее атом кислорода в кольце.
(1) Превращение соединения 2d в соединение 7c
Превращение соединения 2d в соединение 7c может быть осуществлено обычным методом амидирования, аналогичным методу, описанному выше в пункте (1) [Метода синтеза 1].
[0161]
(2) Превращение соединения 7c в соединение 6c
Превращение соединения 7c в соединение 6c может быть осуществлено с помощью реакции соответствующего амина в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, N,N-диметилформамиде, ацетоне или смеси этих растворителей) при температуре от -30°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от 0°C до 100°C. В этой реакции, может быть также использовано соответствующее основание (например, триэтиламин, N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин, N-метилморфолин, карбонат калия или их смесь) в избыточном количестве. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 10 минут до 72 часов, более предпочтительно, от 30 минут до 24 часов.
[0162]
(3) Превращение соединения 6c в соединение 1c
Превращение соединения 6c в соединение 1c может быть осуществлено обычным методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 1].
[0163]
Соединение 2d, которое является исходным материалом для синтеза, может быть получено в соответствии с методом, описанным в справочных примерах.
[0164]
[Метод синтеза 6]
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение 1d, приведенное ниже, может быть синтезировано, например, в соответствии со следующей реакционной схемой:
[0165]
[Формула 24]
[0166]
На схеме, R1, R31, R32, R33, R38, W, X, Y и Z определены выше. На схеме, пунктирная линия представляет собой одинарную химическую связь или двойную химическую связь. R39 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и ее примеры включают третбутильную группу.
R51 и R52 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R51 и R52 необязательно вместе образуют циклоалкильное кольцо.
R26 представляет собой защитную группу для аминогруппы, и ее примеры включают третбутоксикарбонильную группу.
R27 представляет собой -C(=O)R23 или -SO2R23.
(1) Превращение соединения 7c в соединение 6d
Превращение соединения 7c в соединение 6d может быть осуществлено обычным методом замещения, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 5].
[0167]
(2) Превращение соединения 6d в соединение 8d
Превращение соединения 6d в соединение 8d может быть осуществлено обычным методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (1) [Метода синтеза 3].
[0168]
(3) Превращение соединения 8d в соединение 1d
Превращение соединения 8d в соединение 1d может быть осуществлено методом ацилирования, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 3].
[0169]
[Метод синтеза 7]
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение 1e, приведенное ниже, может быть синтезировано, например, в соответствии со следующей реакционной схемой:
[0170]
[Формула 25]
[0171]
На схеме, R1, R31, R32, R33, R35, R36, Y и Z определены выше. R39 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы.
R28 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы B, приведенной ниже, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже, или 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую один атом кислорода в кольце. 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже.
Группа B состоит из атома галогена, гидроксильной группы и C1-C6 алкоксильной группы.
[0172]
Группа C состоит из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксильной группы и ди-C1-C6 алкиламиногруппы.
[0173]
(1) Превращение соединения 2a в соединение 4e
Превращение соединения 2a в соединение 4e может быть осуществлено с помощью реакции Фриделя-Крафтса. А именно, превращение может быть осуществлено путем использования хлорангидрида карбоновой кислоты, полученного из соединения 2a, соединения 3b и хлорида металла (например, безводного хлорида алюминия или безводного хлорида цинка) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, дихлорметане). Температура реакции может составлять от -20°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от 0°C до комнатной температуры. Применяемый хлорид металла предпочтительно использовать в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества.
[0174]
(2) Превращение соединения 4e в соединение 5e
Превращение соединения 4e в соединение 5e может быть осуществлено с помощью реакции Хека. А именно, превращение осуществляют путем добавления органического основания или неорганического основания (например, карбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия или N,N-ди(пропан-2-ил)этиламина) и лиганда (например, трифенилфосфина) в присутствии соответствующего эфира акриловой кислоты и подходящего катализатора на основе переходного металла (например, соединения палладия) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, толуоле, 1,4-диоксане или воде, или смеси этих растворителей). Эфир акриловой кислоты производится промышленностью, или он может быть получен хорошо известным методом. Для реакции сочетания, температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до 300°C, более предпочтительно, от комнатной температуры до 200°C (оптимальная температура составляет от 80°C до 100°C). Реакцию можно также осуществить путем обработки в герметизированной пробирке или при воздействии микроволнового излучения. Эфир акриловой кислоты и основание предпочтительно для каждого применять в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества относительно соединения 4e. Более предпочтительно, эфир акриловой кислоты применять в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, а основание применять в количестве от 1 до 5 эквивалентов. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 1 минуты до 60 часов, более предпочтительно, от 5 минут до 24 часов.
[0175]
(3) Превращение соединения 5e в соединение 6e
Превращение соединения 5e в соединение 6e может быть осуществлено путем реакции с алкилгалогенидом в присутствии соответствующего основания (например, гидрида натрия) в соответствующем растворителе, который не оказывает отрицательного влияния на реакцию (например, N,N-диметил-формамиде или тетрагидрофуране или смеси этих растворителей) при температуре от -20°C до температуры кипения растворителя, используемого в реакции, предпочтительно, от 0°C до комнатной температуры. Основание может быть использовано в избыточном количестве. Предпочтительно, чтобы время реакции составляло от 1 часа до 72 часов, более предпочтительно, от 8 часов до 24 часов.
[0176]
(4) Превращение соединения 6e в соединение 1e
Превращение соединения 6e в соединение 1e может быть осуществлено обычным методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 1].
[0177]
[Метод синтеза 8]
Среди соединений, представленных формулой (I), соединение 1f, приведенное ниже, может быть синтезировано, например, в соответствии со следующей реакционной схемой:
[0178]
[Формула 26]
[0179]
На схеме, R1, R31, R32, R33, R35, R36, Y и Z определены выше. R39 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы.
R25 представляет собой 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую один атом азота в кольце. 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо связано с R26 через атом азота в кольце. Это 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C, приведенной ниже, и
мостиковая структура необязательно присоединена внутри гетероциклического кольца, или одно C3-C6 циклоалкильное кольцо необязательно присоединено к гетероциклическому кольцу через спиро-связь.
R26 представляет собой защитную группу для аминогруппы, и ее примеры включают 2-нитрофенилсульфонильную группу.
R27 представляет собой -C(=O)R23 или -SO2R23.
R23 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу.
Группа C состоит из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы D, приведенной ниже, C1-C6 алкоксильной группы и -NR21R22.
[0180]
В этом контексте, R21 и R22 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или -C(=O)R23. R23 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу.
[0181]
Группа D состоит из аминогруппы, C1-C6 алкоксильной группы, ди-C1-C6 алкиламиногруппы, оксогруппы и C3-C6 циклоалкильной группы.
[0182]
(1) Превращение соединения 2b в соединение 4f
Превращение соединения 2b в соединение 4f может быть осуществлено обычном методом проведения реакции сочетания, аналогичным методу, описанному выше в пункте (1) [Метода синтеза 7].
[0183]
(2) Превращение соединения 4f в соединение 5f
Превращение соединения 4f в соединение 5f может быть осуществлено обычном методом проведения реакции алкилирования, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 7].
[0184]
(3) Превращение соединения 5f в соединение 6f
Превращение соединения 5f в соединение 6f может быть осуществлено обычном методом проведения реакции алкилирования, аналогичным методу, описанному выше в пункте (3) [Метод синтеза 7].
[0185]
(4) Превращение соединения 6f в соединение 7f
Превращение соединения 6f в соединение 7f может быть осуществлено обычном методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метод синтеза 2].
[0186]
(5) Превращение соединения 7f в соединение 8f
Превращение соединения 7f в соединение 8f может быть осуществлено обычном методом проведения реакции ацилирования, аналогичным методу, описанному выше в пункте (3) [Метод синтеза 2].
[0187]
(6) Превращение соединения 8f в соединение 1f
Превращение соединения 8f в соединение 1f может быть осуществлено обычном методом удаления защиты, аналогичным методу, описанному выше в пункте (2) [Метода синтеза 1].
Примеры
[0188]
Далее, настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью справочных примеров, примеров и примеров испытаний. При этом предполагается, что объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
[0189]
Элюирование в колоночной хроматографии в справочных примерах и примерах проводили под контролем тонкослойной хроматографии (ТСХ). При контроле методом ТСХ, в качестве пластин для ТСХ использовали пластины Silica gel 60 F254 или Silica gel 60 NH2F254S фирмы Merck KGaA; в качестве проявляющего растворителя применяли растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии; и для детектирования использовали УФ-детектор. В качестве силикагеля для колонок применяли Silica gel SK-85 (от 230 до 400 меш) также фирмы Merck KGaA или Chromatorex NH (от 200 до 350 меш) фирмы Fuji SilysiChemical Ltd. В соответствующих случаях, помимо обычной колоночной хроматографии использовали автоматизированную установку для очистки фирмы Yamazen Corp. (YFLC-5404-FC) или автоматизированную установку для очистки фирмы Biotage Japan Ltd. (HORIZON, SP1 or Isolera). В справочном примере или примере указывался применяемый для элюирования растворитель. Сокращенные обозначения, используемые в справочных примерах и примерах, приведены ниже:
[0190]
мг: миллиграмм; г: грамм; мкл: микролитр; мл: миллилитр; л: литр и МГц: мегагерц.
[0191]
В примерах ниже, спектры ядерного магнитного резонанса (обозначаемые далее в изобретении как 1H-ЯМР: 400 МГц) приводились путем указания величин химических сдвигов δ (м.д.), определенных относительно тетраметилсилана, используемого в качестве стандарта. Расщепление сигналов указывали следующим образом: с=синглет, д=дуплет, т=триплет, кв=квадруплет, м=мультиплет и уш=уширенный.
[0192]
[Справочный пример K-1]. Этил 3-(3-метилоксетан-3-ил)-3-оксопропаноат
[0193]
[Формула 27]
[0194]
[Стадия 1].
К раствору 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты (4,78 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (7,35 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли моноэтилмалонат калия (7,01 г) и хлорид магния (3,92 г), и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения, реакционный раствор разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат подкисляли путем добавления 1 N хлористоводородной кислоты и затем разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (5,98 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,60 (3H, с), 3,62 (2H, с), 4,21 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,45 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,91 (2H, д, J=6,7 Гц).
[0195]
Следующие соединения получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1.
[0196]
[Таблица 1]
№
[0197]
[Таблица 2]
MS(m/z): 228 (M+H)+.
[0198]
[Таблица 3]
[0199]
[Справочный пример K-15]. Этил 4-фтор-4-метил-3-оксопентаноат
[0200]
[Формула 28]
[0201]
[Стадия 1].
К суспензии гидрида натрия (55% масла, 6,10 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям смесь этил 2-фтор-2-метилпропаноата (12,5 г) и этилацетата (12,3 г) в течение 20 минут, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор нейтрализовывали путем добавления 1 N хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали н-гексаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток сушили. Удаляли масло над осадком с получением неочищенной формы названного соединения (16,60 г), которое непосредственно использовали в следующей реакции.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,50 (6H, д, J=21,2 Гц), 3,66 (2H, д, J=3,6 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0202]
[Справочный пример K-16]. Третбутил 4,4-дифтор-3-оксо-пентаноат
[0203]
[Формула 29]
[0204]
[Стадия 1].
К раствору ди(пропан-2-ил)амида лития (1,12 моль раствор в тетрагидрофуране, 36 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли третбутилацетат (4,83 мл) при -78°C, и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли этил 2,2-дифторпропаноат (3 г), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 1 N хлористоводородную кислоту, затем экстрагировали н-гексаном. Экстракт промывали 1 N хлористоводородной кислотой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенной формы названного соединения (5,10 г), которое непосредственно использовали в следующей реакции.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,47 (9H, с), 1,74 (3H, т, J=19,3 Гц), 3,62 (2H, с).
[0205]
Следующие соединения получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-16.
[0206]
[Таблица 4]
№
[0207]
[Справочный пример K-18]. Этил 3-[1-(метоксиметоксиметил)-циклобутил]-3-оксопропаноат
[0208]
[Формула 30]
[0209]
[Стадия 1]. Этил 1-(метоксиметоксиметил)циклобутан-карбоксилат
К раствору этил 1-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилата (2,50 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин (4,06 мл) и хлорметилметиловый эфир (1,43 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли еще хлорметилметиловый эфир (0,595 мл) и N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин (1,62 мл), и смесь перемешивали в течение еще 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали 0,25 N хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (2,98 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,89-2,05 (4H, м), 2,39-2,48 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,79 (2H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,63 (2H, с).
[0210]
[Стадия 2]. 1-(Метоксиметоксиметил)циклобутанкарбоновая кислота
К перемешиваемому раствору соединения (2,98 г), полученного на предшествующей стадии 1, в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (20 мл), и смесь перемешивали при 45°C в течение 1,5 часов. После охлаждения, реакционный раствор подкисляли до слабо кислой реакции путем добавления 1 N хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (2,05 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,93-2,07 (4H, м), 2,42-2,53 (2H, м), 3,37 (3H, с), 3,82 (2H, с), 4,66 (2H, с).
[0211]
[Стадия 3]. Этил 3-[1-(метоксиметоксиметил)циклобутил]-3-оксопропаноат
Названное соединение (2,49 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (2,05 г), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,81-2,03 (4H, м), 2,40-2,48 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,54 (2H, с), 3,81 (2H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,61 (2H, с).
[0212]
[Справочный пример K-19]. Этил 3-[1-(метоксиметил)-циклобутил]-3-оксопропаноат
[0213]
[Формула 31]
[0214]
[Стадия 1]. Этил 1-(метоксиметил)циклобутанкарбоксилат
К раствору этил 1-(гидроксиметил)циклобутанкарбоксилата (0,690 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли водный 42% раствор тетрафторборной кислоты (0,793 мл), затем добавляли небольшими порциями (триметилсилил)диазометан (раствор 2,0 моль в н-гексане, 4,36 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,720 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,88-2,05 (4H, м), 2,36-2,45 (2H, м), 3,36 (3H, с), 3,63 (2H, с), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0215]
[Стадия 2]. 1-(Метоксиметил)циклобутанкарбоновая кислота
Названное соединение (300 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера K-18, используя соединение (720 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,92-2,06 (4H, м), 2,40-2,51 (2H, м), 3,41 (3H, с), 3,66 (2H, с).
[0216]
[Стадия 3]. Этил 3-[1-(метоксиметил)циклобутил]-3-оксо-пропаноат
Названное соединение (308 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (285 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,81-2,00 (4H, м), 2,38-2,44 (2H, м), 3,34 (3H, с), 3,51 (2H, с), 3,64 (2H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0217]
[Справочный пример K-20]. Этил 3-(1-метоксициклопропил)-3-оксопропаноат
[0218]
[Формула 32]
[0219]
[Стадия 1]. Метил 1-метоксициклопропанкарбоксилат
К раствору метил 1-гидроксициклопропанкарбоксилата (3,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (55% масла, 1,3 г), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли метилйодид (2,3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли 1 N хлористоводородную кислоту, затем экстрагировали смесью н-гексан-этилацетат. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (4,0 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,13-1,32 (4H, м), 3, 42 (3H, с), 3,75 (3H, с).
[0220]
[Стадия 2]. 1-Метоксициклопропанкарбоновая кислота
Названное соединение (2,0 г) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера K-18, используя соединение (4,0 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,26 (2H, м), 1,36-1,40 (2H, м), 3,45 (3H, с).
[0221]
[Стадия 3]. Этил 3-(1-метоксициклопропил)-3-оксопропаноат
Названное соединение (3,1 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (2,0 г), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,22-1,39 (7H, м), 3,38 (3H, с), 3,72 (2H, с), 4,21 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0222]
Следующее соединение получали таким же методом, как в справочном примере K-20.
[0223]
[Таблица 5]
№
[0224]
[Справочный пример K-22]. Этил 3-{1-[(2-нитрофенил)-сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопропаноат
[0225]
[Формула 33]
[0226]
[Стадия 1]. 1-(2-Нитрофенил)сульфонилпиперидин-4-карбоновая кислота
К водному раствору (1000 мл) пиперидин-4-карбоновой кислоты (30 г) добавляли небольшими порциями карбонат натрия (73,9 г) и 2-нитробензолсульфонилхлорид (61,8 г) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли этилацетат, затем разделяли смесь на два слоя. Водный слой подкисляли путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (69 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,78-1,90 (2H, м), 1,99-2,07 (2H, м), 2,45-2,52 (1H, м), 2,93-3,02 (2H, м), 3,76 (2H, дт, J=12,7, 3,6 Гц), 7,61-7,74 (3H, м), 8,00 (1H, дд, J=7,3, 1,8 Гц).
[0227]
[Стадия 2]. Этил 3-{1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопропаноат
Названное соединение (14 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (10 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,68-1,79 (2H, м), 1,84-2,01 (2H, м), 2,57-2,66 (1H, м), 2,88-2,97 (2H, м), 3,48 (2H, с), 3,79-3,86 (2H, м), 4,19 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,60-7,74 (3H, м), 7,98-8,02 (1H, м).
[0228]
Следующие соединения получали таким же методом, как в справочном примере K-22.
[0229]
[Таблица 6]
№
[0230]
[Справочный пример K-25]. Третбутил 4-(3-этокси-3-оксо-пропаноил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
[0231]
[Формула 34]
[0232]
[Стадия 1]. 1-Третбутил 4-этил 4-(метоксиметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат
К раствору 1-третбутил 4-этил пиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,00 г) в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли при -78°C в атмосфере азота ди(пропан-2-ил)амид лития (раствор 1,09 моль в тетрагидрофуране, 5,35 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли хлорметилметиловый эфир (0,73 мл), и смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (917 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,38-1,48 (11H, м), 2,04-2,12 (2H, м), 2,85-3,06 (2H, уш.м), 3,30 (3H, с), 3,38 (2H, уш.с), 3,75-3,95 (2H, уш.м), 4,20 (2H, кв, J=7,1 Гц).
[0233]
[Стадия 2]. 1-Третбутоксикарбонил-4-(метоксиметил)-пиперидин-4-карбоновая кислота
Названное соединение (852 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 справочного примера K-18, используя соединение (910 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,50 (11H, м), 2,03-2,12 (2H, м), 2,99-3,14 (2H, уш.м), 3,36 (3H, с), 3,44 (2H, уш.с), 3,75-3,91 (2H, уш.м).
MS (m/z): 272 (M-H)-.
[0234]
[Стадия 3]. Третбутил 4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-4-(метоксиметил)пиперидин-1-карбоксилат
Названное соединение (835 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (825 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,44 (9H, с), 1,46-1,57 (2H, уш.м), 2,03 (2H, ддд, J=13,9, 4,1, 2,0 Гц), 3,08-3,24 (2H, м), 3,30 (3H, с), 3,40 (2H, с), 3,57 (2H, с), 3,58-3,72 (2H, уш.м), 4,19 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0235]
[Справочный пример K-26]. Третбутил 4-(3-этокси-3-оксо-пропаноил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилат
[0236]
[Формула 35]
[0237]
[Стадия 1]. 1-Третбутил 4-этил 4-гидроксипиперидин-1,4-дикарбоксилат
К суспензии этил 4-гидроксипиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (1,02 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,69 мл) и дитретбутилдикарбонат (1,23 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,35 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,47 (9H, с), 1,53-1,62 (2H, уш.м), 1,95 (2H, тд, J=12,7, 4,8 Гц), 3,05 (1H, с), 3,07-3,25 (2H, уш.м), 3,86-4,08 (2H, уш.м), 4,25 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0238]
[Стадия 2]. 1-Третбутил 4-этил 4-метоксипиперидин-1,4-дикарбоксилат
Названное соединение (483 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-20, используя соединение (685 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,46 (9H, с), 1,82-1,96 (4H, уш.м), 3,10-3,23 (2H, уш.м), 3,27 (3H, с), 3,69-3,85 (2H, уш.м), 4,23 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0239]
[Стадия 3]. 1-(Третбутоксикарбонил)-4-метоксипиперидин-4-карбоновая кислота
Названное соединение (430 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 справочного примера K-18, используя соединение (483 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (9H, с), 1,85-1,99 (4H, м), 3,08-3,23 (2H, уш.м), 3,33 (3H, с), 3,75-3,92 (2H, уш.м).
[0240]
[Стадия 4]. Третбутил 4-(3-этокси-3-оксопропаноил)-4-метоксипиперидин-1-карбоксилат
Названное соединение (488 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (430 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,45 (9H, с), 1,71-1,95 (4H, м), 3,08-3,22 (2H, м), 3,23 (3H, с), 3,63 (2H, с), 3,82-3,84 (2H, уш.м), 4,20 (2H, кв, J=7,3 Гц).
[0241]
[Справочный пример K-27]. Этил 3-{4-(метоксиметокси)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопропаноат
[0242]
[Формула 36]
[0243]
[Стадия 1]. Этил 4-гидроксипиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид
К раствору соединения (2,78 г), полученного на стадии 1 справочного примера K-26, в этаноле (30 мл) добавляли при охлаждении льдом раствор 4 N хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (2,12 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,22 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,77-1,80 (2H, м), 2,02 (2H, ддд, J=13,1, 4,0, 2,0 Гц), 3,02-3,05 (2H, м), 3,14-3,17 (2H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,86 (1H, уш.с), 8,51 (1H, уш.с), 8,67 (1H, уш.с).
[0244]
[Стадия 2]. Этил 4-гидрокси-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]-пиперидин-4-карбоксилат
К раствору соединения (2,12 г), полученного на предшествующей стадии 1, и триэтиламина (4,24 мл) в дихлорметане (35 мл) добавляли при охлаждении льдом 2-нитробензол-сульфонилхлорид (2,47 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, и затем добавляли воду. После разделения на два слоя, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (3,38 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,68-1,71 (2H, м), 2,15 (2H, ддд, J=13,1, 4,6, 2,3 Гц), 3,11 (1H, с), 3,16 (2H, ддд, J=12,7, 2,4, 1,2 Гц), 3,78-3,81 (2H, м), 4,26 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,59-7,65 (1H, м), 7,67-7,73 (2H, м), 7,98 (1H, дд, J=7,3, 1,8 Гц).
