3-АРИЛ-5-ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЗОХИНОЛИН-1-ОНА И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2019 года по МПК C07D401/14 C07D217/14 C07D217/16 C07D401/04 C07D401/10 C07D401/12 A61K31/4725 A61K31/496 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение в целом относится к области терапевтических соединений. Более конкретно настоящее изобретение относится к определенным 3-арил-5-замещенным соединениям 2Н-изохинолин-1-она, которые, в числе прочего, ингибируют PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.) и/или передачу сигнала Wnt. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений и композиций in vitro и in vivo для ингибирования PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.); для ингибирования передачи сигнала Wnt; для лечения нарушений, состояние при которых улучшается при ингибировании PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.); для лечения нарушений, состояние при которых улучшается при ингибировании передачи сигнала Wnt; для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак и т.д.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящей заявке приведены ссылки на ряд публикаций для более полного описания и раскрытия настоящего изобретения и существующего уровня техники, к которому относится настоящее изобретение. Каждая из таких ссылок включена в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки, в равной мере, как если бы каждая отдельная ссылка была конкретно и индивидуально указана для включения посредством ссылки.

В настоящем описании, включая приведенную ниже формулу изобретения, если контекст не подразумевает иное, слово «включать» и его вариации, такие как «включает» и «включающий» следует понимать как подразумевающие включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.

Следует отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа, включая определение «указанный», включают соответствующие им формы множественного числа, если контекст явным образом не подразумевает иное. Таким образом, например, ссылка на «фармацевтический носитель» включает смеси двух или более таких носителей и подобное.

В настоящем описании диапазоны часто выражают от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда выражен такой диапазон, другой вариант реализации включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Сходным образом, когда значения выражены как приблизительные путем использования антецедента «примерно», следует понимать, что указанное конкретное значение представляет собой другой вариант реализации.

Настоящее описание включает информацию, которая может быть полезна для понимания настоящего изобретения. Настоящее описание не является признанием того, что любая информация, приведенная в нем, относится к известному уровню техники или соответствует заявленному в нем изобретению, или что любая публикация, на которую прямо или косвенно ссылается настоящее описание, является известным уровнем техники.

Рак

Рак занимает второе место среди главных причин смерти по всему миру. 13% смертельных исходов по всему миру обусловлены раком, причем более чем 70% случаев смерти от рака имеют место в странах с низким и средним доходом, в которых ожидается увеличение распространенности рака по мере уменьшения смертности от других заболеваний. Только в Великобритании такое заболевание как рак груди приводит к смерти более 12000 женщин каждый год.

Одним из подходов к решению этой проблемы стало выявление новых целей для терапии рака и их использование для лечения каждого пациента согласно молекулярным характеристикам их конкретного заболевания, а не их явным клиническим признакам. Несмотря на то, что такой подход является отчасти успешным, до сих пор существует значительное количество типов опухолей, для которых не существует таргетной терапии и имеется мало вариантов лечения, кроме хирургии и цитотоксической химиотерапии.

PARP

В настоящее время имеется значительная совокупность доказательств, позволяющая предположить, что ингибирование белков суперсемейства поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), таких как PARP1, PARP2, танкираза 1 (также известная как TNKS1, PARP5a) и танкираза 2 (также известная как TNKS2, PARP5B), может иметь клиническое применение. См., например, Krishnakumar et al., 2010. Члены суперсемейства PARP используют бета-НАД⁺ в качестве субстрата для синтеза полимеров АДФ-рибозы на остатках аминокислот белковых акцепторов. Результатом является значительная посттрансляционная модификация, которая может значительно изменить свойства белкового акцептора. См., например, Krishnakumar et al., 2010.

Несмотря на то, что основное внимание уделялось PARP1, исследования последнего десятилетия позволили выявить семейство из 17 белков с гомологией к каталитическому домену PARP1. В дополнение к PARP-подобному домену, члены семейства PARP «функционализированы» широким спектром других структурных и функциональных доменов (например, ДНК-связывающие домены, РНК-связывающие домены, сигналы субклеточной локализации, макродомены, мотивы BRCT, анкириновые повторы, цинковые пальцы), которые определяют их общую биологическую активность. Недавно была предложена единая номенклатура, в которой указанное семейство белков обозначено как АДФ-рибозилтрансферазы (ART), для признания того факта, что (1) PARP катализируют трансферазную реакцию, а не полимеразную реакцию, зависящую от матрицы; и (2) не все члены семейства обладают PARP-активностью; некоторые скорее всего функционируют как моно(АДФ-рибозил)трансферазы (mART). Указанная новая номенклатура отражена в недавней основанной на структуре классификации членов семейства PARP на три группы на основании их каталитических доменов: (1) PARP 1-5, которые являются настоящими PARP, содержащими консервативный глутамат (Glu 988 в PARP1), который определяет каталитическую активность PARP; (2) PARP 6-8, 10-12 и 14-16, которые являются подтвержденными или предполагаемыми mART; и (3) PARP 9 и 13, у которых отсутствуют ключевые НАД-связывающие остатки и каталитический глутамат, и которые вероятно неактивны. См., например, Krishnakumar et al., 2010.

Члены семейства PARP локализованы в различных компартментах клетки, включая ядро, цитоплазму, митохондрии и vault-РНП частицы, хотя субклеточная локализация и функция многих PARP неизвестна. Известные функции членов семейства PARP охватывают широкий спектр клеточных процессов, включая репарацию ДНК, транскрипцию, передачу клеточных сигналов, регуляцию клеточного цикла и митоз. Это разнообразное множество процессов играет ключевые роли в широком спектре биологических событий, включая дифференциацию, развитие, реакции на стресс, воспаление и рак. См., например, Krishnakumar et al., 2010.

Первичными ядерными PARP являются PARP1, PARP2 (ближайший паралог PARP1), PARP3 и танкиразы 1 и 2. PARP1 является очень хорошо изученным белком и играет общепризнанную роль в репарации ДНК. См., например, Lord et al., 2008. Танкираза 1 включает четыре отдельных домена; N-концевой домен HPS (гомополимерные «хвосты» His, Pro и Ser); анкириновый домен, содержащий 24 повтора ANK; домен SAM (стерильный альфа-модуль); и С-концевой каталитический домен PARP. См., например, Hsiao et al., 2008.

Наиболее хорошо описанной функцией танкиразы 1 является поддержание теломеров. Клеточный комплекс, который обычно реплицирует геномную ДНК, неспособен синтезировать ДНК на теломере, структуре, которая кэпирует конец каждой хромосомы. Вместо этого синтез ДНК на теломере осуществляет теломераза. Этот энзимный комплекс состоит из мРНК и каталитической субъединицы ДНК-полимеразы. Тем не менее, активность теломеразы в большинстве соматических клеток человека относительно низка, и по существу происходит постепенное истощение ДНК на теломере. Такое истощение теломерной ДНК является одним из факторов, который может привести к репликативному старению соматических клеток, и указанное укорачивание теломеров часто называют «митотическими часами», которые предопределяют способность к репликации большинства клеток. Тем не менее, ситуация с раковыми клетками значительно отличается от таковой с соматическими клетками; до 90% раковых клеток человека имеют высокий уровень теломеразной активности. Такой повышенный уровень поддержания теломера является одним из факторов, который позволяет опухолевым клеткам избежать старения и осуществлять постоянную репликацию. См., например, Harley, 2008.

Длина теломерной ДНК определяется при помощи механизма «подсчета белков», при котором ряд теломерно связанных белков отрицательно регулируют доступ теломеразы к теломеру. Например, более длинные теломеры связывают большее количество белков-факторов связывания теломерных повторов (Telomeric Repeat Binding Factor (TRF1)), связывающих двуцепочечную ДНК. Совместно с белковым комплексом TIN2-TPP1-POT1, TRF1 блокирует доступ теломеразы к липким 3' концам ДНК на конце хромосом, таким образом ограничивая дальнейший рост теломера. Регуляция указанного процесса контролируется танкиразой 1, которая способствует увеличению длины теломеров путем поли(АДФ-рибозил)ирования TRF1, приводя к его высвобождению из теломера и последующему уничтожению протеасомы. Указанное высвобождение и разрушение TRF1 позволяет обеспечить повышенный уровень доступа теломеразы к концу хромосомы и увеличение длины теломера. См., например, Harley, 2008.

Также танкираза 1 необходима после репликации ДНК в фазе S/G₂ клеточного цикла для разрешения связывания сестринских хроматид перед началом митоза. Истощение танкиразы 1 в клетках HeLa приводит к митотическому блоку. Устойчивое связывание сестринских хроматид в клетках с истощением танкиразы 1 приводит к объединению сестринских хроматид. См., например, Hsiao et al., 2009. Митотический дефект в клетках с истощением танкиразы 1 может быть частично определен опосредованным танкиразой 1 поли(АДФ-рибозил)ированием белка NuMA, который играет ключевую роль в организации микротрубочек в порах веретен. См., например, Chang et al., 2005.

В недавней работе также была предположена роль танкиразы 1 в контроле онкогенной передачи сигнала Wnt, наиболее вероятно посредством механизма, включающего стабилизацию компонента сигнального пути Wnt, аксина. См., например, Huang et al., 2009. В этой и последующих работах (см., например, James et al., 2012; Bao et al., 2012; Casas-Selves et al., 2012; Waaler et al., 2012; Riffell et al., 2012) ряд исследователей показали, что инстументальные, немедикаментозно-подобные низкомолекулярные ингибиторы танкиразы могут ингибировать онкогенную передачу сигнала Wnt и могут ингибировать опухолевые клетки, связанные с передачей сигнала Wnt.

Передача сигнала Wnt

Сигнальный путь Wnt представляет собой внутриклеточную белковую сигнальную сеть, передающую сигналы от рецепторов, связанных с поверхностью клетки, к ряду событий транскрипции генов. При канонической передаче сигнала Wnt лиганды Wnt связываются с рецепторами семейства Frizzled на поверхности клетки; связанные с Frizzled рецепторы активируют белки семейства Dishevelled. В свою очередь, активированные белки Dishevelled ингибируют функцию комплекса белков, включающего аксин 1 и 2, GSK-3 и белок АРС. Указанный комплекс аксин/GSK-3/APC обычно обеспечивает протеолитическое разложение внутриклеточной сигнальной молекулы β-катенина. При стимуляции передачи сигнала Wnt и активном состоянии белков Dishevelled ингибируется «комплекс разрушения β-катенина», разрушение β-катенина сокращается, и β-катенин способен проникнуть в ядро и вступить во взаимодействие с транскрипционными факторами семейства TCF/LEF. Последнее действие приводит к серии специфических событий генной транскрипции, которые в конечном счете опосредуют передачу сигнала Wnt.

Связь разрегулированной передачи сигнала Wnt/β-катенина с раковыми заболеваниями хорошо установлена. Постоянная активация передачи сигнала β-катенина, вызванная дефицитом АРС или активацией мутаций β-катенина, может привести к образованию опухолей. Более того, танкираза непосредственно участвует в сигнальном каскаде Wnt. Танкираза РАR илирует аксин 1 и аксин 2 и вызывает их разрушение, запуская стабилизацию/ядерную транслокацию β-катенина и транскрипцию, опосредованную TCF/LEF. См., например, Huang et al., 2009. При ингибировании танкиразы генетическим путем или малыми молекулами уровни аксина 1 и 2 стабилизируются, и разрушение β-катенина усиливается, приводя в конечном счете к подавлению передачи сигнала Wnt, даже в ситуациях, когда передача сигнала Wnt обычно постоянно повышена, например, при дефиците АРС. См., например, Huang et al., 2009. Указанные данные позволяют предположить, что возможно использование ингибирования танкиразы для модуляции передачи сигнала Wnt, как при раке, так и при других, нераковых патологиях с аберрантной передачей сигнала Wnt.

В дополнение к влиянию на передачу сигнала Wnt, недавно было показано, что подавление танкиразы 1 посредством РНК-интерференции является летальным для опухолевых клеток с недостаточностью по любому из белков чувствительности к раку молочной железы, BRCA1 and BRCA2, но не для клеток дикого типа. У носителей мутации BRCA с раковым заболеванием сохраняется функция белка BRCA в нормальных клетках при ее отсутствии в опухолевых клетках, что позволяет предположить, что ингибитор танкиразы 1 можно применять для селективного воздействия на опухолевые клетки у пациентов с BRCA. См., например, McCabe et al., 2009b. Указанный подход, основанный на совмещении опухолеспецифических генетически обусловленных недостаточностей с ингибированием мишени лекарственного средства для получения терапевтического окна, является примером подхода «синтетической летали» к моделированию терапии раковых заболеваний. См., например, Kaelin, 2009. Такой BRCA-селективный эффект ингибирования танкиразы 1 можно вызвать путем совместного истощения теломеры (вызванного ингибированием танкиразы 1) и остановки вилок репликации (вызванной недостаточностью BRCA) для вызывания порога повреждения ДНК, несовместимого с жизнеспособностью клетки. В качестве альтернативы, синергетические дефекты цитокинеза и сегрегации сестринских хроматид, вызванные недостаточностью BRCA и ингибированием танкиразы 1, также могут лежать в основе селективного эффекта BRCA. См., например, Daniels, 2004. Применение ингибирования танкиразы 1 в таком контексте описано в McCabe et al., 2009а, и McCabe et al., 2009b.

Было показано, что у доли пациентов без мутаций BRCA наличествуют клинические характеристики, морфология опухолей и молекулярные профили опухолей, которые напоминают раковое заболевание, связанное с мутацией BRCA, свойство, называемое «BRCA-ность» («BRCAness»). См., например, Turner et al., 2004. Такой фенотип с наличием BRCA-ности наиболее подробно описан у пациентов с тройным негативным раком молочных желез. См., например, Turner et al., 2004. Было показано, что клеточные линии тройного негативного рака молочных желез с недостаточностью BRCA1 являются особенно чувствительными к ингибированию танкиразы 1. См., например, McCabe et al., 2009а, и McCabe et al., 2009b. Таким образом, ингибирование танкиразы 1 может быть очень эффективным у пациентов с мутациями BRCA зародышевых клеток, а также у пациентов, опухоли которых имеют фенотип с наличием BRCA-ности.

Неопухолеобразуюшие механизмы, модулируемые танкиразой

В дополнение к тому, что ингибиторы танкиразы могут быть потенциально использованы в качестве терапевтических средств для лечения рака, в ряде других исследований предположено, что ингибиторы танкиразы могут применяться в ряде других патологий, не связанных с раковыми заболеваниями, большинство которых обусловлены аберрантной передачей сигнала Wnt, в которых активность танкиразы является стадией, лимитирующей скорость процесса (см., например, Riffell et al., 2012).

Например:

Недавние работы показали, что ингибирование танкиразы может стабилизировать уровни аксина 2 в незрелых клетках-предшественниках олигодендроцитов (OLP) (см., например, Fancy et al., 2011). На основании того, что функционирование аксина 2 является необходимым для нормальной кинетики ремиелинизации, было показано, что ингибирование танкиразы ускоряет миелинизацию OLP после гипоксического и димиелинизирующего повреждения (см., например, Fancy et al., 2011). Указанные данные позволяют предположить, что низкомолекулярные ингибиторы танкиразы могут служить фармацевтическими агентами, которые могут способствовать ремиелинизации при таких невропатиях, как множественный склероз, неонатальная гипоксическая ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) и неонатальная перивентрикулярная лейкомаляция (НПЛ) (см., например, Fancy et al., 2011).

Другие исследования также показали, что танкираза необходима для репликации вируса простого герпеса (ВПГ). Для эффективной репликации ВПГ-1 требуется активность танкиразы PARP (см., например, Li et al., 2011). Дальнейшее подтверждение этой гипотезы исходит из наблюдения, что ВПГ не может эффективно реплицироваться в клетках, в которых отсутствует танкираза 1. Более того, танкираза и субстрат танкиразы TRF2 (фактор связывания теломерных повторов 2, telomeric repeat binding factor 2) контролируют разрушение ДНК вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) (см., например, Deng et al., 2002), что позволяет предположить, что ингибиторы танкиразы могут применяться в качестве противовирусных агентов.

Кроме того, известно, что ингибирование танкиразы модулирует усвоение глюкозы (см., например, Yeh et al., 2007), что позволяет предположить, что низко молекулярный ингибитор танкиразы может быть применен в лечении метаболических заболеваний, таких как диабет 2 типа. В таком случае считается, что ингибирование танкиразы модулирует усвоение глюкозы путем изменения функции и клеточной локализации переносчика глюкозы 4 (GLUT4) и аминопептидазы IRAP (инсулинрегулируемой аминопептидазы).

В дополнение, известно, что ингибирование танкиразы стимулирует дифференциацию кардиомиоцитов (см., например, Wang et al., 2011), что позволяет предположить, что низкомолекулярные ингибиторы танкиразы могут иметь некоторое применение в лечении сердечных заболеваний, например, в восстановлении сердца после инфаркта миокарда.

Кроме того, известно, что ингибирование танкиразы минимизирует патологические эффекты фиброза легких, и ингибиторы танкиразы могут улучшить выживаемость мышей с фиброзом легких, вызванным блеомицином (См., например, Distler et al., 2012), что позволяет предположить, что низкомолекулярные ингибиторы танкиразы могут иметь некоторое применение в лечении заболеваний легких и фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, кистозный фиброз, цирроз, эндомиокардиальный фиброз, медиастинальный фиброз, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, массивный прогрессивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, болезнь Крона, келоид, склеродермия/системный склероз и артрофиброз.

Кроме указанных патологий, передача сигнала Wnt и ее модуляция также вовлечены в ряд других патологических состояний, что позволяет предположить, что низкомолекулярные ингибиторы танкиразы можно применять при перечисленных связанных с Wnt заболеваниях, включая:

болезнь Альцгеймера, при которой нарушена активность медиатора Wnt В-катенина (см., например, Caricasole et al., 2003; Moon et al., 2004; Mudher and Lovestone, 2002);

болезнь Дюпюитрена, при которой также нарушена активность медиатора Wnt В-катенина (см., например, Varallo et al., 2003);

агенез зуба, при котором нарушена активность медиатора Wnt аксина 2 (см., например, Lammi et al., 2004);

остеоартрит, при котором нарушена активность медиатора Wnt секретируемого frizzled-связанного белка 3 (FRP3) (см., например, Loughlin et al., 2004);

экссудативная витреоретинопатия, при которой нарушена активность медиаторов Wnt рецептора 4 семейства frizzled (FZD4) (см., например, Robitaille et al., 2002) и белка болезни Норри (см., например, Xu et al., 2004);

шизофрения, при которой аберрантны медиаторы Wnt киназы гликогенсинтазы 3 бета (GSK3b) и гена Wnt1 (wingless-type MMTV integration site family member 1) (см., например, Kozlovsky et al., 2002; Miyaoka et al., 1999);

остеопороз, при котором нарушена активность медиатора Wnt белка 5, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности (LRP5) (см., например, Gong et al., 2001);

гипоплазия кожи, при которой нарушена активность медиатора Wnt гомолога поркупина (PORCN) (см., например, Grzeschik et al., 2007);

реверсия пола XX, при которой нарушена активность медиатора Wnt R-спондина 1 (RSPO1) (см., например, Parma et al., 2006);

анонихия и гипонихия, при которых аберрантен медиатор Wnt R-спондин 4 (RSPO4) (см., например, Bergmann et al., 2006; Blaydon et al., 2006);

склеростеоз и болезнь Ван Бухема, при которых нарушена активность медиатора Wnt склеростина (SOST) (см., например, Balemans et al., 2001; Balemans et al., 2002);

синдром Фурмана, при котором нарушена активность медиатора Wnt гена Wnt7a (wingless-related MMTV integration site 7A) (см., например, Woods et al., 2006);

одонтоонхиодермальная гипоплазия, при которой нарушена активность медиатора Wnt гена Wnt10a (wingless related MMTV integration site 10a) (см., например, Adaimy et al., 2007); and

ожирение с ранним началом, при котором нарушена активность медиатора Wnt гена Wnt10b (wingless related MMTV integration site 10b) (см., например, Christodoulides et al., 2006).

Более того, аберрантная экспрессия компонента белка теломеразы TERT и аберрантная передача сигнала Wnt вовлечены в нефропатию, включая ВИЧ-связанную нефропатию (см., например, Shkreli et al., 2011). Учитывая сильную связь между ингибиторами танкиразы и модуляцией передачи сигнала Wnt и функции TERT, вероятно, что низкомолекулярные ингибиторы танкиразы могут применяться в лечении таких патологий.

Авторы настоящего изобретения определили класс низко молекулярных ингибиторов членов суперсемейства PARP, включая PARP1 и танкиразу 1, которые подходят для применения в лечении заболеваний, включая пролиферативные заболевания, такие как рак. В некоторых случаях указанные ингибиторы способны вызвать биохимическое ингибирование указанных целей, а также вызвать клеточную активность, включающую одно или более из следующего: (i) ингибирование передачи сигнала Wnt; (ii) ингибирование выживания/пролиферации клеток; (iii) стабилизация уровней аксина и танкиразы; и (iv) образование маркеров повреждения ДНК, таких как фокусы уН2АХ.

Судя по всему, известны следующие 3-арил-5-замещенные 2Н-изохинолин-1-оны.

Судя по всему, известны следующие 3-арил-5-незамещенные 2Н-изохинолин-1-оны.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к определенным 3-арил-5-замещенным соединениям 2Н-изохинолин-1-она (которые в настоящем описании называют соединениями ИХ), описанным в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение ИХ, описанное в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), включающему стадию смешивания соединения ИХ, описанного в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования функции PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.) (например, в клетке) in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения ИХ, описанного в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу ингибирования передачи сигнала Wnt (например, в клетке) in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения ИХ, описанного в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения ИХ, описанного в настоящей заявке, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к соединению ИХ, описанному в настоящей заявке, для применения в способе лечения человека или животного путем терапии.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу применения соединения ИХ, описанного в настоящей заявке, в производстве лекарственного средства для применения в лечении.

Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения указанное лечение представляет собой лечение пролиферативного заболевания.

Согласно одному варианту реализации указанное лечение представляет собой лечение рака органов головы; рака органов шеи; рака нервной системы; рака легкого/средостения; рака молочных желез; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкого кишечника; рака толстого кишечника; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; саркомы костей; саркомы мягких тканей; детских злокачественных опухолей; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкемии или метастаза, распространяющегося из неизвестного первичного очага.

Согласно одному варианту реализации указанное лечение представляет собой лечение: нейродегенеративного заболевания, такого как множественный склероз (МС); неврологического заболевание, связанного с димиелинизацией; гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных (ГИЭ); перивентрикулярной лейкомаляции новорожденных (ПЛН); сердечной патологии, такой как инфаркт миокарда, поражение сердца (например, для восстановления пораженного сердца); инфекционного заболевания, такого как патология, связанная с вирусом простого герпеса (ВПГ); патология, связанная с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ); метаболического заболевания, такого как метаболическое заболевание, при котором имеет место дисфункция усвоения глюкозы, такого как диабет, например, диабет 2 типа, или фиброз (например, фиброз легких).

Согласно одному варианту реализации указанное лечение представляет собой лечение нейродегенеративного заболевания, такого как множественный склероз (МС); гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных (ГИЭ); перивентрикулярной лейкомаляции новорожденных (ПЛН); сердечной патологии, такой как инфаркт миокарда; патологии, связанной с вирусом простого герпеса (ВПГ); патологии, связанной с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ); или метаболического заболевания, такого как диабет 2 типа.

Согласно одному варианту реализации указанное лечение представляет собой лечение: болезни Альцгеймера; болезни Альцгеймера с поздним началом; болезни Дюпюитрена; агенеза зуба; сосудистых дефектов глаза; синдрома остеопороза и псевдоглиомы (СОП); экссудативной витреоретинопатии; семейной экссудативной витреоретинопатии; ангиогенеза сетчатки; шизофрении; остеопороза; гипоплазии кожи; реверсии пола XX; регрессии и вирилизации Мюллерова протока; синдрома SERKAL; анонихии; гипонихии; склеростеоза; болезни Ван Бухема; синдрома Фурмана; одонтоонхиодермальной гипоплазии; диабета 2 типа; ожирения; ожирения с ранним началом; нефропатии, такой как нефропатия, связанная с ВИЧ; ранняя коронарная болезнь сердца; дефекты плотности костей; синдрома тетра-амелии; расщепленной кисти/патологии стопы; каудальной дупликации; синдрома Фурмана; одонтоонхиодермальной гипоплазии; дисплазии скелета; фокальной гипоплазии кожи; аутосомно-рецессивной анонихии; или дефектов нервной трубки.

