СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ГИГАНТОКЛЕТОЧНОЙ ОПУХОЛИ КОСТИ Российский патент 2019 года по МПК A61K39/395 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в лечении больных гигантоклеточными опухолями костей.

Гигантоклеточная опухоль кости (ГКО) или остеобластокластома - опухоль скелета, относящаяся к опухолям с неопределенным потенциалом злокачественности. Впервые ГКО была описана в 1818 году Cooper и Travers и отнесена к группе сарком. В середине 20 века J.C. Bloodgood считал эту опухоль абсолютно доброкачественной, однако в настоящее время этот взгляд пересмотрен, так как по данным ряда авторов описаны первично-злокачественные варианты (до 5% случаев) и способность данной опухоли к озлокачествлению (в 1,5-13% случаев).

Пик заболеваемости ГКО выявляется в возрастной группе от 18 до 40 лет, у детей до 12 лет практически не встречается. Наиболее частая локализация опухоли - эпиметафизы длинных трубчатых костей, несколько реже - кости таза, позвоночник, лопатка, ребра.

Клинические проявления при ГКО неспецифичны. Заболевание манифестирует дискомфортом и умеренными болями в покое. Больные обращаются в поликлинику, при отсутствии достаточного обследования им назначаю нестероидные противовоспалительные препараты, физиотерапию, блокады, на начальных этапах с положительным клиническим эффектом. При отсутствии адекватного лечения, клиническая симптоматика прогрессирует, болевой синдром становится стойким. Возможно также установление диагноза ГКО при обращении к врачу после предшествовавшей травмы, где при выполнении рентгенологического исследования диагностируют патологический перелом на фоне ГКО.

Довольно часто опухоль располагается возле суставного конца кости, однако контрактура сустава почти никогда не развивается, а движения ограничены болевым синдромом (см. С.Т. Зацепиню Костная патология взрослых: руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. - 640 с: ил. - ISBN 5-225-04595-2).

Рентгенологическая картина при ГКО характеризуется эксцентрически расположенным очагом деструкции округлой формы, характерно вздутие кости, кортикальный слой истончен, местами может вообще не прослеживаться. У половины больных очаг поражения достаточно четко отграничен от здоровой кости, что принимает вид склеротического ободка. При локализации опухоли в костях таза, ребрах, позвоночнике, грудине, лопатке контуры как правило нечеткие (см. С.Т. Зацепиню Костная патология взрослых: руководство для врачей. М.: Медицина, 2001. - 640 с: ил. - ISBN 5-225-04595-2; см. Н.Н. Трапезников, Л.А. Еремина, А.Т.Амирасланов, П.А. Синюков. Опухоли костей. М.: Медицина, 1986. - 304 с., ил.).

До настоящего времени методом выбора в лечении ГКО был хирургический, однако с углублением знаний о патогенезе развития и молекулярно-генетических особенностях ГКО было предложено использование в ее лечении таргетного воздействия на RANKL ингибирующего моноклонального антитела - деносумаба. Большинство описанных в доступной литературе случаев указывают на применение деносумаба в лечении ГКО губчатых костей в качестве единственного метода лечения, не предполагающем на одном из этапов хирургического удаления опухоли в силу ее нерезектабельности.

Молекулярные патофизиологические аспекты ГКО характеризуются пролиферацией мезенхимальных стромальных клеток-предшественников кости, которые служат пусковым механизмом и поддерживают остеокластогенез вместо дифференциации на остеобласты и остеоциты. Из этого следует, что основным компонентом опухоли являются стромальные клетки. Резорбирующие гигантские клетки являются продуктом взаимодействия между стромальными клетками и привлеченными моноцитами, которые трансформируются в опухолевые клетки. Клеточные маркеры дают положительную реакцию с CD45 в многоядерных гигантских клетках, это говорит об их принадлежности к моноцитам.

Помимо этого выявляется гиперэкспрессия рецепторов к лиганду активаторов ядерного фактора-В (RANKL) и стромального фактора SDF-1. Стромальные клетки продуцируют хемоаттрактанты, которые способны привлекать моноциты и трансформировать их в резорбирующие гигантские клетки. Так же стромальные клетки секретируют различные хемокины, белки-хемоаттрактанты моноцитов и SDF-1 фактор, которые привлекают моноциты из кровеносного русла и способствуют их миграции в опухолевую ткань. Эти моноциты в итоге превращаются в остеокласто-подобные многоядерные гигантские клетки. Моноциты экспрессируют RANK, это необходимо для дифференцировки зрелых остеокластов и их активации в присутствии ко-фактора, макрофагального колоние-стимулирующего фактора M-CSF. Эти остеокластоподобные гигантские многоядерные клетки резорбируют костную ткань приводя к остеолизу.