MS (m/z): 359 (M+H)+.
[0245]
[Стадия 3]. Этил 4-(метоксиметокси)-1-[(2-нитрофенил)-сульфонил]пиперидин-4-карбоксилат
К раствору соединения (1,51 г), полученного на предшествующей стадии 2, и хлорметилметилового эфира (0,64 мл) в N,N-диметилформамиде (16,9 мл), добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (55% масла, 369 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, и затем к реакционному раствору добавляли лед, затем смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,12 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,01-2,13 (4H, м), 3,21-3,27 (2H, м), 3,34 (3H, с), 3,60 (2H, ддд, J=8,6, 4,2, 2,1 Гц), 4,19 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,70 (2H, с), 7,61-7,74 (3H, м), 7,99-8,02 (1H, м).
[0246]
[Стадия 4]. 4-(Метоксиметокси)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]-пиперидин-4-карбоновая кислота
Названное соединение (1,07 г) получали таким же методом, как на стадии 3 справочного примера K-18, используя соединение (1,12 г), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,07-2,17 (4H, м), 3,21-3,28 (2H, м), 3,38 (3H, с), 3,64 (2H, ддд, J=8,5, 4,0, 2,0 Гц), 4,75 (2H, с), 7,62-7,64 (1H, м), 7,67-7,74 (2H, м), 8,00-8,02 (1H, м).
[0247]
[Стадия 5]. Этил 3-{4-(метоксиметокси)-1-[(2-нитро-фенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопропаноат
Названное соединение (958 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (1,07 г), полученное на предшествующей стадии 4.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,91-2,02 (4H, м), 3,23-3,30 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,61-3,64 (4H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,61 (2H, с), 7,62-7,64 (1H, м), 7,69-7,72 (2H, м), 7,99-8,02 (1H, м).
MS (m/z): 443 (M-H)-.
[0248]
[Справочный пример K-28]. Этил 3-{4-(третбутокси-карбониламино)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопропаноат
[0249]
[Формула 37]
[0250]
[Стадия 1]. Метил 4-(третбутоксикарбониламино)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперидин-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил 4-(третбутоксикарбониламино)-пиперидин-4-карбоксилата (1,06 г) в тетрагидрофуране (11 мл) и воде (11 мл) добавляли при охлаждении льдом карбонат натрия (1,30 г) и 2-нитробензолсульфонилхлорид (1,09 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,66 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (9H, с), 2,01-2,09 (2H, м), 2,17-2,25 (2H, м), 3,17-3,26 (2H, м), 3,62 (2H, тд, J=8,9, 4,2 Гц), 3,73 (3H, с), 4,64 (1H, уш.с), 7,63 (1H, дд, J=7,3, 1,8 Гц), 7,67-7,75 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=7,0, 2,7 Гц).
[0251]
[Стадия 2]. 4-(Третбутоксикарбониламино)-1-[(2-нитро-фенил)сульфонил]пиперидин-4-карбоновая кислота
Названное соединение (1,46 г) получали таким же методом, как на стадии 3 справочного примера K-18, используя соединение (1,66 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (9H, с), 2,01-2,12 (2H, м), 2,19-2,29 (2H, м), 3,25 (2H, т, J=11,2 Гц), 3,57-3,67 (2H, м), 4,80 (1H, уш.с), 7,62-7,77 (3H, м), 7,97-8,04 (1H, м).
[0252]
[Стадия 3]. Этил 3-{4-(третбутоксикарбониламино)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-оксопропаноат
Названное соединение (1,23 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера K-1, используя соединение (1,46 г), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43 (9H, с), 1,85-1,97 (2H, уш.м), 2,16-2,32 (2H, м), 3,27-3,38 (2H, м), 3,51-3,61 (2H, м), 3,59 (2H, с), 4,17 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,83 (1H, уш.с), 7,62-7,76 (3H, м), 7,99 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц).
[0253]
[Справочный пример X-1]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(пропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0254]
[Формула 38]
[0255]
[Стадия 1]. (1E)-2,6-Дихлорбензальдегида оксим
2,6-Дихлорбензальдегид (1,24 г) суспендировали в воде (20 мл). К суспензии добавляли гидрохлорид гидроксиламина (652 мг) и карбонат натрия (488 мг), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (1,31 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,24 (1H, дд, J=8,6, 7,4 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,88 (1H, уш.с), 8,38 (1H, с).
[0256]
[Стадия 2]. (1Z)-2,6-Дихлор-N-гидроксибензолкарбоксимидоила хлорид
К раствору соединения (1,00 г), полученное на предшествующей стадии 1, в N,N-диметилформамиде (13 мл) добавляли при охлаждении на водяной бане N-хлорсукцинимид (737 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (1,28 г), которое использовали в следующей реакции без очистки.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,27-7,41 (3H, м), 9,64-9,94 (1H, м).
[0257]
[Стадия 3]. Метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(пропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору метил 4-метил-3-оксопентаноата (0,79 мл) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор метоксида натрия (28% раствор в метаноле, 1,07 мл) в метаноле (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор соединения (1,28 г), полученного на предшествующей стадии 2, в тетрагидрофуране (3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли воду, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (1,34 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (6H, д, J=7,3 Гц), 3,67 (3H, с), 3,83-3,90 (1H, м), 7,29-7,44 (3H, м).
[0258]
[Стадия 4]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(пропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
К раствору соединения (1,34 г), полученного на предшествующей стадии 3, в метаноле (10 мл), добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (10 мл), и смесь перемешивали при 55°C в течение 9 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат, затем смесь разделяли на два слоя. Водный слой подкисляли, используя 1 N хлористоводородную кислоту при охлаждении льдом, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (1,11 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (6H, д, J=6,7 Гц), 3,85-3,92 (1H, м), 7,30-7,43 (3H, м).
[0259]
Следующие соединения получали таким же методом, как в справочном примере X-1, используя выпускаемые промышленностью эфиры или эфиры, описанные в справочных примерах.
[0260]
[Таблица 7]
№
№
(эфир)
[Таблица 8]
MS(m/z):328 (M+H)+.
[0262]
[Таблица 9]
[0263]
[Таблица 10]
[0264]
[Таблица 11]
MS(m/z):318 (M+H)+.
MS(m/z):336 (M+H)+.
[0265]
[Таблица 12]
MS(m/z):332(M+H)+.
MS(m/z):336(M+H)+.
[0266]
[Таблица 13]
MS(m/z):312 (M+H)+.
[0267]
[Таблица 14]
[0268]
[Таблица 15]
[0269]
[Таблица 16]
[0270]
[Таблица 17]
[0271]
[Таблица 18]
[0272]
[Таблица 19]
MS(m/z): 396(M+H)+.
[0273]
[Справочный пример X-52]. 5-(1,1-Дифторэтил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0274]
[Формула 39]
[0275]
[Стадия 1]. Третбутил 5-(1,1-дифторэтил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору (1E)-2,4,6-трихлорбензальдегида оксима (1,90 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (1,19 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли соединение (3,52 г), полученное на стадии 1 справочного примера K-16, и триэтиламин (1,88 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (3,00 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (9H, с), 2,20 (3H, т, J=18,7 Гц), 7,47 (2H, с).
[0276]
[Стадия 2]. 5-(1,1-Дифторэтил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Смесь соединения (3,00 г), полученного на предшествующей стадии 1, трифторуксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляли хлороформом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток промывали н-гексаном с получением названного соединения (2,07 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,21 (3H, т, J=18,4 Гц), 7,46 (2H, с).
[0277]
Следующее соединение получали таким же методом, как в справочном примере X-52, используя эфир, описанный в справочном примере.
[0278]
[Таблица 20]
№
№
(эфир)
[0279]
[Справочный пример X-54]. 5-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0280]
[Формула 40]
[0281]
[Стадия 1]. Этил 5-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору (1E)-2,4,6-трихлорбензальдегида оксима (1,00 г) в N,N-диметилформамиде (18 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (625 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали в воду, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (18 мл). К этому раствору добавляли в указанном порядке соединение (1,52 г), полученное в справочном примере K-13, и триэтиламин (1,55 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор выливали в смешанный раствор этилацетата, н-гексана и воды, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,08 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,15 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,48 (2H, с), 7,53 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,48 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 9,13 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (m/z): 431 (M+H)+.
[0282]
[Стадия 2]. 5-(6-Хлорпиридин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору соединения (570 мг), полученного на предшествующей стадии 1, в тетрагидрофуране (5 мл) и метаноле (5 мл), добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (5 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли при охлаждении льдом 1 N хлористоводородную кислоту (7 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и н-гексаном в указанном порядке и затем сушили путем нагревания при пониженном давлении с получением неочищенной формы названного соединения(497 мг), которое непосредственно использовали в следующей реакции.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,48 (2H, с), 7,54 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,40 (1H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 9,14 (1H, с).
MS (m/z): 403 (M+H)+.
[0283]
[Справочный пример X-55]. 5-{3-Метил-1-[(2-нитрофенил)-сульфонил]азетидин-3-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0284]
[Формула 41]
[0285]
[Стадия 1]. Этил 5-[1-(третбутоксикарбонил)-3-метилазетидин-3-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору (1E)-2,4,6-трихлорбензальдегида оксима (536 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (319 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 0,48 мл), и затем добавляли по каплям енолятный раствор, полученный путем смешения раствора соединения (681 мг), полученного в справочном примере K-10, в тетрагидрофуране (7 мл) с раствором метоксида натрия (28% раствор в метаноле, 0,48 мл) в метаноле (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,80 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (9H, с), 1,80 (3H, с), 4,03 (2H, д, J=9,1 Гц), 4,14 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,46 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,45 (2H, с).
[0286]
[Стадия 2]. Этил 5-(3-метилазетидин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилата гидрохлорид
К соединению (0,80 г), полученному на предшествующей стадии 1, добавляли раствор 4 N хлористоводородная кислота-1,4-диоксан (8 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения, которое непосредственно использовали в следующей реакции.
[0287]
[Стадия 3]. Этил 5-{3-метил-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]-азетидин-3-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К суспензии соединения, полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (8 мл) добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (0,91 мл) и 2-нитробензолсульфонилхлорид (470 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (454 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,08 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,81 (3H, с), 4,08-4,21 (4H, м), 4,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,44 (2H, с), 7,69-7,75 (3H, м), 8,08 (1H, дд, J=7,3, 2,4 Гц).
[0288]
[Стадия 4]. 5-{3-Метил-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]азетидин-3-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (312 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (334 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,83 (3H, с), 4,16 (2H, д, J=8,5 Гц), 4,69 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,44 (2H, с), 7,70-7,76 (3H, м), 8,06-8,11 (1H, м).
[0289]
Следующие соединения получали таким же методом, как в справочном примере X-55, используя эфиры, описанные в справочных примерах.
[0290]
[Таблица 21]
№
№
(эфир)
MS(m/z):574(M+H)+.
MS(m/z):604(M+H)+.
[0291]
[Таблица 22]
[0292]
[Справочный пример X-60]. 5-[1-(Диметиламино)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0293]
[Формула 42]
[0294]
[Стадия 1]. Этил 5-[1-(третбутоксикарбониламино)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (21 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-55, используя (1E)-2,4,6-трихлорбензальдегида оксим (79 мг) и соединение (100 мг), полученное в справочном примере K-8.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,34 (9H, с), 1,93-2,04 (1H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,48-2,55 (2H, м), 2,84-2,91 (2H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,3 Гц), 5,79 (1H, уш.с), 7,44 (1H, с).
MS (m/z): 489 (M+H)+.
[0295]
[Стадия 2]. 5-[1-(третбутоксикарбониламино)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (2,45 г) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (2,50 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,28 (9H, уш.с), 1,80-1,88 (1H, м), 2,00-2,11 (1H, м), 2,41-2,48 (2H, м), 2,70-2,77 (2H, м), 7,87 (2H, с), 13,01 (1H, уш.с).
[0296]
[Стадия 3]. 5-(1-Аминоциклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновой кислоты гидрохлорид
К суспензии соединения (2,45 г), полученного на предшествующей стадии 2, в метаноле (20 мл) добавляли раствор 4 N хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли еще раствор 4 N хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли небольшие количества диэтилового эфира и н-гексана. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (1,55 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,88-1,99 (1H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 2,67-2,75 (2H, м), 2,81-2,90 (2H, м), 7,93 (2H, с), 9,20 (3H, уш.с).
[0297]
[Стадия 4]. 5-[1-(Диметиламино)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
К суспензии соединения (1,55 г), полученного на предшествующей стадии 3, в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли формальдегид (37% водный раствор, 1,45 мл), N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин (0,666 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (4,13 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (1,25 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,91-1,99 (2H, м), 2,42-2,52 (2H, м), 2,43 (6H, с), 2,71-2,80 (2H, м), 7,87 (2H, с).
MS (m/z): 389 (M+H)+.
[0298]
Следующее соединение получали таким же методом, как в справочном примере X-60, используя эфир, описанный в справочном примере.
[0299]
[Таблица 23]
№
№
(эфир)
[0300]
[Справочный пример X-62]. 5-(1-{Метил-[(2-нитрофенил)-сульфонил]амино}циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0301]
[Формула 43]
[0302]
[Стадия 1]. Этил 5-(1-аминоциклобутил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилата гидрохлорид
К раствору соединения (1,00 г), полученного на стадии 1 справочного примера X-60, в дихлорметане (5 мл) добавляли раствор 4 N хлористоводородная кислота-1,4-диоксан (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения, которое непосредственно использовали в следующей реакции.
[0303]
[Стадия 2]. Этил 5-(1-{[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}-циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К суспензии соединения, полученного на предшествующей стадии 1, в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (0,848 мл) и 2-нитробензолсульфонилхлорид (0,452 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли еще триэтиламин (0,283 мл) и 2-нитробензолсульфонил-хлорид (0,206 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан и смесь разделяли на два слоя. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,66 г), которое непосредственно использовали в следующей реакции.
[0304]
[Стадия 3]. Этил 5-[(1-{метил-[(2-нитрофенил)сульфонил]-амино}циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (53 мг), полученного на предшествующей стадии 2, в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли метилйодид (0,017 мл) и гидрид натрия (55% масло, 6 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (31 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,95 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,71-1,83 (1H, м), 1,88-1,97 (1H, м), 2,83-2,93 (2H, м), 2,98-3,04 (2H, м), 3,11 (3H, с), 4,05 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,44 (2H, с), 7,57-7,71 (3H, м), 7,92-7,95 (1H, м).
[0305]
[Стадия 4]. 5-(1-{Метил-[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}-циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение, полученное на предшествующей стадии 3. Полученное соединение непосредственно использовали в следующей реакции.
[0306]
Следующие соединения получали таким же методом, как в справочных примерах X-60 и X-62, используя эфиры, описанные в справочных примерах.
[0307]
[Таблица 24]
№
№
(эфир)
[0308]
[Справочный пример X-65]. 5-{1-[(третбутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0309]
[Формула 44]
[0310]
[Стадия 1]. Этил 5-{1-[(третбутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К суспензии гидрида натрия (55% масло, 0,260 г) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли соединение (1,46 г) полученное на стадии 1 справочного примера X-60, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом аллилбромид (1,80 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом воду и этилацетат, и смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,871 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,96 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,35 (9H, с), 1,86-1,96 (2H, м), 2,66-2,74 (2H, м), 2,90-2,96 (2H, м), 4,05 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,16-4,23 (2H, м), 5,19-5,30 (2H, м), 5,94-6,05 (1H, м), 7,44 (2H, с).
MS (m/z): 529 (M+H)+.
[0311]
[Стадия 2]. 5-{1-[(третбутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)-амино]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (0,871 г), полученное на предшествующей стадии 1. Полученное соединение непосредственно использовали в следующей реакции.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,40 (9H, с), 1,80-1,88 (1H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,66-2,76 (2H, м), 2,89-2,99 (2H, м), 4,04-4,08 (2H, м), 5,21-5,27 (2H, м), 5,89-5,98 (1H, м), 7,43 (2H, с).
[0312]
[Справочный пример X-66]. 5-[1-(Диметиламино)циклопропил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0313]
[Формула 45]
[0314]
[Стадия 1]. Этил 5-[1-(третбутоксикарбониламино)-циклопропил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (3,32 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-55, используя (1E)-2,4,6-трихлорбензальдегида оксим (2,42 г) и соединение (2,93 г), полученное в справочном примере K-7.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,03 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,39 (9H, с), 1,40-1,44 (2H, м), 1,61-1,66 (2H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,3 Гц), 6,03 (1H, уш.с), 7,43 (2H, с).
MS (m/z): 475 (M+H)+.
[0315]
[Стадия 2]. Этил 5-(1-аминоциклопропил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилата гидрохлорид
Названное соединение (2,40 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-62, используя соединение (3,32 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,68-1,72 (4H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,96 (2H, с), 9,14 (3H, уш.с).
[0316]
[Стадия 3]. Этил 5-[1-(диметиламино)циклопропил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (584 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-60, используя соединение (1,00 г), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,10 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,20-1,21 (4H, м), 2,38 (6H, с), 4,14 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,44 (2H, с).
[0317]
[Стадия 4]. 5-[1-(Диметиламино)циклопропил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (584 мг), полученное на предшествующей стадии 3. Полученное соединение непосредственно использовали в следующей реакции.
[0318]
[Справочный пример X-67]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(3-метокси-оксетан-3-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0319]
[Формула 46]
[0320]
[Стадия 1]. Метил 3-(3-гидроксиоксетан-3-ил)проп-2-иноат
К раствору бис(триметилсилил)амида лития (раствор 1,09 моль в тетрагидрофуране, 9,2 мл) добавляли по каплям при -78°C раствор метилпропиолата (0,83 мл) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли оксетан-3-он (360 мг), и смесь перемешивали в течение 1,5 часов и затем выливали в этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония и интенсивно перемешивали. После разделения на два слоя, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (152 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,76 (1H, с), 3,82 (3H, с), 4,73 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,88 (2H, д, J=6,7 Гц).
[0321]
[Стадия 2]. Метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (190 мг), полученного на стадии 1 справочного примера X-1, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (134 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом раствор триэтиламина (0,34 мл) и соединение (152 мг), полученное на предшествующей стадии 1, в N,N-диметилформамиде (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (281 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,66 (3H, с), 4,97 (2H, д, J=7,7 Гц), 5,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 5,87 (1H, с), 7,36-7,46 (3H, м).
[0322]
[Стадия 3]. Метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(3-метоксиоксетан-3-ил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (124 мг), полученного на предшествующей стадии 2, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при охлаждении льдом метилйодид (0,050 мл) и гидрид натрия (55% масло, 22 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом при охлаждении льдом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (93,3 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,23 (3H, с), 3,67 (3H, с), 4,98 (2H, д, J=6,8 Гц), 5,18 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,34-7,50 (3H, м).
[0323]
[Стадия 4]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(3-метоксиоксетан-3-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (67 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (73 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,26 (3H, с), 4,97 (2H, д, J=7,7 Гц), 5,18 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,36-7,46 (3H, м).
[0324]
Следующие соединения получали таким же методом, как в справочном примере X-67.
[0325]
[Таблица 25]
№
[0326]
[Справочный пример X-70]. 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0327]
[Формула 47]
[0328]
[Стадия 1]. Третбутил 3-(3-гидроксиоксетан-3-ил)проп-2-иноат
Названное соединение (8,25 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-67, используя оксетан-3-он (3,0 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (9H, с), 3,16 (1H, с), 4,72 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,89 (2H, д, J=6,7 Гц).
[0329]
[Стадия 2]. Третбутил 5-(3-гидроксиоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (1,27 г) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера X-67, используя соединение (861 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25 (9H, с), 4,96 (2H, д, J=7,3 Гц), 5,13 (2H, д, J=7,3 Гц), 6,33 (1H, с), 7,47 (2H, с).
[0330]
[Стадия 3]. Третбутил 5-(3-фтороксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (87 мг), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (1 мл) добавляли при -78°C (диэтиламино)серы трифторид (0,030 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (66 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (9H, с), 5,18 (2H, дд, J=20,9, 8,8 Гц), 5,26 (2H, дд, J=22, 4, 8,5 Гц), 7,47 (2H, с).
[0331]
[Стадия 4]. 5-(3-Фтороксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (57 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера X-52, используя соединение (66 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,18 (2H, дд, J=22,1, 9,4 Гц), 5,28 (2H, дд, J=22, 4, 9,1 Гц), 7,47 (2H, с).
[0332]
[Справочный пример X-71]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-[1-(метоксиметокси)-1-метилэтил]-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0333]
[Формула 48]
[0334]
[Стадия 1]. Этил 4-гидрокси-4-метилпент-2-иноат
Названное соединение (1,64 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-67, используя этилпропиолат (1,02 мл).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,57 (6H, с), 2,05 (1H, с), 4,24 (2H, кв, J=7,1 Гц).
[0335]
[Стадия 2]. Этил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1-гидрокси-1-метил-этил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (627 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера X-67, используя соединение (781 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,73 (6H, с), 4,10 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,96 (1H, с), 7,33-7,43 (3H, м).
[0336]
[Стадия 3]. Этил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-[1-(метоксиметокси)-1-метилэтил]-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (304 мг), полученного на предшествующей стадии 2, в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли при охлаждении льдом хлорметилметиловый эфир (0,13 мл) и гидрид натрия (55% масло, 77 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (317 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,93 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,86 (6H, с), 3,36 (3H, с), 4,07 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,78 (2H, с), 7,31-7,45 (3H, м).
[0337]
[Стадия 4]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-[1-(метоксиметокси)-1-метилэтил]-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (296 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (317 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,89 (6H, с), 3,44 (3H, с), 4,96 (2H, с), 7,33-7,43 (3H, м).