Согласно одному варианту реализации указанное лечение представляет собой лечение: болезни Альцгеймера; болезни Дюпюитрена; агенеза зуба; экссудативной витреоретинопатии; шизофрении; остеопороза; гипоплазии кожи; реверсии пола XX; анонихии; гипонихии; склеростеоза; болезни Ван Бухема; синдрома Фурмана; одонтоонхиодермальной гипоплазии; ожирения с ранним началом или нефропатии, такой как нефропатия, связанная с ВИЧ.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к набору, содержащему (а) соединение ИХ, описанное в настоящей заявке, предпочтительно представленное в форме фармацевтической композиции и в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой; и (б) инструкции по применению, например, письменные инструкции по введению указанного соединения.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению ИХ, которое можно получить при помощи способа синтеза, описанного в настоящей заявке, или способа, включающего способ синтеза, описанный в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению ИХ, полученному при помощи способа синтеза, описанного в настоящей заявке, или способа, включающего способ синтеза, описанный в настоящей заявке.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, описанным в настоящей заявке, подходящим для применения в способах синтеза, описанных в настоящей заявке.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению таких новых промежуточных соединений, описанных в настоящей заявке, в способах синтеза, описанных в настоящей заявке.

Как будет очевидно специалисту в данной области, отличительные признаки и предпочтительные варианты реализации одного аспекта настоящего изобретения также относятся к другим аспектам настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения

Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к конкретным соединениям, которые по структуре относятся к 2Н-изохинолин-1-ону.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к конкретным 3-арил-5-замещенным соединениям 2Н-изохинолин-1-она, определенным в настоящей заявке.

Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к конкретным соединениям 2Н-изохинолин-1-она, у которых присутствуют оба из:

(a) определенного заместителя (обозначаемого в настоящей заявке как R⁵) в положении 5; и

(b) определенного шестичленного карбоарильного или гетероарильного заместителя (обозначаемого в настоящей заявке как кольцо, содержащее W, X, Y и Z) в положении 3, содержащего определенный пара-заместитель (обозначаемого в настоящей заявке как -L^3P-R^3N).

Таким образом, согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из соединений следующей формулы, и фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам, гидратам и сольватам указанных соединений, где -R^3N, -L^3P-, W, X, Y, Z, -R⁴, -R⁵, -R⁶, -R⁷ и -R⁸ определены в настоящей заявке (для удобства их обозначения используется обобщенный термин «3-арил-5-замещенные соединения 2Н-изохинолин-1-она» или «соединения ИХ»):

Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают:

(1) Соединение, выбранное из соединений следующей формулы, и фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, гидратов и сольватов указанных соединений:

где:

W представляет собой CR^W, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («фенил»); или

W представляет собой N, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пирид-2-ил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пирид-3-ил»); или

W представляет собой N, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой N («пиримидин-2-ил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR^Z («пиримидин-5-ил»); или

W представляет собой N, X представляет собой CR^X, Y представляет собой N и Z представляет собой CR^Z («пиразин-2-ил»); или

W представляет собой N, X представляет собой N, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пиридазин-3-ил»);

где:

- R^W независимо представляет собой -Н или -R^WW;

- R^X независимо представляет собой -Н или -R^XX;

- R^Y независимо представляет собой -Н или -R^YY; и

- R^Z независимо представляет собой -Н или -R^ZZ;

где:

-R^WW независимо представляет собой -X¹, -R¹, -ОН, -OR¹, -CF₃ или -OCF₃;

- R^XX независимо представляет собой -X¹, -R¹, -ОН, -OR¹, -CF₃ или -OCF₃;

- R^YY независимо представляет собой -X¹, -R¹, -ОН, -OR¹, -CF₃ или -OCF₃; и

- R^ZZ независимо представляет собой -X¹, -R¹, -ОН, -OR¹, -CF₃ или -OCF₃;

где:

каждый -X¹ независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и

каждый -R¹ независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

и где:

-L^3P- независимо представляет собой одинарную ковалентную связь или -L^3PL-;

где:

-L^3PL- независимо представляет собой -L^3PR1-, -С(=O)-, -L^3PR2-C(=O)-, -S(=O)₂-, -L^3PR3-S(=O)₂- или -O-L^3PR4-; где:

каждый -L^3PR1- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

каждый -L^3PR2- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

каждый -L^3PR3- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

каждый -L^3PR4- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

и где:

-R^3N независимо представляет собой -NH₂, -NHR^A, -NR^AR^B или -NR^CR^D;

где:

каждый -R^A независимо представляет собой:

-R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -L^A-R^A2, -L^A-R^A3, -L^A-R^A4 или -L^A-R^A5;

каждый -R^A1 представляет собой линейный или разветвленный насыщенный C_1-6алкил,

и необязательно замещен одной или более группами -R^S1;

каждый -R^A2 представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил,

и необязательно замещен одной или более группами -R^S2C;

каждый -R^A3 представляет собой неароматический С_3-7гетероциклил,

и необязательно замещен по атому углерода одной или более группами -R^S2C,

и необязательно замещен по вторичному атому азота, если он присутствует, группой -R^SN;

каждый -R^A4 независимо представляет собой фенил или нафтил,

и необязательно замещен одной или более группами -R^S3C;

каждый -R^A5 представляет собой C_5-10гетероарил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S3C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN;

каждый -L^A- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

каждый -R^S1 независимо представляет собой:

-F, -Cl, -Br, -I,

-ОН, -OR^TT,

-OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT,

-NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR^TT, -NHC(=O)NR^TT₂, -NHC(=O)R^TM,

-NR^TNC(=O)NH₂, -NR^TNC(=O)NHR^TT, -NR^TNC(=O)NR^TT₂, -NR^TNC(=O)R^TM,

-NHC(=O)OR^TT, -NR^TNC(=O)OR^TT,

-OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR^TT, -OC(=O)NR^TT₂, -OC(=O)R^TM,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT,

-S(=O)₂R^TT,

-CN, -NO₂, -SR^TT или =O;

каждый -R^S2C независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT,

-NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR^TT, -NHC(=O)NR^TT₂, -NHC(=O)R^TM,

-NR^TNC(=O)NH₂, -NR^TNC(=O)NHR^TT, -NR^TNC(=O)NR^TT₂, -NR^TNC(=O)R^TM,

-NHC(=O)OR^TT, -NR^TNC(=O)OR^TT,

-OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR^TT, -OC(=O)NR^TT₂, -OC(=O)R^TM,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT,

-S(=O)₂R^TT,

-CN,-NO₂, -SR^TT или =O;

каждый -R^S3C независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT,

-NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR^TT, -NHC(=O)NR^TT₂, -NHC(=O)R^TM,

-NR^TNC(=O)NH₂, -NR^TNC(=O)NHR^TT, -NR^TNC(=O)NR^TT₂, -NR^TNC(=O)R^TM,

-NHC(=O)OR^TT, -NR^TNC(=O)OR^TT,

-OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR^TT, -OC(=O)NR^TT₂, -OC(=O)R^TM,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT,

-S(=O)₂R^TT,

-CN, -NO₂ или -SR^TT;

и дополнительно две соседние группы -R^S3C, если они присутствуют, могут вместе образовывать:

-O-СН₂-O- или -O-СН₂СН₂-O-;

каждый -R^SN независимо представляет собой:

-R^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)R^TT,

-C(=O)OR^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM или

-S(=O)₂R^TT;

где:

каждый -L^T- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

каждый -R^TT независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^TTT, где -R^TTT представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

каждый -R^TN представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

каждый -R^TM независимо представляет собой азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, азепано или диазепано, и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами, выбранными из: -R^TMM, -C(=O)R^TMM, -S(=O)₂R^TMM, -F, -NH₂, -NHR^TMM, -NR^TMM₂, -ОН и -OR^TMM; и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой, выбранной из: -R^TMM, -C(=O)R^TMM, -C(=O)OR^TMM и -S(=O)₂R^TMM;

где каждый -R^TMM независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил;

и где:

-R^B независимо представляет собой -R^B1, -R^B2 или -L^B-R^B2;

-R^B1 представляет собой линейный или разветвленный насыщенный C_1-6алкил, и необязательно замещен -ОН или -OR^BB, где -R^BB представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

-R^B2 представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил; и

-L^B- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

и где:

-NR^CR^D независимо представляет собой -NR^C1R^D1, -NR^C2R^D2, -NR^C3R^D3, -NR^C4R^D4 или -NR^C5R^D5;

где:

-NR^C1R^D1 представляет собой моноциклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 4-8 атомов в кольце, где в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂;

и где указанная моноциклическая неароматическая гетероциклильная группа:

необязательно замещена на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещена на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN;

-NR^C2R^D2 представляет собой конденсированную бициклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 7-12 атомов в кольце, где в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂, или в точности 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, один из которых представляет собой N, и каждый из двух других независимо представляет собой N, О или S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂;

и где указанная конденсированная бициклическая неароматическая гетероциклильная группа:

необязательно замещена на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещена на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN;

-NR^C3R^D3 представляет собой мостиковую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 7-11 атомов в кольце, где в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂, или в точности 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, один из которых представляет собой N, и каждый из двух других независимо представляет собой N, О или S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂; и

где указанная мостиковая неароматическая гетероциклильная группа:

необязательно замещена на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещена на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN;

-NR^C4R^D4 представляет собой неароматическую гетероциклильную спиро-группу, содержащую 6-12 атомов в кольце, где в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, или в точности 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, один из которых представляет собой N, и каждый из двух других независимо представляет собой N, О или S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂;

и где указанная неароматическая гетероциклильная спиро-группа:

необязательно замещена на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещена на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN;

где:

каждый -R^NC независимо представляет собой:

-R^QQ,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^QQ,

-L^Q-OH, -L^Q-OR^QQ,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^QQ, -NR^QQ₂, -R^QM,

-L^Q-NH₂, -L^Q-NHR^QQ, -LQ-NR^QQ₂, -L^Q-RQM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^QQ, -OC(=O)R^QQ,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^QQ, -C(=O)NR^QQ₂, -C(=O)R^QM,

-NHC(=O)R^QQ, -NR^QNC(=O)RQQ,

-NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR^QQ, -NHC(=O)NR^QQ₂, -NHC(=O)R^QM,

-NR^QNC(=O)NH₂, -NR^QNC(=O)NHR^QQ,

-NR^QNC(=O)NR^QQ₂, -NR^QNC(=O)R^QM,

-NHC(=O)OR^QQ, -NR^QNC(=O)OR^QQ,

-OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR^QQ, -OC(=O)NR^QQ₂, -OC(=O)R^QM,

-C(=O)R^QQ,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^QQ, -S(=O)₂NR^QQ₂, -S(=O)₂R^QM,

-NHS(=O)₂R^QQ, -NR^QNS(=O)₂R^QQ,

-S(=O)₂R^QQ,

-CN, -NO₂, -SR^QQ или =O;

каждый -R^NN независимо представляет собой:

-R^QQ,

-L^Q-OH, -L^Q-OR^QQ,

-L^Q-NH₂, -L^Q-NHR^QQ, -LQ-NR^QQ₂, -LQ-R^QM,

-C(=O)R^QQ,

-C(=O)OR^QQ,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^QQ, -C(=O)NR^QQ₂, -C(=O)R^QM или

-S(=O)₂R^QQ;

где:

каждый -L^Q- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

каждый -R^QQ независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^QQQ, и указанные фенил и бензил необязательно замещены -R^QQQ, где каждый -R^QQQ представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

каждый -R^QN представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

каждый -R^QM независимо представляет собой азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, азепано или диазепано, и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами, выбранными из: -R^QMM, -C(=O)R^QMM, -S(=O)₂R^QMM, -F, -NH₂, -NHR^QMM, -NR^QMM₂, -ОН и OR^QMM; и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой, выбранной из: -R^QMM, -C(=O)R^QMM, -C(=O)OR^QMM и -S(=O)₂R^QMM;

где каждый -R^QMM независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил;

и где:

-NR^C5R^D5 независимо представляет собой: 1Н-пиррол-1-ил; 2Н-изоиндол-2-ил; 1Н-индол-1-ил; 1Н-пиразол-1-ил; 1Н-бензоимидазол-1-ил; 1Н-имидазол-1-ил; 2Н-индазол-2-ил; 1Н-индазол-1-ил; 4Н-[1,2,4]триазол-4-ил; 1Н-[1,2,3]триазол-1-ил; 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил; 1Н-бензотриазол-1-ил; или 1Н-тетразол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H;

где каждый -R^H независимо представляет собой:

-R^HH,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^HH,

-L^H-OH, -L^H-OR^HH,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^HH, -NR^HH₂, -R^HM,

-L^H-NH₂, -L^H-NHR^HH, -L^H-NR^HH₂, -L^H-R^HM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^HH, -OC(=O)R^HH,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^HH, -C(=O)NR^HH₂, -C(=O)R^HM,

-NHC(=O)R^HH, -NRHNC(=O)R^HH,

-NHC(=O)NH₂, -NHC(=O)NHR^HH, -NHC(=O)NR^HH₂, -NHC(=O)R^HM,

-NR^HNC(=O)NH₂, -NR^HNC(=O)NHR^HH, -NR^HNC(=O)NR^HH₂, -NR^HNC(=O)R^HM,

-NHC(=O)OR^HH, -NR^HNC(=O)OR^HH,

-OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR^HH, -OC(=O)NR^HH₂, -OC(=O)R^HM,

-C(=O)R^HH,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^HH, -S(=O)₂NR^HH₂, -S(=O)₂R^HM,

-NHS(=O)₂R^HH, -NR^HNS(=O)₂R^HH,

-S(=O)₂R^HH,

-CN, -NO₂ или -SR^HH;

где:

каждый -L^H- представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкилен;

каждый -R^HH независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^HHH, где -R^HHH представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

каждый -R^HN представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

каждый -R^HM независимо представляет собой азетидино, пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, азепано или диазепано, и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами, выбранными из: -R^HMM, -C(=O)R^HMM, -S(=O)₂R^HMM, -F, -NH₂, -NHR^HMM, -NR^HMM₂, -ОН и -OR^HMM; и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой, выбранной из: -R^HMM, -C(=O)R^HMM, -C(=O)OR^HMM и -S(=O)₂R^HMM;

где каждый -R^HMM независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил;

и где:

-R⁵ независимо представляет собой -R^5A, -R^5B, -R^5C, -R^5D или -R^5E;

-R^5A представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

-R^5B представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил;

-R^5C независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;

-R^5D представляет собой -CF₃; и

-R^5E независимо представляет собой -С≡СН или С_3-6алкинил, необязательно замещенный одной или более группами -R^EE; где каждый -R^EE независимо выбран из -ОН, -OR^EEE, -NH₂, -NHR^EEE и -NR^EEE₂; где каждый -R^EEE представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил;

и где:

-R⁴ представляет собой -Н;

-R⁶ независимо представляет собой -Н или -F; и

-R⁷ независимо представляет собой -Н или -F; и

-R⁸ независимо представляет собой -Н или -F.

Во избежание двусмысленности не предполагается, что любые два или более из -R^3N, -L^3P, W, X, Y, Z, -R⁴, -R⁵, -R⁶, -R⁷ и -R⁸ совместно образуют кольцо, конденсированное с кольцом (кольцами), к которому они присоединены. Например, не предполагается, что -R⁴ и -R⁵ совместно образуют кольцо, конденсированное с кольцом, к которому они присоединены. Сходным образом, не предполагается, что -R⁴ и Z совместно образуют кольцо, конденсированное с кольцами, к которым они присоединены. Сходным образом, не предполагается, что -R⁴ и W совместно образуют кольцо, конденсированное с кольцами, к которым они присоединены.

Во избежание двусмысленности предполагается, что фраза «заместитель на атоме углерода» относится к заместителю, который присоединен к атому углерода кольца. Сходным образом, предполагается, что фраза «заместитель на вторичном атоме азота» относится к заместителю, который присоединен к атому азота кольца, который, в отсутствие заместителя, будет являться вторичным атомом азота кольца (т.е., -NH-). Следовательно, пиридильная группа может иметь только «заместители на атоме углерода», в то время как 1Н-пиррол может иметь как «заместители на атоме углерода», так и «заместитель на вторичном атоме азота», как показано ниже.

Сходным образом, пиперидиновая группа может иметь только «заместители на атоме углерода», в то время как пиперизиновая группа может иметь как «заместители на атоме углерода», так и «заместитель на вторичном атоме азота», как показано ниже.

Группы W, X, Y и Z

(2) Соединение по п. (1), в котором:

W представляет собой CR^W, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («фенил»); или

W представляет собой N, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пирид-2-ил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пирид-3-ил»); или

W представляет собой N, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой N («пиримидин-2-ил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR^Z («пиримидин-5-ил»).

(3) Соединение по п. (1), в котором:

W представляет собой CR^W, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («фенил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пирид-3-ил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR^Z («пиримидин-5-ил»).

(4) Соединение по п. (1), в котором:

W представляет собой CR^W, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («фенил»).

(5) Соединение по п. (1), в котором:

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CRZ («пирид-3-ил»).

(6) Соединение по п. (1), в котором:

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR^Z («пиримидин-5-ил»).

Группа -R^W

(7) Соединение по любому из п.п. (1)-(6), в котором -R^W, если он присутствует, представляет собой -Н.

(8) Соединение по любому из п.п. (1)-(6), в котором -R^W, если он присутствует, представляет собой -R^WW.

Группа -R^X

(9) Соединение по любому из п.п. (1)-(8), в котором -R^X, если он присутствует, представляет собой -Н.

(10) Соединение по любому из п.п. (1)-(8), в котором -R^X, если он присутствует, представляет собой -R^XX.

Группа -R^Y

(11) Соединение по любому из п.п. (1)-(10), в котором -R^Y, если он присутствует, представляет собой -Н.

(12) Соединение по любому из п.п. (1)-(10), в котором -R^Y, если он присутствует, представляет собой -R^YY.

Группа -R^Z

(13) Соединение по любому из п.п. (1)-(12), в котором -R^Z, если он присутствует, представляет собой -Н.

(14) Соединение по любому из п.п. (1)-(12), в котором -R^Z, если он присутствует, представляет собой -R^ZZ.

Группа -R^WW

(15) Соединение по любому из п.п. (1)-(14), в котором -R^WW если он присутствует, независимо представляет собой -X¹, -R¹ или -CF₃.

(16) Соединение по любому из п.п. (1)-(14), в котором -R^WW если он присутствует, независимо представляет собой -X¹ или -R¹.

(17) Соединение по любому из п.п. (1)-(14), в котором -R^WW если он присутствует, независимо представляет собой -X¹.

(18) Соединение по любому из п.п. (1)-(14), в котором -R^WW если он присутствует, независимо представляет собой -R¹.

Группа -R^XX

(19) Соединение по любому из п.п. (1)-(18), в котором -R^XX, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹, -R¹ или -CF₃.

(20) Соединение по любому из п.п. (1)-(18), в котором -R^XX, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹ или -R¹.

(21) Соединение по любому из п.п. (1)-(18), в котором -R^XX, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹.

(22) Соединение по любому из п.п. (1)-(18), в котором -R^XX, если он присутствует, независимо представляет собой -R¹.

Группа -R^YY

(23) Соединение по любому из п.п. (1)-(22), в котором -R^YY, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹, -R¹ или -CF₃.

(24) Соединение по любому из п.п. (1)-(22), в котором -R^YY, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹ или -R¹.

(25) Соединение по любому из п.п. (1)-(22), в котором -R^YY, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹.

(26) Соединение по любому из п.п. (1)-(22), в котором -R^YY, если он присутствует, независимо представляет собой -R¹.

Группа -R^ZZ

(27) Соединение по любому из п.п. (1)-(26), в котором -R^ZZ, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹, -R¹ или -CF₃.

(28) Соединение по любому из п.п. (1)-(26), в котором -R^ZZ, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹ или -R¹.

(29) Соединение по любому из п.п. (1)-(26), в котором -R^ZZ, если он присутствует, независимо представляет собой -X¹.

(30) Соединение по любому из п.п. (1)-(26), в котором -R^ZZ, если он присутствует, независимо представляет собой -R¹.

Группа -X¹

(31) Соединение по любому из п.п. (1)-(30), в котором каждый -X¹, если он присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl или -Br.

(32) Соединение по любому из п.п. (1)-(30), в котором каждый -X¹, если он присутствует, независимо представляет собой -F или -Cl.

(33) Соединение по любому из п.п. (1)-(30), в котором каждый -X¹, если он присутствует, представляет собой -F.

(34) Соединение по любому из п.п. (1)-(30), в котором каждый -X¹, если он присутствует, представляет собой -Cl.

(35) Соединение по любому из п.п. (1)-(30), в котором каждый -X¹, если он присутствует, представляет собой -Br.

(36) Соединение по любому из п.п. (1)-(30), в котором каждый -X¹, если он присутствует, представляет собой -I.

Группа -R¹

(37) Соединение по любому из п.п. (1)-(36), в котором каждый -R¹, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(38) Соединение по любому из п.п. (1)-(36), в котором каждый -R¹, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr.

(39) Соединение по любому из п.п. (1)-(36), в котором каждый -R¹, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(40) Соединение по любому из п.п. (1)-(36), в котором каждый -R¹, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -L^3P-

(41) Соединение по любому из п.п. (1)-(40), в котором -L^3P- представляет собой одинарную ковалентную связь.

(42) Соединение по любому из п.п. (1)-(40), в котором -L^3P- представляет собой -L^3PL-.

Группа -L^3PL-

(43) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, независимо представляет собой -L^3PR1-, -С(=O)-, -L^3PR2-C(=O)-, -O-L^3PR4- или -S(=O)₂-.

(44) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, независимо представляет собой -L^3PR1-, -С(=O)-, -O-L^3PR4- или -S(=O)₂-.

(45) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, представляет собой -L^3PR1-.

(46) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, представляет собой -С(=O)-.

(47) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, представляет собой -L^3PR2-C(=O)-.

(48) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, представляет собой -S(=O)₂-.

(49) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, представляет собой -L^3PR3-S(=O)₂-.

(50) Соединение по любому из п.п. (1)-(42), в котором -L^3PL-, если он присутствует, представляет собой -O-L^3PR4-.

Группа -L^3PR1-

(51) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -CH₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(52) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(53) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(54) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(55) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(56) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

(57) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(58) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН(Ме)-.

(59) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, независимо представляет собой -С(Ме)₂-.

(60) Соединение по любому из п.п. (1)-(50), в котором каждый -L^3PR1-, если он присутствует, представляет собой -СН₂СН₂-.

Группа -L^3PR2-

(61) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(62) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(63) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(64) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(65) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(66) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, или -СН₂СН₂-.

(67) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(68) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН(Ме)-.

(69) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, независимо представляет собой -С(Ме)₂-.

(70) Соединение по любому из п.п. (1)-(60), в котором каждый -L^3PR2-, если он присутствует, представляет собой -СН₂СН₂-.

Группа -L^3PR3-

(71) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L3PR3-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(72) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L^3PR3-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(73) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L^3PR3-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(74) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L^3PR3-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(75) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L^3PR3-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(76) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L^3PR3-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

(77) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L^3PR3-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(78) Соединение по любому из п.п. (1)-(70), в котором каждый -L^3PR3-, если он присутствует, представляет собой -CH₂CH₂-.

Группа -L^3PR4-

(79) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(80) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(81) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(82) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(83) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(84) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

(85) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(86) Соединение по любому из п.п. (1)-(78), в котором каждый -L^3PR4-, если он присутствует, представляет собой -СН₂СН₂-.

Группа -R^3N

(87) Соединение по любому из п.п. (1)-(86), в котором -R^3N независимо представляет собой -NHR^A, -NR^AR^B, или -NR^CR^D.

(88) Соединение по любому из п.п. (1)-(86), в котором -R^3N независимо представляет собой -NR^AR^B или -NR^CR^D.

(89) Соединение по любому из п.п. (1)-(86), в котором -R^3N представляет собой -NH₂.

(90) Соединение по любому из п.п. (1)-(86), в котором -R^3N представляет собой -NHR^A.

(91) Соединение по любому из п.п. (1)-(86), в котором -R^3N представляет собой -NR^AR^B.

(92) Соединение по любому из п.п. (1)-(86), в котором -R^3N представляет собой -NR^CR^D.

Группа -R^A

(93) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, независимо представляет собой: -R^A1, -R^A2, -R^A3, -L^A-R^A2 или -L^A-R^A3.

(94) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, независимо представляет собой: -R^A1, -R^A3 или -L^A-R^A3.

(95) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -R^A1.

(96) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -R^A2.

(97) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -R^A3.

