Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией адеметионина и таурина Российский патент 2018 года по МПК A61K31/7048 A61K31/195 A61P9/00 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Из литературных источников известно, что таурин обладает антигипертензивным, антиоксидантным действием (Hu J¹, Xu X, Yang J, Wu G, Sun C, Lv Q. Antihypertensive effect of taurine in rat.// Adv Exp Med Biol. 2009;643:75-84. doi: 10.1007/978-0-387-75681-3_8.) - в исследованиях животные (крысы) получали 1%- и 2%-ный таурин в питьевой воде; способствует эндотелий-независимой вазодилятации (Xue W¹, Zhang M, Li J, Wu D, Niu L, Liang Y. Effects of taurine on aortic rings isolated from fructose-fed insulin resistance Sprague-Dawley rat are changed // Cardiovasc Drugs Ther. 2008 Dec;22(6):461-8.) - опыты проводились на изолированных аортальных кольцах, эндотелиальная дисфункция вызывалась моделированием инсулино-резистентности; также дефицит эндогенного таурина ингибирует процессы вазорелаксации (Abebe W¹, Mozaffari MS. Effect of taurine deficiency on adenosine receptor-mediated relaxation of the rat aorta // Vascul Pharmacol. 2003 Nov;40(4):219-28) - в своих исследованиях изучали влияние B-аланин индуцированного дефицита эндогенного таурина на механический ответ изолированной аорты крыс при стимуляции аденозиновых рецепторов.

Также известно, что под действием адеметионина отмечена нормализация коэффицента эндотелиальной дисфункции (Гепато- и эндотелиопротективное действие рунихола и адеметионина при экспериментальном поражении печени противотуберкулезными препаратами в сочетании с алкоголем /Суханов Д.С., Артюшкова Е.Б., Дудка В.Т. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2013 г., 5 с. Дополнительная информация: 2013.-N 2.-С.45-49.) - исследование проводилось на крысах-самцах, изучалось гепато- и эндотелиопротективное действия таблеток рунихола и адеметионина при поражении печени противотуберкулезными препаратами основного и резервного ряда в сочетании с алкоголем; и что лечение S-аденозил метионином (САМ) предотвращает эндотелиальную дисфункцию у животных путем индукции гемоксигеназы-1 (ГO-1) в эндотелиальных клетках сосудов, и полагают, что лечение (САM) может представлять новую терапевтическую стратегию для атеросклероза (S-adenosyl methionine prevents endothelial dysfunction by inducing heme oxygenase-1 in vascular endothelial cells./ Kim SY¹, Hong SW, Kim MO, Kim HS, Jang JE, Leem J, Park IS, Lee KU, Koh EH. MolCells.// 2013 Oct;36(4):376-84. Epub 2013 Sep 16.) - ЭД достигалась с помощью диеты с высоким содержанием жиров, влияние адеметионина изучалось на культивируемых эндотелиальных клетках аорты человека.

Основным недостатком является то, что изучалось гепато- и эндотелиопротективное действие комбинации рунихола и адеметионина при поражении печени противотуберкулезными препаратами в сочетании с алкоголем.

Задачей изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией гепатопротектора адеметионина и таурина.

Задача осуществляется моделированием эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток ежедневно блоктора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг массы тела животного, одновременно проводится коррекция дисфункции внутрижелудочным введением через зонд адеметионина в дозе 150 мг/кг и через час после этого введением таурина в дозе 260 мг/кг однократно в сутки.

Способ обеспечивает активизацию коррекции L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции за счет введения конкретной комбинации фармакологических препаратов, способствующей улучшению вазорелаксирующих свойств эндотелия.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых лабораторных крысах линии Wistar массой 170-220 г. L-NAME вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На восьмые сутки от начала эксперимента под комбинированным наркозом (хлоралгедрат 150 мг/кг и золетил 60 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), сосудистые пробы осуществляют болюсным введением в левую бедренную вену фармакологических агентов. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика TSD104A и аппаратно-программного комплекса MP100, производства Biopac System, Inc., США. Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилятация (ЭЗВ) – внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилтация (ЭНЗВ) – внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 сек приводило к резкому падению АД, достигающего пика у интактных животных для САД 84,3±1,6, для

ДАД 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 55,8±1,7 мм рт. ст., при этом в течение первых 2-3 сек развивалась резкая брадикардия - до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 сек после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 87,0±2,8, ДАД до 42,1±4,4, СрАД до 55,7±3,5 мм рт. ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 сек. Блокада NO-синтазы с помощью ежедневного в течение 7-ми суток введения внутрибрюшинно L-NAME в дозе 25 мг/кг вызывало артериальную гипертензию (САД 190,3±6,7, ДАД 145,0±3,9, СрАД 160,1±4,6 мм рт. ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт. ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8,8±4,2, СрАД до 63,4±4,1 мм рт. ст.) по сравнению с интактной группой.

При одновременном введении L-NAME и адеметионина (150 мг/кг) наблюдалось снижение показателей исходных значений АД (САД до 160,2±12,6, ДАД до 124,3±9,0, СрАД до 136,1±10,2 мм рт. ст.), при монотерапии таурином (260 мг/кг) – (САД до 158,2±5,7, ДАД 122,9±5,5, СрАД 134,3±5,3 мм рт. ст.) и при комбинации адеметионина и таурина при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота показатели снижались до следующих цифр - (САД до 146,5±3,6, ДАД до 126,4±3,0, СрАД до 133,6±3,2 мм рт. ст.). Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции приведена в таблице 1 на Фиг. 1.

Также отмечалось потенцирование снижения показателей артериального давления в ответ на введение АХ. Разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME приводит к определению коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) – отношение площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Разница КЭД между интактной группой и группой, получавшей L-NAME, в раз – соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции адеметионином в дозе 150 мг/кг/сут при сочетанном его применении с таурином в дозе 260 мг/кг/сут, путем снижения КЭД в сравнении с группой L-NAME (5,4) и приближения его к показателям интактной группы (1,1). Динамика показателей, отражающих коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введении L-NAME адеметионином, таурином и их комбинацией, представлена в таблице 2 на Фиг. 2.

Предложенный способ обеспечивает эффективное воздействие комбинации двух указанных препаратов на функционирование сосудистого эндотелия.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого проводят моделирование эндотелиальной дисфункции в эксперименте путем внутрибрюшинного введения лабораторному животному - крысе в течение 7 суток ежедневно блоктора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг массы тела животного. При этом одновременно проводят коррекцию эндотелиальной дисфункции путем внутрижелудочного, через зонд, введения адеметионина в дозе 150 мг/кг и через час после этого введения таурина в дозе 260 мг/кг однократно в сутки. Изобретение обеспечивает коррекцию эндотелиальной дисфункции за счет эффективного воздействия комбинации двух указанных препаратов на функционирование сосудистого эндотелия. 2 ил., 1 пр.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий моделирование эндотелиальной дисфункции в эксперименте путем внутрибрюшинного введения лабораторному животному - крысе в течение 7 суток ежедневно блоктора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира в дозе 25 мг/кг массы тела животного и одновременное проведение коррекции дисфункции путем внутрижелудочного, через зонд, введения адеметионина в дозе 150 мг/кг и через час после этого введения таурина в дозе 260 мг/кг однократно в сутки.