[0338]
[Справочный пример X-72]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(2-метил-оксетан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0339]
[Формула 49]
[0340]
[Стадия 1]. 4-[третбутил(диметил)силил]оксибутан-2-он
К раствору 4-гидроксибутан-2-она (881 мг) в дихлорметане (26 мл) добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (4,2 мл), 4-диметиламинопиридин (244 мг) и третбутилдиметилхлорсилан (1,81 г) в указанном порядке, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,63 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,05 (6H, с), 0,88 (9H, с), 2,18 (3H, с), 2,62 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,89 (2H, т, J=6,3 Гц).
[0341]
[Стадия 2]. Этил 6-[третбутил(диметил)силил]окси-4-гидрокси-4-метилгекс-2-иноат
Названное соединение (1,09 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-67, используя соединение (809 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,73 (6H, с), 4,10 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,96 (1H, с), 7,33-7,43 (3H, м).
[0342]
[Стадия 3]. Этил 5-[3-[третбутил(диметил)силил]окси-1-гидрокси-1-метилпропил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (850 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера X-67, используя соединение (1,09 г), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,04 (3H, с), 0,05 (3H, с), 0,88 (3H, т, J=7,3 Гц), 0,89 (9H, с), 1,74 (3H, с), 2,22 (1H, тд, J=14,5, 7,5 Гц), 2,32-2,40 (1H, м), 3,74 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,07 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,90 (1H, с), 7,32-7,46 (3H, м).
[0343]
[Стадия 4]. Этил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(1,3-дигидрокси-1-метилпропил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору соединения (434 мг), полученного на предшествующей стадии 3, в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляли пиридиния п-толуолсульфонат (223 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (293 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,74 (3H, с), 2,17-2,25 (1H, м), 2,43-2,51 (1H, м), 2,70 (1H, т, J=5,4 Гц), 3,76-3,85 (1H, м), 3,88-3,96 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,3 Гц), 6,47 (1H, с), 7,34-7,44 (3H, м).
[0344]
[Стадия 5]. Этил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(2-метилоксетан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (355 мг), полученного на предшествующей стадии 4, в дихлорметане (5 мл) добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (0,18 мл) и метансульфонилхлорид (0,090 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли тетрагидрофуран (20 мл) и третбутоксид калия (426 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом при охлаждении льдом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (55,2 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,96 (3H, с), 2,97 (1H, дт, J=14,5, 5,9 Гц), 3,22 (1H, дт, J=14,5, 5,7 Гц), 4,09 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,66-4,73 (2H, м), 7,32-7,43 (3H, м).
[0345]
[Стадия 6]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(2-метилоксетан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (68 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (95 мг), полученное на предшествующей стадии 5.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,03 (3H, с), 3,05-3,14 (1H, м), 3,20 (1H, ддд, J=13, 8, 7,1, 4,7 Гц), 4,88 (1H, дт, J=11, 3, 4,5 Гц), 4,92-5,00 (1H, м), 7,33-7,44 (3H, м).
[0346]
[Справочный пример X-73]. 5-[3-Метокси-1-(2-нитрофенил)-сульфонилазетидин-3-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0347]
[Формула 50]
[0348]
[Стадия 1]. Третбутил 3-(3-этокси-3-оксо-1-пропинил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат
Названное соединение (758 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-67, используя третбутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат (856 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,44 (9H, с), 2,87 (1H, уш.с), 4,05 (2H, д, J=9,1 Гц), 4,23-4,30 (4H, м).
[0349]
[Стадия 2]. Этил 5-[1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксиазетидин-3-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (876 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера X-67, используя соединение (758 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,48 (9H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,5 Гц), 4,22-4,28 (2H, м), 4,43-4,56 (2H, м), 6,09 (1H, с), 7,47 (2H, с).
[0350]
[Стадия 3]. Этил 5-[1-(третбутоксикарбонил)-3-метокси-азетидин-3-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (732 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 справочного примера X-67, используя соединение (876 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,10 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,47 (9H, с), 3,20 (3H, с), 4,16 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,31 (2H, д, J=10,3 Гц), 4,52 (2H, д, J=10,3 Гц), 7,46 (2H, с).
[0351]
[Стадия 4]. Этил 5-(3-метоксиазетидин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилата гидрохлорид
Названное соединение получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера X-62, используя соединение (732 мг), полученное на предшествующей стадии 3. Полученное соединение непосредственно использовали в следующей реакции.
[0352]
[Стадия 5]. Этил 5-[3-метокси-1-(2-нитрофенил)сульфонил-азетидин-3-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (831 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера X-62, используя соединение, полученное на предшествующей стадии 4.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (3H, т, J=7,3 Гц), 3,17 (3H, с), 4,17 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,54 (2H, д, J=9,7 Гц), 4,76 (2H, д, J=9,7 Гц), 7,46 (2H, с), 7,71-7,76 (3H, м), 8,07-8,12 (1H, м).
[0353]
[Стадия 6]. 5-[3-Метокси-1-(2-нитрофенил)сульфонилазетидин-3-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (674 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (831 мг), полученное на предшествующей стадии 5.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,20 (3H, с), 4,53 (2H, д, J=9,7 Гц), 4,75 (2H, д, J=9,7 Гц), 7,47 (2H, с), 7,72-7,78 (3H, м), 8,07-8,12 (1H, м).
[0354]
[Справочный пример X-74]. 3-(2,6-Дихлор-4-циклопропилфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0355]
[Формула 51]
[0356]
[Стадия 1]. Этил 3-(2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К суспензии соединения (1,69 г), полученного в справочном примере X-49, трициклогексилфосфина (200 мг), циклопропилбориновой кислоты (368 мг) и фосфата калия (2,27 г) в толуоле (17,8 мл) и воде (3,6 мл) добавляли ацетат палладия (80 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения, к реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,09 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,74-0,78 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,05-1,10 (2H, м), 1,86-1,99 (7H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,09 (2H, с).
MS (m/z): 386 (M+H)+.
[0357]
[Стадия 2]. 3-(2,6-Дихлор-4-циклопропилфенил)-5-(2-фтор-пропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (655 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (1,09 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,78 (2H, ддд, J=5, 7, 4, 2, 2,1 Гц), 1,05-1,11 (2H, м), 1,87-1,99 (7H, м), 7,09 (2H, с).
[0358]
[Справочный пример X-75]. 3-(Третбутил)-5-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
[0359]
[Формула 52]
[0360]
[Стадия 1]. 1, 3,5-Трихлор-2-этинилбензол
К раствору 2,4,6-трихлорбензальдегида (1,68 г) в метаноле (80 мл) добавляли карбонат калия (2,22 г) и диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (1,44 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли Этилацетат, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,35 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,71 (1H, с), 7,37 (2H, с).
[0361]
[Стадия 2]. Этил 3-(2,4,6-трихлорфенил)проп-2-иноат
К раствору соединения (1,35 г), полученного на предшествующей стадии 1, в тетрагидрофуране (14 мл) добавляли при -78°C н-бутиллитий (раствор 1,58 моль в н-гексане, 4,6 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли этилхлорформиат (0,82 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов и затем выливали в этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония, и интенсивно перемешивали. После разделения на два слоя, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (732 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,39 (2H, с).
[0362]
[Стадия 3]. (1E)-2,2-Диметилпропаналя оксим
К раствору 2,2-диметилпропаналя (2,0 мл) в этаноле (11 мл) добавляли при охлаждении льдом гидроксиламина гидрохлорид (1,4 г) и 1 N водный раствор гидроксида натрия (45 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор подкисляли путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (790 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (9H, с), 7,35 (1H, с), 7,77 (1H, уш.с).
[0363]
[Стадия 4]. (1Z)-N-Гидрокси-2,2-диметилпропанимидоилхлорид
К раствору соединения (303 мг), полученного на предшествующей стадии 3, в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (401 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (473 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (9H, с), 7,52 (1H, с).
[0364]
[Стадия 5]. Этил 3-(третбутил)-5-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (278 мг), полученного на предшествующей стадии 2, и соединения (407 мг), полученного на предшествующей стадии 4, в N,N-диметилформамиде (5 мл) медленно добавляли триэтиламин (0,83 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем перемешивали при 50°C в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (406 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,00 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,52 (9H, с), 4,12 (3H, кв, J=7,1 Гц), 7,45 (2H, с).
[0365]
[Стадия 6]. 3-(Третбутил)-5-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
Названное соединение (211 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 справочного примера X-1, используя соединение (406 мг), полученное на предшествующей стадии 5.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52 (9H, с), 7,45 (2H, с).
[0366]
Следующее соединение получали таким же методом, как в справочном примере X-75.
[0367]
[Таблица 26]
№
[0368]
[Справочный пример E-1]. Третбутил (E)-3-(1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
[0369]
[Формула 53]
[0370]
[Стадия 1].
К раствору 1H-индол-4-карбальдегида (30 г) в N,N-диметилформамиде (300 мл) добавляли третбутилдиэтилфосфоноацетат (53,4 мл) и карбонат калия (60 г), и смесь перемешивали при 80°C в течение 9,5 часов. После охлаждения, к реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат). Элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли н-гексан, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем суспензию собирали фильтрацией с получением названного соединения (41,3 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 6,55 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,84 (1H, уш.с), 7,20 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,32 (1H, т, J=3,0 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,01 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,32 (1H, уш.с).
[0371]
Следующее соединение получали таким же методом, как в справочном примере E-1.
[0372]
[Таблица 27]
№
[0373]
[Справочный пример E-3]. Третбутил (E)-3-(3-фтор-1H-индол-4-ил)проп-2-енoат
[0374]
[Формула 54]
[0375]
[Стадия 1].
К перемешиваемому раствору соединения (1,60 г), полученного на стадии 1 справочного примера E-1, в ацетоне (13 мл) и ацетонитриле (20 мл) добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазоний-бицикло[2,2.2]октана бис(тетрафторборат) (2,70 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (74 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 6,51 (1H, дд, J=15,7, 1,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=2,7, 1,4 Гц), 7,21 (1H, дд, J=7,9, 3,9 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,70 (1H, уш.с), 8,26 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 260 (M-H)-.
[0376]
[Справочный пример E-4]. Третбутил (E)-3-(3-хлор-1H-индол-4-ил)проп-2-енoат
[0377]
[Формула 55]
[0378]
[Стадия 1].
К раствору соединения (1,20 г), полученного на стадии 1 справочного примера E-1, в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (659 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,25 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 6,41 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,20-7,25 (3H, м), 7,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,21 (1H, уш.с), 8,90 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0379]
Следующее соединение получали таким же методом, как в справочном примере E-4.
[0380]
[Таблица 28]
№
[0381]
[Справочный пример E-6]. Третбутил (E)-3-(3-формил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
[0382]
[Формула 56]
[0383]
[Стадия 1].
К раствору N,N-диметилформамида (0,883 г) в 1,2-дихлорэтане (65 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота раствор оксалилхлорида (1,3 мл) в 1,2-дихлорэтане (7 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли соединение (2,45 г), полученное на стадии 1 справочного примера E-1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом 10% водный раствор карбоната натрия (50 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. После разделения на два слоя, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,99 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,59 (9H, с), 6,41 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,32 (1H, дд, J=7,9, 3,9 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,01 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,21 (2H, д, J=16,3 Гц), 10,03 (1H, с).
MS (m/z): 270 (M-H)-.
[0384]
[Справочный пример E-7]. Третбутил 2-(1H-индол-4-ил)-циклопропанкарбоксилат
[0385]
[Формула 57]
[0386]
[Стадия 1].
Триметилсульфоксония йодид растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл). К раствору добавляли третбутоксид калия (138 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли соединение (150 мг), полученное на стадии 1 справочного примера E-1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный солевой раствор, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (66,9 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,37-1,43 (1H, м), 1,50 (9H, с), 1,56-1,62 (1H, м), 1,93-1,99 (1H, м), 2,75-2,81 (1H, м), 6,67-6,70 (1H, м), 6,73-6,77 (1H, м), 7,09-7,14 (1H, м), 7,22-7,25 (1H, м), 7,25-7,29 (1H, м), 8,23 (1H, уш.с).
MS (ESI): 258 (M+H)+.
[0387]
[Справочный пример E-8]. Третбутил (E)-3-(3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
[0388]
[Формула 58]
[0389]
[Стадия 1].
К раствору 4-бром-3-метил-1H-индола (15 г) в N,N-диметилформамиде (500 мл) добавляли N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин (18,7 мл), трис(2-метилфенил)фосфин (2,2 г), ацетат палладия (0,8 г), и третбутилакрилат (15,7 мл), и смесь перемешивали при 140°C в течение 8 часов в атмосфере азота. После охлаждения, к реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат). Элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли н-гексан, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем суспензию собирали фильтрацией с получением названного соединения (15,6 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 2,56 (3H, с), 6,39 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,03 (1H, с), 7,15 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,99 (1H, уш.с), 8,49 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0390]
Следующие соединения получали таким же методом, как в справочном примере E-8.
[0391]
[Таблица 29]
№
MS(ESI):245(M+H)+.
MS(ESI):246(M+H)+.
[0392]
[Справочный пример E-13]. Третбутил 3-(3-метил-1H-индол-4-ил)пропаноат
[0393]
[Формула 59]
[0394]
[Стадия 1].
К раствору соединения (364 мг), полученного на стадии 1 справочного примера E-8, в этилацетате (10 мл) добавляли в атмосфере азота катализатор 10% палладия на угле (влажный, 152 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (306 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 2,51 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,58-2,64 (2H, м), 3,31-3,37 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,94 (1H, кв, J=1,2 Гц), 7,07 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,88 (1H, уш.с).
[0395]
[Справочный пример E-14]. Третбутил (E)-3-(7-фтор-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
[0396]
[Формула 60]
[0397]
[Стадия 1]. 4-Бром-7-фтор-1H-индол-3-карбальдегид
Названное соединение (502 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера E-6, используя 4-бром-7-фтор-1H-индол (1,10 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,91 (1H, дд, J=10,0, 8,2 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8,5, 4,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=3,0 Гц), 9,10 (1H, уш.с), 10,92 (1H, с).
MS (m/z): 242 (M+H)+.
[0398]
[Стадия 2]. 4-Бром-7-фтор-3-метил-1H-индол
К перемешиваемому раствору соединения (500 мг), полученного на предшествующей стадии 1, в толуоле (10 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (65% раствор в толуоле, 1,89 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (357 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,54 (3H, с), 6,73 (1H, дд, J=10, 3, 8,5 Гц), 7,00-7,03 (1H, уш.м), 7,12 (1H, дд, J=8,5, 4,2 Гц), 8,12 (1H, уш.с).
MS (m/z): 228 (M+H)+.
[0399]
[Стадия 3]. Третбутил (E)-3-(7-фтор-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еноат
Названное соединение (366 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера E-8, используя соединение (354 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 2,54 (3H, с), 6,33 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,87 (1H, дд, J=10,6, 8,2 Гц), 7,05-7,05 (1H, уш.м), 7,33 (1H, дд, J=8,5, 4,8 Гц), 8,14 (1H, уш.с), 8,40 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0400]
[Справочный пример E-15]. Третбутил (E)-3-(3-ацетил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
[0401]
[Формула 61]
[0402]
[Стадия 1]. 1-(4-Бром-1H-индол-3-ил)этанон
К раствору 4-бром-1H-индола (1,96 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли при охлаждении льдом ацетилхлорид (1,18 г) и тетрахлорид олова (раствор 1,0 моль в дихлорметане, 15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и целит, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтровали. После разделения на два слоя, органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали смесью дихлорметан/н-гексан с получением названного соединения (2,02 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,62 (3H, с), 7,11-7,14 (1H, м), 7,36-7,38 (1H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 7,79-7,81 (1H, м), 8,63 (1H, уш.с).
[0403]
[Стадия 2]. Третбутил (E)-3-(3-ацетил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (2,02 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера E-8, используя соединение (2,02 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,57 (9H, с), 2,58 (3H, с), 6,31 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,98-7,99 (1H, м), 8,83 (1H, с), 9,24 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0404]
[Справочный пример E-16]. Третбутил (E)-3-(3-этил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
[0405]
[Формула 62]
[0406]
[Стадия 1]. 4-Бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол
К раствору 4-бром-1H-индола (6,18 г) в толуоле (50 мл) добавляли при охлаждении льдом 50% водный раствор гидроксида натрия (24,6 г) и п-толуолсульфонилхлорид (6,4 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном/н-гексан с получением названного соединения (9,33 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,35 (3H, с), 6,72 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,16-7,18 (1H, м), 7,24 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,62 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,76 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0407]
[Стадия 2]. 1-[4-Бром-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-3-ил]этанон
В дихлорметан (60 мл) добавляли при охлаждении льдом хлорид алюминия (10,7 г) и уксусный ангидрид (5,44 г). После подтверждения полного растворения хлорида алюминия, добавляли соединение (9,33 г), полученное на предшествующей стадии 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали смесью дихлорметан/н-гексан с получением названного соединения (9,15 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,38 (3H, с), 2,64 (3H, с), 7,20-7,22 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,04 (1H, с).
[0408]
[Стадия 3]. 4-Бром-3-этил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол
К перемешиваемому раствору трифторуксусной кислоты (20 мл) и дихлорметана (15 мл) добавляли при охлаждении льдом соединение (8,01 г), полученное на предшествующей стадии 2, и боргидрид натрия (7,72 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат/дихлорметан) с получением названного соединения (6,61 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,35 (3H, с), 2,98 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,09-7,11 (1H, м), 7,22 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,36-7,37 (2H, м), 7,73 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,94 (1H, д, J=9,1 Гц).
[0409]
[Стадия 4]. 4-Бром-3-этил-1H-индол
Смесь соединения (1,10 г), полученного на предшествующей стадии 3, магния (0,29 г), хлорида аммония (83,8 мг) и метанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,51 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,07 (2H, кв, J=7,5 Гц), 6,97-7,02 (2H, м), 7,26-7,29 (2H, м), 8,01 (1H, уш.с).
[0410]
[Стадия 5]. Третбутил (E)-3-(3-этил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (1,21 г) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера E-8, используя соединение (1,23 г), полученное на предшествующей стадии 4.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,56 (9H, с), 3,00 (2H, кв, J=7,5 Гц), 6,38 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,05-7,06 (1H, м), 7,15-7,17 (1H, м), 7,35-7,40 (2H, м), 8,02 (1H, уш.с), 8,44 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0411]
[Справочный пример E-17]. Третбутил (2E)-(3,4-дигидро-бензо[cd]индол-5(1H)-илиденэтаноат
[0412]
[Формула 63]
[0413]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-[1-(2,2-диметилпропаноил)-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиденэтаноат
К раствору третбутилдиэтилфосфоноацетата (1,12 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (55% масла, 190 мг), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли раствор 1-(2,2-диметилпропаноил)-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-она [Tetrahedron Lett., 39, 8729-8732 (1998)] (1,01 г) в тетрагидрофуране (10 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (490 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52 (9H, с), 1,55 (9H, с), 2,95 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,43 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,44 (1H, с), 7,33 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,43-7,48 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=7,9 Гц).
[0414]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-(3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиденэтаноат
К перемешиваемому раствору соединения (490 мг), полученного на предшествующей стадии 1, в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (3 мл) добавляли при комнатной температуре 1 N водный раствор гидроксида натрия (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали 1 N хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (298 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 2,98-3,03 (2H, м), 3,43-3,49 (2H, м), 6,45 (1H, т, J=1,5 Гц), 6,94-6,95 (1H, м), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,28-7,33 (2H, м), 7,93 (1H, уш.с).
[0415]
[Справочный пример E-18]. Третбутил 1,3,4,5-тетрагидробензо-[cd]индол-5-илацетат
[0416]
[Формула 64]
[0417]
[Стадия 1].
Названное соединение (90 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера E-13, используя соединение (149 мг), полученное на стадии 2 справочного примера E-17.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49 (9H, с), 1,86-1,96 (1H, м), 2,08-2,21 (1H, м), 2,44 (1H, дд, J=14, 8, 8,8 Гц), 2,79 (1H, дд, J=14,5, 6,0 Гц), 2,82-2,97 (2H, м), 3,47-3,58 (1H, м), 6,85-6,91 (2H, м), 7,12 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,18 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,86 (1H, уш.с).
[0418]
[Справочный пример E-19]. Третбутил (2E)-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-бензо[cd]индол-5(1H)-илиденэтаноат
[0419]
[Формула 65]
[0420]
[Стадия 1]. 3-(5-Фтор-1H-индол-3-ил)пропановая кислота
Смесь 5-фтор-1H-индола (2,03 г), уксусной кислоты (15 мл) и акриловой кислоты (2,27 мл) перемешивали при 90°C в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 3 N водный раствор гидроксида натрия, и смесь перемешивали. Затем нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали диэтиловым эфиром, и полученный водный слой подкисляли путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (2,37 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,76 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,07 (2H, т, J=7,6 Гц), 6,90-6,99 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,22-7,28 (2H, м), 7,98 (1H, уш.с).
[0421]
[Стадия 2]. 3-[1-(2,2-Диметилпропаноил)-5-фтор-1H-индол-3-ил]пропановая кислота
К раствору соединения (2,37 г), полученного на предшествующей стадии 1, в тетрагидрофуране (57 мл), добавляли при -78°C в атмосфере азота н-бутиллитий (раствор 1,6 моль в н-гексане, 14,6 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли пивалоилхлорид (1,51 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенной формы названного соединения (3,21 г), которое использовали в следующей реакции без очистки.
[0422]
[Стадия 3]. 1-(2,2-Диметилпропаноил)-6-фтор-3,4-дигидро-бензо[cd]индол-5(1H)-он
К раствору соединения (2,85 г), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (24,5 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота тионилхлорид (2,86 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в дихлорметане (24,5 мл) с получением раствора хлорангидрида кислоты.