(98) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -R^A4.

(99) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -R^A5.

(100) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -L^A-R^A2.

(101) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -L^A-R^A3.

(102) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -L^A-R^A4.

(103) Соединение по любому из п.п. (1)-(92), в котором каждый -R^A, если он присутствует, представляет собой -L^A-R^A5.

Группа -R^A1

(104) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, и необязательно замещен одной или более группами -R^S1.

(105) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, и необязательно замещен одной или более группами, выбранными из: -ОН, -OR^TT, -NH₂, -NHR^TT и -NR^TT₂.

(106) Соединение по любому из п.п. (1)-(хх), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, и необязательно замещен одной или более группами, выбранными из: -ОН и -OR^TT.

(107) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu, и необязательно замещен одной или более группами -R^S1.

(108) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu, и необязательно замещен одной или более группами, выбранными из: -ОН, -OR^TT, -NH₂, -NHR^TT и -NR^TT₂.

(109) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr, и необязательно замещен одной или более группами -R^S1.

(110) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr, и необязательно замещен одной или более группами, выбранными из: -ОН, -OR^TT, -NH₂, -NHR^TT и -NR^TT₂.

(111) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et, и необязательно замещен одной или более группами -R^S1.

(112) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(113) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(114) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr.

(115) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(116) Соединение по любому из п.п. (1)-(103), в котором каждый -R^A1, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -R^A2

(117) Соединение по любому из п.п. (1)-(116), в котором каждый -R^A2, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, и необязательно замещен одной или более группами -R^S2C.

(118) Соединение по любому из п.п. (1)-(116), в котором каждый -R^A2, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, или циклопентил, и необязательно замещен одной или более группами -R^S2C.

(119) Соединение по любому из п.п. (1)-(116), в котором каждый -R^A2, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил или циклобутил, и необязательно замещен одной или более группами -R^S2C.

Группа -R^A3

(120) Соединение по любому из п.п. (1)-(119), в котором каждый -R^A3, если он присутствует, независимо представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, азепанил или диазепанил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN.

(121) Соединение по любому из п.п. (1)-(119), в котором каждый -R^A3, если он присутствует, независимо представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN.

(122) Соединение по любому из п.п. (1)-(119), в котором каждый -R^A3, если он присутствует, независимо представляет собой тетрагидропиранил или пиперидинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN.

(123) Соединение по любому из п.п. (1)-(119), в котором каждый -R^A3, если он присутствует, представляет собой тетрагидропиранил, и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S2C.

(124) Соединение по любому из п.п. (1)-(119), в котором каждый -R^A3, если он присутствует, представляет собой пиперидинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^SN.

(125) Соединение по любому из п.п. (1)-(119), в котором каждый -R^A3, если он присутствует, представляет собой пирролидинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^SN.

(126) Соединение по любому из п.п. (1)-(119), в котором каждый -R^A3, если он присутствует, представляет собой азетидинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^SN.

Группа -R^A4

(127) Соединение по любому из п.п. (1)-(126), в котором каждый -R^A4, если он присутствует, представляет собой фенил, и необязательно замещен одной или более группами -R^S3C.

(128) Соединение по любому из п.п. (1)-(126), в котором каждый -R^A4, если он присутствует, представляет собой нафтил, и необязательно замещен одной или более группами -R^S3C.

Группа -R^A5

(129) Соединение по любому из п.п. (1)-(128), в котором каждый -R^A5, если он присутствует, независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензоимидазолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, хиназолинил или фталазинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S3C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN.

(130) Соединение по любому из п.п. (1)-(128), в котором каждый -R^A5, если он присутствует, независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S3C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN.

(131) Соединение по любому из п.п. (1)-(128), в котором каждый -R^A5, если он присутствует, независимо представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил или изотиазолил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S3C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN.

(132) Соединение по любому из п.п. (1)-(128), в котором каждый -R^A5, если он присутствует, представляет собой имидазолил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S3C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^SN.

(133) Соединение по любому из п.п. (1)-(128), в котором каждый -R^A5, если он присутствует, независимо представляет собой пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^S3C.

Группа -L^A-

(134) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -L^A-, если он присутствует, независимо представляет собой -CH₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(135) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -LA-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(136) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -L^A-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(137) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -L^A-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(138) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -L^A-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(139) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -L^A-, если он присутствует, независимо представляет собой -CH₂- или -СН₂СН₂-.

(140) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -L^A-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(141) Соединение по любому из п.п. (1)-(133), в котором каждый -L^A-, если он присутствует, представляет собой -CH₂CH₂-.

Группа -R^S1

(142) Соединение по любому из п.п. (1)-(141), в котором каждый -R^S1, если он присутствует, независимо представляет собой:

-F, -Cl, -Br, -I,

-ОН, -OR^TT,

-OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT,

-S(=O)₂R^TT,

-CN,-NO₂, -SR^TT или =O.

(143) Соединение по любому из п.п. (1)-(141), в котором каждый -R^S1, если он присутствует, независимо представляет собой:

-F, -Cl, -Br, -I,

-ОН, -OR^TT,

-OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT или

-S(=O)₂R^TT.

(144) Соединение по любому из п.п. (1)-(141), в котором каждый -R^S1, если он присутствует, независимо представляет собой:

-F, -Cl, -Br, -I,

-ОН, -OR^TT,

-OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT или

-C(=O)R^TT.

(145) Соединение по любому из п.п. (1)-(141), в котором каждый -R^S1, если он присутствует, независимо представляет собой:

-F,

-ОН, -OR^TT,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂ или -R^TM.

(146) Соединение по любому из п.п. (1)-(141), в котором каждый -R^S1, если он присутствует, независимо представляет собой:

-ОН, -OR^TT,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂ или -R^TM.

(147) Соединение по любому из п.п. (1)-(141), в котором каждый -R^S1, если он присутствует, независимо представляет собой -ОН или -OR^TT.

Группа -R^S2C

(148) Соединение по любому из п.п. (1)-(148), в котором каждый -R^S2C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -ORTT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT,

-S(=O)₂R^TT,

-CN, -NO₂, -SR^TT или =O.

(149) Соединение по любому из п.п. (1)-(148), в котором каждый -R^S2C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT,

-S(=O)₂R^TT или

=O.

(150) Соединение по любому из п.п. (1)-(148), в котором каждый -R^S2C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -LT-R^TM или

=O.

(151) Соединение по любому из п.п. (1)-(148), в котором каждый -R^S2C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F,

-ОН, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM или

=O.

(152) Соединение по любому из п.п. (1)-(148), в котором каждый -R^S2C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F,

-ОН, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM или

=O.

(153) Соединение по любому из п.п. (1)-(148), в котором каждый -R^S2C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-ОН, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM или

=O.

(154) Соединение по любому из п.п. (1)-(148), в котором каждый -R^S2C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-ОН, -OR^TT,

-NH₂, -NHR^TT,-NR^TT₂, -R^TM или

=O.

Группа -R^S3C

(155) Соединение по любому из п.п. (1)-(154), в котором каждый -R^S3C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT,

-C(=O)R^TT,

-S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR^TT, -S(=O)₂NR^TT₂, -S(=O)₂R^TM,

-NHS(=O)₂R^TT, -NR^TNS(=O)₂R^TT,

-S(=O)₂R^TT,

-CN, -NO₂ или -SR^TT.

(156) Соединение по любому из п.п. (1)-(154), в котором каждый -R^S3C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^TT, -OC(=O)R^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂, -C(=O)R^TM,

-NHC(=O)R^TT, -NR^TNC(=O)R^TT или

-C(=O)R^TT.

(157) Соединение по любому из п.п. (1)-(154), в котором каждый -R^S3C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂, -R^TM,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂ или -L^T-R^TM.

(158) Соединение по любому из п.п. (1)-(154), в котором каждый -R^S3C, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^TT,

-NH₂, -NHR^TT, -NR^TT₂ или -R^TM.

Группа -R^SN

(159) Соединение по любому из п.п. (1)-(158), в котором каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)R^TT,

-C(=O)OR^TT,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^TT, -C(=O)NR^TT₂ или -C(=O)R^TM.

(160) Соединение по любому из п.п. (1)-(158), в котором каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂, -L^T-R^TM,

-C(=O)R^TT или

-C(=O)OR^TT.

(161) Соединение по любому из п.п. (1)-(158), в котором каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -LT-NR^TT₂, -L^T-R^TM или

-C(=O)R^TT.

(162) Соединение по любому из п.п. (1)-(158), в котором каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-L^T-OH, -L^T-OR^TT,

-L^T-NH₂, -L^T-NHR^TT, -L^T-NR^TT₂ или

-C(=O)R^TT.

(163) Соединение по любому из п.п. (1)-(158), в котором каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^TT,

-C(=O)R^TT или

-C(=O)OR^TT.

(164) Соединение по любому из п.п. (1)-(158), в котором каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой -R^TT или -C(=O)R^TT.

(165) Соединение по любому из п.п. (1)-(158), в котором каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой -R^TT.

Группа -L^T-

(166) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(167) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(168) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(169) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(170) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(171) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

(172) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(173) Соединение по любому из п.п. (1)-(165), в котором каждый -L^T-, если он присутствует, представляет собой -СН₂СН₂-.

Группа -R^TT

(174) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный C_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил.

(175) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, фенил или бензил.

(176) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, фенил или бензил.

(177) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^TTT, где -R^TTT представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(178) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил.

(179) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^TTT, где -R^TTT представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(180) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил.

(181) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил и необязательно замещен -ОН или -OR^TTT, где -R^TTT представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(182) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(183) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(184) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -tBu.

(185) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, представляет собой -Me.

(186) Соединение по любому из п.п. (1)-(173), в котором каждый -R^TT, если он присутствует, представляет собой -tBu.

Группа -R^TTT

(187) Соединение по любому из п.п. (1)-(186), в котором каждый -R^TTT, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(188) Соединение по любому из п.п. (1)-(186), в котором каждый -R^TTT, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(189) Соединение по любому из п.п. (1)-(186), в котором каждый -R^TTT, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -R^TM

(190) Соединение по любому из п.п. (1)-(189), в котором каждый -R^TM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(191) Соединение по любому из п.п. (1)-(189), в котором каждый -R^TM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(192) Соединение по любому из п.п. (1)-(189), в котором каждый -R^TM, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -R^TM

(193) Соединение по любому из п.п. (1)-(192), в котором каждый -R^TM, если он присутствует, независимо представляет собой пирролидино, пиперидино, пиперазино или морфолино и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами, выбранными из: -R^TMM, -C(=O)R^TMM, -S(=O)₂R^TMM, -F, -NH₂, -NHR^TMM, -NR^TMM₂, -ОН и -OR^TMM; и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой, выбранной из: -R^TMM, -C(=O)R^TMM, -C(=O)OR^TMM и -S(=O)₂R^TMM;

где каждый -R^TMM независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил.

Группа -R^TMM

(194) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, фенил или бензил.

(195) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, фенил или бензил.

(196) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил.

(197) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил.

(198) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(199) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(200) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(201) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, представляет собой -Me.

(202) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил.

(203) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

(204) Соединение по любому из п.п. (1)-(193), в котором каждый -R^TMM, если он присутствует, представляет собой циклопропил.

Группа -R^B

(205) Соединение по любому из п.п. (1)-(204), в котором -R^B, если он присутствует, представляет собой -R^B1.

(206) Соединение по любому из п.п. (1)-(204), в котором -R^B, если он присутствует, представляет собой -R^B2.

(207) Соединение по любому из п.п. (1)-(204), в котором -R^B, если он присутствует, представляет собой -L^B-R^B2.

Группа -R^B1

(208) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный C_1-6алкил.

(209) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu, и необязательно замещен -ОН или -OR^BB, где -R^BB представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(210) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(211) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr.

(212) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, независимо представляет собой: -Me; или -Et, который необязательно замещен -ОН или -OR^BB, где -R^BB представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(213) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -СН₂СН₂ОН или -СН₂СН₂ОМе.

(214) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -СН₂СН₂ОН.

(215) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(216) Соединение по любому из п.п. (1)-(207), в котором -R^B1, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -R^BB

(217) Соединение по любому из п.п. (1)-(216), в котором -R^BB, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(218) Соединение по любому из п.п. (1)-(216), в котором -R^BB, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -R^B2

(219) Соединение по любому из п.п. (1)-(218), в котором -R^B2, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

(220) Соединение по любому из п.п. (1)-(218), в котором -R^B2, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.

(221) Соединение по любому из п.п. (1)-(218), в котором -R^B2, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил или циклобутил.

(222) Соединение по любому из п.п. (1)-(218), в котором -R^B2, если он присутствует, представляет собой циклопропил.

Группа -L^B-

(223) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(224) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et) или -СН₂СН₂-.

(225) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(226) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(227) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(228) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

(229) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(230) Соединение по любому из п.п. (1)-(222), в котором каждый -L^B-, если он присутствует, представляет собой -СН₂СН₂-.

Группа -NR^CR^D

(231) Соединение по любому из п.п. (1)-(230), в котором -NR^CR^D, если он присутствует, представляет собой -NR^C1R^D1.

(232) Соединение по любому из п.п. (1)-(230), в котором -NR^CR^D, если он присутствует, представляет собой -NR^C2R^D2.

(233) Соединение по любому из п.п. (1)-(230), в котором -NR^CR^D, если он присутствует, представляет собой -NR^C3R^D3.

(234) Соединение по любому из п.п. (1)-(230), в котором -NR^CR^D, если он присутствует, представляет собой -NR^C4R^D4.

(235) Соединение по любому из п.п. (1)-(230), в котором -NR^CR^D, если он присутствует, представляет собой -NR^C5R^D5.

Группа -NR^C1R^D1

(236) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой моноциклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 4-7 атомов в кольце.

(237) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой моноциклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 5-7 атомов в кольце.

(238) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой моноциклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 5 атомов в кольце.

(239) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой моноциклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 6 атомов в кольце.

(240) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой моноциклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 7 атомов в кольце.

(241) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором, в -NR^C1R^D1, если он присутствует, в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N.

(242) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором, в -NR^C1R^D1, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N.

(243) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором, в -NR^C1R^D1, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О.

(244) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором, в -NR^C1R^D1, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂.

(245) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором, в -NR^C1R^D1, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S.

(246) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп, в которых S, если он присутствует, необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂, и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

(247) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

(248) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

(249) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой следующую группу и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC:

(250) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой следующую группу и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC:

(251) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой следующую группу и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN:

(252) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой следующую группу и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC:

(253) Соединение по любому из п.п. (1)-(235), в котором -NR^C1R^D1, если он присутствует, представляет собой следующую группу и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN:

Группа -NR^C2R^D2

(254) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, представляет собой конденсированную бициклическую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 7-12 атомов в кольце, где в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂;

и где указанная конденсированная бициклическая неароматическая гетероциклильная группа:

необязательно замещена на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещена на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN.

(255) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, представляет собой конденсированную бициклическую неароматическую группу, содержащую 8-10 атомов в кольце.

(256) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, представляет собой конденсированную бициклическую неароматическую группу, содержащую 8 атомов в кольце.

(257) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, представляет собой конденсированную бициклическую неароматическую группу, содержащую 9 атомов в кольце.

(258) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, представляет собой конденсированную бициклическую неароматическую группу, содержащую 10 атомов в кольце.

(259) Соединение по любому из п.п. (1)-(258), в котором, в -NR^C2R^D2, если он присутствует, в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N.

(260) Соединение по любому из п.п. (1)-(258), в котором, в -NR^C2R^D2, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N.

(261) Соединение по любому из п.п. (1)-(258), в котором, в -NR^C2R^D2, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О.

(262) Соединение по любому из п.п. (1)-(258), в котором, в -NR^C2R^D2, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂.

(263) Соединение по любому из п.п. (1)-(258), в котором, в -NR^C2R^D2, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S.

(264) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

(265) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

(266) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, представляет собой следующую группу и необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC:

(267) Соединение по любому из п.п. (1)-(253), в котором -NR^C2R^D2, если он присутствует, представляет собой следующую группу и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN:

(268) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, представляет собой мостиковую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 7-11 атомов в кольце, где в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N, или в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О;

и где указанная мостиковая неароматическая гетероциклильная группа: необязательно замещена на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и необязательно замещена на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN.

(269) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, представляет собой мостиковую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 7 атомов в кольце.

(270) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, представляет собой мостиковую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 8 атомов в кольце.

(271) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, представляет собой мостиковую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 9 атомов в кольце.

(272) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, представляет собой мостиковую неароматическую гетероциклильную группу, содержащую 11 атомов в кольце.

(273) Соединение по любому из п.п. (1)-(272), в котором, в -NR^C3R^D3, если он присутствует, в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N.

(274) Соединение по любому из п.п. (1)-(272), в котором, в -NR^C3R^D3, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N.

(275) Соединение по любому из п.п. (1)-(272), в котором, в -NR^C3R^D3, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О.

(276) Соединение по любому из п.п. (1)-(272), в котором, в -NR^C3R^D3, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂.

(277) Соединение по любому из п.п. (1)-(272), в котором, в -NR^C3R^D3, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S.

(278) Соединение по любому из п.п. (1)-(272), в котором, в -NR^C3R^D3, если он присутствует, в точности 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, один из которых представляет собой N, и каждый из двух других независимо представляет собой N, О или S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂.

(279) Соединение по любому из п.п. (1)-(272), в котором, в -NR^C3R^D3, если он присутствует, в точности 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, один из которых представляет собой N, и каждый из двух других независимо представляет собой N, О или S.

(280) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группами -R^NN:

(281) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группами -R^NN:

(282) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группами -R^NN:

(283) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, представляет собой следующую группу и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN:

(284) Соединение по любому из п.п. (1)-(267), в котором -NR^C3R^D3, если он присутствует, представляет собой следующую группу и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN:

(285) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, представляет собой неароматическую гетероциклильную спиро-группу, содержащую 7 атомов в кольце.

(286) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, представляет собой неароматическую гетероциклильную спиро-группу, содержащую 8 атомов в кольце.

(287) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, представляет собой неароматическую гетероциклильную спиро-группу, содержащую 9 атомов в кольце.

(288) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, представляет собой неароматическую гетероциклильную спиро-группу, содержащую 10 атомов в кольце.

(289) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, представляет собой неароматическую гетероциклильную спиро-группу, содержащую 11 атомов в кольце.

(290) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, представляет собой неароматическую гетероциклильную спиро-группу, содержащую 12 атомов в кольце.

(291) Соединение по любому из п.п. (1)-(290), в котором, в -NR^C4R^D4, если он присутствует, в точности 1 из указанных атомов кольца представляет собой гетероатом кольца, и представляет собой N.

(292) Соединение по любому из п.п. (1)-(290), в котором, в -NR^C4R^D4, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и оба представляют собой N.

(293) Соединение по любому из п.п. (1)-(290), в котором, в -NR^C4R^D4, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и О.

(294) Соединение по любому из п.п. (1)-(290), в котором, в -NR^C4R^D4, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂.

(295) Соединение по любому из п.п. (1)-(290), в котором, в -NR^C4R^D4, если он присутствует, в точности 2 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, и представляют собой N и S.

(296) Соединение по любому из п.п. (1)-(290), в котором, в -NR^C4R^D4, если он присутствует, в точности 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, один из которых представляет собой N, и каждый из двух других независимо представляет собой N, О или S, где указанный атом S необязательно находится в форме S(=O) или S(=O)₂.

(297) Соединение по любому из п.п. (1)-(290), в котором, в -NR^C4R^D4, если он присутствует, в точности 3 из указанных атомов кольца представляют собой гетероатомы кольца, один из которых представляет собой N, и каждый из двух других независимо представляет собой N, О или S.

(298) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

(299) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

(300) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, независимо выбран из следующих групп и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN:

(301) Соединение по любому из п.п. (1)-(284), в котором -NR^C4R^D4, если он присутствует, представляет собой следующую группу и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN:

Группа -R^NC

(302) Соединение по любому из п.п. (1)-(301), в котором каждый -R^NC, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^QQ,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^QQ,

-L^Q-OH, -L^Q-OR^QQ,

-NH₂, -NHR^QQ, -NR^QQ₂, -R^QM,

-L^Q-NH₂, -L^Q-NHR^QQ, -L^Q-NR^QQ₂, -L^Q-R^QM или

=O.

(303) Соединение по любому из п.п. (1)-(301), в котором каждый -R^NC, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^QQ,

-ОН, -OR^QQ,

-NH₂, -NHR^QQ, -NR^QQ₂, -R^QM или

=O.

(304) Соединение по любому из п.п. (1)-(301), в котором каждый -R^NC, если он присутствует, независимо представляет собой -R^QQ.

Группа -R^NN

(305) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^QQ,

-L^Q-OH, -L^Q-OR^QQ,

-L^Q-NH₂, -L^Q-NHR^QQ, -L^Q-NR^QQ₂, -L^Q-R^QM,

-C(=O)R^QQ,

-C(=O)OR^QQ,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^QQ, -C(=O)NR^QQ₂ или -C(=O)R^QM.

(306) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^QQ,

-L^Q-OH, -L^Q-OR^QQ,

-L^Q-NH₂, -L^Q-NHR^QQ, -L^Q-NR^QQ₂, -L^Q-R^QM,

-C(=O)R^QQ или

-C(=O)OR^QQ.

(307) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^QQ,

-L^Q-OH,-L^Q-OR^QQ,

-L^Q-NH₂, -L^Q-NHR^QQ, -LQ-NR^QQ₂, -L^Q-R^QM или

-C(=O)R^QQ.

(308) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^QQ,

-L^Q-OH,-L^Q-OR^QQ,

-L^Q-NH₂, -L^Q-NHR^QQ, -L^Q-NR^QQ₂ или

-C(=O)R^QQ.

(309) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^QQ,

-C(=O)R^QQ или

-C(=O)OR^QQ.

(310) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой -R^QQ или -C(=O)R^QQ.

(311) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой -R^QQ.

(312) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой: -R^QQ, -L^Q-OH или -L^Q-OR^QQ.

(313) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой: -L^Q-OH или -L^Q-OR^QQ.

(314) Соединение по любому из п.п. (1)-(304), в котором каждый -R^NN, если он присутствует, независимо представляет собой: -L^Q-OH.

(315) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(316) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(317) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(318) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(319) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(320) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

(321) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-.

(322) Соединение по любому из п.п. (1)-(314), в котором каждый -L^Q-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-.

Группа -R^QQ

(323) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^QQQ, где -R^QQQ представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(324) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил.

(325) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, фенил или бензил.

(326) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, фенил или бензил.

(327) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^QQ, где -R^QQ представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(328) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил.

(329) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^QQ, где -R^QQ представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(330) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил.

(331) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, и необязательно замещен -ОН или -OR^QQ, где -R^QQ представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(332) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(333) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(334) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -tBu.

(335) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой -Me.

(336) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой -tBu.

(337) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил.

(338) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

(339) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой циклопропил.

(340) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкилметил.

(341) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил.

(342) Соединение по любому из п.п. (1)-(322), в котором каждый -R^QQ, если он присутствует, представляет собой циклопропилметил.

Группа -R^QQQ

(343) Соединение по любому из п.п. (1)-(342), в котором каждый -R^QQQ, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(344) Соединение по любому из п.п. (1)-(342), в котором каждый -R^QQQ, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(345) Соединение по любому из п.п. (1)-(342), в котором каждый -R^QQQ, если он присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа -R^QN

(346) Соединение по любому из п.п. (1)-(345), в котором каждый -R^QN, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(347) Соединение по любому из п.п. (1)-(345), в котором каждый -R^QN, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -tBu.

(348) Соединение по любому из п.п. (1)-(345), в котором каждый -R^QN, если он присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа -R^QM

(349) Соединение по любому из п.п. (1)-(348), в котором каждый -R^QM, если он присутствует, независимо представляет собой пирролидино, пиперидино, пиперазино, или морфолино, и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами, выбранными из: -R^QMM, -C(=O)R^QMM, -S(=O)₂R^QMM, -F, -NH₂, -NHR^QMM, -NR^QMM₂, -ОН и -OR^QMM. и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой, выбранной из: -R^QMM, -C(=O)R^QMM, -C(=O)OR^QMM и -S(=O)₂R^QMM;

где каждый -R^QMM независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил.

Группа -R^QMM

(350) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, фенил или бензил.

(351) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, фенил или бензил.

(352) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил.

(353) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил.

(354) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(355) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(356) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(357) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, представляет собой -Me.

(358) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил.

(359) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

(360) Соединение по любому из п.п. (1)-(349), в котором каждый -R^QMM, если он присутствует, представляет собой циклопропил.