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора В (RANKL) и препятствующее активации единственного рецептора RANKL -активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в организме в виде мембранно-связанной и растворимой формах.

RANKL является основным медиатором метаболического пути, необходимого для формирования, функционирования и выживания остеокластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастазах солидных опухолей в костную ткань и при множественной миеломе.

Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и выживаемость остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями (см. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России, 2017).

Техническим результатом изобретения является улучшение результатов лечения больных гигантоклеточными опухолями костей.

Технический результат достигается тем, что перед проведением хирургического лечения проводят два курса деносумаба по стандартной схеме в качестве неоадъювантной таргетной терапии больных с гигантоклеточной опухолью кости.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ лечения ГКО костей не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

Исследованиями авторов установлено, что проведение 2-3 курсов деносумаба в качестве неоадъювантной таргетной терапии больных с ГКО перед проведением хирургического лечения сокращает размеры опухоли, способствует сращению патологических переломов, способствует восстановлению функции смежных суставов, вызывает склероз и патоморфоз опухолевой ткани.

Описание метода.

Учитывая данные об эффективности деносумаба, нами было рекомендовано проведение 2-х курсов деносумаба в качестве неоадъювантной таргетной терапии больным ГКО перед проведением хирургического лечения. Нами было проведено сравнение морфологической картины до и после начала лечения, а также оценены клинико-рентгенологические данные, доказывающие эффективность этого способа.

Приводим клинические примеры применения способа.

Пример №1.

Больной А. 08.07.1967 г.р.

Диагноз основной - гигантоклеточная опухоль верхней трети правой бедренной кости.

Осложнения основного - патологический перелом верхней трети правой бедренной кости.

Сопутствующий диагноз - нет.

Жалобы на боли, ограничение движений в правом тазобедренном суставе.

Анамнез заболевания - в июне 2017 г. травма в быту. Консервативная терапия по м/ж в с временным положительным эффектом. Обследован лучевыми методами диагностики: СКТ от 11.12.2017 кт-признаки остеолитического образования проксимального отдела правой бедренной кости. Самостоятельно обратился в РНИОИ. Пересмотр СД СКТ: опухоль проксимального эпифиза правой бедренной кости с переходом на шейку, с экстраоссальным компонентом 11,4*5,8 см, патологический перелом. Выполнена трепан-биопсия.

ГА от 27.12.2018 года - в трепан-биоптате обширные пласты гигантоклеточной опухоли с отложением гемосидерина, разрушением костных балок.

Проведено два курса неоадъювантной терапии деносумабом (120 мг 1 раз в месяц).

28.03.2018 года операция - Сегментарная резекция верхней трети правой бедренной кости, замещение дефекта эндопротезом тазобедренного сустава.

I. Клинический эффект:

1) снижение болевого синдрома, пациент полностью отказался от обезболивающих препаратов;

2) частичное восстановление опороспособности.

II. Рентгенологически: склерозирование очага литической деструкции, признаки консолидации патологического перелома.

III. Макроскопически: верхняя треть правой бедренной кости - полная консолидация патологического перелома, на распиле патологический очаг заполнен плотной белесоватой тканью.

IV. ГА от 24.04.2018 года - между костными балками фиброзная ткань, очаговые кровоизлияния, фиброзная ткань с очагами миксоматоза. Выраженный терапевтический патоморфоз опухоли.

Пример №2.

Больная Г. 07.01.1972 г.р.

Диагноз основной - гигантоклеточная опухоль нижней трети левой плечевой кости.

Осложнение основного - нет.

Диагноз сопутствующий - нет.

Жалобы на боли и ограничения движений в левом локтевом суставе.

Анамнез заболевания: боли в левом локтевом суставе беспокоят с октября 2016. Постепенно нарастали, появилось ограничение разгибания. Наблюдалась у ортопеда по м/ж, получала консервативную терапию без эффекта, физиотерапию с отрицательной динамикой. 16.05.2017 Самостоятельно обратилась в РНИОИ, была обследована: СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза от 16.05.17 года - без онкопатологии. 18.05.17 рентгенография левого локтевого сустава: в дистальном метафизе плечевой кости очаг литической деструкции.

Трепан-биопсия от 26.05.17 года - в биоптате среди кровяных свертков, одиночных балок пласты гигантоклеточной опухоли.

Проведено два курса неоадъювантной таргетной терапии деносумабом (120 мг 1 раз в месяц).