[0423]
К раствору хлорида алюминия (2,87 г) в дихлорметане (24,5 мл), добавляли по каплям при охлаждении льдом в атмосфере азота хлорацетилхлорид (2,57 мл). Затем добавляли полученный раствор хлорангидрида кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционный раствор добавляли к льду, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (662 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (9H, с), 2,89 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,20 (2H, кв, J=4,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=10,9, 9,1 Гц), 7,63 (1H, с), 8,50 (1H, дд, J=8, 8, 3,9 Гц).
[0424]
[Стадия 4]. Третбутил (2E)-[1-(2,2-диметилпропаноил)-6-фтор-3,4-дигидро-1H-бензо[cd]индол-5(1H)-илиденэтаноат
Названное соединение (192 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера E-17, используя соединение (662 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (9H, с), 1,54 (9H, с), 2,91 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,39 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,69 (1H, с), 7,06 (1H, дд, J=11, 8, 8,8 Гц), 7,48 (1H, с), 8,25 (1H, дд, J=9,1, 3,6 Гц).
[0425]
[Стадия 5]. Третбутил (2E)-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-бензо[cd]индол-5(1H)-илиденэтаноат
Названное соединение (146 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 справочного примера E-17, используя соединение (192 мг), полученное на предшествующей стадии 4.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 2,95 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,42 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,70 (1H, с), 6,89-6,99 (2H, м), 7,19 (1H, дд, J=8,5, 3,0 Гц), 7,91 (1H, уш.с).
[0426]
[Справочный пример E-20]. Третбутил 6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[e]индол-8-карбоксилат
[0427]
[Формула 66]
[0428]
[Стадия 1]. Метил 5-[(1E)-4-метокси-4-оксобут-1-ен-1-ил]-1H-индол-4-карбоксилат
К раствору метил 5-бром-1H-индол-4-карбоксилата (WO2004/063198) (1,21 г) в N,N-диметилформамиде (9,5 мл) добавляли N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин (2,49 мл), трис(2-метил-фенил)фосфин (580 мг), ацетат палладия (214 мг) и метилбут-3-еноат (1,07 мл), и смесь перемешивали при 140°C в течение 1 часа в атмосфере азота, используя микроволновую установку. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (990 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,32 (2H, дд, J=7, 3, 1,8 Гц), 3,73 (3H, с), 4,00 (3H, с), 6,20 (1H, дт, J=15, 7, 7,3 Гц), 6,83 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,02-7,53 (4H, м), 8,29 (1H, уш.с).
[0429]
[Стадия 2]. Метил 5-(4-метокси-4-оксобутил)-1H-индол-4-карбоксилат
Названное соединение (850 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 справочного примера E-13, используя соединение (990 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,99 (2H, tt, J=7,9, 7,9 Гц), 2,38 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,01 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,66 (3H, с), 3,99 (3H, с), 6,81-6,84 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,28 (1H, т, J=2,4 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,23 (1H, уш.с).
[0430]
[Стадия 3]. 1-Третбутил 4-метил 5-(4-метокси-4-оксобутил)индол-1,4-дикарбоксилат
К раствору соединения (850 мг), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (15 мл) добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (0,86 мл), 4-диметиламинопиридин (38 мг) и дитретбутилдикарбонат (809 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (1,00 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67 (9H, с), 1,93-2,02 (2H, м), 2,37 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,98 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,67 (3H, с), 3,98 (3H, с), 6,84 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,19 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,62 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0431]
[Стадия 4]. 3-Третбутил 8-метил 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[e]индол-3,8-дикарбоксилат
К раствору ди(пропан-2-ил)амида лития (раствор 1,09 моль в тетрагидрофуране, 7,33 мл) добавляли по каплям при -78°C раствор соединения (1,00 г), полученного на предшествующей стадии 3, в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в смешанный раствор этилацетата и 1 N хлористоводородной кислоты и интенсивно перемешивали, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (809 мг).
[0432]
[Стадия 5]. Метил 9-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[e]индол-8-карбоксилат
К раствору соединения (809 мг), полученного на предшествующей стадии 4, в дихлорметане (7,9 мл) добавляли при охлаждении льдом трифторуксусную кислоту (7,9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (695 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,38-2,48 (1H, м), 2,52-2,64 (1H, м), 3,06-3,24 (2H, м), 3,74 (1H, дд, J=10, 3, 4,8 Гц), 3,82 (3H, с), 7,23-7,28 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,75 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0433]
[Стадия 6]. Метил 6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[e]индол-8-карбоксилат
Соединение (547 мг), полученное на предшествующей стадии 5, растворяли путем добавления этилацетата (5 мл), метанола (10 мл), дихлорметана (3 мл) и уксусной кислоты (0,13 мл), и затем добавляли к раствору в атмосфере азота катализатор 5% палладия на угле (влажный, 547 мг). Смесь перемешивали при 50°C в течение 7 часов в атмосфере водорода, затем продували азотом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (111 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,86-1,98 (1H, м), 2,24-2,33 (1H, м), 2,85 (1H, тдд, J=11, 2, 5,5, 2,9 Гц), 2,92-2,99 (2H, м), 3,15 (1H, дд, J=16,6, 11,2 Гц), 3,31 (1H, дд, J=16,9, 5,4 Гц), 3,76 (3H, с), 6,53 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,17-7,22 (2H, м), 8,13 (1H, уш.с).
[0434]
[Стадия 7]. 6,7,8,9-Тетрагидро-3H-бензо[e]индол-8-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору соединения (111 мг), полученного на предшествующей стадии 6, в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляли при комнатной температуре 1 N водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат и 1 N хлористоводородную кислоту, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (104 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-2,02 (1H, м), 2,29-2,38 (1H, м), 2,91 (1H, тдд, J=10,9, 5,5, 2,9 Гц), 2,95-3,02 (2H, м), 3,18 (1H, дд, J=16,9, 10,3 Гц), 3,34 (1H, дд, J=16,9, 5,4 Гц), 6,53 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,18-7,23 (2H, м), 8,14 (1H, уш.с).
[0435]
[Стадия 8]. Третбутил 6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[e]индол-8-карбоксилат
К суспензии соединения (104 мг), полученного на предшествующей стадии 7, в толуоле (5 мл) добавляли при 70°C ди-третбутилацеталь N,N-диметилформамида (1,2 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 45 минут. После охлаждения, реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (82 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (9H, с), 1,80-1,93 (1H, м), 2,20-2,28 (1H, м), 2,72 (1H, тдд, J=11,2, 5,4, 2,8 Гц), 2,90-2,97 (2H, м), 3,10 (1H, дд, J=16,6, 10,6 Гц), 3,24 (1H, дд, J=16,9, 5,4 Гц), 6,53 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,16-7,21 (2H, м), 8,12 (1H, уш.с).
[0436]
[Пример 1]. (2E)-3-(1-{[5-(3-Метилоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0437]
[Формула 67]
[0438]
[Стадия 1]. Пентафторфенил 5-(3-метилоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилата
К раствору соединения (10,2 г), полученного в справочном примере X-11, в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям в указанном порядке при охлаждении льдом N,N-ди(пропан-2-ил)амин (7,6 мл) и пентафторфенилтрифторацетат (7,3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/дихлорметан) с получением названного соединения (11,4 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,92 (3H, с), 4,70 (2H, д, J=6,7 Гц), 5,21 (2H, д, J=6,7 Гц), 7,46 (2H, с).
[0439]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-(3-метилоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еноат
К раствору соединения (4,98 г), полученного в справочном примере E-1, в N,N-диметилформамиде (60 мл) медленно добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (55% масло, 936 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом раствор соединения (10,3 г), полученного на предшествующей стадии 1, в N,N-диметилформамиде (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (11,9 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 1,92 (3H, с), 4,60 (2H, д, J=6,7 Гц), 5,12 (2H, д, J=6,7 Гц), 6,45 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,71 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,31 (2H, с), 7,36 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,53 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,85 (1H, д, J=16,3 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0440]
[Стадия 3]. (2E)-3-(1-{[5-(3-Метилоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (11,9 г), полученного на предшествующей стадии 2, в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли муравьиную кислоту (120 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол). Элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли смешанный раствор н-гексан/дихлорметан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением названного соединения (7,61 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,93 (3H, с), 4,62 (2H, д, J=6,7 Гц), 5,13 (2H, д, J=6,7 Гц), 6,55 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,74 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,17 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,32 (2H, с), 7,40 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,34 (1H, д, J=7,9 Гц).
MS (m/z): 531 (M+H)+.
[0441]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 1, используя соединения, полученные в справочных примерах.
[0442]
[Таблица 30]
№
№
E-8
MS(m/z):545(M+H)+.
E-1
MS(m/z):547(M+H)+.
E-8
MS(m/z):561(M+H)+.
[0443]
[Таблица 31]
E-1
MS(m/z):545(M+H)+.
E-1
MS(m/z):535(M+H)+.
E-1
MS(m/z):485(M+H)+.
[0444]
[Таблица 32]
E-17
MS(m/z):557(M+H)+.
E-11
MS(m/z):532(M+H)+.
[0445]
[Пример 10]. (2E)-3-(3-Метил-1-{[5-(1-метилциклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
[0446]
[Формула 68]
[0447]
[Стадия 1]. Пентафторфенил 5-(1-метилциклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (0,123 г) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 1, используя соединение (0,109 г), полученное в справочном примере X-14.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,72 (3H, с), 1,92-2,01 (1H, м), 2,14-2,30 (3H, м), 2,72-2,82 (2H, м), 7,44 (2H, с).
MS (m/z): 526 (M+H)+.
[0448]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(3-метил-1-{[5-(1-метил-циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (0,103 г) получали таким же методом, как на стадии 2 в примере 1, используя соединение (0,123 г), полученное на предшествующей стадии 1, и соединение (0,054 г), полученное в справочном примере E-8.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,67 (3H, с), 1,88-2,22 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,56-2,63 (2H, м), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,95 (1H, с), 7,29-7,33 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,28 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 599 (M+H)+.
[0449]
[Стадия 3]. (2E)-3-(3-Метил-1-{[5-(1-метилциклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (0,100 г), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (5 мл) добавляли при охлаждении льдом трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат и воду, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,072 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,68 (3H, с), 1,88-2,17 (4H, м), 2,39 (3H, с), 2,56-2,64 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,98 (1H, с), 7,32 (2H, с), 7,35 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,48 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 543 (M+H)+.
[0450]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 1, используя соединения, полученные в справочных примерах.
[0451]
[Таблица 33]
№
№
E-8
MS(m/z):502(M+H)+.
E-17
MS(m/z):571(M+H)+.
E-17
MS(m/z):547(M+H)+.
[0452]
[Таблица 34]
E-8
MS(m/z):543(M+H)+.
E-17
MS(m/z):555(M+H)+.
E-17
MS(m/z):529(M-H)-.
[0453]
[Таблица 35]
E-8
MS(m/z):519(M+H)+.
E-20
MS(m/z):549(M+H)+.
E-17
MS(m/z):591(M+H)+.
[0454]
[Таблица 36]
E-17
MS(m/z):531(M+H)+.
[0455]
[Пример 21]. (2E)-3-(1-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
[0456]
[Формула 69]
[0457]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (200 мг), полученного в справочном примере X-20, и N,N-диметилформамида (10 мкл) в дихлорметане (6 мл), добавляли оксалилхлорид (216 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением хлорангидрида кислоты.
[0458]
К раствору соединения (218 мг), полученного в справочном примере E-8, N,N-ди(пропан-2-ил)этиламина (0,19 мл) и 4-диметиламинопиридина (7,0 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор хлорангидрида кислоты в дихлорметане (3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали в смешанный раствор н-гексана, этилацетата и воды, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (171 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,88 (6H, д, J=21,8 Гц), 2,41 (3H, с), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,98 (1H, с), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,35 (2H, с), 7,53 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,30 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,9 Гц).
MS (m/z): 591 (M+H)+.
[0459]
[Стадия 2]. (2E)-3-(1-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
Названное соединение (110 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (170 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,88 (6H, д, J=21,8 Гц), 2,42 (3H, д, J=1,2 Гц), 6,45 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,02 (1H, с), 7,35 (3H, т, J=7,9 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,48 (2H, дд, J=13,0, 6,5 Гц).
MS (m/z): 535 (M+H)+.
[0460]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 21, используя соединения, полученные в справочных примерах.
[0461]
[Таблица 37]
№
№
E-1
MS(m/z):517(M+H)+.
E-1
E-1
[0462]
[Таблица 38]
E-8
E-1
MS(m/z):503(M+H)+.
E-1
MS(m/z):499(M+H)+.
[0463]
[Таблица 39]
E-1
MS(m/z):487(M+H)+.
E-8
MS(m/z):517(M+H)+.
E-8
MS(m/z):501(M+H)+.
[0464]
[Таблица 40]
E-1
MS(m/z):533(M+H)+.
E-12
MS(m/z):519(M+H)+.
E-8
MS(m/z):531(M+H)+.
E-1
MS(m/z):517(M+H)+.
[0465]
[Таблица 41]
E-1
MS(m/z):501(M+H)+.
E-1
MS(m/z):519(M-H)-.
E-1
MS(m/z):513(M-H)-.
[0466]
[Таблица 42]
E-1
MS(m/z):497(M+H)+.
E-1
MS(m/z):527(M+H)+.
E-3
MS(m/z):535(M+H)+.
[0467]
[Таблица 43]
E-1
MS(m/z):497(M+H)+.
E-1
MS(m/z):547(M+H)+.
E-8
MS(m/z):527(M-H)-.
[0468]
[Таблица 44]
E-1
MS(m/z):529(M-H)-.
E-3
MS(m/z):537(M-H)-.
E-1
MS(m/z):503(M-H)-.
[0469]
[Таблица 45]
E-8
MS(m/z):517(M-H)-.
E-9
MS(m/z):533(M-H)-.
E-8
MS(m/z):517(M-H)-.
[0470]
[Таблица 46]
E-14
MS(m/z):551(M-H)-.
E-8
MS(m/z):539(M+H)+.
E-8
MS(m/z):485(M+H)+.
[0471]
[Таблица 47]
E-8
MS(m/z):501(M+H)+.
E-8
MS(m/z):503(M+H)+.
E-8
MS(m/z):493(M-H)-.
[0472]
[Таблица 48]
E-8
MS(m/z):515(M+H)+.
E-8
MS(m/z):545(M+H)+.
E-8
MS(m/z):531(M+H)+.
[0473]
[Таблица 49]
E-8
MS(m/z):513(M-H)-.
E-8
MS(m/z):475(M+H)+.
E-8
MS(m/z):540(M-H)-.
[0474]
[Таблица 50]
E-8
MS(m/z):501(M+H)+.
E-8
MS(m/z):517(M-H)-.
E-15
MS(m/z):561(M-H)-.
[0475]
[Таблица 51]
E-16
MS(m/z):547(M-H)-.
E-4
MS(m/z):553(M-H)-.
E-19
[0476]
[Таблица 52]
E-8
MS(m/z):577(M-H)-.
E-17
MS(m/z):513(M+H)+.
[0477]
[Таблица 53]
E-8
MS(m/z):539(M-H)-.
[0478]
[Пример 71]. (2E)-3-(3-Циклопропил-1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0479]
[Формула 70]
[0480]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-(3-бром-1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (3,27 г) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 21, используя соединение (2,08 г), полученное в справочном примере X-20, и соединение (1,90 г), полученное в справочном примере E-5.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 1,89 (6H, д, J=21,8 Гц), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,29-7,41 (4H, м), 7,57 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,43 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,88 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0481]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(3-циклопропил-1-{[5-(2-фтор-пропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Соединение (1,50 г), полученное на предшествующей стадии 1, циклопропилбориновую кислоту (0,216 г), фосфат калия (1,45 г), трициклогексилфосфин (0,128 г) и ацетат палладия (51,3 мг) суспендировали в толуоле (30 мл) и воде (0,1 мл), и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения, реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (863,9 мг),
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,54-0,59 (2H, м), 1,01 (2H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 1,54 (9H, с), 1,87 (6H, д, J=21,2 Гц), 1,88-1,99 (0H, м), 6,38 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,87 (1H, с), 7,29-7,36 (3H, м), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,74 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0482]
[Стадия 3]. (2E)-3-(3-Циклопропил-1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
Названное соединение (547,0 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (863,9 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,55-0,60 (2H, м), 1,01-1,05 (2H, м), 1,87 (6H, д, J=21,8 Гц), 1,88-1,97 (7H, м), 6,46 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,91 (1H, с), 7,33-7,38 (3H, м), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,44 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,97 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 559 (M-H)-.
[0483]
[Пример 72]. (2E)-3-(1-{[5-(третбутил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-(дифторметил)-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0484]
[Формула 71]
[0485]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-(третбутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-формил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (1,95 г) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 21, используя соединение (1,20 г), полученное в справочном примере X-5, и соединение (0,93 г), полученное в справочном примере E-6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (9H, с), 1,58 (9H, с), 6,37 (1H, д, J=16,3 Гц), 7,27-7,28 (2H, м), 7,46 (1H, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,90 (1H, с), 8,41 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,88 (1H, д, J=16,3 Гц), 9,96 (1H, с).
MS (m/z): 545 (M+H)+.
[0486]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-(третбутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-(дифторметил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еноат
К раствору соединения (300 мг), полученного на предшествующей стадии 1, в дихлорметане (5 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота диэтиламиносеры трифторид (0,36 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 4 часов и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали в смешанный раствор этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (282 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,47 (9H, с), 1,55 (9H, с), 6,37 (1H, д, J=15,1 Гц), 6,89 (1H, т, J=55,0 Гц), 7,28-7,31 (2H, м), 7,43 (1H, дд, J=7,9, 3,9 Гц), 7,49 (1H, дд, J=1, 8, 0,9 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,06 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,43 (1H, д, J=7,3 Гц).
MS (m/z): 623 (M+H)+.
[0487]
[Стадия 3]. (2E)-3-(1-{[5-(третбутил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-(дифторметил)-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
Названное соединение (93 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (280 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48 (9H, с), 6,47 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,89 (1H, т, J=55,0 Гц), 7,30 (2H, с), 7,47 (1H, дд, J=7,9, 3,9 Гц), 7,51 (1H, дд, J=2,1, 1,1 Гц), 7,64 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,27 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,48 (1H, д, J=7,9 Гц).
MS (m/z): 567 (M+H)+.
[0488]
[Пример 73]. (2E)-3-(1-{[5-(6-Этенилпиридин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0489]
[Формула 72]
[0490]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еноат
Названное соединение (518 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 21, используя соединение (464 мг), полученное в справочном примере X-54, и соединение (0,31 г), полученное в справочном примере E-1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 6,46 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,71-6,76 (1H, м), 7,14 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,38-7,40 (4H, м), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,00 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,77 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (m/z): 628 (M+H)+.
[0491]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-(6-этенилпиридин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К суспензии соединения (250 мг), полученного на предшествующей стадии 1, винилтрифторбората калия (84 мг) и N,N-ди(пропан-2-ил)этиламина (0,14 мл) в пропан-2-иловом спирте (3 мл) и воде (0,6 мл) добавляли аддукт дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан, и смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа, используя микроволновую установку. После охлаждения, реакционный раствор выливали в смешанный раствор этилацетата и воды, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (50 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 5,61 (1H, д, J=10,9 Гц), 6,30 (1H, д, J=17,5 Гц), 6,46 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=4,2 Гц), 6,79 (1H, дд, J=17, 2, 10,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,37 (2H, дд, J=15,1, 7,9 Гц), 7,41 (2H, с), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,42 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,92 (1H, д, J=2,4 Гц).
MS (m/z): 620 (M+H)+.
[0492]
[Стадия 3]. (2E)-3-(1-{[5-(6-Этенилпиридин-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
Названное соединение (5,5 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (49 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,62 (1H, д, J=10,9 Гц), 6,30 (1H, д, J=17,5 Гц), 6,51 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,75-6,82 (2H, м), 7,20 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,39-7,42 (4H, м), 7,60 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,99-8,02 (2H, м), 8,47 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,90 (1H, с).
MS (m/z): 564 (M+H)+.
[0493]
[Пример 74]. (2E)-3-(1-{[5-(1-Метоксициклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0494]
[Формула 73]
[0495]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-(1-метоксициклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еноат
Названное соединение (316 мг) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 21, используя соединение (0,316 г), полученное в справочном примере X-15, и соединение (0,204 г), полученное в справочном примере E-1. Полученное соединение непосредственно использовали в следующей реакции.
[0496]
[Стадия 2]. (2E)-3-(1-{[5-(1-Метоксициклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
Названное соединение (0,147 г) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 1, используя соединение (316 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,97-2,10 (2H, м), 2,42-2,50 (2H, м), 2,65-2,72 (2H, м), 3,13 (3H, с), 6,57 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,86 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,35-7,39 (3H, м), 7,58 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,11 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,44 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0497]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 74, используя соединения, полученные в справочных примерах.
[0498]
[Таблица 54]
№
№
E-1
MS(m/z):497(M+H)+.
E-1
MS(m/z):513(M+H)+.
E-1
MS(m/z):497(M+H)+.
[0499]
[Таблица 55]
E-8
MS(m/z):512(M+H)+.
E-8
MS(m/z):559(M+H)+.
[0500]
[Таблица 56]
E-8
MS(m/z):573(M+H)+.
[0501]
[Пример 81]. (2E)-3-(1-{[5-[1-(Диметиламино)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0502]
[Формула 74]
[0503]
[Стадия 1]. Пентафторфенил 5-[1-(диметиламино)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (0,061 г) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 1, используя соединение (0,050 г), полученное в справочном примере X-60.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,85-1,94 (1H, м), 2,04-2,18 (1H, м), 2,21 (6H, с), 2,45-2,53 (2H, м), 2,74-2,82 (2H, м), 7,45 (2H, с).
[0504]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-[1-(диметиламино)-циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (0,283 г) получали таким же методом, как на стадии 2 в примере 1, используя соединение (416 мг), полученное на предшествующей стадии 1, и соединение (0,174 г), полученное в справочном примере E-8.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,83-1,95 (2H, м), 2,20 (6H, с), 2,38 (3H, с), 2,40-2,47 (2H, м), 2,51-2,61 (2H, м), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,00 (1H, с), 7,27-7,33 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,28 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,9 Гц).