Группа -NR^C5R^D5

(361) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, независимо представляет собой: 1Н-пиррол-1-ил; 2Н-изоиндол-2-ил; 1 Н-индол-1-ил; 1Н-пиразол-1-ил; 1Н-бензоимидазол-1-ил; 1Н-имидазол-1-ил; 2Н-индазол-2-ил; 1Н-индазол-1-ил; 4Н-[1,2,4]триазол-4-ил; 1Н-[1,2,3]триазол-1-ил; 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил; 1Н-бензотриазол-1-ил; или 1Н-тетразол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(362) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, независимо представляет собой: 1Н-пиррол-1-ил; 1Н-пиразол-1-ил; 1Н-имидазол-1-ил; 4Н-[1,2,4]триазол-4-ил; 1Н-[1,2,3]триазол-1-ил; 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил; или 1Н-тетразол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(363) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, независимо представляет собой: 1Н-пиррол-1-ил; 1Н-пиразол-1-ил; или 1Н-имидазол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(364) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, представляет собой 1Н-пиррол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(365) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, представляет собой 1Н-пиразол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(366) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, представляет собой 1Н-имидазол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(367) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, представляет собой 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(368) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, представляет собой 1Н-бензоимидазол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

(369) Соединение по любому из п.п. (1)-(360), в котором -NR^C5R^D5, если он присутствует, представляет собой 1Н-индол-1-ил; и необязательно замещен одной или более группами -R^H.

Группа -R^H

(370) Соединение по любому из п.п. (1)-(369), в котором каждый -R^H, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^HH,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^HH,

-L^H-OH, -L^H-OR^HH,

-CF₃, -OCF₃,

-NH₂, -NHR^HH, -NR^HH₂, -R^HM,

-L^H-NH₂, -L^H-NHR^HH, -L^H-NR^HH₂, -L^H-R^HM,

-C(=O)OH, -C(=O)OR^HH, -OC(=O)R^HH,

-C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^HH, -C(=O)NR^HH₂, -C(=O)R^HM,

-NHC(=O)R^HH, -NR^HNC(=O)R^HH или

-C(=O)R^HH.

(371) Соединение по любому из п.п. (1)-(369), в котором каждый -R^H, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^HH,

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, -OR^HH,

-L^H-OH,-L^HH-OR^HH,

-NH₂, -NHR^HH, -NR^HH₂, -R^HM,

-L^H-NH₂, -L^H-NHR^HH, -L^H-NR^HH₂ или -L^H-R^HM.

(372) Соединение по любому из п.п. (1)-(369), в котором каждый -R^H, если он присутствует, независимо представляет собой:

-R^HH,

-ОН, -OR^HH,

-NH₂, -NHR^HH, -NR^HH₂ или -R^HM.

(374) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -СН₂СН₂-, -СН(Ме)СН₂-, -СН₂СН(Ме)-, -С(Ме)₂СН₂-, -СН₂С(Ме)₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(375) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂-, -CH(Et)- или -СН₂СН₂-.

(376) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

(377) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(378) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂СН₂-.

(379) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, независимо представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-.

(380) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, представляет собой -СН₂-.

(381) Соединение по любому из п.п. (1)-(373), в котором каждый -L^H-, если он присутствует, представляет собой -СН₂СН₂-.

Группа -R^HH

(382) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил.

(383) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, фенил или бензил.

(384) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, фенил или бензил.

(385) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^HHH, в котором -R^HHH представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(386) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил.

(387) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил; где указанный линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил необязательно замещен -ОН или -OR^HHH, где -R^QQ представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(388) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил.

(389) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, и необязательно замещен -ОН или -OR^HHH, где -R^HHH представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(390) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(391) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(392) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -tBu.

(393) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, представляет собой -Me.

(394) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, представляет собой -tBu.

(395) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил.

(396) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

(397) Соединение по любому из п.п. (1)-(381), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, представляет собой циклопропил.

Группа -R^HHH

(398) Соединение по любому из п.п. (1)-(397), в котором каждый -R^HHH, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(399) Соединение по любому из п.п. (1)-(397), в котором каждый -R^HHH, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(400) Соединение по любому из п.п. (1)-(397), в котором каждый -R^HH, если он присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа -R^HN

(401) Соединение по любому из п.п. (1)-(400), в котором каждый -R^HN, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(402) Соединение по любому из п.п. (1)-(400), в котором каждый -R^HN, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(403) Соединение по любому из п.п. (1)-(400), в котором каждый -R^HN, если он присутствует, независимо представляет собой -Me.

Группа -R^HM

(404) Соединение по любому из п.п. (1)-(403), в котором каждый -R^HM, если он присутствует, независимо представляет собой пирролидино, пиперидино, пиперазино или морфолино, и:

необязательно замещен на атоме углерода одной или более группами, выбранными из: -R^HMM, -C(=O)R^HMM, -S(=O)₂R^HMM, -F, -NH₂, -NHR^HMM, -NR^HMM₂, -ОН и -OR^HMM; и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой, выбранной из: -R^HMM, -C(=O)R^HMM, -C(=O)OR^HMM и -S(=O)₂R^HMM;

где каждый -R^HMM независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, насыщенный С_3-6циклоалкилметил, фенил или бензил.

Группа -R^HMM

(405) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил, фенил или бензил.

(406) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, фенил или бензил.

(407) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил, насыщенный С_3-6циклоалкил или насыщенный С_3-6циклоалкилметил.

(408) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил или насыщенный С_3-6циклоалкил.

(409) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(410) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(411) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(412) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, представляет собой -Me.

(413) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой насыщенный С_3-6циклоалкил.

(414) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил.

(415) Соединение по любому из п.п. (1)-(404), в котором каждый -R^HMM, если он присутствует, представляет собой циклопропил.

(416) Соединение по любому из п.п. (1)-(415), в котором -R⁵ независимо представляет собой -R^5A, -R^5B, -R^5C или -R^5D.

(417) Соединение по любому из п.п. (1)-(415), в котором -R⁵ представляет собой -R^5A.

(418) Соединение по любому из п.п. (1)-(415), в котором -R⁵ представляет собой -R^5B.

(419) Соединение по любому из п.п. (1)-(415), в котором -R⁵ представляет собой -R^5C.

(420) Соединение по любому из п.п. (1)-(415), в котором -R⁵ представляет собой -R^5D.

(421) Соединение по любому из п.п. (1)-(415), в котором -R⁵ представляет собой -R^5E.

Группа -R^5A

(422) Соединение по любому из п.п. (1)-(421), в котором -R^5A, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(423) Соединение по любому из п.п. (1)-(421), в котором -R^5A, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr.

(424) Соединение по любому из п.п. (1)-(421), в котором -R^5A, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(425) Соединение по любому из п.п. (1)-(421), в котором -R^5A, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -R^5B

(426) Соединение по любому из п.п. (1)-(425), в котором -R^5B, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

(427) Соединение по любому из п.п. (1)-(425), в котором -R^5B, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.

(428) Соединение по любому из п.п. (1)-(425), в котором -R^5B, если он присутствует, независимо представляет собой циклопропил или циклобутил.

(429) Соединение по любому из п.п. (1)-(425), в котором -R^5B, если он присутствует, представляет собой циклопропил.

(430) Соединение по любому из п.п. (1)-(429), в котором -R^5C, если он присутствует, независимо представляет собой -F, -Cl или -Br.

(431) Соединение по любому из п.п. (1)-(429), в котором -R^5C, если он присутствует, независимо представляет собой -F или -Cl.

(432) Соединение по любому из п.п. (1)-(429), в котором -R^5C, если он присутствует, представляет собой -F.

(433) Соединение по любому из п.п. (1)-(429), в котором -R^5C, если он присутствует, представляет собой -Cl.

(434) Соединение по любому из п.п. (1)-(429), в котором -R^5C, если он присутствует, представляет собой -Br.

(435) Соединение по любому из п.п. (1)-(429), в котором -R^5C, если он присутствует, представляет собой -I.

Группа -R^5E

(436) Соединение по любому из п.п. (1)-(435), в котором -R^5E, если он присутствует, независимо представляет собой -С≡СН или С_3-4алкинил, необязательно замещенный одной или более группами -R^EE; где каждый -R^EE независимо выбран из -ОН, -OR^EEE, -NH₂, -NHR^EEE и -NR^EEE₂; где каждый -R^EEE представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(437) Соединение по любому из п.п. (1)-(435), в котором -R^5E, если он присутствует, представляет собой -С≡СН.

(438) Соединение по любому из п.п. (1)-(435), в котором -R^5E, если он присутствует, представляет собой С_3-4алкинил, необязательно замещенный одной или более группами -R^EE; где каждый -R^EE независимо выбран из -ОН, -OR^EEE, -NH₂, -NHR^EEE, и -NR^EEE₂; где каждый -R^EEE представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(439) Соединение по любому из п.п. (1)-(435), в котором -R^5E, если он присутствует, независимо представляет собой -С≡СН, -С≡СН-СН₃, -C≡CH-CH₂R^EE, -С≡СН-СН₂СН₃ или -C≡CH-CH₂CH₂R^EE; где каждый -R^EE независимо выбран из -ОН, -OR^EEE, -NH₂, -NHR^EEE и -NR^EEE₂; где каждый -R^EEE представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4элкил.

(440) Соединение по любому из п.п. (1)-(435), в котором -R^5E, если он присутствует, независимо представляет собой -С≡СН-СН₃ или -C≡CH-CH₂R^EE; где каждый -R^EE независимо выбран из -ОН, -OR^EEE, -NH₂, -NHR^EEE и -NR^EEE₂; где каждый -R^EEE представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

(441) Соединение по любому из п.п. (1)-(435), в котором -R^5E, если он присутствует, независимо представляет собой -С≡СН-СН₂СН₃ или -C≡CH-CH₂CH₂R^EE; где каждый -R^EE независимо выбран из -ОН, -OR^EEE, -NH₂, -NHR^EEE и -NR^EEE₂; где каждый -R^EEE представляет собой линейный или разветвленный насыщенный С_1-4алкил.

Группа -R^EE

(442) Соединение по любому из п.п. (1)-(441), в котором -R^EE, если он присутствует, независимо представляет собой -ОН или -OR^EEE.

(443) Соединение по любому из п.п. (1)-(441), в котором -R^EE, если он присутствует, независимо представляет собой -NH₂, -NHR^EEE или -NR^EEE₂.

Группа -R^EEE

(444) Соединение по любому из п.п. (1)-(443), в котором каждый -R^EEE, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu или -tBu.

(445) Соединение по любому из п.п. (1)-(443), в котором каждый -R^EEE, если он присутствует, независимо представляет собой -Me, -Et, -nPr или -iPr.

(446) Соединение по любому из п.п. (1)-(443), в котором каждый -R^EEE, если он присутствует, независимо представляет собой -Me или -Et.

(447) Соединение по любому из п.п. (1)-(443), в котором каждый -R^EEE, если он присутствует, представляет собой -Me.

Группа -R⁶

(448) Соединение по любому из п.п. (1)-(447), в котором -R⁶ представляет собой -Н.

(449) Соединение по любому из п.п. (1)-(447), в котором -R⁶ представляет собой -F.

Группа -R⁷

(450) Соединение по любому из п.п. (1)-(449), в котором -R⁷ представляет собой -Н.

(451) Соединение по любому из п.п. (1)-(449), в котором -R⁷ представляет собой -Н.

Группа -R⁸

(452) Соединение по любому из п.п. (1)-(451), в котором -R⁸ представляет собой -Н.

(453) Соединение по любому из п.п. (1)-(451), в котором -R⁸ представляет собой -F.

Конкретные соединения

(454) Соединение по п. (1), выбранное из соединений следующих формул и их фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, гидратов и сольватов:

Комбинации

Следует понимать, что определенные признаки изобретения, которые в целях внесения ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные признаки настоящего изобретения, которые в целях краткости изложения описаны в контексте одного варианта реализации, также могут быть представлены по отдельности или в любой подходящей суб-комбинации. Все комбинации вариантов реализации настоящего изобретения, относящиеся к химическим группам, представленным переменными (например, W, X, Y, Z, -R^W, -R^X, -R^Y, -R^Z, -R^WW, -R^XX, -R^YY, -R^ZZ, -X¹, -R¹, -L^3P-, -L^3PL-, -L^3PR1-, -L^3PR2-, -L^3PR3-, -L^3PR4-, -R^3N, -R^A, -R^A1, -R^A2, -R^A3, -R^A4, -R^A5, -L^A-, -R^S1, -R^S2C, -R^S3C, -R^SN, -L^T-, -R^TT, -R^TTT, -R^TN, -R^TM, -R^TMM, -R^B, -R^B1, -R^B2, -L^B-, -R^BB, -NR^CR^D, -NR^C1R^D1, -NR^C2R^D2, -NR^C3R^D3, -NR^C4R^D4, -NR^C5R^D5, -R^NC, -R^NN, -L^Q-, -R^QQ, -R^QN, -R^QM, -R^QMM, -R^H, -L^H-, -R^HH, -R^HN, -R^HM, -R^HMM, -R⁵, -R^5A, -R^5B, -R^5C, -R^5D, -R^5E, -R^5EE, -R^5EEE, -R⁴, -R⁶, -R⁷, -R⁸ и т.д.), в особенности включены в объем настоящего изобретения и раскрыты в настоящей заявке таким образом, как если бы каждая комбинация была раскрыта отдельно и в прямой форме, в тех случаях, когда такие комбинации охватывают соединения, являющиеся стабильными (т.е., соединения, которые можно выделить, охарактеризовать и протестировать на предмет биологической активности). Кроме того, все суб-комбинации химических групп, перечисленные в вариантах реализации, описывающих такие переменные, также в особенности включены в объем настоящего изобретения и раскрыты в настоящей заявке таким образом, как если бы каждая суб-комбинация химических групп была раскрыта отдельно и в прямой форме.

По существу очищенные формы

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям ИХ, описанным в настоящей заявке, в по существу очищенной форме и/или в форме, по существу свободной от посторонних примесей.

В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению находится в по существу очищенной форме и/или в форме, по существу свободной от посторонних примесей.

В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению находится в по существу очищенной форме с чистотой по меньшей мере 50% по массе, например, по меньшей мере 60% по массе, например, по меньшей мере 70% по массе, например, по меньшей мере 80% по массе, например, по меньшей мере 90% по массе, например, по меньшей мере 95% по массе, например, по меньшей мере 97% по массе, например, по меньшей мере 98% по массе, например, по меньшей мере 99% по массе.

Если не указано иное, по существу очищенная форма относится к соединению в любой стереоизометрической или энантиомерной форме. Например, в одном варианте реализации указанная по существу очищенная форма относится к смеси стереоизомеров, т.е. очищена в отношении других соединений. В одном варианте реализации указанная по существу очищенная форма относится к одному стереоизомеру, например, оптически чистому стереоизомеру. В одном варианте реализации указанная по существу очищенная форма относится к смеси энантиомеров. В одном варианте реализации указанная по существу очищенная форма относится к эквимолярной смеси энантиомеров (т.е., рацемической смеси, рацемату). В одном варианте реализации указанная по существу очищенная форма относится к одному энантиомеру, например, оптически чистому энантиомеру.

В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению находится в форме, по существу свободной от посторонних примесей, где посторонние примеси составляют не более 50% по массе, например, не более 40% по массе, например, не более 30% по массе, например, не более 20% по массе, например, не более 10% по массе, например, не более 5% по массе, например, не более 3% по массе, например, не более 2% по массе, например, не более 1% по массе.

Если не указано иное, посторонние примеси относятся к другим соединениям, т.е. соединениям, не относящимся к стереоизомерам или энантиомерам. В одном варианте реализации посторонние примеси относятся к другим соединениям и другим стереоизомерам. Водном варианте реализации посторонние примеси относятся к другим соединениям и другому энантиомеру.

В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению находится в по существу очищенной форме с оптической чистотой по меньшей мере 60% (т.е. 60% соединения, в молярном отношении, представляет собой требуемый стереоизомер или энантиомер, и 40% представляет собой нежелательный стереоизомер (стереоизомеры) или энантиомер), например, по меньшей мере 70%, например, по меньшей мере 80%, например, по меньшей мере 90%, например, по меньшей мере 95%, например, по меньшей мере 97%, например, по меньшей мере 98%, например, по меньшей мере 99%.

Изомеры

Определенные соединения могут существовать в одной или более конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереоизомерных, эпимерных, атроповых, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включающих, без ограничения, цис- и транс-формы; Е- и Z-формы; с-, t- и r-формы; эндо- и экзо-формы; R-, S- и мезо-формы; D- и L-формы; d- и l-формы; (+) и (-) формы; кето-, енольные и енолятные формы; син- и анти-формы; синклинальные и антиклинальные формы; α- и β-формы; аксиальные и экваториальные формы; формы «лодка», «кресло», «твист», «конверт» и «полукресло»; и их комбинации, которые дальше по тексту заявки будут называться «изомерами» (или «изомерными формами»).

Следует учитывать, что за исключением таутомерных форм, как описано ниже, специально исключаются из термина «изомеры», в том значении, в котором этот термин используется в настоящей заявке, структурные (или конституциональные) изомеры (т.е., изомеры, которые различаются тем как атомы связаны дру с другом, а не только положением атомов в пространстве). Например, упоминание метокси-группы, -ОСН₃, не следует рассматривать как упоминание ее структурного изомера, гидроксиметильной группы, -СН₂ОН. Сходным образом, упоминание орто-хлорфенила не следует рассматривать как упоминание его структурного изомера, мета-хлорфенила. Тем не менее, упоминание класса структур также может включать структурно изомерные формы, попадающие в этот класс (например, С_1-7алкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета-, и пара-метоксифенил).

Вышеупомянутое исключение не относится к таутомерным формам, например, кето-, енольным и енолятным формам, таким как, например, следующие таутомерные пары: кето/енол (проиллюстрирован ниже), имин/енамин, амид/имино-спирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/енетиол, N-нитрозо/гидроксиазо и нитро/аци-нитро.

Например, 1Н-пиридин-2-он-5-ил и 2-гидроксилпиридин-5-ил (показаны ниже) представляют собой таутомеры друг друга. Предполагается, что упоминание в настоящей заявке одного из них охватывает оба соединения.

Следует учитывать, что в особенности в термин «изомер» включены соединения, имеющие одно или более изотопичных замещений. Например, Н может находиться в любой изотопной форме, включая ¹Н, ²Н (D) и ³Н (Т); С может находиться в любой изотопной форме, включая ¹²С, ¹³С и ¹⁴С; О может находиться в любой изотопной форме, включая ¹⁶О и ¹⁸O; и подобные.

Если не указано иное, упоминание конкретного соединения включает все подобные изомерные формы, включая их смеси (например, рацемические смеси). Способы получения (например, асимметричный синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические способы) таких изомерных форм либо известны в данной области, либо их можно легко получить путем адаптирования способов, описанных в настоящей заявке, или известных способов известным путем.

Соли

Удобным или желательным может быть получение, очистка или использование соответствующей соли соединения согласно настоящему изобретению, например, фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Berge et al., 1977, «Pharmaceutically Acceptable Salts,» J. Pharm. Sci., Vol. 66, стр. 1-19.

Например, если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО^-), возможно образование соли с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Na⁺ и K⁺, щелочноземельные катионы, такие как Са²⁺ и Mg²⁺, и другие катионы, такие как Al³⁺. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.е. NH₄⁺) и замещенные ионы аммония (например, NH₃R⁺, NH₂R₂⁺, NHR₃⁺, NR₄⁺). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы - производные: этиламина, диэтиламина, дициклогесиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамин, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером простого четвертичного атома аммония является N(СН₃)₄⁺.

Если соединение является катионным или содержит функциональную группу, которая может быть катионной (например, -NH₂ может быть -NH₃⁺), возможно формирование соли с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, без ограничения, производные следующих неорганических кислот: соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.

Примеры подходящих органических анионов включают, без ограничения, производные следующих органических кислот: 2-ацетилоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталинкарбоновой, изэтиновой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, масляной, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, винной, толуолсульфоновой и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, без ограничения, производные следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.

Если не указано иное, упоминание конкретного соединения также включает его солевые формы.

N-оксиды

Удобным или желательным может быть получение, очистка или использование соответствующего N-оксида соединения согласно настоящему изобретению. Например, соединение, содержащее пиридильную группу, может быть получено, очищено и/или использовано в форме соответствующего N-оксида.

Если не указано иное, упоминание конкретного соединения также включает его N-оксидные формы.

Гидраты и сольваты

Удобным или желательным может быть получение, очистка или использование соответствующего сольвата соединения согласно настоящему изобретению. Термин «сольват» в контексте настоящей заявке используют в общепринятом смысле для обозначения комплекса растворенного вещества (например, соединения, соли соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват удобно называть гидратом, например, моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.д.

Если не указано иное, упоминание конкретного соединения также включает его сольватные и гидратные формы.

Химически защищенные формы

Удобным или желательным может быть получение, очистка или использование соединения согласно настоящему изобретению в химически защищенной форме. Термин «химически защищенная форма» в контексте настоящей заявке используют в общепринятом химическом мысле для обозначения соединения, в котором одна или более реакционноспособных функциональных групп защищены от нежелательных химических реакций в определенных условиях (например, pH, температура, радиация, растворитель и подобные). На практике для того, чтобы временно деактивировать функциональную группу, которая в другом случае вступила бы в реакцию, в определенных условиях применяют широко известные химические методы. В химически защищенной форме одна или более реакционноспособных функциональных групп находятся в форме защищенной или защищающей группы (также известных как замаскированная или маскирующая группа, или блокированная или блокирующая группа). При защищенной реакционноспособной функциональной группе возможно проведение реакций с участием других незащищенных реакционноспособных функциональных групп без воздействия на защищенную группу; защитная группа может быть удалена, обычно на последующей стадии, без оказания существенного воздействия на остаток молекулы. См., например, Protective Groups in Organic Synthesis (Т. Greene и P. Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006).

В органическом синтезе хорошо известны и широко используются разнообразные методы такой «защиты», «блокировки» или «маскировки». Например, из соединения, содержащего две неэквивалентные функциональные группы, обе из которых вступили бы в реакцию в определенных условиях, можно получить производное, чтобы «защитить» одну из функциональных групп и, следовательно, сделать ее нереакционноспособной в определенных условиях; защищенное таким образом соединение можно использовать в качестве реагента, у которого по существу есть только одна реакционноспособная функциональная группа. После завершения требуемой реакции (с вовлечением другой функциональной группы) с защищенной группы можно снять защиту для восстановления ее исходной функциональности.

Например, гидрокси-группа может быть защищенной в форме простого эфира (-OR) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, в форме: трет-бутилового эфира; бензилового, бензгидрильного (дифенилметилового) или тритилового (трифенилметилового) эфира; триметилсилильного или трет-бутилдиметилсилильного эфира; или ацетилового эфира (-ОС(=O)СН₃, -ОАс).

Например, альдегидная или кетоновая группа может быть защищенной в форме ацеталя (R-CH(OR)₂) или кеталя (R₂C(OR)₂), соответственно, где карбонильная группа (>С=O) преобразована в диэфирную (>C(OR)₂) при помощи реакции, например, с первичным спиртом. Альдегидная или кетоновая группа легко восстанавливается при помощи гидролиза с избытком воды в присутствии кислоты.

Например, аминовая группа может быть защищенной, например, в форме амида (-NRCO-R) или уретана (-NRCO-OR), например, в форме: метиламида (-NHCO-СН₃); бензилоксикарбониламида (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz); в форме трет-бутоксикарбониламина (-NHCO-ОС(СН₃)₃, -NH-Boc); 2-бифенил-2-пропоксикарбониламина (-NHCO-ОС(СН₃)₂С₆Н₄С₆Н₅, -NH-Bpoc), в форме 9-флуоренилметоксикарбониламина (-NH-Fmoc), в форме 6-нитровератрилоксикарбониламина (-NH-Nvoc), в форме 2-триметилсилилэтилоксикарбониламина (-NH-Teoc), в форме 2,2,2-трихлорэтилоксикарбониламина (-NH-Troc), в форме аллилоксикарбониламина (-NH-Alloc), в форме 2(-фенилсульфонил)этилоксикарбониламина (-NH-Psec); или, в подходящих случаях (например, для циклических аминов), в форме нитроксильного радикала

Например, карбокси-группа может быть защищенной, например, в форме сложного эфира: С_1-7алкилового эфира (например, метилового эфира; трет-бутилового эфира); С_1-7галогеналкилового эфира (например, а С_1-7тригалогеналкилового эфира); триС_1-7алкилсилил-С_1-7алкилового эфира; или а С_5-20арил-С_1-7алкилового эфира (например, бензилового эфира; нитробензилового эфира); или в форме амида, например, в форме метиламида.