01.09.2017 года операция - сегментарная резекция н/3 левой плечевой кости с опухолью, замещением дефекта эндопротезом локтевого сустава.

I. Клинический эффект:

1) купирование болевого синдрома;

2) восстановление полного объема движений в левом локтевом суставе.

II. Рентгенологически: склерозирование очага деструкции.

III. Макроскопически: нижняя треть левой плечевой кости с наличием плотной бугристой опухоли в области мыщелка, на распиле патологический очаг заполнен плотной белесоватой тканью.

IV. ГА от 15.09.2017 года - в препаратах после проведенного лечения обширные поля фиброзной ткани с немногочисленными клеточными элементами, выраженный терапевтический патоморфоз.

Пример №3.

Больной Т., 25.07.1974 г.р.

Диагноз основной - гигантоклеточная опухоль крыла правой подвздошной кости.

Осложнение основного - патологический перелом крыла правой подвздошной кости.

Сопутствующий диагноз - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, стадия ремиссии.

Жалобы на боли в правой половине таза, ограничение движений в правом тазобедренном суставе, нарушение опороспособности правой нижней конечности.

Анамнез заболевания - травма в быту в результате падения на улице 23.11.2017 года. Обратился в травмпункт по месту жительства, направлен к травматологу по месту жительства, откуда направлен в КГБ СМП г. Ставрополя, госпитализирован в травматологическое отделение. Выполнено КТ таза, выявлено новообразование крыла правой подвздошной кости, патологический перелом с распространением на область вертлужной впадины. В отделении получал консервативную терапию. Обратился в РНИОИ.

СРКТ малого таза от 23.11.2017 года - справа в крыле и теле подвздошной кости остеолитическая деструкция с мягкотканым компонентом общим размером 8.2*7.5*6.5 см с прорастанием во внутритазовые мышцы, с развитием патологического оскольчатого перелома правой подвздошной кости.

СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости от 14.12.2017 года - без патологии.

ГА от 15.12.2017 года - в трепан биоптате, между костными балками, инфильтрация мелкими клетками, гигантскими многоядерными клетками типа остеобластов. Фиброзная ткань инфильтрирована веретеноподобными клетками. Гистологическая картина по трепан-биоптату соответствует гигантоклеточной опухоли.

Проведено два курса неоадъювантной терапии деносумабом (120 мг 1 раз в месяц).

04.04.2018 года операция-резекция крыла правой подвздошной кости с опухолью.

I. Клинический эффект: снижение болевого синдрома - по визуальной аналоговой шкале с 7 до 2 баллов, что позволило более чем в 2 раза снизить дозу принимаемых пациентом анальгетиков.

II. Рентгенологически: уменьшение размеров опухоли до 7,3*6.8*6 см, консолидация патологического перелома.

III. Макроскопически: фрагмент крыла правой подвздошной кости с опухолью, края резекции визуально без опухолевой патологии. Опухоль плотно-эластичная, на разрезе белесоватая с формированием полостей заполненных кровью.

IV. ГА от 13.04.2018 года - в опухоли обширные поля, представленные фиброзной тканью с наличием остеобластов и немногочисленных остеокластов, обширные очаги кровоизлияний. Встречаются поля опухоли, состоящие из рыхлой волокнистой соединительной ткани с множественным миксоматозом, небольшим количеством клеточных элементов. Гистологическая картина гигантоклеточной опухоли с выраженным терапевтическим патоморфозом.

Данным способом было пролечено 17 больных с ГКО.

Применение данного способа позволяет сократить размеры опухоли, предлагаемая методика лечения способствует сращению патологических переломов, способствует восстановлению функции смежных суставов, вызывает склероз и патоморфоз опухолевой ткани.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в качестве комбинированного лечения гигантоклеточной опухоли кости. Для этого перед проведением хирургического лечения проводят два курса деносумаба по 120 мг 1 раз в месяц в качестве неоадъювантной таргетной терапии больных с гигантоклеточной опухолью кости. Курс лечения включает введение 120 мг препарата 1 раз в месяц. Изобретение позволяет сократить размеры опухоли. Также предлагаемая методика лечения способствует сращению патологических переломов, восстановлению функции смежных суставов, вызывает склероз и патоморфоз опухолевой ткани у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. 3 пр.

Способ комбинированного лечения гигантоклеточной опухоли кости, отличающийся тем, что перед проведением хирургического лечения проводят два курса деносумаба по 120 мг 1 раз в месяц в качестве неоадъювантной таргетной терапии больных с гигантоклеточной опухолью кости, где курс лечения включает введение 120 мг препарата 1 раз в месяц.