[0505]
[Стадия 3]. (2E)-3-(1-{[5-[1-(Диметиламино)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (0,283 г), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (3 мл) добавляли раствор 4 N хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли еще раствор 4 N хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (3 мл), и смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли воду и дихлорметан. После разделения на два слоя, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат). Элюированную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли смешанный раствор н-гексан/диэтиловый эфир. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили с получением названного соединения (0,161 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,84-1,97 (2H, м), 2,21 (6H, с), 2,38 (3H, с), 2,40-2,48 (2H, м), 2,52-2,61 (2H, м), 6,45 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,02 (1H, с), 7,31-7,36 (3H, м), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,42-8,47 (2H, м).
MS (m/z): 572 (M+H)+.
[0506]
Следующее соединение получали таким же методом, как в примере 81, используя соединение, полученное в справочном примере.
[0507]
[Таблица 57]
№
№
E-8
MS(m/z):558 (M+H)+.
[0508]
[Пример 83]. (2E)-3-(3-Метил-1-{[5-[1-(метиламино)цикло-бутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0509]
[Формула 75]
[0510]
[Стадия 1]. Пентафторфенил 5-(1-{метил[(2-нитрофенил)-сульфонил]амино}циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (0,454 г) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 1, используя соединение, полученное в справочном примере X-62.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,79-1,91 (1H, м), 1,94-2,03 (1H, м), 2,86-3,01 (4H, м), 3,09 (3H, с), 7,46 (2H, с), 7,59-7,72 (3H, м), 7,90 (1H, дд, J=7,9, 1,2 Гц).
[0511]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(3-метил-1-{[5-(1-{метил[(2-нитрофенил)сульфонил]амино}циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (0,386 г) получали таким же методом, как на стадии 2 в примере 1, используя соединение (0,447 г), полученное на предшествующей стадии 1, и соединение (0,158 г), полученное в справочном примере E-8.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,83-2,01 (2H, м), 2,34 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,63-2,72 (2H, м), 2,80-2,87 (2H, м), 3,05 (3H, с), 6,35 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,04 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,26-7,32 (3H, м), 7,51 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,60-7,71 (3H, м), 7,96-7,99 (1H, м), 8,26 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 799 (M+H)+.
[0512]
[Стадия 3]. Третбутил (2E)-3-[3-метил-1-({5-[1-(метиламино)-циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еноат
К раствору соединения (0,376 г), полученного на предшествующей стадии 2, в ацетонитриле (10 мл) добавляли при охлаждении льдом 4-бромбензолтиол (0,192 г) и карбонат калия (0,281 г), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом этилацетат и воду, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,244 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,97-2,28 (4H, м), 2,25 (3H, с), 2,34 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,60-2,67 (2H, м), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,93 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,29-7,33 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,26 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,35 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[0513]
[Стадия 4]. (2E)-3-[3-Метил-1-({5-[1-(метиламино)цикло-бутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
Названное соединение (0,085 г) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (0,100 г), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,99-2,39 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,62-2,70 (2H, м), 6,43 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,94 (1H, с), 7,31 (2H, с), 7,35 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,37-8,43 (2H, м).
MS (ESI): 558 (M+H)+.
[0514]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 83, используя соединения, полученные в справочных примерах.
[0515]
[Таблица 58]
№
№
E-8
MS(m/z):546(M+H)+.
E-17
[0516]
[Таблица 59]
E-17
MS(m/z):556(M+H)+.
[0517]
[Пример 87]. (2E)-3-(1-{[5-{1-[Акрилоил(метил)амино]цикло-бутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0518]
[Формула 76]
[0519]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-{1-[акрилоил(метил)-амино]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]-карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (0,133 г), полученного на стадии 3 в примере 83, в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,090 мл) и акрилоилхлорид (0,035 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и воду, и смесь разделяли на два слоя. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения, которое непосредственно использовали в следующей реакции.
MS(m/z):668 (M+H)+.
[0520]
[Стадия 2]. (2E)-3-(1-{[5-{1-[Акрилоил(метил)амино]цикло-бутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
Названное соединение (0,112 г) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение, полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,94-2,02 (1H, м), 2,32-2,42 (1H, м), 2,34 (3H, с), 2,53-3,09 (4H, м), 3,04 (3H, с), 5,32 (1H, д, J=10,3 Гц), 5,83 (1H, д, J=16,9 Гц), 6,16 (1H, дд, J=16,9, 10,3 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,95 (1H, с), 7,26-7,32 (3H, м), 7,53 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,44 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 612 (M+H)+.
[0521]
[Пример 88]. (2E)-3-(1-{[5-{1-[(Диметиламино)метил]цикло-бутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0522]
[Формула 77]
[0523]
[Стадия 1]. Пентафторфенил 5-{1-[(метоксиметокси)метил]-циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (2,34 г) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 1, используя соединение (2,04 г), полученное в справочном примере X-33.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,98-2,11 (1H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 2,41-2,48 (2H, м), 2,73-2,83 (2H, м), 3,24 (3H, с), 4,03 (2H, с), 4,59 (2H, с), 7,44 (2H, с).
MS (m/z): 586 (M+H)+.
[0524]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-{1-[(метоксиметокси)-метил]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]-карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (2,00 г) получали таким же методом, как на стадии 2 в примере 1, используя соединение (2,34 г), полученное на предшествующей стадии 1, и соединение (1,03 г), полученное в справочном примере E-8.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,95-2,24 (4H, м), 2,36 (3H, с), 2,59-2,66 (2H, м), 3,23 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,50 (2H, с), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,09 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,28-7,32 (1H, м), 7,31 (2H, с), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,28 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,38 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 659 (M+H)+.
[0525]
[Стадия 3]. (2E)-3-[1-({5-[1-(Гидроксиметил)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-3-метил-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (1,47 г), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли еще трифторуксусной кислоты (1 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли еще трифторуксусной кислоты (2 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и воду, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (1,32 г).
MS(m/z):559(M+H)+.
[0526]
[Стадия 4]. (2E)-3-(1-{[5-(1-Формилциклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (0,60 г), полученного на предшествующей стадии 3, в дихлорметане (5 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (0,909 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой, водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (0,460 г).
MS(m/z):557(M+H)+.
[0527]
[Стадия 5]. (2E)-3-(1-{[5-{1-[(Диметиламино)метил]цикло-бутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
К суспензии соединения (0,160 г), полученного на предшествующей стадии 4, в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли диметиламин (раствор 2,0 моль в тетрагидрофуране, 0,57 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (0,304 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли дихлорметан и воду, и смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) и затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат). К полученному остатку добавляли н-гексан, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (0,028 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,01 (6H, с), 2,05-2,30 (4H, м), 2,35 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,69-2,76 (2H, м), 2,89 (2H, с), 6,40 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,04 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,27 (2H, с), 7,31 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,39-8,45 (2H, м).
MS (m/z): 586 (M+H)+.
[0528]
[Пример 89]. (2E)-3-(1-{[5-[1-(Диметилкарбамоил)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0529]
[Формула 78]
[0530]
[Стадия 1]. 2,2,2-Трихлорэтил (2E)-3-[1-({5-[1-(гидрокси-метил)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}-карбонил)-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (0,398 г), полученного на стадии 3 в примере 88, в 2,2,2-трихлорэтаноле (3,5 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (0,204 г) и 1-гидроксибензотриазола моногидрат (0,035 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при 70°C в течение 1,5 часов. к реакционному раствору добавляли этилацетат и воду, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,262 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,97-2,06 (1H, м), 2,11-2,23 (1H, м), 2,27-2,34 (2H, м), 2,32 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,51-2,59 (2H, м), 4,11 (2H, д, J=5,4 Гц), 4,88 (2H, с), 6,52 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,29 (2H, с), 7,36 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,51 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 689 (M+H)+.
[0531]
[Стадия 2]. 2,2,2-Трихлорэтил (2E)-3-(1-{[5-(1-формил-циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (0,261 г) получали таким же методом, как на стадии 4 в примере 88, используя соединение (0,262 г), полученное на предшествующей стадии 1.
MS(m/z):687(M+H)+.
[0532]
[Стадия 3]. 1-[4-({3-Метил-4-[(1E)-3-оксо-3-(2,2,2-трихлор-этокси)проп-1-ен-1-ил]индол-1-карбонил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-5-ил)циклобутанкарбоновая кислота
К соединению (0,261 г), полученному на предшествующей стадии 2, добавляли третбутанол (3 мл), ацетонитрил (5 мл), воду (1 мл), дигидрат дигидрофосфата натрия (0,065 г), 2-метил-2-бутен (0,18 мл) и хлорит натрия (0,077 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор подкисляли до слабо кислой реакции путем добавления 1 N хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,198 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,99-2,38 (2H, м), 2,33 (3H, с), 2,73-2,79 (4H, м), 4,87 (2H, с), 6,51 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,00 (1H, с), 7,29-7,33 (3H, м), 7,57 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,35 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,52 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 703 (M+H)+.
[0533]
[Стадия 4]. 2,2,2-Трихлорэтил (1-{[5-[1-(диметилкарбамоил)-циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (0,064 г), полученного на предшествующей стадии 3, и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (0,045 г) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли диметиламин (раствор 2,0 моль в тетрагидрофуране, 0,091 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор, и смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,068 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,03-2,24 (2H, м), 2,43 (3H, с), 2,61 (3H, с), 2,65 (3H, с), 2,82-2,92 (4H, м), 4,88 (2H, с), 6,51 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,79 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,30 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,37 (2H, с), 7,58 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,58 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 730 (M+H)+.
[0534]
[Стадия 5]. (2E)-3-(1-{[5-[1-(Диметилкарбамоил)циклобутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (0,054 г), полученного на предшествующей стадии 4, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли воду (0,2 мл), индий (0,127 г) и муравьиную кислоту (0,08 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа, используя микроволновую установку. К реакционному раствору добавляли еще индия (0,085 г), и смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут, используя микроволновую установку. Неорганическое вещество отфильтровывали, и к фильтрату добавляли воду и этилацетат, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) и затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением названного соединения (0,009 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,03-2,14 (1H, м), 2,17-2,28 (1H, м), 2,43 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,67 (3H, с), 2,83-2,96 (4H, м), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,78 (1H, с), 7,29 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,38 (2H, с), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,44 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 600 (M+H)+.
[0535]
[Пример 90]. (2E)-3-(1-{[5-(1-Аминоциклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
[0536]
[Формула 79]
[0537]
[Стадия 1]. Пентафторфенил 5-{1-[(третбутоксикарбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Названное соединение (1,01 г) получали таким же методом, как на стадии 1 в примере 1, используя соединение, полученное в справочном примере X-65.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (9H, с), 1,91-2,06 (2H, м), 2,69-2,78 (2H, м), 2,88-2,96 (2H, м), 4,07-4,13 (2H, м), 5,19-5,28 (2H, м), 5,92-6,02 (1H, м), 7,45 (2H, с).
[0538]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(1-{[5-{1-[(третбутокси-карбонил)(проп-2-ен-1-ил)амино]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (0,899 г) получали таким же методом, как на стадии 2 в примере 1, используя соединение (1,01 г), полученное на предшествующей стадии 1, и соединение (0,389 г), полученное в справочном примере E-8.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,28 (9H, уш.с), 1,54 (9H, с), 1,89-1,99 (1H, м), 2,12-2,27 (1H, м), 2,31 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,60-2,79 (2H, м), 2,81-2,99 (2H, м), 3,60-3,74 (2H, м), 5,11-5,18 (2H, м), 5,79-5,89 (1H, м), 6,35 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,91 (1H, уш.с), 7,26-7,32 (3H, м), 7,51 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,25 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,9 Гц).
MS (m/z): 740 (M+H)+.
[0539]
[Стадия 3]. (2E)-3-[3-Метил-1-({5-[1-(проп-2-ен-1-ил)цикло-бутил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (0,40 г), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (2 мл) добавляли смесь 4 N хлористоводородная кислота-1,4-диоксан (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли дихлорметан и воду, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (0,281 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,99-2,10 (1H, м), 2,12-2,22 (1H, м), 2,27-2,36 (2H, м), 2,35 (3H, с), 2,63-2,70 (2H, м), 3,11 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,93-4,97 (1H, м), 5,00-5,06 (1H, м), 5,69-5,79 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,32-7,37 (3H, м), 7,57 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,46 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 584 (M+H)+.
[0540]
[Стадия 4]. (2E)-3-(1-{[5-(1-Аминоциклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
К соединению (0,237 г), полученному на предшествующей стадии 3, добавляли 3-дифенилфосфанилпропил(дифенил)фосфан (0,084 г) и бис[(2,2,2-трифторацетил)окси]палладий (0,067 г), ацетонитрил (2 мл) и воду (0,2 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение 1 часа в атмосфере азота, используя микроволновую установку. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) и затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан/метанол). к полученному остатку добавляли дихлорметан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (0,020 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,84-1,92 (1H, м), 2,01-2,10 (3H, м), 2,35 (3H, с), 2,65-2,70 (2H, м), 6,50 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,29 (1H, с), 7,33 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,68 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,83 (2H, с), 8,23-8,28 (2H, м).
MS (m/z): 544 (M+H)+.
[0541]
[Пример 91]. (2E)-3-[1-({5-[2-(Диметиламино)пропан-2-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-3-метил-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
[0542]
[Формула 80]
[0543]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-[1-({5-[2-(диметиламино)пропан-2-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-3-метил-1H-индол-4-ил]проп-2-еноат
К раствору соединения (0,220 г), полученного на стадии 3 в примере 84, в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли формальдегид (37% водный раствор, 0,136 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (0,387 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и дихлорметан, и смесь разделяли на два слоя. Затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,199 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49 (6H, уш.с), 1,54 (9H, с), 2,14 (6H, с), 2,41 (3H, д, J=1,2 Гц), 6,36 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,01 (1H, с), 7,30 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,34 (2H, с), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,31 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,43 (1H, д, J=7,9 Гц).
MS (m/z): 616 (M+H)+.
[0544]
[Стадия 2]. (2E)-3-[1-({5-[2-(Диметиламино)пропан-2-ил]-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-3-метил-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
Названное соединение (0,127 г) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (0,199 г), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (6H, уш.с), 2,15 (6H, с), 2,41 (3H, с), 6,42 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,03 (1H, с), 7,31-7,35 (3H, м), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,46-8,50 (2H, м).
MS (m/z): 516 (M+H)+.
[0545]
Следующее соединение получали таким же методом, как в примере 91, используя соединение, полученное на стадии 3 в примере 86.
[0546]
[Таблица 60]
№
MS(m/z):570(M+H)+.
[0547]
[Пример 93]. (2E)-3-(1-{[5-(1-Цианоциклобутил)-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
[0548]
[Формула 81]
[0549]
[Стадия 1]. 2,2,2-Трихлорэтил (2E)-3-(1-{[5-(1-карбамоил-циклобутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (0,067 г), полученного на стадии 3 в примере 89, и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметил-урония гексафторфосфата (0,047 г) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин (0,049 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли хлорид аммония (0,008 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,034 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,90-2,00 (1H, м), 2,17-2,25 (1H, м), 2,33 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,55-2,63 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 4,88 (2H, с), 5,73 (1H, уш.с), 6,53 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,98 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,30 (2H, с), 7,38 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,59-7,64 (2H, м), 8,39 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,50 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0550]
[Стадия 2]. 2,2,2-Трихлорэтил (2E)-3-(1-{[5-(1-цианоцикло-бутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (0,290 г), полученного на предшествующей стадии 1, в пиридине (1 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,172 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1 N водный раствор хлористоводородной кислоты-насыщенный солевой раствор (1:1) и смесью насыщенный водный раствор бикарбоната натрия-насыщенный солевой раствор (1:1) в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,308 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,15-2,25 (1H, м), 2,41 (3H, с), 2,44-2,53 (1H, м), 2,75-2,82 (2H, м), 2,92-2,99 (2H, м), 4,88 (2H, с), 6,53 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,95 (1H, с), 7,35-7,39 (3H, м), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,55 (1H, д, J=15,7 Гц).
MS (m/z): 684 (M+H)+.
[0551]
[Стадия 3]. (2E)-3-(1-{[5-(1-Цианоциклобутил)-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
Названное соединение (0,131 г) получали таким же методом, как на стадии 5 в примере 89, используя соединение (0,289 г), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,15-2,25 (1H, м), 2,41 (3H, д, J=1,2 Гц), 2,43-2,53 (1H, м), 2,76-2,83 (2H, м), 2,92-2,99 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,35-7,39 (3H, м), 7,59 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,48 (1H, д, J=15,7 Гц).
[0552]
[Пример 94]. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидро-бензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота
[0553]
[Формула 82]
[0554]
[Стадия 1]. Пентафторфенил 5-{1-[(2-нитрофенил)сульфонил]-пиперидин-4-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (20,0 г), полученного в справочном примере X-38, в дихлорметане (200 мл) добавляли при охлаждении льдом N,N-ди(пропан-2-ил)этиламин (9,1 мл) и пентафторфенила трифторацетат (8,0 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (24,7 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,07-2,24 (4H, м), 2,93-3,08 (2H, м), 3,61-3,73 (1H, м), 4,00-4,08 (2H, м), 7,44 (2H, с), 7,68-7,63 (1H, м), 7,69-7,76 (2H, м), 8,02-8,06 (1H, м).
[0555]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-[1-{[5-{1-[(2-нитрофенил)-сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этаноат
К раствору соединения (5,22 г), полученного в справочном примере E-17, в N,N-диметилформамиде (97 мл) медленно добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (55% масло, 846 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом соединение (14,1 г), полученное на предшествующей стадии 1, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом при охлаждении льдом и добавляли ледяную воду. После разделения на два слоя, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (11,5 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (9H, с), 2,75 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,86-2,97 (4H, м), 2,88-2,95 (2H, м), 3,20-3,35 (3H, м), 3,94-4,02 (2H, м), 6,41 (1H, с), 6,78 (1H, с), 7,30-7,36 (3H, м), 7,46 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,60-7,65 (1H, м), 7,66-7,76 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=7,6, 2,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0556]
[Стадия 3]. Третбутил (2E)-[1-{[5-(пиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]-индол-5(1H)-илиден]этаноат
К раствору соединения (14,2 г), полученного на предшествующей стадии 2, в ацетонитриле (175 мл) добавляли при охлаждении льдом 4-бромбензолтиол (6,61 г) и карбонат калия (9,67 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом при охлаждении льдом и добавляли ледяную воду. После разделения на два слоя, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением названного соединения (8,66 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,91-2,17 (4H, м), 2,71 (2H, тд, J=11, 8, 3,2 Гц), 2,78 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,18-3,31 (3H, м), 3,34 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,42 (1H, с), 6,84 (1H, с), 7,31-7,37 (3H, м), 7,47 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=7,9 Гц).
[0557]
[Стадия 4]. Третбутил (2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этаноат
К раствору соединения (6,13 г), полученного на предшествующей стадии 3, в дихлорметане (98 мл) добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (2,7 мл) и акрилоилхлорид (0,95 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли ледяную воду, затем экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (5,93 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 2,00 (2H, ддд, J=24,6, 11,9, 3,8 Гц), 2,08-2,16 (2H, м), 2,72-2,84 (3H, м), 3,12-3,25 (1H, м), 3,34 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,42 (1H, tt, J=11,5, 4,2 Гц), 4,07-4,18 (1H, м), 4,70-4,81 (1H, м), 5,71 (1H, дд, J=10,9, 1,8 Гц), 6,30 (1H, дд, J=16, 3, 1,8 Гц), 6,42 (1H, с), 6,59 (1H, дд, J=16,9, 10,3 Гц), 6,81 (1H, с), 7,32 (2H, с), 7,35 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=7,9 Гц).
[0558]
[Стадия 5]. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]-индол-5(1H)-илиден]этановая кислота
Названное соединение (5,28 г) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (6,36 г), полученное на предшествующей стадии 4.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,02 (2H, ддд, J=25,1, 11, 8, 3,9 Гц), 2,09-2,20 (2H, м), 2,75-2,89 (3H, м), 3,16-3,28 (1H, уш.м), 3,38 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,44 (1H, tt, J=12,1, 3,6 Гц), 4,07-4,19 (1H, м), 4,71-4,81 (1H, м), 5,75 (1H, дд, J=10,9, 1,8 Гц), 6,30 (1H, дд, J=16,9, 1,8 Гц), 6,54 (1H, с), 6,59 (1H, дд, J=16,6, 10,6 Гц), 6,84 (1H, с), 7,32 (2H, с), 7,39 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=7,9 Гц).
MS (m/z): 624 (M+H)+.
[0559]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 94, используя соединения, полученные в справочных примерах.
[0560]
[Таблица 61]
№
№
E-1
MS(m/z):570(M+H)+.
E-1
MS(m/z):598 (M+H)+.
E-1
MS(m/z):600(M+H)+.
[0561]
[Таблица 62]
E-1
MS(m/z):584(M+H)+.
E-1
MS(API):598 (M+H)+.
[0562]
[Таблица 63]
E-1
MS(m/z):596(M+H)+.
E-1
MS(m/z):570(M+H)+.
E-1
MS(m/z):564(M+H)+.
[0563]
[Таблица 64]
E-1
MS(m/z):634(M+H)+.
E-8
MS(m/z):612(M+H)+.
E-7
MS(m/z):612(M+H)+.
[0564]
[Таблица 65]
E-8
MS(m/z):578 (M+H)+.
E-8
MS(m/z):596(M+H)+.
[0565]
[Таблица 66]
E-8
MS(m/z):578 (M+H)+.
E-1
E-1
[0566]
[Таблица 67]
E-1
MS(m/z):612(M+H)+.
E-8
MS(m/z):596(M+H)+.
[0567]
[Таблица 68]
E-8
MS(m/z):626(M+H)+.
E-8
E-13
MS(m/z):614(M+H)+.
[0568]
[Таблица 69]
E-10
MS(m/z):612(M+H)+.