Например, тиольная группа может быть защищенной в форме тиоэфира (-SR), например, в форме: бензилтиоэфира; ацетамидометилового эфира (-S-CH₂NHC(=O)CH₃).

Пролекарства

Удобным или желательным может быть получение, очистка или использование соединения согласно настоящему изобретению в форме пролекарства. Термин «пролекарство» в контексте настоящей заявки относится к соединению, которое в процессе метаболизма (например, in vivo) высвобождает требуемое активное соединение. Обычно пролекарство неактивно или менее активно, чем требуемое активное соединение, но может обеспечивать удобство использования, введения или благоприятные метаболические свойства.

Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный сложный эфир). В ходе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с высвобождением активного соединения. Такие сложные эфиры могут быть образованы путем этерификации, например, любой из карбокси-групп (-С(=O)ОН) в исходном соединении с предварительной защитой, при необходимости, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении с последующим снятием защиты, если это требуется.

Также некоторые пролекарства активируют ферментативным путем для высвобождения активного соединения или соединения, которое в ходе дальнейшей химической реакции высвобождает активное соединение (например, в ADEPT, GDEPT, LIDEPT и т.д.).

Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другой гликозидный конъюгат, или может представлять собой производное сложного эфира аминокислоты.

Общий химический синтез

В настоящей заявке описан ряд способов химического синтеза соединений ИХ. Указанные и/или другие широко известные способы могут быть изменены или адаптированы известным образом для облегчения синтеза дополнительных соединений, описанных в настоящей заявке.

Все реагенты либо были закуплены через обычные коммерческие источники, либо были синтезированы в соответствии с известными из литературы методиками. Коммерческие реагенты использовали без дальнейшей очистки, если не указано иное. Реакции в микроволновом реакторе проводили с использованием СЕМ Discover. Флэш-хроматографию на колонках проводили с использованием предварительно загруженных картриджей с силикагелем Biotage® SNAP (KP-Sil). Ионообменную хроматографию проводили с использованием картриджей Isolute® Flash SCX-2.

Аббревиатуры

APCl: химическая ионизация при атмосферном давлении.

BBr₃: трибромид бора.

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил.

Boc: трет-бутилоксикарбонил.

CH₂Cl₂: дихлорметан.

CV: объем колонки.

DEAD: диэтилазодикарбоксилат.

DIAD: диизопропилазодикарбоксилат.

DIPEA: N,N-диизопропиламин

ДМА: диметилацетамид.

ДМАП: 4-диметиламинопиридин

ДМЭ: диметоксиэтан.

ДМФ: N,N-диметилформамид.

Dppf: 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен.

EDCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

ES: электрораспыление.

EtOAc: этилацетат.

ч: час (часов).

HATU: 2-(7-Аза-1Н-бензотриазоле-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат.

IPA: изопропиловый спирт.

LDA: диизопропиламид лития.

МСРВА: мета-хлорпероксибензойная кислота

мин: минута (минут).

Ms/mesyl: метансульфонил

PFPA: перфторфталевый ангидрид

PPh₃: трифенилфосфин.

PS: на полимерной подложке.

Ру: пиридин.

R_f: показатель хроматографической подвижности

Rt: время удерживания.

КТ: комнатная температура.

SCX: сильный катионообменный

SEM: 2-(триметилсилил)этоксиметил.

TBAF: тетра-н-бутиламмония фторид.

TBDMS: трет-бутилдиметилсилил.

TBDPS: трет-бутилдифенилсилил.

TBTU: O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат.

ТФУ: трифторуксусная кислота.

ТГФ: тетрагидрофуран.

Ts/tosyl; 4-толуолсульфонил.

Общие методы синтеза для получения 2Н-изохинолин-1-онов 5 проиллюстрированы ниже:

Путь 1: Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 5 посредством циклизации

Схема 1

Возможно проведение реакции между кислотой 1 и амином 2 (например, N,N-диэтиламином) с получением амида 3 при помощи стандартных реакций сочетания аминов (например, EDCl, HATU и т.д.) или путем преобразования кислоты 1 в соответствующий хлорид кислоты (или смешанный ангидрид) и проведения реакции с амином 2 (см., например, Le et al., 2004). 2-Н-изохинолин-1-он 5 можно получить путем in situ депротонирования производного 2-метилбензамида 3 с подходящим основанием (например, n-BuLi, sec-BuLi, t-BuLi, LDA и т.д.) в ТГФ (или сходном подходящем апротонном растворителе) при -78°С, и последующей реакции с требуемым нитрилом 4 (см., например, Hattori et al., 2006).

Путь 2: Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 5 посредством перекрестного палладийорганического сочетания

Схема 2

2Н-изохинолин-1-он 5 можно синтезировать путем опосредованного палладием перекрестного сочетания из соответствующего галида арила 11 (например, хлорида) и соответствующей бороновой кислоты или ее сложного эфира (перекрестное сочетание Сузуки).

Путь 2а: Альтернативный синтез 2Н-изохинолин-1-онов 5 путем перекрестного палладийорганического сочетания

Схема 2а

При альтернативном пути 2Н-изохинолин-1-он 5 можно синтезировать путем опосредованного палладием перекрестного сочетания из соответствующих галидов 13 арила или гетероарила (например, бромида) и соответствующего сложного эфира бороновой кислоты 35 (перекрестное сочетание Сузуки). Сложный эфир бороновой кислоты 35 может быть получен путем опосредованного палладием перекрестного сочетания из соответствующего 3-галоген-2Н-изохинолин-1-она 11 (например, хлорида) с подходящим дибороновым реагентом (например, бис (пинаколато) диборон), и подходящего источника палладия (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂) в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, ДМЭ, ДХЭ, толуол и т.д.).

При перекрестном сочетании Сузуки возможно проведение реакции между 3-галоген-2Н-изохинолин-1-оном (например, хлорид) 11 и подходящей бороновой кислотой или ее сложным эфиром 12 в присутствии подходящего основания (например, K₂CO₃, NaOt-Bu, K₃PO₄ и т.д.), подходящего источника палладия (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂ и т.д.) и лиганда (например, Р(t-Bu)₃, BINAP и т.д.) в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМЭ, ДХЭ, толуоле и т.д.).

Указанный 3-хлор-2Н-изохинолин-1-он 11 может быть синтезирован из 2-оксима индан-1,2-диона 10 (см., например, Merchant et al., 1984) путем бекмановской перегруппировки с последующей обработкой PCl₅.

2-оксим индан-1,2-дион 10 может быть получен из коммерческих источников или приготовлен из коммерчески доступных инданонов 9 путем нитрозирования или из альдегида 6 путем удлинения цепи, циклизации и нитрозирования (см., например, Musso et al., 2003).

Общие методы синтеза для синтеза промежуточных соединений 4 нитрила и бороновой кислоты или производных 12 сложного эфира бороновой кислоты проиллюстрированы ниже:

Синтез арилнитрила 4 из арилбромида 13

Схема 3

Нитрил 4 может быть получен путем опосредованного палладием введения цианида из соответствующего галида 13 карбоарила или гетероарила (например, иодида, бромида, хлорида) с источником цианида, например, Zn(CN)₂, Cu(CN)₂, и подходящим источником палладия (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂) в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, ДМЭ, ДХЭ, толуол и т.д.).

Синтез производного 12 вороновой кислоты или сложного эфира вороновой кислоты из арилгалида 13

Схема 4

Бороновая кислота или ее сложный эфир 12 могут быть получены путем опосредованного палладием перекрестного сочетания из соответствующего галида 13 арила (гетероарила) (например, иодида, бромида, хлорида) с бис(пинаколато) дибороном и подходящим источником палладия (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂) в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, ДМЭ, DCE, толуол и т.д.).

Синтез амина 17 из алкилбромида 15

Схема 5

Амин 17 может быть получен путем вытеснения бромида из подходящего галида 15 (например, иодида, бромида, хлорида) и подходящего амина 16 в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, CH₂Cl₂ и т.д.).

Указанный способ проиллюстрирован на Схеме 5 на примере бромидов бензила или гетероарилметила, но следует понимать, что тот же самый подход может быть использован для других примеров А-арил-L^3PR1-Br. Тот же способ может быть использован для любого амина 16, определенного в формуле изобретения, в том числе для ароматических гетероциклов HNR^C5R^D5 (например, имидазол, пиразол и т.д.).

Синтез амина 17 из альдегида 18

Схема 6

Амин 17 может быть получен при стандартных для восстановительного аминирования условиях из соответствующего альдегида 18 и подходящего амина 16 в подходящем растворителе (например, ДХЭ и т.д.) с применением стандартного восстановителя (например, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия и т.д.).

Синтез амида 20 из кислоты 19

Схема 7

Амид 20 может быть получен при стандартных для сочетания аминов условиях из соответствующей кислоты (или хлорида кислоты) 19 и подходящего амина 16 в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, CH₂Cl₂ и т.д.) с подходящим основанием (например, DIPEA, Et₃N и т.д.) с применением стандартного реагента для сочетания аминов (например, HATU, TBTU, EDCl и т.д.).

В качестве альтернативы, амид 20 может быть получен при стандартных для сочетания аминов условиях из соответствующего хлорида кислоты 19 и подходящего амина 16 в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, CH₂Cl₂ и т.д.) с подходящим основанием (например, DIPEA, Et₃N и т.д.).

Синтез амида 20 из кислоты 19

Схема 7а

Метод, использованный на Схеме 7, можно применять для получения амида 37 с применением карбоновой кислоты (или хлорида кислоты) 36 и амина 16.

Синтез сульфонамида 22 из сульфонилхлорида 21

Схема 8

Сульфонамид 22 можно получить из соответствующего сульфонилхлорида 21 и подходящего амина 16 в подходящем растворителе (например, ТГФ, CH₂Cl₂ и т.д.) и подходящего основания (например, DIPEA, Et₃N и т.д.).

Синтез аминогетероарилнитрила 24 из галогенгетероарилнитрила 23

Схема 9

Возможно проведение реакции между галогенгетероарилом 23 с амином 16 с получением гетероарила 24 (см., например, Nettekoven et al., 2006) путем нагревания в ацетонитриле (или другом подходящем растворителе) или путем облучения с применением микроволнового нагревания в ацетонитриле (или другом подходящем растворителе).

Общие методы синтеза 2Н-изохинолин-1-онов 5 проиллюстрированы ниже:

Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 5 путем опосредованного палладием перекрестного сочетания

Схема 10

2Н-изохинолин-1-он 5 может быть получен путем опосредованного палладием перекрестного сочетания из арилгалида 25 и подходящего триалкилалюминиевого реагента 26 (см., например, Molander et al., 2003) в присутствии подходящего источника палладия (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂ и т.д.) и CeCl₃ в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМЭ, ДХЭ, толуол, диоксан и т.д.).

Возможно проведение альтернативной реакции между арилгалидом 25 и подходящим цинкорганическим галидом или цинкдиорганическим соединением 27 (см., например, Hughes et al., 2007) в присутствии подходящего источника палладия (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂ и т.д.), лиганда (например, Р(t-Bu)₃, BINAP и т.д.) в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМЭ, ДХЭ, толуол, диоксан и т.д.).

Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 5 путем связывания по Соногашира

Схема 10а

2Н-изохинолин-1-он 5 может быть получен путем опосредованного палладием/медью перекрестного сочетания (связывание по Соногашира) арилгалида 25 и подходящего алкинилового реагента 38 в присутствии основания (например, DIPEA, триэтиламина, пирролидина, пиперидина, Cs₂CO₃ и т.д.), подходящего источника палладия (например, Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(PPh₃)₂ и т.д.) и лиганда (например, PPh₃, Р(t-Bu)₃ и т.д.) в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, ДМЭ, ДХЭ, толуол, диоксан и т.д.).

Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 30 путем N-ацилирования

Схема 11

Амид 30 может быть получен при стандартных для сочетания аминов условиях из соответствующего амина 28 и подходящей кислоты 29 в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, CH₂Cl₂ и т.д.), с подходящим основанием (например, DIPEA, Et₃N и т.д.) с применением стандартного реагента для сочетания аминов (например, HATU, TBTU, EDCl и т.д.).

В качестве альтернативы, амид 30 может быть получен при стандартных для сочетания аминов условиях из соответствующего амина 28 и подходящего хлорида кислоты 29 в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, CH₂Cl₂ и т.д.), с подходящим основанием (например, DIPEA, Et₃N и т.д.).

Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 32 путем образования мочевины

Схема 12

Мочевина 32 может быть получена при стандартных для образования мочевины условиях из соответствующего амина 28 и подходящего изоцианата 31 в подходящем растворителе (например, ДМФ, CH₂Cl₂ и т.д.).

Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 34 путем N-ацилирования

Схема 13

Амид 34 может быть получен при стандартных для сочетания аминов условиях из соответствующей кислоты 33 и подходящего амина 16 в подходящем растворителе (например, ТГФ, ДМФ, CH₂Cl₂ и т.д.), с подходящим основанием (например, DIPEA, Et₃N и т.д.) с применением стандартного реагента для сочетания аминов (например, HATU, TBTU, EDCl и т.д.).

Синтез 2Н-изохинолин-1-онов 40 путем N-ацилирования

Схема 13а

Такой же метод, как на Схеме 13, можно применять для получения амида 40 с применением карбоновой кислоты 39 и амина 16.

Композиции

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение ИХ, описанное в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции (например, фармацевтической композиции), включающему смешивание соединения ИХ, описанного в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или наполнителя.

Применения

Соединения ИХ, описанные в настоящей заявке, подходят для применения, например, в лечении нарушений (например, заболеваний), состояние при которых улучшается при ингибировании PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.) и/или ингибировании передачи сигнала Wnt, как описано в настоящей заявке.

Применение в способах ингибирования PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.)

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к способу ингибирования PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.) в клетке, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения ИХ, как описано в настоящей заявке.

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к способу ингибирования TNKS1 и/или TNKS2 в клетке, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения ИХ, как описано в настоящей заявке.

Средний специалист в данной области легко сможет определить, ингибирует ли представляющее интерес соединение PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.). Например, подходящие анализы описаны в настоящей заявке или известны в данной области.

В одном варианте реализации способ применяют in vitro.

В одном варианте реализации способ применяют in vivo.

В одном варианте реализации соединение ИХ предложено в форме фармацевтически приемлемой композиции.

Воздействию может подвергаться любой тип клеток, включая, без ограничения, клетки жировой ткани, легкого, желудочно-кишечного тракта (включая, например, кишечник, толстую кишку), молочной железы, яичника, предстательной железы, печени (гепатоциты), почки, поджелудочной железы, мозга и кожи.

Например, образец клеток может быть выращен in vitro, и соединение приведено в контакт с указанными клетками, и будет наблюдаться эффект, оказанный соединением на эти клетки. В качестве примера «эффекта» может быть определен морфологический статус клеток (например, живые или мертвые и т.д.). В случаях, когда обнаружено оказание воздействия соединения на клетки, это можно использовать в качестве прогностического или диагностического маркера эффективности соединения в способах лечения пациента с клетками того же клеточного типа.

Применение в способах ингибирования передачи сигнала Wnt

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к способу ингибирования передачи сигнала Wnt в клетке, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения ИХ, как описано в настоящей заявке.

Средний специалист в данной области легко сможет определить, ингибирует ли представляющее интерес соединение передачу сигнала Wnt. Например, подходящие анализы описаны в настоящей заявке или известны в данной области.

В одном варианте реализации способ применяют in vitro.

В одном варианте реализации способ применяют in vivo.

В одном варианте реализации соединение ИХ предложено в форме фармацевтически приемлемой композиции.

Применение в способах ингибирования пролиферации клеток и т.д.

Соединения ИХ, описанные в настоящей заявке, например, (а) регулируют (например, ингибируют) пролиферацию клеток; (b) ингибируют прогрессию клеточного цикла; (с) вызывают апоптоз; или (d) комбинация одного или более из указанных действий.

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к способу регуляции (например, ингибированию) клеточной пролиферации (например, пролиферации клетки), ингибирования прогрессии клеточного цикла, вызывания апоптоза или комбинации одного или более из указанных действий, in vitro или in vivo, включающему приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения ИХ, как описано в настоящей заявке.

В одном варианте реализации указанный способ представляет собой способ регуляции (например, ингибирования) клеточной пролиферации (например, пролиферации клетки), in vitro или in vivo, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения ИХ, как описано в настоящей заявке.

В одном варианте реализации способ применяют in vitro.

В одном варианте реализации способ применяют in vivo.

В одном варианте реализации соединение ИХ предложено в форме фармацевтически приемлемой композиции.

Воздействию может подвергаться любой тип клеток, включая, без ограничения, клетки легкого, желудочно-кишечного тракта (включая, например, кишечник, толстую кишку), молочной железы, яичника, предстательной железы, печени (гепатоциты), почки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, мозга и кожи.

Средний специалист в данной области легко сможет определить, регулирует ли представляющее интерес соединение (например, ингибирует) пролиферацию клеток и т.д. Например, анализы, которые удобно использовать для оценки активности конкретного соединения, описаны в настоящей заявке.

Например, образец клеток (например, из опухоли) может быть выращен in vitro, и соединение приведено в контакт с указанными клетками, и будет наблюдаться эффект, оказанный соединением на эти клетки. В качестве примера «эффекта» может быть определен морфологический статус клеток (например, живые или мертвые и т.д.). В случаях, когда обнаружено оказание воздействия соединения на клетки, это можно использовать в качестве прогностического или диагностического маркера эффективности соединения в способах лечения пациента с клетками того же клеточного типа.

Применение в методах терапии

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению ИХ, описанному в настоящей заявке, для применения в методе лечения человека или животного посредством терапии.

Применение в производстве лекарственных средств

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения ИХ, описанного в настоящей заявке, в производстве лекарственного средства для применения в лечении.

В одном варианте реализации лекарственное средство содержит соединение ИХ.

Способы лечения

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения ИХ, описанного в настоящей заявке, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.

Нарушения, подвергающиеся лечению, - нарушения, состояние при которых улучшается при ингибировании PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.)

В одном варианте реализации (например, применения способов терапии, применения в производстве лекарственных средств, способов лечения) лечение представляет собой лечение нарушения (например, заболевания), состояние при котором улучшается при ингибировании PARP.

В одном варианте реализации (например, применения способов терапии, применения в производстве лекарственных средств, способов лечения) лечение представляет собой лечение нарушения (например, заболевания), состояние при котором улучшается при ингибировании TNKS1 и/или TNKS2.

Нарушения, подвергающиеся лечению, - пролиферативные заболевания

В одном варианте реализации (например, применения способов терапии, применения в производстве лекарственных средств, способов лечения) лечение представляет собой лечение пролиферативного заболевания.

Термин «пролиферативное заболевание» в контексте настоящей заявки относится к нежелательной или неконтролируемой пролиферации избыточного количества клеток или пролиферации ненормальных клеток, являющейся нежелательной, например, неопластическому или гиперпластическому росту.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение: пролиферативного заболевания, характеризующегося доброкачественной, предзлокачественной или злокачественной пролиферацией клеток, включая, например: новообразования, гиперплазии и опухоли (например, гистоцитому, глиому, астроцитому, остеому), раковые заболевания (см. ниже), псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей), фиброз легких, атеросклероз, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры в кровеносные сосуды, такую как стеноз или рестеноз после ангиопластики.

Нарушения, подвергающиеся лечению, - рак

В одном варианте реализации (например, применения способов терапии, применения в производстве лекарственных средств, способов лечения) лечение представляет собой лечение рака.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение рака, характеризующегося или далее характеризующегося раковыми клетками, в которых происходит избыточная экспрессия PARP.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение рака, характеризующегося или далее характеризующегося раковыми клетками, в которых происходит избыточная экспрессия TNKS1 и/или TNKS2.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта, рака желудка, рака кишечника, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака щитовидной железы, рака молочных желез, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичка, рака печени, рака почки, почечно-клеточной карциномы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака мозга, глиомы, саркомы, остеосаркомы, рака костей, рака носоглотки (например, рака головы, рака шеи), рака кожи, сквамозного рака, саркомы Капоши, меланомы, злокачественной меланомы, лимфомы или лейкемии.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение:

карциномы, например, карциномы мочевого пузыря, молочных желез, толстой кишки (например, коло ректальных карцином, таких как аденокарцинома и аденома толстой кишки), почки, эпидермальной карциномы, карциномы печени, легкого (например, аденокарциномы, мелкоклеточного рака легкого и немелкоклеточных карцином легкого), пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карциномы экзокринной части поджелудочной железы), желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы, кожи (например, сквамозной карциномы);

гематопоэтической опухоли лимфатического происхождения, например, лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, волосато-клеточной лейкемии или лимфомы Беркитта;

гематопоэтической опухоли миелоидного происхождения, например, острой и хронической миелогенной лейкемии, миелодиспластического синдрома или промиелоцитарной лейкемии;

опухоли мезенхимального происхождения, например, фибросаркомы или хабдомиосаркомы;

опухоли центральной или периферической нервной системы, например, астроцитомы, нейробластомы, глиомы или шванномы;

меланомы; семиномы; тератокарциномы; остеосаркомы; пигментной ксенодерномы; кератоакантомы; фолликулярного рака щитовидной железы; или саркомы Капоши.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение солидных опухолей.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение рака органов головы и шеи; рака нервной системы; рака легкого/средостения; рака молочных желез; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкого кишечника; рака толстого кишечника; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; саркомы костей; саркомы мягких тканей; детских злокачественных опухолей; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкемии или метастазирования из неизвестной первичной локализации.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение метастазирования ракового заболевания.

В одном варианте реализации рак характеризуется или далее характеризуется стволовыми раковыми клетками.

Противораковый эффект может являться результатом одного или более механизмов, включая, без ограничения, регуляцию пролиферации клеток, ингибирование прогрессии клеточного цикла, ингибирование ангиогенеза (формирования новых кровеносных сосудов), ингибирование метастазирования (распространения опухоли из ее первичной локализации), ингибирование миграции клеток (распространения раковых клеток к другим частям тела), ингибирование ивазии (распространения опухолевых клеток в соседние нормальные структуры) или вызывание апоптоза (программируемой клеточной смерти). Соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в лечении раковых заболеваний, описанных в настоящей заявке, вне зависимости от механизмов, описанных в настоящей заявке.

Нарушения, подвергающиеся лечению, - нераковые заболевания, связанные с ингибированием танкиразы

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение: нейродегенеративного заболевания, такого как множественный склероз (МС); неврологического заболевания, связанного с демиелинизацией; неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатии (ГИЭ); перивентрикулярной лейкомаляции новорожденных (ПЛН); сердечной патологии, такой как инфаркт миокарда; повреждения сердца (например, для восстановления сердечного повреждения); инфекционного заболевания, такого как патология, связанная с вирусом простого герпеса (ВПГ); патология, связанная с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ); метаболического заболевания, такого как метаболическое заболевание, при котором имеет место дисфункция усвоения глюкозы, такого как диабет, например, диабет 2 типа или фиброз (например, фиброз легких).

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение: нейродегенеративного заболевания, такого как множественный склероз (МС); неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатии (ГИЭ); неонатальной перивентрикулярной лейкомаляции (ПЛН); сердечной патологии, такой как инфаркт миокарда; патологии, связанной с вирусом простого герпеса (ВПГ); патологии, связанной с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ); или метаболического заболевания, такого как диабет 2 типа.

Нарушения, подвергающиеся лечению, - нераковые заболевания, связанные с передачей сигнала Wnt

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение: болезни Альцгеймера; болезни Альцгеймера с поздним началом; болезни Дюпюитрена; агенеза зуба; сосудистых дефектов глаза; синдрома остеопороза и псевдоглиомы (СОП); экссудативной витреоретинопатии; семейной экссудативной витреоретинопатии; ангиогенеза сетчатки; шизофрении; остеопороза; гипоплазии кожи; реверсии пола XX; регрессии и вирилизации Мюллерова протока; синдрома SERKAL; анонихии; гипонихии; склеростеоза; болезни Ван Бухема; синдрома Фурмана; одонтоонхиодермальной гипоплазии; Диабета 2 типа; ожирения; ожирения с ранним началом; нефропатии, такой как нефропатия, связанная с ВИЧ; ранняя коронарная болезнь сердца; дефекты плотности костей; синдрома тетра-амелии; расщепленной кисти/патологии стопы; дупликации хвостовой части; синдрома Фурмана; одонтоонхиодермальной гипоплазии; дисплазии скелета; фокальной гипоплазии кожи; аутосомно-рецессивной анонихии; или дефектов нервной трубки.