E-8
MS(m/z):642(M+H)+.
E-2
MS(m/z):599(M+H)+.
[0569]
[Таблица 70]
E-8
MS(m/z):626(M+H)+.
E-1
MS(m/z):642(M+H)+.
[0570]
[Таблица 71]
E-8
MS(m/z):596(M+H)+.
E-8
[0571]
[Таблица 72]
E-8
MS(m/z):628 (M+H)+.
E-8
MS(m/z):610(M+H)+.
[0572]
[Таблица 73]
E-18
MS(m/z):626(M+H)+.
E-8
MS(m/z):655(M+H)+.
E-17
MS(m/z):608 (M+H)+.
[0573]
[Таблица 74]
E-17
MS(m/z):608 (M+H)+.
E-8
MS(m/z):596(M+H)+.
[0574]
[Таблица 75]
E-17
MS(m/z):608 (M+H)+.
E-17
MS(m/z):590(M+H)+.
[0575]
[Пример 132]. (2E)-3-(1-{[3-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-5-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
[0576]
[Формула 83]
[0577]
[Стадия 1]. Третбутил 4-[4-({4-[(1E)-3-третбутокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1H-индол-1-ил}карбонил)-5-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
К раствору соединения (160 мг), полученного в справочном примере X-76, в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламин (0,054 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли еще 1-хлор-N,N,2-триметил-1-пропениламина (0,054 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционный раствор добавляли к раствору соединения (0,082 мг), полученного в справочном примере E-1, N,N-ди(пропан-2-ил)этиламина (0,16 мл), и 4-диметиламинопиридина (4 мг) в дихлорметане (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (93 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (9H, с), 1,55 (9H, с), 1,80-1,93 (2H, м), 2,01-2,10 (2H, м), 2,77-2,91 (2H, м), 3,15-3,25 (1H, м), 4,07-4,24 (2H, м), 6,46 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,71 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,14 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,31-7,45 (3H, м), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0578]
[Стадия 2]. (2E)-3-(1-{[3-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-5-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (93 мг), полученного на предшествующей стадии 1, в дихлорметане (1 мл) добавляли при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли при охлаждении льдом дихлорметан (2 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл), и к смеси добавляли акрилоилхлорид (0,01 мл) при интенсивном перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляли еще акрилоилхлорида (0,01 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали на льду и подкисляли 1 N хлористоводородной кислотой, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) и препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением названного соединения (26 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,82-2,06 (2H, м), 2,09-2,26 (2H, м), 2,80-2,93 (1H, м), 3,16-3,30 (1H, м), 3,29-3,40 (1H, м), 4,03-4,17 (1H, м), 4,62-4,74 (1H, м), 5,70 (1H, дд, J=10, 3, 1,8 Гц), 6,28 (1H, дд, J=16,9, 1,8 Гц), 6,55 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,59 (1H, дд, J=16,9, 10,3 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,34 (2H, с), 7,42 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=16,3 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 598 (M+H)+.
[0579]
[Пример 133]. (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(диметил-амино)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
[0580]
[Формула 84]
[0581]
[Стадия 1]. (1Z)-2,6-Дихлор-N-гидроксибензолкарбоксимидоил- хлорид
2,6-Дихлорбензальдоксим (5,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (75 мл). К раствору добавляли при комнатной температуре в атмосфере азота N-хлорсукцинимид (3,69 г). Смесь перемешивали в течение 5 часов, и затем добавляли воду, затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (6,13 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,30-7,41 (3H, м), 9,03 (1H, уш.с).
[0582]
[Стадия 2]. Метил 5-амино-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору этилцианоацетата (0,25 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом в атмосфере азота раствор метоксида натрия (28% раствор в метаноле, 0,46 мл) в метаноле (6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли по каплям раствор соединения (0,50 г), полученного на предшествующей стадии 1, в тетрагидрофуране (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,40 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,62 (3H, с), 6,08 (2H, уш.с), 7,30-7,41 (3H, м).
[0583]
[Стадия 3]. Метил 3-(2,6-дихлорфенил)-5-(диметиламино)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
К раствору соединения (0,10 г), полученного на предшествующей стадии 2, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли при охлаждении льдом карбонат калия (0,24 г) и метилйодид (0,49 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов. Реакционный раствор охлаждали, и затем к реакционному раствору добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,085 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,30 (6H, с), 3,47 (3H, с), 7,27-7,39 (3H, м).
[0584]
[Стадия 4]. 3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(диметиламино)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
К раствору соединения (0,51 г), полученного на предшествующей стадии 3, в метаноле (10 мл) добавляли при комнатной температуре 1 N водный раствор гидроксида натрия (10 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 8 часов. После охлаждения, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат, и смесь разделяли на два слоя. Водный слой нейтрализовывали путем добавления 1 N хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением названного соединения (0,36 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,29 (6H, с), 7,26-7,37 (3H, м).
[0585]
[Стадия 5]. Третбутил (2E)-3-(1-{[3-(2,6-дихлорфенил)-5-(диметиламино)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (0,10 г), полученного на предшествующей стадии 4, в бензоле (3 мл) добавляли в атмосфере азота тионилхлорид (0,12 мл) и N,N-диметилформамид (0,01 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения, реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл).
[0586]
К раствору соединения (0,08 г), полученного в справочном примере E-1, в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота гидрид натрия (55% масло, 0,014 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом раствор хлорангидрида кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (0,165 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 3,16 (6H, с), 6,42 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,56 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,08-7,21 (3H, м), 7,30 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,45 (1H, d=7,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=16,3 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0587]
[Стадия 6]. (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(диметил-амино)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (0,16 г), полученного на предшествующей стадии 5, в дихлорметане (7 мл) добавляли при охлаждении льдом трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением названного соединения (0,083 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 3,04 (6H, с), 6,58 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,81 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,30-7,44 (4H, м), 7,54 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,64 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,83 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,5 Гц), 12,46 (1H, уш.с).
[0588]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 133, используя соединение, полученное на стадии 2 в примере 133, в качестве исходного материала.
[0589]
[Таблица 76]
№
MS(m/z):498 (M+H)+.
MS(m/z):496(M+H)+.
MS(m/z):512(M+H)+.
[0590]
[Пример 137]. (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(цис-2,6-ди-метилпиперидин-1-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
[0591]
[Формула 85]
[0592]
[Стадия 1]. Третбутил 3-бромпроп-2-иноат
К раствору третбутил 2-пропионата (50,0 г) в ацетоне (500 мл) добавляли нитрат серебра (6,73 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора на водяной бане, добавляли N-бромсукцинимид (79,2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный растворитель диэтиловый эфир/н-пентан (1:4), и выпавшее в осадок нерастворимое вещество отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (81,3 г), которое использовали в следующей реакции без очистки.
[0593]
[Стадия 2]. Третбутил 5-бром-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
Соединение (81,3 г), полученное на предшествующей стадии 1, и соединение (44,5 г) полученное на стадии 1 в примере 4, растворяли в этилацетате (480 мл). К раствору добавляли воду (60 мл), и смесь перемешивали. Добавляли при охлаждении льдом бикарбонат натрия (50,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, и раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат/н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (34,7 г). Кроме того, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляли н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением дополнительного количества названного соединения (15,7 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,27 (9H, с), 7,34-7,44 (3H, м).
[0594]
[Стадия 3]. 5-Бром-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
К раствору соединения (15,7 г), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (50 мл) добавляли при охлаждении льдом трифторуксусную кислоту (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли н-гексан. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (9,95 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,36-7,45 (3H, м).
[0595]
[Стадия 4]. Третбутил (2E)-3-[1-[5-бром-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К суспензии соединения (9,0 г), полученного на предшествующей стадии 3, в дихлорметане (180 мл) добавляли N,N-диметилформамид (0,1 мл), и смесь перемешивали. Добавляли при охлаждении льдом оксалилхлорид (2,5 мл), и смесь перемешивали при 30°C в течение 3 часов.
[0596]
К суспензии соединения (6,5 г), полученного в справочном примере E-1, в N,N-диметилформамиде (180 мл) добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (55% масло, 1,3 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали на льду и добавляли по каплям к раствору хлорангидрида кислоты в течение 30 минут при охлаждении льдом, используя канюлю. После нагревания до комнатной температуры, смесь перемешивали в течение 17 часов и затем добавляли воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (6,14 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,57 (9H, с), 6,48 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,87-6,88 (1H, м), 7,33-7,39 (5H, м), 7,55 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=16,3 Гц), 8,33 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0597]
[Стадия 5]. Третбутил (2E)-3-(1-{[3-(2,6-дихлорфенил)-5-(цис-2,6-диметилпиперидин-1-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (50 мг), полученного на предшествующей стадии 4, в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли цис-2,6-диметилпиперидин (0,024 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 7 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (16,1 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,36 (6H, д, J=7,3 Гц), 1,56-1,60 (12H, м), 1,75-1,90 (3H, м), 4,27-4,31 (2H, м), 6,42 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,57 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,04-7,14 (3H, м), 7,29 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,37 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,84 (1H, д, J=16,3 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 594 (M+H)+.
[0598]
[Стадия 6]. (2E)-3-(1-{[3-(2,6-Дихлорфенил)-5-(цис-2,6-ди-метилпиперидин-1-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (16,1 мг), полученного на предшествующей стадии 5, в дихлорметане (2 мл) добавляли при охлаждении льдом трифторуксусную кислоту (0,3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (хлороформ/метанол) с получением названного соединения (12,2 мг).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,27 (6H, д, J=6,7 Гц), 1,42-1,86 (6H, м), 4,05-4,13 (2H, м), 6,58 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,88 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,30-7,44 (4H, м), 7,57 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,64 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=16,3 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 538 (M+H)+.
[0599]
Следующее соединение получали таким же методом, как в примере 137.
[0600]
[Таблица 77]
№
MS(m/z):504(M+H)+.
[0601]
[Пример 139]. (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(Аминометил)пирролидин-1-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
[0602]
[Формула 86]
[0603]
[Стадия 1]. Третбутил (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-{[(третбутокси-карбонил)амино]метил}пирролидин-1-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еноат
К раствору соединения (50 мг), полученного на стадии 4 в примере 137, и (S)-3-N-бутоксикарбониламинометилпирролидина гидрохлорида (35,6 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли триэтиламин (0,037 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением названного соединения (60,5 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,42 (9H, с), 1,55 (9H, с), 1,74-1,87 (1H, м), 2,10-2,21 (1H, м), 2,51-2,64 (1H, м), 3,12-3,32 (2H, м), 3,34-3,81 (3H, м), 4,62-4,72 (1H, м), 6,42 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,51 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,06-7,21 (3H, м), 7,28-7,33 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,83 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 681 (M+H)+.
[0604]
[Стадия 2]. (2E)-3-[1-({5-[(3R)-3-(Аминометил)пирролидин-1-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (60,5 мг), полученного на предшествующей стадии 1, в дихлорметане (3 мл) добавляли при охлаждении льдом трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли дихлорметаном и подщелачивали до слабо щелочной реакции путем добавления триэтиламина при охлаждении льдом. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной колоночной хроматографией (хлороформ/метанол/вода) с получением названного соединения (15,5 мг).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,20-1,31 (2H, м), 1,73-1,85 (1H, м), 2,04-2,16 (1H, м), 2,63-2,72 (3H, м), 2,83-2,91 (2H, м), 3,39-3,76 (3H, м), 6,56 (1H, д, J=15,7z), 6,73 (1H, д, J=3,6z), 7,30-7,35 (3H, м), 7,45 (2H, д, J=3,6z), 7,62 (1H, д, J=7,3z), 7,79 (1H, д, J=16,3z), 8,09 (1H, д, J=8,5z).
MS (m/z525 (M+H)+.
[0605]
Следующее соединение получали таким же методом, как в примере 139.
[0606]
[Таблица 78]
№
MS(m/z):525(M+H)+.
[0607]
[Пример 141]. (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-Акрилоил-2-метил-пиперазин-1-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
[0608]
[Формула 87]
[0609]
[Стадия 1]. Третбутил (3R)-4-[4-({4-[(1E)-3-третбутокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1H-индол-1-ил}карбонил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-5-ил]-3-метилпиперазинe-1-карбоксилат
К раствору соединения (150 мг), полученного на стадии 4 в примере 137, в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли (3R)-1-третбутоксикарбонил-3-метилпиперазин (107 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (137 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32-1,37 (3H, м), 1,45-1,48 (9H, м), 1,54-1,57 (9H, м), 2,95-3,31 (2H, м), 3,37-3,66 (2H, м), 3,85-4,35 (3H, м), 6,42-6,46 (1H, м), 6,59 (1H, с), 7,10-7,22 (3H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,45-7,49 (1H, м), 7,84 (1H, д, J=18,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,5 Гц).
MS (m/z): 681 (M+H)+.
[0610]
[Стадия 2]. (2E)-3-[1-({3-(2,6-Дихлорфенил)-5-[(2R)-2-метил-пиперазин-1-ил]-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]-проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (137 мг), полученного на предшествующей стадии 1, в дихлорметане (5 мл), добавляли при охлаждении льдом трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли дихлорметаном и подщелачивали до слабо щелочной реакции путем добавления триэтиламина при охлаждении льдом. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения, которое использовали в следующей реакции без очистки.
[0611]
[Стадия 3]. (2E)-3-[1-({5-[(2R)-4-Акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил}карбонил)-1H-индол-4-ил]проп-2-еновая кислота
Соединение, полученное на предшествующей стадии 2, суспендировали в дихлорметане (16 мл). К суспензии добавляли при охлаждении льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (8 мл) и акрилоилхлорид (0,034 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли еще акрилоилхлорида (0,034 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 N хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением названного соединения (86,4 мг).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, д, J=6,7 Гц), 2,87-3,11 (1H, м), 3,46-3,61 (2H, м), 3,94-4,30 (4H, м), 5,70 (1H, д, J=10,9 Гц), 6,11-6,21 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=16,3 Гц), 6,71-6,83 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,31-7,47 (4H, м), 7,59 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,84 (1H, д, J=16,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=8,5 Гц), 12,48 (1H, с).
MS (m/z): 579 (M+H)+.
[0612]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 141.
[0613]
[Таблица 79]
№
MS(m/z):565(M+H)+.
MS(m/z):601(M+H)+.
MS(m/z):593(M+H)+.
[0614]
[Таблица 80]
MS(m/z):579(M+H)+.
MS(m/z):591(M+H)+.
[0615]
[Таблица 81]
MS(m/z):601(M+H)+.
[0616]
[Таблица 82]
MS(m/z):593(M+H)+.
[0617]
[Таблица 83]
MS(m/z):605(M+H)+.
MS(m/z):605(M+H)+.
[0618]
[Таблица 84]
MS(m/z):605(M+H)+.
[0619]
[Таблица 85]
MS(m/z):615(M+H)+.
[0620]
[Таблица 86]
MS(m/z):619(M+H)+.
[0621]
[Пример 164]. (2E)-3-(3-[5-третбутил-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-индол-7-ил)проп-2-еновая кислота
[0622]
[Формула 88]
[0623]
[Стадия 1]. (7-Бром-1H-индол-3-ил)[5-третбутил-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]метанон
К раствору соединения (1,00 г), полученного в справочном примере X-5, и N,N-диметилформамида (10 мкл) в дихлорметане (20 мл) добавляли оксалилхлорид (743 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением хлорангидрида кислоты.
[0624]
К раствору хлорангидрида кислоты в дихлорметане (15 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота хлорид алюминия (781 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут.
[0625]
К раствору 7-броминдола (1,16 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли в атмосфере азота реакционный раствор, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор выливали на лед, и смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (514 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (9H, с), 7,18 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,29 (2H, с), 7,45 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,66 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,67 (1H, уш.с).
[0626]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(3-{[5-третбутил-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-7-ил)проп-2-еноат
К раствору соединения (510 мг), полученного на предшествующей стадии 1, третбутилакрилата (186 мг), N,N-ди(пропан-2-ил)этиламина (0,33 мл) и трис(2-метилфенил)фосфина (88 мг) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли ацетат палладия (33 мг), и смесь перемешивали при 140°C в течение 1 часа, используя микроволновую установку. После охлаждения до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли этилацетат aи насыщенный солевой раствор, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (430 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44 (9H, с), 1,55 (9H, с), 6,42 (1H, д, J=16,9 Гц), 7,28 (2H, с), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,49 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,93 (1H, уш.с).
MS (m/z): 573 (M+H)+.
[0627]
[Стадия 3]. Третбутил (2E)-3-(3-[5-третбутил-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-индол-7-ил)-проп-2-еноат
К раствору соединения (426 мг), полученного на предшествующей стадии 2, в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота гидрид натрия (55% масло, 36 мг), и смесь перемешивали в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли метилйодид (0,14 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли лед, воду и этилацетат, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (354 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (9H, с), 1,54 (9H, с), 3,99 (3H, с), 6,32 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,25-7,30 (3H, м), 7,44 (2H, д, J=6,7 Гц), 8,32 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,9 Гц).
MS (m/z): 587 (M+H)+.
[0628]
[Стадия 4]. (2E)-3-(3-[5-третбутил-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-индол-7-ил)проп-2-еновая кислота
К раствору соединения (350 мг), полученного на предшествующей стадии 3, в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор выливали в смешанный раствор воды и дихлорметана, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором в указанном порядке и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (260 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (9H, с), 4,00 (3H, с), 6,42 (1H, д, J=15,1 Гц), 7,29 (2H, с), 7,32 (1H, т, J=7,9, 3,9 Гц), 7,45 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,52 (1H, д, J=15,1 Гц).
MS (m/z): 531 (M+H)+.
[0629]
Следующее соединение получали таким же методом, как в примере 164.
[0630]
[Таблица 87]
№
MS(m/z):529(M+H)+.
[0631]
[Пример 166]. (2E)-3-(3-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-индол-7-ил)проп-2-еновая кислота
[0632]
[Формула 89]
[0633]
[Стадия 1]. (7-Бром-1H-индол-3-ил)[5-{1-[(2-нитрофенил)-сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]метанон
К суспензии соединения (500 мг), полученного в справочном примере X-38, в дихлорметане (5,35 мл) добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота N,N-диметилформамид (28 мкл) и оксалилхлорид (0,153 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в дихлорметане (5,35 мл). К этому раствору добавляли при охлаждении льдом в атмосфере азота хлорид алюминия (238 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли при охлаждении льдом 7-броминдол (262 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционный раствор добавляли ко льду, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (145 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,08-2,18 (3H, м), 2,86-2,93 (2H, м), 3,25-3,33 (1H, м), 3,59 (1H, дд, J=15, 7, 9,1 Гц), 3,97 (2H, д, J=12,7 Гц), 6,90-7,07 (1H, м), 7,20 (1H, кв, J=7,9 Гц), 7,35 (2H, дд, J=15,1, 8,5 Гц), 7,45 (1H, т, J=6,3 Гц), 7,53 (1H, т, J=3,9 Гц), 7,59-7,77 (2H, м), 7,99-8,03 (1H, м), 8,22 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,64 (1H, с).
MS (m/z): 739 (M+H)+.
[0634]
[Стадия 2]. Третбутил (2E)-3-(3-{[5-{1-[(2-нитрофенил)-сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-7-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (76,7 мг) получали таким же методом, как на стадии 2 в примере 164, используя соединение (145 мг), полученное на предшествующей стадии 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,59 (9H, с), 2,08-2,16 (4H, м), 2,85-2,92 (2H, м), 3,26-3,35 (1H, м), 3,97 (2H, д, J=13,4 Гц), 6,41 (1H, д, J=15,8 Гц), 7,30-7,32 (2H, м), 7,48-7,53 (2H, м), 7,61-7,63 (1H, м), 7,69-7,75 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=16,4 Гц), 7,98-8,01 (1H, м), 8,31 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,90 (1H, с).
MS (m/z): 787 (M+H)+.
[0635]
[Стадия 3]. Третбутил (2E)-3-(1-метил-3-{[5-{1-[(2-нитро-фенил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-7-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (44,7 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 164, используя соединение (76,7 мг), полученное на предшествующей стадии 2.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 2,05-2,12 (4H, м), 2,87-2,94 (2H, м), 3,29-3,39 (1H, м), 3,88-4,04 (5H, м), 6,32 (1H, д, J=15,8 Гц), 7,29-7,33 (3H, м), 7,42-7,46 (1H, м), 7,61-7,72 (4H, м), 8,00 (1H, дд, J=7, 3, 1,8 Гц), 8,25-8,35 (2H, м).
MS (m/z): 801 (M+H)+.
[0636]
[Стадия 4]. Третбутил (2E)-3-(1-метил-3-{[5-(пиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-7-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (26,9 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 94, используя соединение (44,7 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 2,20-2,30 (4H, м), 2,88-2,97 (2H, м), 3,11 (1H, кв, J=7,3 Гц), 3,42-3,51 (3H, м), 3,94 (3H, с), 6,32 (1H, д, J=15,2 Гц), 7,28-7,35 (4H, м), 7,45 (1H, д, J=6,1 Гц), 8,26-8,36 (2H, м).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[0637]
[Стадия 5]. Третбутил (2E)-3-(3-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-индол-7-ил)проп-2-еноат
Названное соединение (16,6 мг) получали таким же методом, как на стадии 4 в примере 94, используя соединение (26,9 мг), полученное на предшествующей стадии 4.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,54 (9H, с), 1,93-2,10 (4H, м), 2,70-2,90 (1H, м), 3,11-3,22 (1H, м), 3,47-3,52 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,01-4,17 (1H, м), 4,74 (1H, д, J=10,9 Гц), 5,71 (1H, дд, J=10,6, 1,5 Гц), 6,27-6,35 (2H, м), 6,59 (1H, дд, J=16,6, 10,6 Гц), 7,27-7,35 (4H, м), 7,42-7,48 (1H, м), 8,26-8,38 (2H, м).
MS (m/z): 670 (M+H)+.