В одном варианте реализации лечение представляет собой лечение: болезни Альцгеймера; болезни Дюпюитрена; агенеза зуба; экссудативной витреоретинопатии; шизофрении; остеопороза; гипоплазии кожи; реверсии пола XX; анонихии; гипонихии; склеростеоза; болезни Ван Бухема; синдрома Фурмана; одонтоонхиодермальной гипоплазии; ожирения с ранним началом; или нефропатии, такой как нефропатия, связанная с ВИЧ.

Лечение

Термин «лечение», используемый в настоящей заявке в отношении лечения нарушения, в целом относится к лечению человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигается некоторый желательный терапевтический эффект, например, ингибирование прогрессирования нарушения, и включает снижение скорости прогрессирования, остановку прогрессирования нарушения, облегчение симптомов нарушения, улучшение состояния при нарушения и излечение нарушения. Лечение как профилактическая мера (т.е. профилактика) также включено в указанный термин. Например, применение у пациентов, у которых еще не развилось нарушение, но у которых есть риск развития нарушения, охвачено термином «лечение».

Например, лечение включает профилактику рака, снижение частоты возникновения рака, облегчение симптомов рака и т.д.

Термин «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящей заявки относится к такому количеству соединения или вещества, композиции или лекарственной формы, содержащих соединение, которое является эффективным для обеспечения некоторого желательного терапевтического эффекта, соразмерного с приемлемым соотношением польза/риск, при введении в соответствии с желательным режимом лечения.

Комбинированная терапия

Термин «лечение» включает комбинированное лечение и терапию, при которых объединяют два или более способа лечения или терапии, например, последовательно или одновременно. Например, соединения, описанные в настоящей заявке, также могут быть применены в комбинированной терапии, например, совместно с другими агентами. Примеры лечения и терапии включают, без ограничения, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, лекарственные средства, антитела (например, как при иммунотерапии), пролекарства (например, как при фотодинамической терапии, GDEPT, ADEPT и т.д.); хирургическое вмешательство; лучевую терапию; фотодинамическую терапию; генную терапию и контролируемые диеты.

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к соединению, описанному в настоящей заявке, в комбинации с одним или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) дополнительными терапевтическими агентами, как описано ниже.

Конкретная комбинация остается на усмотрение лечащего врача, который выберет дозировки, исходя из своих общих познаний и режимов дозирования, известных квалифицированному врачу-практику.

Агенты (т.е. соединение, описанное в настоящей заявке, а также один или более других агентов) можно вводить одновременно или последовательно, а также можно вводить в различных индивидуальных режимах дозирования и через разные пути введения. Например, при одновременном введении агенты можно вводить через близкие интервалы (например, в течение периода 5-10 минут) или через более длительные интервалы (например, с промежутком 1, 2, 3, 4 или более часов, или более длительными промежутками, когда это необходимо), причем точный режим дозирования соответствует свойствам терапевтического агента (агентов).

Агенты (т.е. соединение, описанное в настоящей заявке, а также один или более других агентов) можно заключать в одну лекарственную форму или, в качестве альтернативы, отдельные агенты могут быть заключены в отдельные формы и представлены вместе в форме набора, необязательно с инструкциями по их применению.

Примеры дополнительных агентов/терапии, которые можно вводить совместно/совмещать с лечением соединениями ИХ, описанными в настоящей заявке, включают следующие: антиметаболиты; алкилирующие агенты; веретенные яды; ингибиторы топоизомеразы; ДНК-связывающие агенты; ингибиторы киназы; лекарственные средства на основе моноклональных антител; ингибиторы PARP; ингибиторы метаболизма НАД; ингибиторы метаболизма; агенты направленного действия; эндокринные агенты; и т.д.

Другие применения

Соединения ИХ, описанные в настоящей заявке, также подходят для применения в качестве добавок к культурам клеток для ингибирования PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.), для ингибирования передачи сигнала Wnt и т.д.

Соединения ИХ, описанные в настоящей заявке, также подходят для применения в рамках анализа in vitro, например, для определения того, будет ли благоприятным лечение потенциального реципиента конкретным соединением.

Соединения ИХ, описанные в настоящей заявке, также подходят для применения в качестве стандарта, например, в анализе, для определения других активных соединений, других ингибиторов PARP (например, PARP1, TNKS1, TNKS2 и т.д.), других ингибиторов передачи сигнала Wnt и т.д.

Наборы

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к набору, включающему (а) соединение ИХ, описанное в настоящей заявке, или композицию, содержащую соединение ИХ, описанное в настоящей заявке, например, предпочтительно представленное в подходящем контейнее и/или с подходящей упаковкой; и (б) инструкции по применению, например, письменные инструкции по введению соединения или композиции.

Письменные инструкции также могут включать список показаний, для лечения которых подходит активный ингредиент.

Пути введения

Соединение ИХ или фармацевтическую композицию, содержащую соединение ИХ, можно вводить субъекту через любой удобный путь введения, системный/периферический или местный (т.е. на место требуемого воздействия).

Пути введения включают, без ограничения, пероральный (например, посредством приема внутрь); буккальный; сублингвальный; чрескожный (включая, например, посредством повязки, пластыря и т.д.); чресслизистый (включая, например, посредством повязки, пластыря и т.д.); интраназальный (например, посредством назального спрея); глазной (например, посредством глазных капель); легочный (например, посредством применения ингаляционной или инсуффляционной терапии, например, через аэрозоль, например, через рот или нос); ректальный (например, посредством суппозитория или клизмы); вагинальный (например, посредством пессария); парентеральный, например, посредством инъекции, включая подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, интратекальную, интраспинальную, интракапсулярную, субкапсулярную, интраорбитальную, интраперитонеальную, интратрахеальную, субарахноидальную и инрастернальную; посредством имплантированного депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.

Субъект/пациент

Субъектом/пациентом может являться хордовое, позвоночное, млекопитающее, плацентарное млекопитающее, сумчатое (например, кенгуру, вомбат), грызун (например, морская свинка, хомяк, крыса, мышь), мышиное (например, мышь), зайцеобразное (например, кролик), птичье (например, птица), собачье (например, собака), кошачье (например, кошка), лошадиное (например, лошадь), свинообразное (например, свинья), овечье (например, овца), бычье (например, корова), примат, обезьянье (например, обезьяна или человекообразная обезьяна), обезьяна (например, мартышка, бабуин), человекообразная обезьяна (например, горилла, шимпанзе, орангутан, гиббон) или человек.

Кроме того, субъект/пациент может находиться в любой стадии развития, например, в стадии плода.

В одном предпочтительном варианте реализации субъект/пациент является человеком.

Составы

Несмотря на то, что возможно введение соединения ИХ самого по себе, предпочтительным является его предоставление в форме фармацевтического состава (например, композиции, препарата, лекарственного средства), содержащего по меньшей мере одно соединение ИХ, описанное в настоящей заявке, совместно с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалисту в данной области, включая, без ограничения, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители, адъюванты, заполнители, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, сурфактанты (например, смачивающие агенты), маскирующие агенты, красители, вкусовые добавки и подсластители. Состав также может содержать другие активные агенты, например, другие терапевтические или профилактические агенты.

Таким образом, в настоящем изобретении далее предложены фармацевтические композиции, определенные выше, и способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание по меньшей мере одного соединения ИХ, описанного в настоящей заявке, и одного или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов, хорошо известных специалистам в данной области, например, носителей, разбавителей, наполнителей и т.д. При заключении в дискретные формы (например, таблетки и т.д.) каждая форма содержит предопределенное количество (дозу) соединения согласно настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящей заявки относится к соединениям, ингредиентам, веществам, композициям, лекарственным формам и т.д., которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями рассматриваемого субъекта (например, человека) не вызывая излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, в соответствии с разумным соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, наполнитель и т.д. также должен быть «приемлемым» в том смысле, что должен быть совместим с другими ингредиентами состава согласно настоящему изобретению.

Подходящие носители, разбавители, наполнители и т.д. можно найти в стандартных фармацевтических литературных источниках, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005.

Составы можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики. Такие способы включают стадию приведения в контакт соединения согласно настоящему изобретению с носителем, который включает один или более дополнительных ингредиентов. В целом, составы согласно настоящему изобретению получают путем равномерного и тщательного связывания соединения согласно настоящему изобретению с носителями (например, жидкими носителями, мелкодисперсным твердым носителем и т.д.) и последующего формирования продукта, если это необходимо.

Состав может быть получен с обеспечением быстрого или медленного высвобождения; немедленного, отложенного, установленного или замедленного высвобождения; или комбинации указанных действий.

Составы могут подходящим образом находиться в форме жидкостей, растворов (например, водных, безводных), суспензий (например, водных, безводных), эмульсий (например, типа масло в воде, вода в масле), эликсиров, сиропов, электуариев, жидкостей для полоскания рта, капель, таблеток (включая, например, таблетки, покрытые оболочкой), гранул, порошков, пастилок для рассасывания, пастилок, капсул (включая, например, твердые и мягкие желатиновые капсулы), крахмальных капсул, пилюль, ампул, шариков, суппозиториев, пессариев, настоек, гелей, паст, мазей, кремов, лосьонов, масел, пен, спреев или аэрозолей.

Составы могут быть подходящим образом представлены в форме пластыря, лейкопластыря, повязки и т.д., на которые нанесено одно или более соединений и необязательно один или более других фармацевтически приемлемых ингредиентов, включая, например, усилители проникновения и всасывания. Также составы могут быть подходящим образом представлены в форме депо или резервуара.

Соединение согласно настоящему изобретению можно растворять, суспендировать или смешивать с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами.

Соединение может быть представлено в форме липосомы или другой микрочастицы, которая выполнена с возможностью направления соединения, например, к компонентам крови или одному или более органов.

Составы, подходящие для перорального введения (например, путем приема внутрь) включают жидкости, растворы (например, водные, безводные), суспензии (например, водные, безводные), эмульсии (например, типа масло в воде, вода в масле), эликсиры, сиропы, электуарии, таблетки, гранулы, порошки, капсулы, крахмальные капсулы, пилюли, ампулы, шарики.

Составы, подходящие для буккального введения, включают жидкости для полоскания рта, пастилки для рассасывания, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары. Пастилки для рассасывания обычно содержат соединение в ароматизированной основе, обычно сахарозе и камеди или трагакантовой камеди. Пастилки обычно содержат соединение в инертной матрице, такой как желатин и глицерин, или сахароза и камедь. Жидкости для полоскания рта обычно содержат соединение в подходящем жидком носителе.

Составы, подходящие для сублингвального введения, включают таблетки, пастилки для рассасывания, пастилки, капсулы и пилюли.

Составы, подходящие для перорального чресслизистого введения, включают жидкости, растворы (например, водные, безводные), суспензии (например, водные, безводные), эмульсии (например, типа «масло в воде», «вода в масле»), жидкости для полоскания рта, пастилки для рассасывания, пастилки, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.

Составы, подходящие для не перорального чресслизистого введения включают жидкости, растворы (например, водные, безводные), суспензии (например, водные, безводные), эмульсии (например, типа «масло в воде», «вода в масле»), суппозитории, пессарии, гели, пасты, мази, кремы, лосьоны, масла, а также пластыри, лейкопластыри, депо и резервуары.

Составы, подходящие для чрескожного введения, включают гели, пасты, мази, кремы, лосьоны и масла, а также пластыри, лейкопластыри, бинты, повязки, депо и резервуары.

Таблетки можно изготавливать стандартными способами, например, путем прессования или формования, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в подходящей машине соединения согласно настоящему изобретению в свободно сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанной с одним или более связывающими веществами (например, повидон, желатин, камедь, сорбитол, трагакантовая камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза); заполнителями или разбавителями (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат); смазывающими агентами (например, стеарат магния, тальк, силикагель); разрыхлителями (например, крахмалгликолят натрия, поперечно-сшитый повидон, поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза); поверхностно-активные или диспергирующие или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия); консерванты (например, метил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, сорбиновая кислота); ароматизаторами, усилителями вкуса и подсластителями. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине соединения согласно настоящему изобретению в форме порошка, смоченного инертным жидким разбавителем. Указанные таблетки могут быть необязательно покрыты оболочкой или иметь риску, а также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение находящегося в них соединения при помощи, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных пропорциях для обеспечения требуемого профиля высвобождения. Таблетки могут быть необязательно покрыты оболочкой, например, с целью воздействия на высвобождение, например, кишечнорастворимой оболочкой для обеспечения высвобождения не в желудке, а в кишечнике.

Мази обычно изготавливают из соединения согласно настоящему изобретению и парафиновой или водорастворимой мазевой основы.

Кремы обычно изготавливают из соединения согласно настоящему изобретению и основы для крема типа масло в воде. Если требуется, водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере примерно 30% масс./масс. многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, например, пропиленгликоля, бутан-1,3-диола, маннитола, сорбитола, глицерина и полиэтиленгликоля и их смеси. Составы для местного применения могут желательно содержать соединение, усиливающее всасывание или проникновение соединения согласно настоящему изобретению через кожу или другие зоны, на которые оказывают воздействие. Примеры таких усилителей кожного проникновения включают диметилсульфоксид и сходные аналоги.

Эмульсии обычно изготавливают из соединения согласно настоящему изобретению и масляной фазы, которая может необязательно содержать только эмульгатор (также известный как эмульгирующее вещество) или может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или жиром и маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают в состав эмульсий вместе с липофильным эмульгатором, который выступает в роли стабилизатора. Также предпочтительно включать в состав масло и жир. Эмульгатор (эмульгаторы) совместно со стабилизатором (стабилизаторами) или без них образуют так называемый эмульгированный воск, и указанный воск с маслом и/или жиром образует так называемую эмульгированную мазевую основу, которая формирует жирорастворимую фазу кремовых составов.

Подходящие эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии включают Твин 60, Спан 80, цетостеариловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желательных косметических свойств, так как растворимость соединения согласно настоящему изобретению в большинстве масел, которые обычно используют в фармацевтических составах в форме эмульсий, может быть очень низкой. Таким образом, крем должен предпочтительно представлять собой нежирный, не оставляющий пятен и смываемый продукт с подходящей консистенцией для избежания протекания из туб или других контейнеров. Могут быть использованы сложные моно- или двуосновные алкильные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового молока, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или комбинация сложных эфиров с разветвленной цепью, известная как Crodamol САР, причем предпочтительными являются последние три перечисленных сложных эфира. Указанные вещества могут быть использованы по отдельности или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.

Составы, подходящие для интраназального введения, в которых носитель представляет собой жидкость, включают, например, назальный спрей, назальные капли, или, в случае аэрозольного введения при помощи небулайзера, включают водные или масляные растворы соединения согласно настоящему изобретению.

Составы, подходящие для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают, например, составы, представленные в форме крупного порошка с размером частиц, например, в диапазоне от примерно 20 до примерно 500 микрон, который вводят по манере вдыхания через нос, т.е. путем быстрого вдыхания через носовые ходы из контейнера, в котором содержится порошок, поднесенного близко к носу.

Составы, подходящие для легочного введения (например, ингаляционной или инсуффляционной терапии), включают составы, представленные в форме аэрозольного спрея из упаковки, находящейся под давлением, с применением подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или других подходящих газов.

Составы, подходящие для глазного введения, включают капли для глаз, в которых соединение согласно настоящему изобретению растворено или супсендировано в подходящем носителе, особенно в водном носителе для соединения.

Составы, подходящие для ректального введения, могут быть представлены в форме суппозитория с подходящей основой, включающей, например, натуральные или твердые масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы, например, масло какао или салицилат; или в форме раствора или суспензии для лечения при помощи клизмы.

Составы, подходящие для ректального введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов в форме спрея, содержащих в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению носители, которые известны в данной области как подходящие.

Составы, подходящие для парентерального введения (например, путем инъекции), включают водные или безводные, изотонические, апирогенные, стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в которых соединение согласно настоящему изобретению растворяют, суспендируют или предоставляют в другой форме (например, в липосоме или другой микрочастице). Такие жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостаты, суспендирующие агенты, загустители и солюты, которые делают состав изотоничным крови (или другой целевой жидкости тела) предполагаемого реципиента. Примеры наполнителей включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и подобные. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в таких составах включают физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера или раствор Рингера с лактатом для инъекций. Обычно концентрация соединения согласно настоящему изобретению в жидкости составляет от примерно 1 нг/мл до примерно 10 мкг/мл, например, от примерно 10 нг/мл до примерно 1 мкг/мл. Составы могут быть представлены в запечатанных контейнерах, содержащих однократную или многократные дозы, например, в ампулах и флаконах, и могут храниться в высушенным заморозкой (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъецируемые растворы и суспензии для немедленного введения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Дозировка

Специалисту в данной области будет очевидно, что подходящие дозировки соединений ИХ и композиций, содержащих соединения ИХ, могут варьировать от пациента к пациенту. Определение оптимальной дозировки обычно включает баланс уровня терапевтического эффекта относительно любого риска или вредоносных побочных эффектов. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от разнообразных факторов, включая, без ограничения, активность конкретного соединения ИХ, путь введения, время введения, скорость экскреции соединения ИХ, длительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации, тяжесть нарушения, а также вид, пол, возраст, вес, состояние, общее состояние здоровья и предшествующий анамнез пациента. Количество соединения ИХ и путь введения в итоге будут основаны на выборе лечащего врача, ветеринара или клинициста, хотя в целом дозировка будет выбрана с целью достижения местных концентраций в месте приложения действия, которые обеспечили бы требуемый эффект без вызывания существенных вредоносных побочных эффектов.

Введение может осуществляться одной дозой, непрерывно или с промежутками (например, в разделенных дозах через подходящие интервалы времени) на протяжении курса лечения. Методы определения наиболее эффективных средств и дозировки для введения хорошо известны специалистам в данной области и будут варьировать в зависимости от состава, используемого для терапии, цели терапии, клеток-мишеней, которые подвергаются лечению, и субъекта, подвергающегося лечению. Возможно однократное или многократное введение, при котором дозировку и режим введения выбирает лечащий врач, ветеринар или клиницист.

В целом, подходящая доза соединения ИХ находится в диапазоне от примерно 10 мкг до примерно 250 мг (как правило, от примерно 100 мкг до примерно 25 мг) на килограмм массы тела субъекта в день. В случаях, когда соединение находится в форме соли, сложного эфира, амида, пролекарства или подобных, количество для введения рассчитывают на основе исходного соединения, и таким образом фактическую массу для применения пропорционально увеличивают.

ПРИМЕРЫ

Химический синтез

Следующие примеры приведены исключительно с целью иллюстрации настоящего изобретения и не предполагаются как ограничивающие объем настоящего изобретения, описанного в настоящей заявке.

Аналитические методы

Препаративная ВЭЖХ-МС с обращенной фазой: масс-обращенная очистка при помощи препаративной ЖХ-МС с использованием препаративной колонки С-18 (Phenomenex Luna С18 (2), 100×21,2 мм, 5 мкМ).

Анализ продуктов и промежуточных соединений осуществляли с использованием аналитической ВЭЖХ-МС с обращенной фазой при нижеследующих параметрах.

Аналитические методы ВЭЖХ:

AnalpH2_МеОН_4 мин: Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН; 45°С; %В: 0 мин 5%, 1 мин 37,5%, 3 мин 95%, 3,51 мин 5%, 4,5 мин 5%; 2,25 мл/мин.

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 45°С; %В: 0 мин 5%, 1 мин 37,5%, 3 мин 95%, 3,51 мин 5%, 4,5 мин 5%; 2,25 мл/мин.

AnalpH2_МеОН_4 мин(2): Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 40°С; %В: 0 мин 5%, 1 мин 37,5%, 3 мин 95%, 3,51 мин 5%, 4,5 мин 5%; 2,25 мл/мин.

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 45°С; %В: 0 мин 5%, 1 мин 37,5%, 3 мин 95%, 3,51 мин 5%, 4,0 мин 5%; 2,25 мл/мин.

AnalpH9_МеОН_4 мин: Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода pH9 (бикарбонат аммония 10 мм); В = МеОН; 45°С; %В: 0 мин 5%, 1 мин 37,5%, 3 мин 95%, 3,51 мин 5%, 4,5 мин 5%; 2,25 мл/мин.

AnalpH9_МеОН_4 мин(1): Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода pH9 (бикарбонат аммония 10 мм); В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 45°С; %В: 0 мин 5%, 1 мин 37,5%, 3 мин 95%, 3,51 мин 5%, 4,5 мин 5%; 2,25 мл/мин.

AnalpH9_МеОН_4 мин(2): Phenomenex Luna C18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; A = вода pH9 (бикарбонат аммония 10 мм); В = МеОН; 45°С; %В: 0 мин 5%, 1 мин 37,5%, 3 мин 95%, 3,51 мин 5%, 4,0 мин 5%; 2,25 мл/мин.

AnalpH2_MeCN_ТФУ_4 мин: Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкМ, 50×2,1 мм; А = вода + 0,025% ТФУ; В = ацетонитрил + 0,025% ТФУ; %В: 0 мин 15%, 3 мин 95%, 4 мин 95%, 4,1 мин 15%; 0,4 мл/мин.

AnalpH2_MeCN_ТФУ_4 мин(1): Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкМ, 50×2,1 мм; А = вода + 0,025% ТФУ; В = Ацетонитрил + 0,025% ТФУ; %В: 0 мин 50%, 4 мин 80%, 6 мин 80%, 6,1 мин 50%; 0,3 мл/мин.

AnalpH2_MeCN_FA_7 мин (XTERRA1,m): Xterra С18 2,5 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода + 0,1% FA; В = Ацетонитрил + 0,1% FA; %В: 0 мин 20%, 4 мин 90%, 7 мин 90%, 7,1 мин 20%; 1,0 мл/мин.

AnalpH9_MeCN_AB_10 мин (Develosil): Develosil С18 2,7 мкМ, 150×4,6 мм; А = вода + 0,01 М бикарбонат аммония; В = Ацетонитрил; %В: 0 мин 50%, 4 мин 90%, 10 мин 90%, 10,1 мин 50%; 1,0 мл/мин.

AnalpH2_MeOH_QC: Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 150×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН; 35°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH2_MeOH_QC(1): Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 150×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 40°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH2_MeOH_QC(2): Phenomenex Gemini С18 5 мкМ,150×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 40°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH2_MeOH_QC(3): Phenomenex Gemini С18 5 мкМ, 250×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 40°С; %В: 0 мин 5%, 16 мин 95%, 18 мин 95%, 18,10 мин 5%, 24,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH9_MeOH_QC: Phenomenex Luna С18 (2)) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода + pH9 (бикарбонат аммония 10 мм); В = МеОН; 35°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH9_MeOH_QC(1): Phenomenex Luna С18 (2) 3 мкМ, 50×4,6 мм; А = вода + pH9 (бикарбонат аммония 10 мм); В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 35°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): Waters Sunfire C18 (2) 5 мкМ, 100×4,6 мм; A = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН; 35°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): Waters Sunfire С18 (2) 5 мкМ, 100×4,6 мм; А = вода + 0,1% муравьиная кислота; В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 40°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire): Waters Sunfire С18 (2) 5 мкМ, 100×4,6 мм; А = вода + pH9 (бикарбонат аммония 10 мм); В = МеОН; 35°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire1): Waters Sunfire С18 (2) 5 мкМ, 100×4,6 мм; А = вода + pH9 (бикарбонат аммония 10 мм); В = МеОН + 0,1% муравьиная кислота; 35°С; %В: 0 мин 5%, 7,5 мин 95%, 10 мин 95%, 10,10 мин 5%, 13,0 мин 5%; 1,5 мл/мин.

Препаративные методы хиральной ВЭЖХ:

Хиральный_метод_1: Daicel IA, 10 мкМ, 250×20 мм; МеОН + 0,2% диэтиламин

Хиральный_метод_2: Daicel IA, 10 мкМ, 250×20 мм; 50% (MeCN + 3% диэтиламин) + 50% EtOH

Хиральный_метод_3: Daicel IA, 10 мкМ, 250×20 мм; EtOH + 0,05% диэтиламин

Синтез 2Н-изохинолин-1-онов формулы 4-6

Схема А (путь 1)

Схема А, Стадия А: Синтез производных 2 N,N-Диэтилбензамида

N,N-Диэтил-2,3-диметилбензамид

К раствору 2,3-диметилбензойной кислоты (1,52 г, 10,1 ммоль) в CH₂Cl₂/ДМФ (118 мл/ 12 мл) при перемешивании добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,76 мл, 10,1 ммоль) и TBTU (3,25 г, 10,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 50 мин. Добавляли N,N-диэтиламин (1,58 мл, 15,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали 10% раствором Na₂CO₃ (2×100 мл) и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 30% EtOAc/изогексан с получением N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида в виде бесцветной жидкости (1,48 г, 72%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,20-7,10 (m, 2Н), 6,90 (d, J=8 Гц, 1Н), 3,70-3,55 (m, 1Н), 3,35-3,20 (m, 1Н), 3,15-2,90 (m, 2Н), 2,25 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н), 1,17 (t, J=7 Гц, 3Н), 0,95 (t, J=7 Гц, 3Н).