[0638]
[Стадия 6]. (2E)-3-(3-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-индол-7-ил)проп-2-еновая кислота
Названное соединение (10,1 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 10, используя соединение (16,6 мг), полученное на предшествующей стадии 5.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,61-1,77 (2H, м), 2,00 (2H, д, J=12,1 Гц), 2,60-2,74 (1H, м), 3,01-3,14 (1H, м), 3,33-3,39 (1H, м), 3,98-4,11 (4H, м), 4,33-4,45 (1H, м), 5,63 (1H, дд, J=10,9, 2,4 Гц), 6,06 (1H, дд, J=16,6, 2,1 Гц), 6,37 (1H, д, J=15,7 Гц), 6,77 (1H, дд, J=16,6, 10,6 Гц), 7,23 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,51 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,76-7,80 (2H, м), 8,01 (1H, с), 8,12 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,33 (1H, т, J=16,0 Гц), 13,5 (1H, уш.с).
MS (m/z): 614 (M+H)+.
[0639]
[Пример 167]. 3-{[5-третбутил-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-бензо[g]индол-8-карбоновая кислота
[0640]
[Формула 90]
[0641]
[Стадия 1]. Этил 8-нитронафталин-2-карбоксилат
Раствор нафталин-2-карбоновой кислоты (10 г) в уксусном ангидриде (105 мл) охлаждали до -10°C, и добавляли по каплям раствор дымящей азотной кислоты (2,71 мл) в уксусном ангидриде (13 мл) в течение 10 минут. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем выливали на лед. Нерастворимое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением смеси 5- и 8-нитронафталин-2-карбоновых кислот (12,6 г). К полученному твердому веществу добавляли этанол (110 мл) и концентрированную серную кислоту (1,2 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли этанол. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (2,96 г).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (3H, т, J=7,3 Гц), 4,47 (2H, кв, J=7,3 Гц), 7,66 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,02 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8, 8, 1,5 Гц), 8,27 (1H, т, J=3,9 Гц), 9,27 (1H, с).
[0642]
[Стадия 2]. Этил 1H-бензо[g]индол-8-карбоксилат
К раствору соединения (1,0 г), полученного на предшествующей стадии 1, в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям при -45°C хлорид винилмагния (14% раствор в тетрагидрофуране, 13,7 мл), и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, насыщенный солевой раствор и этилацетат, и смесь разделяли на два слоя. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (342 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,44-1,50 (3H, м), 4,48 (2H, кв, J=7,3 Гц), 6,73 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,33 (1H, т, J=2,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 8,86 (1H, с), 9,22 (1H, уш.с).
[0643]
[Стадия 3]. Этил 3-{[5-третбутил-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-бензо[g]индол-8-карбоксилат
К раствору соединения (382 мг), полученного в справочном примере X-5, в толуоле (3,84 мл) добавляли N,N-диметилформамид (14 мкл) и тионилхлорид (0,4 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в дихлорметане (6,58 мл). К раствору добавляли хлорид алюминия (219 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут.
[0644]
К раствору соединения (262 мг), полученного на предшествующей стадии 2, в дихлорметане (6,56 мл), добавляли раствор с предшествующей реакции, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор выливали на лед, затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат) с получением названного соединения (61,1 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41-1,52 (12H, м), 4,46 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,69 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,73 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,10 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,50 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,79 (1H, с), 9,48 (1H, уш.с).
[0645]
[Стадия 4]. Этил 3-{[5-третбутил-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-бензо[g]индол-8-карбоксилат
Названное соединение (46 мг) получали таким же методом, как на стадии 3 в примере 164, используя соединение (61,1 мг), полученное на предшествующей стадии 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,39-1,52 (0H, м), 4,31 (3H, с), 4,46 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,51 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,09 (1H, т, J=4,2 Гц), 8,55 (1H, д, J=9,1 Гц), 9,17 (1H, с).
[0646]
[Стадия 5]. 3-{[5-третбутил-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1-метил-1H-бензо[g]индол-8-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору соединения (46 мг), полученного на предшествующей стадии 4, в тетрагидрофуране (0,48 мл) и метаноле (0,48 мл), добавляли при охлаждении льдом водный раствор (0,48 мл) гидроксида лития (13,4 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 N хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом, и затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением названного соединения (37 мг).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4,33 (3H, с), 7,27 (1H, с), 7,53 (1H, с), 7,75 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,59 (1H, д, J=8,5 Гц), 9,26 (1H, с).
[0647]
[Пример 168]. (2E)-3-(1-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновой кислоты соль с третбутиламином
[0648]
[Формула 91]
[0649]
[Стадия 1]. (2E)-3-(1-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-три-хлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)-проп-2-еновой кислоты соль с третбутиламином
К суспензии соединения (15 г), полученного на стадии 2 в примере 21, в 2-пропаноле (150 мл) добавляли при охлаждении льдом раствор третбутиламина (2,94 мл) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали, и полученное твердое вещество сушили в течение ночи при 50°C при пониженном давлении с получением названного соединения (15,4 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,20 (9H, с), 1,83 (6H, д, J=22,4 Гц), 2,35 (3H, с), 6,39 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,30 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,34 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,85 (2H, с), 7,93 (1H, д, J=15,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,5 Гц).
Рассчитано для C25H17Cl3FN2O4 × C4H12N: C, 57,20; H, 4,80; Cl, 17,46; F, 3,12; N, 6,90.
Обнаружено: C, 57,01; H, 4,93; Cl, 17,65; F, 3,09; N, 6,89.
[0650]
Следующие соединения получали таким же методом, как в примере 168.
[0651]
[Таблица 88]
№
Рассчитано для C25H17Cl2F2N2O4⋅C4H12N⋅0,25H2O: C, 58,35; H, 4,98; Cl, 11,88; F, 6,36; N, 7,04.
Обнаружено: C, 58,27; H, 5,13; Cl, 11,98; F, 6,45; N, 6,93.
Рассчитано для C25H17ClF3N2O4⋅C4H12N⋅0,25H2O: C, 60,00; H, 5,12; Cl, 6,11; F, 9,82; N, 7,24.
Обнаружено: C, 59,90; H, 4,96; Cl, 6,17; F, 9,72; N, 6,94.
[0652]
[Таблица 89]
Рассчитано для C27H23ClF2N2O4⋅C4H12N:
C, 65,54; H,6,21; Cl, 6,24; F, 3,34; N, 7,40.
Обнаружено: C, 65,50; H, 6,22; Cl, 6,17; F, 3,31; N, 7,41.
Рассчитано для C26H20Cl2FN2O4⋅C4H12N:
C, 61,22; H, 5,48; Cl, 12,05; F, 3,23; N, 7,14.
Обнаружено: C, 60,94; H, 5,42; Cl, 11,97; F, 3,20; N, 7,15.
Рассчитано для
C25H18Cl2F2N2O4⋅C4H12N:
C, 60,63; H, 5,26; Cl, 12,34; F, 3,31; N, 7,31.
Обнаружено:
C, 60,37; H, 5,26; Cl, 12,18; F, 3,26; N, 7,32.
[0653]
[Пример 174]. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидро-бензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановой кислоты натриевая соль
[0654]
[Формула 92]
[0655]
[Стадия 1]. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]-индол-5(1H)-илиден]этановой кислоты натриевая соль
К суспензии соединения (1,28 г), полученного на стадии 5 в примере 94, в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1 N этанольный раствор гидроксида натрия (1,8 мл), и смесь перемешивали. После подтверждения полного растворения, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и остаток сушили. Затем добавляли этанол (10 мл), растворитель опять отгоняли при пониженном давлении, и остаток сушили. Добавляли этанол (10 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 40°C. Добавляли этилацетат (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом. Полученное твердое вещество сушили на воздухе в течение ночи с получением названного соединения (1,02 г).
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,63-1,80 (2H, м), 2,03-2,11 (2H, м), 2,60-2,64 (2H, м), 2,71-2,80 (1H, м), 3,11-3,19 (3H, м), 3,42-3,52 (1H, м), 4,09-4,16 (1H, м), 4,44-4,51 (1H, м), 5,67 (1H, дд, J=10, 3, 2,4 Гц), 6,10 (1H, дд, J=16, 4, 2,4 Гц), 6,38 (1H, с), 6,82 (1H, дд, J=16, 4, 10,3 Гц), 7,00 (1H, с), 7,28 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,36 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,82 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=7,9 Гц).
Рассчитано для C31H23Cl3N3O5 × Na: C, 57,56; H, 3,58; Cl, 16,44 ; N, 6,50; Na, 3,55.
Обнаружено: C, 56,69; H, 3,79; Cl, 16,13; N, 6,28; Na, 3,53.
[Пример 175]. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидро-бензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановой кислоты соль с третбутиламином
[0656]
[Формула 93]
[0657]
[Стадия 1]. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]-индол-5(1H)-илиден]этановой кислоты соль с третбутиламином
К соединению (0,64 г), полученному на стадии 5 в примере 94, добавляли раствор 1 моль/л третбутиламина в тетрагидрофуране (1,05 мл), и соединение растворяли при нагревании. Добавляли этилацетат (10 мл), и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 дней в темноте. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток сушили. Затем твердое вещество суспендировали путем добавления этилацетата. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом. полученное твердое вещество сушили на воздухе с получением названного соединения.
1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,21 (9H, с), 1,68-1,77 (2H, м), 2,03-2,10 (2H, м), 2,67 (2H, т, J=6,7 Гц), 2,71-2,79 (1H, м), 3,11-3,22 (3H, м), 3,42-3,51 (1H, м), 4,13 (1H, д, J=13,4 Гц), 4,47 (1H, д, J=13,4 Гц), 5,67 (1H, дд, J=10,6, 2,1 Гц), 6,10 (1H, д, J=16, 4, 2,4 Гц), 6,44 (1H, с), 6,81 (1H, дд, J=17,0, 10,3 Гц), 7,05 (1H, с), 7,30 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,45 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,81 (2H, с), 7,89 (1H, д, J=7,9 Гц).
Рассчитано для C31H23Cl3N3O5 × C4H11N: C, 60,22; H, 5,05; Cl, 15,24; N, 8,03.
Обнаружено: C, 59,61; H, 5,05; Cl, 15,29; N, 7,89.
[Пример испытания 1]. Оценка ингибирующей активности в отношении ферментов IDH1R132H и IDH1R132C.
Белок IDH1R132H и белок IDH1R132C получали следующим образом: ген IDH1R132H или IDH1R132C интегрировали в вектор pET24b(+) (Novagen) с получением конструкции для C-концевого слияния с 6 х гистидиновой меткой. После трансформация штамма E. coli Rosetta 2 (DE3), индуцировали экспрессию белка с помощью изопропилтиогалактозида (IPTG). E. coli собирали и гомогенизировали, затем слитый с 6 х гистидином белок подвергали аффинной очистке на колонках HisTrap HP (GE Healthcare Japan Corp.) и гель-фильтрационной очистке на колонках Superdex 200 (GE Healthcare Japan Corp.) с получением требуемого белка IDH1R132H или белка IDH1R132C.
[0658]
Каждый из IDH1R132H и IDH1R132C превращает 2-оксоглутарат и NADPH в D-2-гидроксиглутарат (2-HG) и NADP+. Поэтому, активность ферментов IDH1R132H и IDH1R132C может быть измерена путем определения уровней NADPH.
[0659]
Оценку ингибирующей активности в отношении фермента проводили следующим образом: 40 мкл каждого из реакционных растворов, содержащих различные концентрации каждого соединения (100 мМ Tris-HCl (рН 7,5), 150 мМ NaCl, 20 мМ MgCl2, 0,5 мг/ мл бычьего сывороточного альбумина, 1 мМ восстановленного глутатиона, 40 мМ NADPH, 0,5 мМ 2-оксоглутарата, 0,5% диметилсульфоксида, от 50000 до 0,128 нМ соединения и 12 нМ IDH1R132H или 10 нМ IDH1R132C в качестве фермента) добавляли в каждую лунку 384-луночных планшетов (Greiner Bio One International GmbH, # 781096) и инкубировали при комнатной температуре. В ходе анализа периодически контролировали флуоресценцию, вызываемую NADPH, перед расходованием NADPH реакцию останавливали путем добавления 5 мкл 0,5 М раствора ЭДТК. Затем добавляли 5 мкл реагента WST-8 (Dojindo Laboratories, # CK04) и перемешивали. Через 15 минут измеряли поглощение при 450 нм на планшет-ридере (PerkinElmer, Inc., EnVision). Наблюдаемая величина поглощения соответствует количеству остаточного NADPH. На основе данных по поглощению, проводили расчет и анализ ингибирующей активности в отношении фермента для каждой концентрации каждого соединения с использованием программного обеспечения для статистического анализа GraphPad Prism, получая для величину IC50.
[0660]
Результаты приведены в таблицах 90-93.
[0661]
[Таблица 90]
испытания 1
3
[0662]
[Таблица 91]
испытания 1
испытания 2
испытания 3
испытания 4
испытания 5
[0663]
[Таблица 92]
испытания 1
[0664]
[Таблица 93]
испытания 1
испытания 2
испытания 3
испытания 4
испытания 5
[Пример испытания 2]. Оценка ингибирующей активности в отношении продуцирования 2-HG (2-гидроксиглутарата) с использованием клеток TF-1, экспрессирующих IDH1R132H
Клетки линии TF-1 эритролейкемии человека (American Type Culture Collection) культивировали в среде RPMI (Life Technologies Corp., № 11875-093), содержащей 10% (конечная концентрация) фетальной бычьей сыворотки (Hyclone, # SH30070,03) и 2 нг/мл человеческого рекомбинантного GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) (R&D Systems, Inc., № 215-GM-050) (далее называемой в изобретении средой для выращивания А). Линию клеток TF-1, несущую IDH1R132H, получали следующим образом: ДНК, кодирующую мутантную IDH1R132H человеческого IDH1, клонировали в ретровирусный вектор pMSCVpuro (Clontech Laboratories, Inc., # 634-401). Клетки РТ67 (Clontech Laboratories, Inc., № 634-401) трансфицировали с помощью сконструированного вектора pMSCVpuro-IDH1R132H, используя метод липофекции (Invitrogen Corp., № 15338-100), в результате чего получали вирусы и выделяли их в надосадочную жидкость. Надосадочную жидкость культуры клеток, содержащих вирус, центрифугировали при 2000 об/мин в течение 20 минут, и полученную в результате центрифугирования надосадочную жидкость использовали в качестве раствора вируса. 1200000 клеток TF-1 суспендировали в 6 мл среды для выращивания А и высевали в чашке для культивирования диаметром 10 см (IWAKI, №3020-100). Добавляли 4 мл раствора вируса, смешанного с Polybrene (Sigma-Aldrich Corp.) до конечной концентрации 4 мкг/мл. После инфицирования вирусом, отбирали клетки, экспрессирующие IDH1R132H, в среде для выращивания А, содержащей 2 мкг/мл (конечная концентрация) пуромицина (Invitrogen Corp., # ant-pr) и затем клонировали методом предельного разведения для создания линии клеток TF-1, экспрессирующих IDH1R132H, TF-1/IDH1R132H.
[0666]
40000 клеток TF-1/IDH1R132H/190 мкл в среде для выращивания А высевали при 190 мкл/лунка в 96-луночном планшете (IWAKI, #3860-096). Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл раствора каждого соединения, разбавленного до заданной концентрации средой для выращивания А, и клетки инкубировали при 37°С в течение 2 дней в атмосфере 5% СО2. После инкубации, переносили из каждой лунки 100 мкл культуральной надосадочной жидкости в 96-луночный круглодонный планшет (Corning Inc., #3799). Планшет центрифугировали при 2000 об/мин в течение 3 минут, и затем 50 мкл надосадочной жидкости из каждой лунки помещали в каждую пробирку объемом 1,5 мл (Sarstedt K.K., #72,690,001S). В каждую пробирку добавляли 200 мкл этанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #057-00456), и содержимое пробирки перемешивали в течение 30 секунд с использованием вортекс-миксера (Pasolina, #NS-8) и затем инкубировали при -80°С в течение 1 часа. Затем в каждую пробирку добавляли 150 мкл особо чистой воды, и содержимое пробирки перемешивали в течение 30 секунд с использованием вортекс-миксера и хранили при -20°С. Сохраненные растворы оттаивали при комнатной температуре, затем разбавляли раствором внутреннего стандарта (3-гидроксиглутарат (3-HG)) и приготавливали образцы для измерения концентраций методом твердофазной экстракции (Oasis MAX μElution (Waters Corp.)). 10 мкл каждого образца вводили в установку для сверхэффективной жидкостной хроматографии UPLC (Waters Corp.). В качестве подвижной фазы использовали 50% метанола, содержащего 0,5% муравьиной кислоты, (расход 0,6 мл/мин), и анализируемое вещество выделяли с помощью аналитической колонки (Hypercarb (2,0 × 150 мм, размер частиц 5 мкм, Thermo Fisher Scientific Inc.), выдерживали при 40°С и затем вводили в масс-спектрометр Xevo TQ MS (Waters Corp.). Регистрировали ионы-продукты с отношением массы к заряду 129 (время удерживания 1,0 мин), генерируемые из анионов (отношение массы к заряду: 147), полученных из 2-HG методом ионизации электрораспылением, и концентрации 2-HG в растворах рассчитывали по калибровочной кривой, полученной из стандартного раствора 2-HG. Рассчитывали концентрацию, при которой каждое соединение ингибировало 50% продукции 2-HG (величину IC50), по одной кривой логарифмической зависимости относительной концентрации 2-HG (% по отношению к концентрации 2-HG в клетках без добавления соединения) от концентрации соединения для каждой концентрации.
[0667]
Результаты приведены выше в таблицах 90-93.
[0668]
[Пример испытания 3]. Оценка ингибирующей активности в отношении 2-HG при использовании клеток HT1080
Линию клеток HT-1080 фибросаркомы человека (American Type Culture Collection), которые экспрессирует мутантную IDH1R132C IDH1, культивировали в среде RPMI (Life Technologies Corp., #11875-093), содержащей 10% (конечная концентрация) фетальной бычьей сыворотки (Hyclone, #SH30070,03 (далее называемой в изобретении средой для выращивания B). 2000 клеток HT-1080/100 мкл клеток в среде для выращивания А высевали при 100 мкл/лунка в 96-луночном планшете (IWAKI, #3860-096) После культивирования в течение 1 дня, культуральную надосадочную жидкость удаляли из каждой лунки. В каждую лунку добавляли 100 мкл культуральной среды В и снова удаляли добавленную питательную среду В. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл среды для выращивания В, затем в каждую лунку добавляли 25 мкл раствора каждого соединения, разбавленного до заданной концентрации средой для выращивания В, и клетки инкубировали при 37°С в течение 2 дней при 5% СО2. После инкубации, переносили из каждой лунки 90 мкл культуральной надосадочной жидкости в 96-луночный круглодонный планшет (Corning Inc., #3363). Планшет центрифугировали при 2000 об/мин при комнатной температуре в течение 3 минут, и затем 50 мкл надосадочной жидкости из каждой лунки переносили в каждую лунку 96-луночного планшета с глубоким лунками (Porvair plc, #219009). Содержимое планшета перемешивали пипетированием, используя 200 мкл метанола (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., #131-01826), а затем инкубировали при -80°С в течение 20-60 минут. Затем в каждую лунку добавляли 150 мкл особо чистой воды, и смесь перемешивали пипетированием и хранили при -20°С.
[0669]
Сохраненные растворы оттаивали при комнатной температуре. Затем рассчитывали концентрации 2-HG в растворах таким же образом, как в [Примере испытания 2]. Рассчитывали концентрацию, при которой каждое соединение ингибировало 50% продукции 2-HG (величину IC50), по одной кривой логарифмической зависимости относительной концентрации 2-HG (% по отношению к концентрации 2-HG в клетках без добавления соединения) от концентрации соединения для каждой концентрации.
[0670]
Результаты приведены выше в таблицах 90-93.
[Пример испытания 4]. Оценка ингибирующей активности в отношении роста клеток TF-1/IDH1R132H
30 мл суспензии клеток TF-1/IDH1R132H, культивированных в среде для выращивания А, помещали в каждую пробирку объемом 50 мл (IWAKI, #2345-050). Пробирку центрифугировали при 1200 об/мин при комнатной температуре в течение 5 минут, и надосадочную жидкость удаляли. Клетки суспендировали в 30 мл среды для выращивания В и центрифугировали при 1200 об/мин при комнатной температуре в течение 5 минут, и надосадочную жидкость удаляли. Эту операцию повторяли дважды. Полученные клетки TF-1/IDH1R132H доводили с помощью среды для выращивания B до плотности 2000 клеток/100 мкл.
[0672]
Приготавливали среду RPMI, содержащую 10% (конечная концентрация) фетальной бычьей сыворотки и 4,4 мкг/мл человеческого рекомбинантного GM-CSF (в дальнейшем называемой в изобретении средой для выращивания С). В каждую лунку 96-луночного планшета (COSTAR, #3904) вводили 90 мкл среды для выращивания С. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл раствора каждого соединения, разбавленного до заданной концентрации с помощью среды для выращивания В. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл полученной суспензии клеток TF-1/IDH1R132H и инкубировали при 37°С в течение 2 недель при 5% CO2. После инкубации, клетки подвергали обработке, используя систему для одноступенчатого люминесцентного анализа ATPlite (PerkinElmer, Inc., # 6016739) в соответствии с прилагаемым руководством. Затем измеряли эмиссию излучения каждой лунки на планшет-ридере (PerkinElmer, Inc., EnVision). Из данных по излучению группы лунок с добавленными соединениями (Т), группы лунок без добавления соединений (С) и группы лунок без добавления клеток (В) рассчитывали жизнеспособность клеток в соответствии со следующим выражением:
[0673]
Жизнеспособность клеток %=(T - B)/(C - B) × 100
Рассчитывали концентрацию, при которой каждое соединение вызывало 50% ингибирование роста клеток TF-1/IDH1R132H (величину GI50), по одной кривой логарифмической зависимости жизнеспособности клеток от концентрации соединения при каждой концентрации.
[0674]
Результаты показаны выше в таблицах 90-93.
[0675]
[Пример испытания 5]. Оценка ингибирующей активности в отношении продуцирования 2-HG на мышах, которым ксенотрансплантировали HT1080
Линию клеток HT-1080 фибросаркомы человека (American Type Culture Collection), экспрессирующих IDH1R132C мутантную IDH1, культивировали в среде RPMI (Life Technologies Corp. #11875-093), содержащей 10% (конечная концентрация) фетальной бычьей сыворотки (Hyclone #SH30070,03) и пенициллин-стрептомицин (Life Technologies Corp. #15070-063).
[0676]
Клетки HT1080 доводили до плотности 4×107 клеток/мл с помощью PBS (Life Technologies Corp., #14190-250) и трансплантировали подкожно при 100 мкл/мышь в правые подмышечные области безтимусных мышей линии Balb/c (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Мышам с ксенотрансплантацией HT1080, у которых успешно прижились трансплантированные опухоли, вводили перорально через зонд каждое соединение в дозе 75 мг/кг суммарно три дозы два раза в день. Соединение суспендировали в растворе среды при концентрации 7,5 мг/мл с использованием гомогенизатора. Затем суспензию хранили при -20°С, оттаивали непосредственно перед введением и вводили мышам. Группе для негативного контроля при испытании вводили перорально среду через зонд. Массу тела мышей измеряли с использованием автоматических весов для мелких животных. Дозируемый раствор вводили в дозе 10 мл/кг массы тела.
[0677]
Через 6 часов после последнего введения, каждую мышь умерщвляли с помощью углекислого газа. Производили забор части опухоли и измеряли ее массу с помощью электронных весов. Затем опухоль замораживали на сухом льду. К замороженной опухоли добавляли метанол в количестве, превышающем в 14 раз массу опухоли. Опухоль гомогенизировали с помощью шарикового устройства ударного типа (Yasui Kikai Corp.), а затем инкубировали в течение 15 минут в морозильной камере при -20°C. После центрифугирования при 15000 об/мин при 4°С в течение 15 минут на высокоскоростной охлаждаемой микроцентрифуге, к 150 мкл полученной надосадочной жидкости добавляли 250 мкл метанола и 400 мкл особо чистой воды. В приготовленных образцах определяли содержание 2-HG. Концентрации 2-HG в растворах рассчитывали так же, как в [Примере испытания 2]. Затем из данных по концентрациям 2-HG в группе, в которой вводили соединение (T), и в группе для негативного контроля (C), рассчитывали степень ингибирования продукции 2-HG в соответствии со следующим выражением:
[0678]
Степень ингибирования продукции 2-HG %=T/C × 100
Результаты приведены выше в таблицах 90-93.
[0679]
[Пример испытания 6]. Получение клеток острого миелобластного лейкоза (AML), несущих 4 гена, в том числе IDH1R132H, и определение 2-HG
Вирусы для генной трансдукции приготавливали следующим образом: сначала получали приведенные ниже векторы для приготовления ретровирусов. Все используемые гены представляли собой мутантные гены, мутация которых обнаруживается с высокой частотой при остром миелобластном лейкозе (AML). PMy-NPMc-ires-EGFP получали путем вставки мутантного гена NPM1 (цитоплазматического нуклеофосмина 1, далее называемого в изобретении как NPMc) в сайт множественного клонирования вектора pMy-ires-EGFP (Cell Biolabs, Inc., San Diego, CA, USA ). pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR получали путем вставки мутированного гена IDH1/R132H в сайт множественного клонирования вектора pGCDN-ires-NGFR (любезно предоставленного профессором Симоном Сакагути (Shimon Sakaguchi, Kyoto University)). PMSCV-DNMT3A (ДНК метилтрансфераза 3А)/R882H получали путем вставки мутантного гена DNMT3A/R882H в вектор pMSCVpuro (Takara Bio Inc.). PMSCV-FLT3/ITD получали путем вставки мутантного гена FLT3/ITD (FMS-подобная тирозинкиназа 3/внутренняя тандемная дупликация) в вектор pMSCVneo (Takara Bio Inc.).
[0680]
Клетки PLAT-E (любезно предоставленные профессором Тосио Китамура ((Toshio Kitamura) The Institute of Medical Science, The University of Tokyo)) трансфицировали каждым из этих 4 типов ретровирусных векторов (pMy-NPMc-ires-EGFP, pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR, pMSCV-DNMT3A/R882H, и pMSCV-FLT3/ITD), используя реагент GeneJuice (Merck KGaA). Через 48 часов извлекали по 10 мл каждой надосадочной жидкости культуры, содержащей ретровирус. Добавляли 3,3 мл ПЭГ-концентрата (30% ПЭГ-8000, 0,4 М NaCl и 40 мМ HEPES [pH 7,4]) и выдерживали смесь в течение ночи при 4°С. Образцы центрифугировали (1500 об/мин × 45 минут, 4°С) для получения осадков. Добавляли 50 мкг/мл SCF, 10 нг/мл IL-3 и 10 нг/мл OSM к раствору Stempro-34 (Invitrogen Corp.) (далее называемому в изобретении средой Stempro). Содержащие вирус осадки суспендировали в 200 мкл среды Stempro и отбирали по 100 мкл каждой суспензии, быстро замораживали в жидком азоте и хранили в морозильнике при -80°С.
[0681]
Трансдукцию гена и первичную трансплантацию костного мозга проводили следующим образом.
[0682]
Клетки костного мозга извлекали из нижней конечности NPM +/- мыши в возрасте 8 недель (TaconicArtemis GmbH). После обработки с целью гемолиза, c-Kit+ клетки извлекали, используя микросферы CD117 MACS (Miltenyi Biotec K.K.). Добавляли 100 мкл концентрированных вирусов pMy-NPMc-ires-EGFP в каждую лунку 24-луночного планшета с нанесенным покрытием из RetroNectin (Takara Bio Inc.), и добавляли в каждую лунку 4 × 105 c-Kit+ клеток, суспендированных в 400 мкл среды Stempro, и культивировали в инкубаторе. Через полдня, клетки извлекали, используя PBS, и суспендировали в 400 мкл среды Stempro. Добавляли 100 мкл концентрированных вирусов pGCDN-IDH1/R132H-ires-NGFR в каждую лунку 24-луночного планшета с нанесенным покрытием из RetroNectin (Takara Bio Inc.), и добавляли 400 мкл клеток в каждую лунку и культивировали в инкубаторе. Через полдня, проводили инфицирование вирусом pMSCV-DNMT3A/R882H таким же образом, как описано выше. Через полдня, проводили инфицирование вирусом pMSCV-FLT3/ITD таким же образом, как описано выше, с получением трансфецированных клеток, несущих четыре типа генов.
[0683]
Инфицированные вирусом клетки суспендировали в 600 мкл раствора Stempro-34. Внутривенно инъецировали 300 мкл клеточной суспензии в хвост каждой из двух мышей, которые подвергались облучению (950 грэй). Периферическую кровь собирали каждые 4 недели и анализировали методом сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS) на предмет экспрессии EGFP и NGFR. EGFP-положительные клетки рассматривали в качестве клеток AML. После подтверждения приживления трансплантированных клеток AML, извлекали клетки костного мозга и суспендировали их при 5 × 106 клеток/мл в замораживающей среде Bambanker (NIPPON Genetics Co., Ltd.) для хранения клеток первично трансплантированных мышей.
[0684]
Вторичную трансплантацию костного мозга и введение соединения проводили следующим образом: клетки костного мозга каждой первично трансплантированной мыши внутривенно инъецировали 1 × 105 клеток в хвост каждой мыши, которые подвергались облучению (600 грэй). Через 4 недели после вторичной трансплантации, брали кровь у всех мышей, после чего был проведен анализ клеток периферической крови методом сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS). Мышей рандомизировали, с целью избежать получения непропорциональной доли EGFP-положительных клеток AML. Через 6 недель после трансплантации, соединения примеров 168 и 94 суспендировали с концентрациями 7,5, 15 и 30 мг/мл (в расчете на свободную форму) в 0,5% метилцеллюлозе. Каждую суспензию вводили мышам в дозе 10 мл/кг. Соединение вводили суммарно трижды с интервалами два раза в день. Через 6, 16 и 24 часа после последнего введения выделяли клетки плазмы крови и костного мозга. К 20 мкл плазмы крови добавляли 80 мкл воды с получением 100 мкл раствора. 1 × 106 клеток костного мозга суспендировали в 100 мкл PBS. К 100 мкл раствора плазмы или костного мозга добавляли 400 мкл этанола и смешивали с ним, затем инкубировали при -20°С в течение 1 часа. Затем добавляли еще 300 мкл воды. После центрифугирования при 15000 об/мин при 4°С в течение 20 минут, надосадочные жидкости извлекали и сохраняли при -20°С.
[0685]
Сохраненные растворы обрабатывали таким же образом, как в Примере испытания 2, и определяли 2-HG.
[0686]
Как показано на фигуре 1, концентрация 2-HG в плазме крови и содержание 2-HG в клетках костного мозга были значительно понижены в результате введения каждого из соединений примеров 168 и 94.
[0687]
[Пример испытания 7]. Измерение противоопухолевой активности на модели AML на мышах, несущих 4 гена, в том числе IDH1R132H
Корм, дополненный соединением из примера 94, основывался на CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.), и его приготавливали (Oriental Yeast Co., Ltd.) путем добавления соединения в соотношении 0,3% (массовое отношение свободной формы).
[0688]
Клетки костного мозга каждой первично трансплантированной мыши, полученные в Примере испытания 6, внутривенно инъецировали в количестве 1 × 105 клеток в хвост каждой мыши, которые подвергались облучению (600 грэй). Через 6 недель после трансплантации, клетки костного мозга некоторых мышей извлекали для подтверждения доли EGFP-положительных клеток AML. В среднем, 80% клеток костного мозга были EGFP-положительными. Таким образом, было подтверждено, что количество трансплантированных клеток существенно увеличилось в костном мозге.
[0689]
Через 8 недель после трансплантации, собирали кровь у всех мышей и затем проводили анализ клеток периферической крови методом сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS). Мышей рандомизировали (4 мышам вводили контрольный корм, и 4 мышам вводили корм, дополненный соединением примера 94), с целью избежать получения непропорциональной доли EGFP-положительных клеток AML. Начинали введение смешанного корма, используя корм, дополненный соединением примера 94.
[0690]
После введения смешанного корма в течение 4 недель, клетки периферической крови и костного мозга извлекали у каждой мыши и подвергали анализу методом сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS). Определяли долю сигналов EGFP-положительных клеток AML.
[0691]
Как показано на фигуре 2, было обнаружено, что в результате введения в течение 4 недель смешанного корма, дополненного соединением Примера 94, доля EGFP-положительных клеток AML в костном мозге и в периферической крови резко понизилась у 3 из 4 мышей.
[0692]
[Пример испытания 8]. Измерение противоопухолевой активности на модели мышей с трансплантированной мутантной IDH1/R132H глиобластомой A1074
Субкультивированный образец (A1074) мышиного подкожного трансплантата мутантной IDH1/R132H глиобластомы человека, любезно предоставленный профессором Питером Коллинзом (Peter Collins, Department of Pathology, University of Cambridge), быстро оттаивали на водяной бане при 37°C в соответствии со способом, описанным в литературе (Goike HM: Cryopreservation of viable human glioblastoma xenografts. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 26: 172-176, 2000000) и нарезали с помощью хирургического ножа на кусочки в форме кубиков размером 5 мм, которые содержали край опухолевой массы и центральную часть. Затем эти кусочки подкожно трансплантировали в боковую поверхность мышей линии NOD/SCID. Когда размер опухолевой массы становился равным 1 см, каждую мышь умерщвляли путем смещения шейных позвонков, опухоль вырезали и затем трансплантировали ее мышам линии NOG (Central Institute for Experimental Animals) и обеспечивали уход за этими мышами с целью получения моделей A1074-трансплантированных мышей.
[0693]
Кусочек размером 5 мм, отделенный от опухоли A1074, подкожно трансплантировали в боковую поверхность каждой из 15 мышей линии NOG. Размер опухоли был надлежащим образом измерен с помощью штангенциркуля. Объем опухоли (мм3) рассчитывали в соответствии с выражением: (длина опухоли) х (ширина опухоли)2/2 и использовали для подтверждения роста и эффективности лекарственного средства.
[0694]
По прошествии 4 недель после трансплантации, мышей подразделяли на 3 группы, каждая из которых включала 5 мышей. Затем в каждой группе мышам вводили смешанный корм в течение 4 недель, используя корм, дополненный соединением примера 168, корм, дополненный соединением примера 94, и контрольный корм. Корм, дополненный каждым из соединений, основывался на CRF-1 (Oriental Yeast Co., Ltd.), и его приготавливали (Oriental Yeast Co., Ltd.) путем добавления соединения в соотношении 0,3% (массовое отношение свободной формы). После введения смешанного корма в течение 4 недель каждую мышь умерщвляли путем смещения шейных позвонков. Опухоль вырезали и измеряли ее массу.
[0695]
На фигуре 3 приведены средние значения и стандартные отклонения объемов опухолей в каждой группе при этом испытании. Массы опухолей после введения смешанного корма в течение 4 недель приведены на фигуре 4. В этом эксперименте было обнаружено, что соединение примера 168 и соединение примера 94 ингибирует рост опухоли.
Промышленная применимость
[0696]
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль может ингибировать рост опухоли, экспрессирующей мутантный белок IDH1, и в силу этого может быть использовано, в частности, в качестве противоопухолевого средства в медицине. Кроме того, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться в научных исследованиях в качестве реагента для ингибирования активности мутантного белка IDH1.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ТРИАЗОЛОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1996 |
|
RU2146250C1 |
| ПИРАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FSHR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2663898C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДОНА | 2010 |
|
RU2551847C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ mTOR ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2009 |
|
RU2478636C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2013 |
|
RU2667788C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО ДИАЗАБИЦИКЛООКТАНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2801220C2 |
| НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2814103C1 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО ДИАЗАБИЦИКЛООКТАНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2695219C2 |
| ГРИЗЕОФУЛЬВИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2736208C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАТЕПСИНА | 2004 |
|
RU2346943C2 |
Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где Z-Y представляет собой N-O или O-N; R1 представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A, или пиридильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A; R2 представляет собой -NR21R22, C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы B, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, или 4-6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце, где 4-6-членная гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, и мостиковая структура необязательно присоединена внутри гетероциклического кольца, или одно C3-C6 циклоалкильное кольцо необязательно присоединено к гетероциклическому кольцу через спиро-связь; R21 и R22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; R3 представляет собой любую из следующих формул (II)-(IV), где R31 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена, C3-C6 циклоалкильную группу или C1-C6 алкилкарбонильную группу, R32 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R31 и R32 необязательно вместе образуют циклогексановое кольцо, R33 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R32 и R33 необязательно вместе образуют циклопропановое кольцо, R34 представляет собой атом водорода, R35 представляет собой C1-C6 алкильную группу, R36 представляет собой атом водорода, R37 представляет собой атом водорода, или R36 и R37 необязательно вместе образуют бензольное кольцо, R38 представляет собой атом водорода или атом галогена, X и W представляют собой атом азота или CH, и пунктирная линия представляет собой одинарную связь или двойную связь; группа A состоит из атома галогена, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксильной группы; группа B состоит из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы и ди-C1-C6 алкиламиногруппы, группа C состоит из C2-C6 алкенильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы D, C1-C6 алкоксильной группы, -NR211R212, -C(=O)R213 и -SO2R213; R211 и R212 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу; R213 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу; и группа D состоит из аминогруппы, C1-C6 алкоксильной группы, ди-C1-C6 алкиламиногруппы, оксогруппы и C3-C6 циклоалкильной группы. Также изобретение относится к конкретным соединениям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены в качестве ингибитора мутантной изоцитратдегидрогеназы 1 и ингибитора продукции D-2-гидроксиглутарата. 13 н. и 9 з.п. ф-лы, 93 табл., 4 ил., 183 пр.
,
1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула 1]
где
Z-Y представляет собой N-O или O-N;
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A, или пиридильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы A;
R2 представляет собой -NR21R22, C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы B, C3-C6 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, или 4-6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце, где
4-6-членная гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы C, и
мостиковая структура необязательно присоединена внутри гетероциклического кольца, или одно C3-C6 циклоалкильное кольцо необязательно присоединено к гетероциклическому кольцу через спиро-связь;
R21 и R22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R3 представляет собой любую из следующих формул (II)-(IV):
[Формула 2]
где
R31 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена, C3-C6 циклоалкильную группу или C1-C6 алкилкарбонильную группу,
R32 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R31 и R32 необязательно вместе образуют циклогексановое кольцо,
R33 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или
R32 и R33 необязательно вместе образуют циклопропановое кольцо,
R34 представляет собой атом водорода,
R35 представляет собой C1-C6 алкильную группу,
R36 представляет собой атом водорода,
R37 представляет собой атом водорода, или
R36 и R37 необязательно вместе образуют бензольное кольцо,
R38 представляет собой атом водорода или атом галогена,
X представляет собой атом азота или CH,
W представляет собой атом азота или CH, и
пунктирная линия представляет собой одинарную связь или двойную связь;
группа A состоит из атома галогена, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксильной группы;
группа B состоит из атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксильной группы, C1-C6 алкиламиногруппы и ди-C1-C6 алкиламиногруппы,
группа C состоит из C2-C6 алкенильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-C6 алкильной группы, необязательно имеющей от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из следующей группы D, C1-C6 алкоксильной группы, -NR211R212, -C(=O)R213 и -SO2R213;
R211 и R212 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
R213 представляет собой C2-C6 алкенильную группу или C2-C6 алкинильную группу; и
группа D состоит из аминогруппы, C1-C6 алкоксильной группы, ди-C1-C6 алкиламиногруппы, оксогруппы и C3-C6 циклоалкильной группы.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I)
R1 представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы A.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I)
R2 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы B, или 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода в кольце, где
4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы C.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I)
R2 представляет собой любую из следующих формул:
[Формула 3]
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I)
R3 представляет собой следующую формулу (IV') или (V):
[Формула 4]
где
R3a представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена,
R3b представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3c представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R3d представляет собой атом водорода,
R3e представляет собой атом водорода или атом галогена, и
пунктирная линия представляет собой одинарную связь или двойную связь.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле (I)
R3 представляет собой любую из следующих формул:
[Формула 5]
7. Соединение, представленное общей формулой VI или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула 6]
где
R4, R5 и R6 независимо представляют собой атом водорода или атом галогена,
R7 представляет собой любую из следующих формул:
[Формула 7]
R8 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и
R9 представляет собой атом водорода.
8. Соединение, представленное общей формулой VII, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула 8]
где
R10, R11 и R12 каждый независимо представляет собой атом водорода или атом галогена,
R13 представляет собой любую из следующих формул:
[Формула 9]
и
R14 представляет собой атом водорода.
9. Соединение, выбранное из следующей группы, или его фармацевтически приемлемая соль:
(2E)-3-(1-{[5-(3-метилоксетан-3-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-(третбутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-дихлор-6-фторфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[3-(2,4-дихлорфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлор-6-фторфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота,
(2E)-[1-{[5-(1-акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-ил-иден]этановая кислота,
3-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-6,7,8,9-тетрагидро-3H-бензо[e]индол-8-карбоновая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-(трет-бутил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-карбонил]-7-фториндол-4-ил]проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(7-фтор-1-{[5-(2-фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[3-(2,6-дихлор-4-циклопропилфенил)-5-(2-фторпропан-2-ил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота,
(2E)-3-(1-{[5-{1-[акрилоил(метил)амино]циклобутил}-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота.
10. (2E)-3-(1-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
11. (2E)-3-(1-{[5-(2-Фторпропан-2-ил)-3-(2,4,6-трихлорфенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3-метил-1H-индол-4-ил)проп-2-еновой кислоты соль с третбутиламином.
12. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
13. (2E)-[1-{[5-(1-Акрилоилпиперидин-4-ил)-3-(2,4,6-трихлор-фенил)-1,2-оксазол-4-ил]карбонил}-3,4-дигидробензо[cd]индол-5(1H)-илиден]этановой кислоты соль с третбутиламином.
14. Ингибитор мутантной изоцитратдегидрогеназы 1, являющийся соединением по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой солью.
15. Ингибитор продукции D-2-гидроксиглутарата, являющийся соединением по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой солью.
16. Фармацевтическая композиция, оказывающая ингибирующее действие в отношении мутанта изоцитратдегидрогеназы 1, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Противоопухолевое средство против опухоли, имеющей генную мутацию изоцитратдегидрогеназы 1, являющееся соединением по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой солью.
18. Противоопухолевое средство по п.17, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга (в том числе глиому), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак или рак щитовидной железы.
19. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения опухоли, имеющей генную мутацию изоцитратдегидрогеназы 1.
20. Соединение по п.19 или его фармацевтически приемлемая соль, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга (в том числе глиому), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак или рак щитовидной железы.
21. Применение соединения по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения опухоли, имеющей генную мутацию изоцитратдегидрогеназы 1.
22. Применение по п.21, где опухоль представляет собой опухоль головного мозга (в том числе глиому), острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелопролиферативную опухоль, периферическую Т-клеточную лимфому, хондросаркому, остеосаркому, рак желчного протока, примитивную нейроэктодермальную опухоль, B-клеточную лимфобластную лимфому, злокачественную меланому, рак предстательной железы, колоректальный рак или рак щитовидной железы.
| СПОСОБ УПРАВЛЕНИЯ БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИМ ЭЛЕКТРОМАГНИТОМ | 2004 |
|
RU2284600C2 |
| Многоступенчатая активно-реактивная турбина | 1924 |
|
SU2013A1 |
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| Натяжное устройство для намотки рулонных материалов | 1972 |
|
SU443778A1 |
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОКСАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ | 2005 |
|
RU2392273C2 |