AnalpH2_МеОН_4 мин: КТ 2,75 мин; m/z 206 [М+1]⁺.

Следующие производные N,N-диэтилбензамида получали с применением аналогичных методик.

3-Циклопропил-N,N-диэтил-2-метилбензамид 7

Раствор 3-бром-N-N-диэтил-2-метилбензамида (2,5 г, 9 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (955 мг, 11 ммоль), K₃PO₄ (9,81 г, 46 ммоль) и воды (10 мл) в толуоле (40 мл) дегазировали с применением N₂ в течение 1,5 ч, добавляли Pd(OAc)₂ (207 мг, 0,9 ммоль) и трифенилфосфин (42 мг, 0,92 ммоль), и реакционную смесь дегазировали в течение 1 ч и нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc (40 мл), промывали водой (10 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 3% EtOAc/CH₂Cl₂, с получением 3-циклопропил-N,N-диэтил-2-метилбензамида в виде бледно-желтой жидкости (1,3 г, 61%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,13-7,09 (m, 1Н), 7,00-6,98 (m, 2Н), 3,91-3,70 (m, 1Н), 3,55-3,35 (m, 1Н), 3,20-3,05 (m, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 1,95-1,80 (m, 1Н), 1,26 (t, J=7 Гц, 3Н), 1,02 (d, J=7 Гц, 3Н), 0,99-090 (m, 2Н), 0,75-0,60 (m, 2Н).

AnalpH2_МеОН_4 мин: КТ 2,92 мин; m/z 232 [М+1]⁺.

Синтез нитриловых промежуточных соединений 3 формулы 10 (необходимы для Стадии В, Схема А)

Схема В

Схема А, Стадия Е (Протокол 1): Синтез амид-замещенных бензонитрилов 10 (путем сочетания кислот)

Трет-бутиловый эфир 4-{[(4-иианобензоил)-метиламино]-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К раствору 4-цианобензойной кислоты (322 мг, 2,19 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при перемешивании добавляли TBTU (702 мг, 2,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,14 мл, 6,54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли трет-бутиловый эфир 4-метиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,19 ммоль) в ДМФ (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Неочищенное вещество концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 100% EtOAc с получением трет-бутилового эфира 4-{[(4-цианобензоил)-метиламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества (700 мг, 89%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 2,73 мин; m/z 358 [М+1]⁺.

Следующие производные нитрилбензамида получали с применением аналогичных методик.

Схема В, Стадия Е (Протокол 2): Синтез амид-замещенных бензонитрилов 10 (путем сочетания кислых хлоридов)

4-Циано-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-илметил)-бензамид

4-цианобензоилхлорид (200 мг, 1,21 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (4 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли метил-(1-метилпиперидин-4-илметил)-амин (172 мг, 1,21 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (1 мл), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,63 мл, 3,62 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до КТ более чем на 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 4-циано-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-илметил)-бензамида в виде грязно-белого твердого вещества (213 мг, 65%).

AnalpH9_МеОН_4 мин(1): КТ 1,77 мин; m/z 272 [М+1]⁺.

Синтез промежуточных соединений нитрила 3 формулы 12 (необходимы для Стадии В - Схема А)

Схема С

Стадия F: Синтез аминозамещенных производных пиридинкарбонитрила 12

6-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-никотинонитрил

6-Хлорпиридин-2-карбонитрил (104 мг, 0,75 ммоль) и 1-ацетилпиперазин (384 мг, 0,75 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) перемешивали и облучали с использованием микроволнового реактора (300 В, 150°С, 60 мин). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 10% MeOH/CH₂Cl₂ с получением 6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-никотинонитрила в виде грязно-белого твердого вещества (172 мг, колич.).

AnalpH2_МеОН_4 мин: КТ 1,77 мин; m/z 231 [М+1]⁺.

Следующие замещенные производные пиридинкарбонитрила получали с применением аналогичных методик.

Синтез промежуточных соединений нитрила 3 формулы 14 (необходимы для Стадии В, Схема А)

Схема D

6-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-пиперазин-1-ил)-никотинонитрил

К раствору 6-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-никотинонитрила (350 мг, 1,51 ммоль) и имидазола (236 мг, 3,47 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) добавляли TBDMS-хлорид (295 мг, 1,96 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (5 мл) и промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу отделяли, пропускали через картридж для фазового разделения и концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30% EtOAc/изогексаном и увеличивая полярность до 50% EtOAc/изогексан с получением 6-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-пиперазин-1-ил}-никотинонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества (394 мг, 75%).

AnalpH2_МеОН_4 мин: КТ 2,17 мин; m/z 347 [М+1]⁺.

Следующие TBDMS-защищенные производные никотинонитрила получали с применением аналогичных методик.

Синтез промежуточных соединений нитрила 3 формулы 16 (необходимы для Стадия В, Схема А)

Схема Е

Синтез Вос-защищенного амина 9

Трет-бутиловый эфир [2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-этил]-метилкарбаминовой кислоты

Трет-бутиловый эфир (2-гидроксиэтил)-метилкарбаминовой кислоты (400 мг, 2,28 ммоль), TBDPS-хлорид (593 мкл, 2,28 ммоль) и имидазол (342 мг, 5,02 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические вещества пропускали через картридж для фазового разделения и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 50% EtOAc/изогексан с получением трет-бутилового эфира [2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-этил]-метилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (572 мг, 61%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 3,74 мин; m/z 414 [М+1]⁺.

[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-этил]-метиламин

Трет-бутиловый эфир [2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-этил]-метилкарбаминовой кислоты (572 мг, 1,38 ммоль) и 4М HCl/диоксан (3 мл) в CH₂Cl₂ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 10% МеОН/CH₂Cl₂ с получением [2-{трет-бутилдифенилсиланилокси)-этил]-метиламина в виде желтого твердого вещества (105 мг, 21%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 2,41 мин; m/z 314 [М+1]⁺.

Стадия Н: Синтез производных сульфонамида 16

Трет-бутиловый эфир 4-{[(4-цианобензолсульфонил)-метиламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 4-цианобензолсульфонилхлорида (411 мг, 2,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли трет-бутиловый эфир 4-метиламинометилпиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,91 мл, 6,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, после чего добавляли силикагель и удаляли растворитель. Неочищенный осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 100% EtOAc с получением трет-бутилового эфира 4{[4-цианобензолсульфонил)-метиламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (750 мг, 87%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 2,91 мин; m/z 416 [М+23]⁺.

Следующие замещенные производные сульфонамида получали с применением аналогичных методик.

Синтез нитрилов 3 формулы 22

Схема F

Схема F, Стадия I: Синтез промежуточных соединений амина 18

Трет-бутиловый эфир 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (400 мг, 1,98 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли TBDPS-хлорид (0,52 мл, 1,98 ммоль) и имидазол (297 мг, 4,47 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, после чего разбавляли солевым раствором (10 мл), промывали CH₂Cl₂ (3×25 мл), органические вещества объединяли и высушивали при помощи картриджа для фазового разделения, и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc и увеличивая полярность до 30% EtOAc/изогексан с получением трет-бутилового эфира 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (545 мг, 62%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 3,92 мин; m/z 440 [М+1]⁺.

Следующие замещенные производные амина получали с применением аналогичных методик.

4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пиперидин

К трет-бутиловому эфиру 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (54 мг, 0,124 ммоль) добавляли 4М HCl/диоксан (2 мл) и CH₂Cl₂ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли 4М HCl/диоксан (3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 10% МеОН/CH₂Cl₂ с получением 4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пиперидина в виде пены кремового цвета (370 мг, 79%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 2,54 мин; m/z 340 [М+1]⁺.

Следующие замещенные производные амина получали с применением аналогичных методик.

Схема F, Стадия J: Синтез промежуточных соединений нитрила 3 формулы 22 (путем замещения бромида)

Трет-бутиловый эфир (3aS,6aR)-5-(4-цианобензил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты

К 4-(бромметил)бензонитрилу (277 мг, 1,41 ммоль) добавляли гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновую кислоту (300 мг, 1,41 ммоль), карбонат калия (215 мг, 1,55 ммоль) и ацетон (7 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, растворяли в CH₂Cl₂ (4 мл) и промывали водой (4 мл). Органическую фазу отделяли, и водный слой промывали CH₂Cl₂ (4 мл). Органические фазы объединяли, пропускали через картридж для фазового разделения и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 3,5% МеОН/ CH₂Cl₂ с получением трет-бутилового эфира (3aS,6aR)-5-(4-цианобензил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты в виде желтого масла (278 мг, 60%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 1,54 мин; m/z 328 [М+1]⁺.

Следующие производные нитрила получали с применением аналогичных методик.

Синтез нитрилов 3 формулы 22

Схема F, Стадия K: Синтез промежуточных соединений арилбромида 21 (путем диалкилирования)

1-[1-(4-Бромфенил)-метилэтил]-4-(толуол-4-сульфонил)-пиперазин

К раствору 1-(4-бромфенил)-1-метилэтиламина (400 мг, 1,84 ммоль) в диизопропилэтиламине (4 мл) добавляли N,N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид (500 мг, 1,68 ммоль), и реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 9 ч, после чего реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 1-[1-(4-бромфенил)-1-метилэтил]-4-(толуол-4-сульфонил)-пиперазина в виде твердого вещества персикового цвета (375 мг, 47%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 3,04 мин; m/z 437/439 [М+1]⁺.

Схема F, Стадия L: Синтез промежуточных соединений нитрила 22

4-{1-Метил-1-[4-(толуол-4-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-этил)-бензонитрил

К раствору 1-[1-(4-бромфенил)-1-метилэтил]-4-(толуол-4-сульфонил)-пиперазина (200 мг, 0,45 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли цианид цинка (64,41 мг, 0,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (52 мг, 0,045 ммоль), и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин под N₂. Затем реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 30 мин при 180°С, после чего реакционную смесь разбавляли 1:1 CH₂Cl₂/EtOAc (20 мл), промывали водой (2×10 мл), пропускали через картридж для фазового разделения и концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 4-{1-метил-1-[4-(толуол-4-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-этил]-бензонитрила в виде твердого вещества кремового цвета (70 мг, 47%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 2,78 мин; m/z 384 [М+1]⁺.

Схема F, Стадия М: Синтез промежуточных соединений нитрила 22 (путем ВОС-защиты)

Трет-бутиловый эфир (4-цианобензил)-метилкарбаминовой кислоты

К 4-[(метиламин)метил]бензонитрилу (1 г, 6,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляли ДМАП (0,93 г, 7,6 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (1,7 г, 7,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ. Реакционную смесь промывали насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу отделяли и концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном, и увеличивая полярность до 20% EtOAc/изогексан с получением трет-бутилового эфира (4-цианобензил)-метилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (1,48 г, 89%).

AnalpH2_МеОН_4 мин: КТ 2,75 мин; m/z 247 [М+1]⁺.

Схема F, Стадия АО: Синтез промежуточных соединений нитрила 22 (путем восстановительного аминирования)

4-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-3-метилазетидин-1-илметил]-бензонитрил

К перемешиваемому раствору 4-формилбензонитрила (68 мг, 0,51 ммоль) и 3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-3-метилазетидингидрохлорида (188 мг, 0,51 ммоль) в 1:1 МеОН/ДМФ (26 мл) добавляли уксусную кислоту (каталитич.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N₂ при 0°С в течение 1 ч. Добавляли цианоборгидрид натрия (1M в ТГФ, 0,6 мл, 0,57 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, осадок суспендировали в Н₂О (10 мл), промывали CH₂Cl₂ (2×10 мл), и раствор пропускали через картридж для фазового разделения. Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом, и неочищенный осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя 100% изогексаном и увеличивая полярность 100% EtOAc с получением 4-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-3-метилазетидин-1-илметил]-бензонитрила в виде бесцветного масла (196 мг, 86%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 2,71 мин; m/z 441 [М+1]⁺.

Синтез промежуточных соединений нитрила 3 формулы 26 (необходимы для Стадии В, Схема А)

Схема G

Схема G, Стадия N: Мезилирование спирта 24

4-Цианофенэтилметансульфонат

К раствору 4-(2-гидроксиэтил)-бензонитрила (2 г, 13,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли Et₃N (6,8 мл, 47,52 ммоль) и мезилхлорид (1,4 мл, 17,63 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2×10 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4-цианофенэтилметансульфоната (3 г) в виде бледно-желтой клейкой жидкости. Неочищенное соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

R_f: 0,6 (50% EtOAc/петролейный эфир 60-80).

Схема G, Стадия О: Синтез аминов (путем замещения мезилата)

4-(2-Морфолиноэтил)бензонитрил

К перемешиваемому раствору 4-цианофенэтилметансульфоната (6,04 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли морфолин (3,5 г, 40,22 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2×10 мл), органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 3% МеОН/CHCl₃, с получением 4-(2-морфолиноэтил)бензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества (700 мг, 48%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8 Гц, 2Н), 3,72 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 2,85 (t, J=8 Гц, 2Н), 2,61-2,49 (6Н, m).

AnalpH9_МеОН_4 мин: КТ 2,20 мин; m/z 217 [М+1]⁺.

Следующие производные нитрила получали с применением аналогичных методик.

Схема А, Стадия В (Протокол 1): Синтез Вос-защищенных производных 2Н-изохинолин-1-она формулы 4

Трет-бутиловый эфир 4-({Метил-[4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензоил]-амино)-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (ИХ-092)

N,N-Диэтил-2,3-диметилбензамид (200 мг, 0,97 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл) в атмосфере N₂ и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли n-BuLi (2,5М в н-гексанах, 0,82 мл, 2,04 ммоль) с получением раствора глубокого красного цвета, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Трет-бутиловый эфир 4-{[(4-цианобензоил)-метиламино]-метил}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (348 мг, 0,97 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл) и добавляли по каплям, после чего реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили смесью лед/вода, оставляли для нагревания до КТ и экстрагировали CH₂Cl₂ и EtOAc. Объединенную органическую фазу пропускали через картридж для фазового разделения и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение измельчали в порошок с изогексаном/диэтиловым эфиром (80:20), твердое вещество фильтровали и высушивали под вакуумом с получением трет-бутилового эфира 4-({метил-[4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензоил]-амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-бежевого твердого вещества (171 мг, 36%).

AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): КТ 7,81 мин; m/z 490 [М+1]⁺.

4-(5-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-илметил)-бензамид (ИХ-091)

3-Хлор-N,N-диэтил-2-метилбензамид (150 мг, 0,66 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (2 мл) в атмосфере N₂ и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли n-BuLi (2,5М в н-гексанах, 558 мкл, 1,39 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. К реакционной смеси по каплям добавляли 4-циано-N-(1-метилпиперидин-4-илметил)-бензамид (180 мг, 0,66 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл), и непрерывно перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в лед/воду, оставляли для нагревания до КТ и экстрагировали CH₂Cl₂ (х3), и органическую фазу высушивали (MgSO₄). Раствор фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 4-(5-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-илметил)-бензамида в виде белого твердого вещества (37 мг, 13%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,91 (br s, 1Н), 8,25 (s, муравьиная кислота, 1Н), 8,21 (d, J=8. Гц, 1Н), 7,9 (dd, J=8 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,51 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=8 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 3,42-3,38 (m, 1Н), 3,20-3,12 (m, 1Н), 2,95 (s, 1Н), 2,90 (s, 2Н), 2,82-2,78 (m, 1Н), 2,68-2,64 (m, 1Н), 2,18 (s, 2Н), 2,09 (s, 1Н), 1,86-1,92 (m, 1Н), 1,79-1,81 (m, 1Н), 1,68-1,65 (m, 2Н), 1,49-1,42 (m, 1Н), 1,30-1,23 (m, 1Н), 0,90-0,79 (m, 1Н).

AnalpH2_MeOH_QC: КТ 5,70 мин; m/z 424 [М+1]⁺.

Схема А, Стадия В (Протокол 2): Синтез Вос-защищенных производных 2H-изохинолин-1-она формулы 4 (по протоколу обратимого присоединения)

N-Метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид (ИХ-100)

К раствору N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (578 мг, 2,82 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) в атмосфере N₂ при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (2,5М в н-гексанах, 2,4 мл, 5,92 ммоль) с получением раствора глубокого красного цвета. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Затем ее по каплям переносили посредством шприца в реакционный сосуд, содержащий 4-циано-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамид (725 мг, 2,82 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), при -78°С и в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3,5 ч. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (10 мл) и CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом, и получившееся твердое вещество измельчали в порошок с 2:1 изогексана/EtOAc, фильтровали и высушивали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 15% МеОН/CH₂Cl₂, с получением N-метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-бензамида в виде белого твердого вещества (487 мг, 44%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,80-11,41 (br s, 1Н), 8,10 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,39 (t, J=7 Гц, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 3,31 (s, 3H), 2,96-2,70 (m, 5Н), 2,58 (s, 3H), 2,23-1,96 (m, 3H), 1,93-1,71 (br s, 2Н), 1,71-1,53 (br s, 2Н).

AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): КТ 4,29 мин; m/z 390 [М+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема А. Стадия В (Протокол 3): Синтез Вос-защищенных производных 2H-изохинолин-1-она формулы 4 (Протокол LDA)

Трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (ИХ-149)

К перемешиваемому раствору N,N-диизопропиламина (1,56 мл, 11,10 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере N₂ при -78°С добавляли n-BuLi (2,5М в гексанах) (4,44 мл, 11,10 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут, после чего добавляли раствор 3-бром-N,N-диэтил-2-метилбензамида (1 г, 3,70 ммоль) в ТГФ (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,15 г, 3,70 ммоль) в ТГФ (5 мл), после чего реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили льдом и водой, добавляли EtOAc и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 100% EtOAc с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(5-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (1,22 г, 66%).

AnalpH2_MeOH_QC: KT 6,94 мин; m/z 498 [М+1]⁺.

Следующие производные 2H-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-этил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (ИХ-151)

К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-[4-(5-бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,4 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) в атмосфере N₂ добавляли дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий(II) (14 мг, 0,02 ммоль), CeCl₃ (99 мг, 0,4 ммоль) и AlEt₃ (1M в гексанах, 1,5 мл, 1,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем ее гасили льдом, разбавляли 0,5М винно-кислого калий-натрия водного (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические вещества промывали винно-кислым калий-натрием водным (2×50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом, и неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(5-этил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества (83 мг, 61%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,13 мин; m/z 446 [M+1]⁺.

5-Метил-3-[4-(2-метиламиноэтокси)-фенил]-2H-изохинолин-1-он (ИХ-127)

1-Хлорэтилхлорформат (97 мг, 0,68 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,3 мл) добавляли к раствору 3-[4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-она (35 мг, 0,109 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,6 мл) при охлаждении до 0°С, и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 180°С, 15 мин), затем концентрировали под вакуумом, и добавляли EtOH (0,8 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч, оставляли для охлаждения и пропускали через картридж SCX-2 (1 г), элюируя 0,5М NH₃ в МеОН. Неочищенное вещество концентрировали под вакуумом и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 5-метил-3-[4-(2-метиламиноэтокси)-фенил]-2Н-изохинолин-1-она в виде белого твердого вещества (4 мг, 12%).

AnalpH2_MeOH_QC: КТ 5,43 мин; m/z 309 [М+1]⁺.

Схема А, Стадия С (Протокол 1): Синтез производных 2Н-изохинолин-1-она формулы 5 (путем снятия защиты ВОС)

N-Метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-пиперидин-4-илметилбензамид (ИХ-093)

К трет-бутиловому эфиру 4-({метил-[4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензоил]-амино}-метил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (170 мг, 0,35 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли 4М HCl/диоксан (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением N-метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-пиперидин-4-илметилбензамида в виде бледно-оранжевого твердого вещества (44 мг, 33%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ8,09 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,50 (br d, J=8 Гц, 1Н), 7,45 (br d, J=8 Гц, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 3,35 (d, J=7 Гц, 1Н), 3,15 (d, J=7 Гц, 1Н), 2,97 (s, 2Н), 2,92 (s, 3H), 2,84-2,82 (m, 1Н), 2,51 (s, 3H), 2,46-2,36 (m, 1Н), 1,84 (s, 0,5H), 1,77 (s, 0,5H), 1,61 (d, J=10 Гц, 1H), 1,42 (d, J=10 Гц, 1H), 1,11-1,08 (m, 1H), 0,70-0,68 (m, 1H).

AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1): КТ 4,49 мин; m/z 390 [М+1]⁺.

Следующие производные 2H-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема А, Стадия С (Протокол 2): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 5 (путем снятия защиты TBDMS)

3-{6-[4-(2-Гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-пиридин-3-ил}-5-метил-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-011)

К раствору 3-(6-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-пиперазин-1-ил}-пиридин-3-ил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она (214 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 5°С по каплям добавляли 1М TBAF/ТГФ (0,58 мл, 0,58 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой и солевым раствором. Органический слой концентрировали под вакуумом и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 3-{6-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-пиридин-3-ил}-5-метил-2H-изохинолин-1-она в виде желтого твердого вещества (27 мг, 16%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,61-11,29 (br s, 1Н), 8,59 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,05 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,98 (dd, J=9, 2,5 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,32 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=9 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 4,43 (t, J=5 Гц, 1Н), 3,59-3,54 (m, 6Н), 2,54 (s, 3H), 2,54-2,52 (m, 4Н), 2,44 (t, J=5 Гц, 2Н).

AnalpH2_MeOH_QC: КТ 5,04 мин; m/z 365 [М+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она формулы 5 получали с применением аналогичных методик.

Схема А, Стадия С (Протокол 3): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 5 (путем снятия защиты TBDPS)

3-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-074)

К раствору 3-{4-[4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-пиперидин-1-илметил]-фенил}-5-метил-2H-изохинолин-1-она (213 мг, 0,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при перемешивании добавляли 1,25М метанольной HCl (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 3-[4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)-фенил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она в виде бледно-желтого твердого вещества (80 мг, 64%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,03 мин; m/z 349 [М+1]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,63-11,35 (br s, 1Н), 8,15 (s, 0.8Н) 8,07 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,56 (d с тоноким связыванием, J=7 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,37 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 4,66-4,52 (br s,1H), 3,52 (s, 2Н), 3,50-3,45 (m, 1Н), 2,70-2,67 (m, 2Н), 2,56 (s, 3H), 2,11-2,06 (m, 2Н), 1,74-1,70 (m, 2Н), 1,45-1,36 (m, 2Н).

Следующие производные 2H-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема А. Стадия С (Протокол 4): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 5 (путем снятия защиты тозила) (ИХ-075)

К раствору 5-метил-3-(4-{1-метил-1-[4-(толуол-4-сульфонил)-пиперазин-1-ил]-этил}-фенил)-2H-изохинолин-1-она (33 мг, 0,064 ммоль) в HBr (33% масс./масс. в уксусной кислоте) (0,25 мл) добавляли 4-гидроксибензойную кислоту (27 мг, 0,194 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ, после чего ее концентрировали под вакуумом, и неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением 5-метил-3-[(4-(1-метил-1-пиперазин-1-ил]-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,06 мг, 4,5%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 6,01 мин; m/z 362 [М+1]⁺.

Схема А, Стадия D (Протокол 1): Синтез производных 2Н-изохинолин-1-она формулы 6 (путем ацилирования)

3-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-илметил)-фенил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-055)

К перемешиваемому раствору уксусной кислоты (0,005 мл, 0,068 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли TBTU (22 мг, 0,068 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,036 мл, 0,20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при КТ. Затем добавляли 5-метил-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-2Н-изохинолин-1-он (23 мг, 0,068 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 3-[4-(4-ацетилпиперазин-1-илметил)-фенил]-5-метил-2H-изохинолин-1-она в виде белого твердого вещества(2 мг, 9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,70-11,38 (br s, 1Н), 8,08 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,37 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 3,57 (s, 2Н), 3,46-3,42, (m, 4Н), 2,56 (s, 3H), 2,44-2,39 (m, 2Н), 2,35-2,32 (m, 2Н), 1,99 (3H, s).

AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire): КТ 4,38 мин; m/z 376 [М+1]⁺.

Следующие производные 2H-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема А. Стадия D (Протокол 2): Синтез производных 2Н-изохинолин-1-она формулы 6 (путем ацилирования)

3-[2-(4-Циклопропанкарбонилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (ИХ-157)

Циклопропилкарбонилхлорид (9 мкл, 2,28 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-метил-3-(2-пиперазин-1-ил-пиримидин-5-ил)-2H-изохинолин-1-она (36 мг, 0,11 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (23 мкл, 0,132 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) при -20°С, и оставляли для перемешивания в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 3-[2-(4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-она в виде белого твердого вещества (19 мг, 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,82-11,11 (br s, 1Н), 8,85 (s, 2Н), 8,05 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,84 (s, 1Н), 3,96-3,76 (br m, 6Н), 3,64-3,54 (br s, 2Н), 2,54 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1Н), 0,82-0,70 (m, 4Н).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 8,05 мин; m/z 390 [М+1]⁺.

Схема А, Стадия D (Протокол 3): Синтез производных 2Н-изохинолин-1-она формулы 6 (образование мочевины) (ИХ-068)

К раствору 5-метил-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-2Н-изохинолин-1-она (40 мг, 0,12 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,5 мл) при перемешивании добавляли трет-бутилизоцианат (0,014 мл, 0,12 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, после чего растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением трет-бутиламида 4-[4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (28 мг, 54%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,50-11,12 (br s, 1Н), 7,83 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,13 (t, J=8 Гц, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 5,49 (s, 1Н), 3,30 (s, 2Н), 3,03-3,01, (m, 4Н) 2,32 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 4Н), 1,01 (s, 9Н).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,83 мин; m/z 433 [М+1]⁺.

Синтез производных 3-(1-оксипиридин-3-ил]-2H-изохинолин-1-она 27

Схема Н

Схема Н, Стадия Р: N-окисление производных 3-(пиридинил]-2H-изохинолин-1-она 27

5-Хлор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксипиридин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он (ИХ-002-2)

МСРВА (41 мг, 0,184 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-2H-изохинолин-1-она (58 мг, 0,164 ммоль) в CH₂Cl₂ (7 мл) при -78°С и оставляли для нагревания до КТ, и перемешивали при указанной температуре в течение еще 40 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NaHCO₃ (2 мл) и экстрагировали CH₂Cl₂, затем EtOAc. Объединенный органический слой концентрировали под вакуумом и пропускали через картридж SCX-2 (5 г), элюируя 10% NH₃/МеОН. Требуемые фракции концентрировали под вакуумом, и неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 5-хлор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксипиридин-3-ил]-2H-изохинолин-1-она в виде белого твердого вещества (19 мг, 33%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ12,30-12,00 (br s, 1Н), 8,59 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,31 (s, 0,6Н), 8,17 (d, J=9 Гц, 1Н), 8,01 (dd, J=9, 3 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,43 (t, J=8 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=9 Гц, 1Н), 6,84 (s, 1Н), 4,29-4,27 (m, 2Н), 3,59-3,49 (m, 4Н), 3,35-3,31 (m, 2Н), 3,25 (s, 3H).

AnalpH9_MeOH_QC: КТ 7,20 мин; m/z 371 [М+1]⁺.

Следующие производные 2H-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Общая методика синтеза производных 2H-изохинолин-1-она формулы 34

Схема I

Схема I. Стадия Q Синтез 3-(4-бромфенил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она

К N,N-диизопропиламину (2,54 мл, 18 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) в атмосфере N₂ при -78°С по каплям добавляли n-BuLi (2,5М в н-гексанах, 7,2 мл, 18 ммоль), и реакционную смесь оставляли при этой температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор N,N-диэтил-2,3-диметилбензамида (1,23 г, 6 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) с получением раствора глубокого красного цвета. Спустя 20 минут при -78°С по каплям добавляли 4-бромбензонитрил (1,09 г, 6 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при этой температуре на 2,5 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям на лед, после чего выпадало в осадок бледно-желтое твердое вещество. Указанное твердое вещество измельчали в порошок с изогексаном/EtOAc (2:1), фильтровали и высушивали под вакуумом с получением 3-(4-бромфенил)-5-метил-2H-изохинолин-1-она в виде бледно-желтого твердого вещества (1,1 г, 58%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 3,25 мин; m/z 314 [М+1]⁺.

Схема I, Стадия R: Синтез 4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензонитрила

3-(4-Бромфенил)-5-метил-2Н-изохинолин-1-он (200 мг, 0,64 ммоль), цианид цинка (90 мг, 0,76 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (74 мг, 0,064 ммоль) перемешивали в ДМФ (2,1 мл) и дегазировали N₂. Реакционные смеси подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 180°С, 30 мин). Реакционные смеси объединяли, полученный осадок фильтровали, промывали ДМФ и водой и высушивали с получением 4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензонитрила в виде желтоватого твердого вещества (718 мг, 79%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 2,83 мин; m/z 261 [М+1]⁺.

Схема I. Стадия S: Синтез 4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензойной кислоты

К 4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензонитрилу (100 мг, 0,38 ммоль) добавляли 2М NaOH (1,5 мл), и реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 130°С, 20 мин). Реакционные смеси разбавляли водой и доводили до рН 2 при помощи 2М HCl, после чего из раствора выпадало в осадок бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали, затем его растворяли в ДМФ и пропускали через картридж Si-thiol для удаления любых остатков палладия, элюируя ДМФ. Элюент удаляли под вакуумом с получением 4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензойной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (120 мг, 63%).

AnalpH9_МеОН_4 мин(1): КТ 2,24 мин; m/z 280 [М+1]⁺.

Схема I, Стадия Т: Синтез производных 3-бензамид-5-метил-2Н-изохинолин-1-она формулы 33

N-Метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(тетрагидропиран-4-илметил)-бензамид (ИХ-097)

К 4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензойной кислоте (35 мг, 0,125 ммоль), TBTU (40 мг, 0,125 ммоль) добавляли 0,36М N,N-диизопропилэтиламин/CH₂Cl₂ (0,35 мл, 0,125 ммоль) и безводный ДМФ (0,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин, после чего добавляли метил-(тетрагидропиран-4-илметил)-амин (19 мг, 0,15 ммоль) в безводном ДМФ (0,45 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь пропускали через картридж Si-NH₂ (1 г), элюируя ДМФ (2 × объема колонки), МеОН (2 × объема колонки), растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением N-метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(тетрагидропиран-4-илметил)-бензамида в виде желтой пены (24 мг, 48%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,69-11,54 (br s, 1Н), 8,09 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,52 (br d, J=8 Гц, 1Н), 7,46 (br d, J=8 Гц, 1H), 7,40 (t, J=7 Гц, 1H), 6,92 (s, 1Н), 3,90 (br d, J=11 Гц, 1H), 3,75 (br d, J=11 Гц, 1H), 3,40-3,17 (m, 4H), 2,99 (br s, 1H), 2,94 (br s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,08-1,82 (br m, 1H), 1,63 (br d, J=12 Гц, 1H), 1,44 (br d, J=12 Гц, 1H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,95-0,80 (m, 1H).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 7,69 мин; m/z 391 [M+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема I. Стадия U: Синтез производных 3-бензамид-5-метил-2H-изохинолин-1-она формулы 34

N-Метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-пиперидин-4-илбензамид (ИХ-096)

К трет-бутиловому эфиру 4-{метил-[4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензоил]-амино}-пиперидин-1-карбоновой кислоты (21 мг, 0,044 ммоль) добавляли 2:1 CH₂Cl₂/ТФУ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, заново растворяли в МеОН и пропускали через картридж SCX-2 (1 г). Колонку промывали МеОН (4 × объема колонки), требуемый продукт элюировали из картриджа при помощи 0,5М NH₃/МеОН (4 × объема колонки) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением N-метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-пиперидин-4-илбензамида в виде белого твердого вещества (2,4 мг, 14%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,10 мин; m/z 376 [М+1]⁺.

Синтез производных 2Н-изохинолин-1-она формулы 4 и 5 (через Путь 2)

Схема J

Схема J. Стадия V: Синтез производных фенилакриловой кислоты формулы 36

(E)-3-(4-Фтор-2-метилфенил)акриловая кислота

Раствор 4-фтор-2-метилбензальдегида (20 г, 144,9 ммоль) и малоновой кислоты (30,1 г, 289,8 ммоль) в пиридине (100 мл) при перемешивании нагревали до 50°С. Добавляли пиперидин (10 мл), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и вливали в охлажденный раствор водной 1Н HCl (1500 мл), полученный осадок фильтровали и промывали петролейным эфиром 60-80 и высушивали под вакуумом с получением (Е)-3-(4-фтор-2-метилфенил)акриловой кислоты (18 г, 69%) в виде грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ8,00 (d, J=16 Гц, 1Н), 7,60-7,55 (m, 1Н), 6,96-6,90 (m, 2Н), 6,32 (d, J=16 Гц, 1Н), 2,44 (s, 3H).

AnalpH2_MeCN_FA_7мин(XTERRA1.m): КТ 3,34 мин; m/z 181 [М+1]⁺.

Следующие производные фенилакриловой кислоты формулы 36 получали с применением аналогичных методик.

Схема J, Стадия W: Синтез производных фенилпропановой кислоты 37

3-(4-Фтор-2-метилфенил)пропановая кислота

К раствору (Е)-3-(4-фтор-2-метилфенил)акриловой кислоты (13 г, 72,22 ммоль) в EtOH (250 мл) добавляли PtO₂ (250 мг) и затем гидрогенизировали при давлении 30 фунт на кв. дюйм (2,04 атм.) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали на подушке из Целита (Celite^®), промывали МеОН (100 мл), фильтрат концентрировали, промывали диэтиловым эфиром (20 мл), н-пентаном (50 мл) и высушивали под вакуумом с получением 3-(4-фтор-2-метилфенил)пропановой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества (10 г, 77%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,13-7,05 (m, 1Н), 6,90-6,79 (m, 2Н), 2,95-2,85 (2Н, m), 2,65-2,55 (2Н, m), 2,31 (s, 3H)

AnalpH2_MeCN_FA_7мин(XTERRA1.m): КТ 3,33 мин; m/z 181 [М-1]^-

Следующие производные фенилпропановой кислоты 37 получали с применением аналогичных методик.

Схема J, Стадия X: Синтез инданона

6-Фтор-4-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он

К раствору 3-(4-фтор-2-метилфенил)пропановой кислоты (12 г, 65,93 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) добавляли оксалилхлорид (11,3 мл, 131,7 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и перерастворяли в CH₂Cl₂ (150 мл) и добавляли к суспензии AlCl₃ (11,4 г, 85,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (150 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч и оставляли для перемешивания при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (150 мл), экстрагировали CH₂Cl₂ (2×100 мл), органический экстракт промывали 1Н раствором NaOH (2×50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc/петролейным эфиром 60-80 с получением 6-фтор-4-метил-2,3-дигидро1Н-инден-1-она в виде грязно-белого твердого вещества (7 г, 70%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,28-7,25 (m, 1Н), 7,18-7,12 (m, 1Н), 3,03-2,96 (m, 2Н), 2,78-2,73 (m, 2Н),2,35 (s, 3H).

Ana1pH2_MeCN_ТФУ_4 мин(1): КТ 1,89 мин; m/z 165 [М+1]⁺.

Следующие производные инданона 38 получали с применением аналогичных методик.

Схема J, Стадия Y: Синтез производных 2-(гидроксиимино-2,3-дигидро1Н-инден-1-она 39

6-Фтор-2-(гидроксиимино)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-он

К раствору 6-фтор-4-метил-2,3-дигидро1Н-инден-1-она (1 г, 6,09 ммоль) в смеси диэтилового эфира (10 мл) и концентрированной HCl (10 мл) при перемешивании добавляли изопентилнитрит (0,73 мл, 5,47 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали МеОН с получением 6-фтор-2-(гидроксиимино)-4-метил-2,3-дигидро1Н-инден-1-она в виде коричневого твердого вещества (800 мг, 68%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ12,73 (s, 1Н), 7,52-7,45 (m, 1Н), 7,32-7,29 (m, 1Н), 3,67 (s, 2Н), 2,35 (s, 3H).

AnalpH2_MeCN_FA_7 мин (XTERRA1.m): КТ 3,04 мин; m/z 194 [М+1]⁺.

Следующие производные 2-(гидроксиимино-2,3-дигидро1Н-инден-1-она 39 получали с применением аналогичных методик.

Схема J. Стадия Z: Синтез производных 3-хлоризохинолин-1(2H)-она формулы 40

3-Хлор-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он

К раствору 6-фтор-2-(гидроксиимино)-4-метил-2,3-дигидро1Н-инден-1-она (800 мг, 4,12 ммоль) в безводном CCl₄ (100 мл) добавляли PCl₅ (1,28 г, 6,18 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и осадок растворяли в безводном 1,4-диоксане (100 мл), охлаждали до 0°С, раствор насыщали газообразной HCl и оставляли для перемешивания при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до КТ и разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (25 мл), насыщенным раствором Na₂HCO₃ (25 мл), солевым раствором (25 мл), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество промывали диэтиловым эфиром (10 мл), н-пентаном (10 мл) и высушивали под вакуумом с получением 3-хлор-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она в виде бледно-желтого твердого вещества (550 мг, 68%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ12,55-12,40 (br s, 1Н), 7,70-7,63 (m, 1Н), 7,55-7,49 (m, 1Н), 6,84-6,70 (br s, 1Н), 2,48 (s, 3H).

AnalpH2_МеОН_4 мин(1): КТ 2,74 мин; m/z 212 [М+1]⁺.

Следующие производные 3-хлоризохинолин-1(2Н)-она 40 получали с применением аналогичных методик.

Синтез промежуточных соединений бороновой кислоты/сложного эфира бороновой кислоты 43 (необходимы для Стадии АА, Схема J)

Схема JJ

Схема JJ: Синтез примера амина формулы 9

1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-этил]-пиперазин

К 2-пиперазин-1-илэтанолу (2 г, 15,36 ммоль) в CH₂Cl₂ (70 мл) и пиридине (1,85 мл, 23,04 ммоль) добавляли ДМАП (188 мг, 1,53 ммоль) и TBDPS-хлорид (3,37 мл, 18,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 10% МеОН/CH₂Cl₂ с получением 1-[2-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-этил]-пиперазина в виде бесцветного масла (1,1 г, 21%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 2,48 мин; m/z 369 [М+1]⁺.

Схема JJ, Стадия АС (Протокол 1): Синтез производных арилбороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты формулы 43 (путем сочетания амидов)

2-Фтор-4-(морфолин-4-карбонил)-бороновая кислота

К 4-карбокси-2-фторбензолбороновой кислоте (150 мг, 0,82 ммоль), TBTU (262 мг, 0,82 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл) добавляли 0,36М N,N-диизопропилэтиламин в безводном CH₂Cl₂ (2,3 мл, 0,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Добавляли морфолин (85 мг, 0,99 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 2-фтор-4-(морфолин-4-карбонил)-бороновой кислоты в виде белого твердого вещества (98 мг, 47%).

AnalpH2_МеОН_4 мин: КТ 1,47 мин; m/z 254 [М+1]⁺.

Следующие производные бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты 43 получали с применением аналогичных методик.

Схема JJ, Стадия АС (Протокол 2): Синтез производных арилбороновой кислоты формулы 43 (путем восстановительного аминирования)

Пиридин-2-илметил-[1-(4-циклопропилметилпиперазин)]-5-бороновая кислота

К перемешиваемому раствору пинаколата 2-формилпиридин-5-бороновой кислоты (200 мг, 1,33 ммоль) в ДХЭ (10 мл) добавляли 1-(циклопропилметил)пиперазин (0,217 мл, 1,46 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (424 мг, 2,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, осадок разбавляли водой (20 мл), и водный слой промывали EtOAc. Объединенный водный слой концентрировали под вакуумом, и неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением пиридин-2-илметил-[1-(4-циклопропилметилпиперазин)]-5-бороновой кислоты в виде бледно-желтого масла (140 мг, 38%).

AnalpH2_МеОН_4 мин: КТ 0,33 мин; m/z 275 [М+1]⁺.

Следующие производные арилбороновой кислоты 43 получали с применением аналогичных методик.

Схема JJ, Стадия АС (Протокол 3): Синтез производных сложного эфира арилбороновой кислоты формулы 43 (путем алкилирования)

2-Метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-1Н-бензоимидазол

К раствору пинаколинового эфира 4-бромметилфенилбороновой кислоты (564 мг, 1,90 ммоль) в ацетоне (19 мл) добавляли 2-метилбензимидазол (377 мг, 2,85 ммоль), йодид калия (16 мг, 0,095 ммоль) и K₂CO₃ (394 мг, 2,85 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3,25 ч. Реакционную смесь разбавляли Н₂О и экстрагировали EtOAc (×2). Органические слои объединяли, высушивали (картридж для фазового разделения) и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 2-метил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил] 1H-бензоимидазола в виде грязно-белого твердого вещества (234 мг, 35%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 2,26 мин; m/z 349 [М+1]⁺.

Следующие производные сложного эфира арилбороновой кислоты 43 получали с применением аналогичных методик.

Схема JJ, Стадия АС (Протокол 3а): Синтез производных сложного эфира арилбороновой кислоты формулы 43 (путем алкилирования)

1-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-1Н-индол

К NaH (78 мг, 1,94 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) в атмосфере N₂ при 0°С добавляли индол (227 мг, 1,94 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл). Реакционную смесь оставляли при этой температуре на 10 мин. Добавляли пинаколиновый эфир 4-бромметилфенилбороновой кислоты (523 мг, 1,76 ммоль) в безводном ДМФ (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Н₂О и экстрагировали CH₂Cl₂ (×2). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали (картридж для фазового разделения), и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 5% EtOAc/изогексан. Далее соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-1H-индола в виде грязно-белого твердого вещества (120 мг, 10%).

AnalpH2_МеОН_4 мин (3): КТ 3,50 мин; m/z 334 [М+1]⁺.

Следующие производные сложного эфира арилбороновой кислоты 43 получали с применением аналогичных методик.

Схема JJ. Стадия АС (Протокол 3b): Синтез производных сложного эфира арилбороновой кислоты формулы 43 (путем алкилирования)

Трет-бутиловый эфир метил-{1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-азетидин-3-ил}-карбаминовой кислоты

К пинаколиновому эфиру 4-бромметилбороновой кислоты (500 мг, 168 ммоль) и гидрохлориду трет-бутилового эфира азетидин-3-илметилкарбаминовой кислоты (561 мг, 2,52 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл) добавляли NEt₃ (704 мкл, 5,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ, в атмосфере баллона N₂, в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, суспендировали в CH₂Cl₂ и промывали Н₂О. Водный слой отделяли и промывали CH₂Cl₂. Органические слои объединяли, высушивали (картридж для фазового разделения) и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 20% МеОН/CH₂Cl₂, с получением трет-бутилового эфира метил-{1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензил]-азетидин-3-ил}-карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (441 мг, 65%).

AnalpH2_МеОН_4 мин (3): КТ 2,21 мин; m/z 403 [М+1]⁺.

Схема JJ, Стадия AD (Протокол 1): Синтез производных арилбромида формулы 47 (путем сочетания амидов)

(5-Бромпиримидин-2-ил)-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-метанон

К 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоте (100 мг, 0,49 ммоль) и TBTU (158 мг, 0,49 ммоль) в безводном ДМФ (94,4 мл) добавляли DIPEA (0,36М в CH₂Cl₂, 1,4 мл, 0,49 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин. Добавляли N-циклопропилметилпиперазин (83 мг, 0,59 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь пропускали через картридж Si-NH₂ (5 г), элюируя ДМФ и МеОН. Элюенты объединяли, концентрировали под вакуумом и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением (5-бромпиримидин-2-ил)-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-метанона в виде бледно-желтого твердого вещества (46 мг, 29%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 0,35, 0,81 мин; m/z 325 [М+1]⁺.

Следующие производные арилбромида 47 получали с применением аналогичных методик.

Схема JJ, Стадия AD (Протокол 1а): Синтез производных арилбромида формулы 47 (путем сочетания амидов - через кислый хлорид)

2-(4-Бромфенил)-1-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидин-1-ил]-этанон

К 4-бромфенилацетилхлориду (300 мг, 1,28 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли 3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидин (399 мг, 1,28 ммоль), DIPEA (670 мкл, 3,85 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 80% EtOAc/изогексан с получением 2-(4-бромфенил)-1-[3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидин-1-ил]-этанона в виде бесцветной стекловидной массы (632 мг, 97%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 3,71 мин; m/z 510 [М+1]⁺.

Схема JJ, Стадия AD (Протокол 3): Синтез производных арилбромида формулы 47 (путем алкилирования)

1-(4-Бромбензил)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидин

К 4-бромметилбензилбромиду (300 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NEt₃ (418 мкл, 3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли гидрохлорид 3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидина (628 мг, 1,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и осадок разделяли между CH₂Cl₂ и 5% NaHCO₃ (вод.). Органическую фазу отделяли, высушивали (MgSO₄) и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 50% EtOAc/изогексан с получением 1-(4-бромбензил)-3-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-азетидина в виде бесцветного масла (328 мг, 57%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 2,77 мин; m/z 480 [М+1]⁺.

Схема JJ, Стадия AD (Протокол 3а): Синтез производных арилбромида формулы 47 (путем алкилирования)

1-[1-(4-Бромфенил)-1-метилэтил]-азетидин-3-ол

1-(4-Бромфенил)-1-метилэтиламин (1 г, 4,67 ммоль) и эпихлоргидрин (439 мкл, 5,6 ммоль) в EtOH (15 мл) нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 1-[1-(4-бромфенил)-1-метилэтил]-азетидин-3-ола в виде белого твердого вещества(489 мг, 38%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 2,77 мин; m/z 480 [М+1]⁺.

Схема JJ, Стадия АЕ: Синтез производных арилбороновой кислоты или бороновото эфира формулы 43

2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-карбонил)-пиримидин-5-бороновая кислота

(5-Бромпиримидин-2-ил)-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-метанон (46 мг, 0,14 ммоль), бис(пинаколато)диборон (43 мг, 0,17 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (12 мг, 0,014 ммоль) и ацетат калия (42 мг, 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане (0,7 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора, и реакционную смесь продували N₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 120°С, 20 мин). Реакционную смесь пропускали через картридж Si-thiol (2 г), и колонку промывали МеОН (4 × объема колонки). Растворитель удаляли под вакуумом и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой. Образец пропускали через картридж SCX-2 (500 мг), и колонку промывали МеОН (4 × объема колонки). Соединение элюировали из колонки при помощи 0,5М NH₃/МеОН с получением 2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-карбонил)-пиримидин-5-бороновой кислоты в виде белого твердого вещества (29 мг, 70%).

AnalpH9_МеОН_4 мин(2): КТ 1,15 мин; m/z 291 [М+1]⁺.

Следующие производные арилбороновой кислоты или боронового эфира 43 получали с применением аналогичных методик.

Схема J, Стадия АА: Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 4 (путем перекрестного сочетания Сузуки)

5-Метил-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-025)

3-Хлор-5-метил-2H-изохинолин-1-он (50 мг, 0,26 ммоль), пинаколиновый эфир 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты (118 мг, 0,39 ммоль), K₂CO₃ (73 мг, 0,52 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (10 мг, 0,013 ммоль) в ДМЭ/EtOH/Н₂О 4:0,5:1 (2,75 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора, и реакционную смесь продували N₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 100°С, 60 мин). Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя CH₂Cl₂ и увеличивая полярность до 50% МеОН/CH₂Cl₂. Неочищенное вещество измельчали в порошок с МеОН и промывали изогексаном с получением 5-метил-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-2H-изохинолин-1-она в виде грязно-белого твердого вещества (28 мг, 32%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 4,97 мин; m/z 336 [М+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема J, Стадия AF (Протокол 1): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 5 (путем снятия защиты ВОС)

7-Фтор-5-метил-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-2H-изохинолин-1-он (ИХ-078)

Синтез аналогичен методике снятия защиты Вос, использованной в Схеме А, Стадия С (Протокол 1) выше, с получением 7-фтор-5-метил-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-2H-изохинолин-1-она в виде грязно-белого твердого вещества (18,4 мг, 37%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ7,86 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,81 (dd, J=9, 3 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=9, 3 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=8 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1Н), 3,57 (s, 2Н), 2,79-2,77 (m, 4Н), 2,68 (s, 3H), 2,39 (br s, 4H).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,49 мин; m/z 352 [М+1]⁺

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема J, Стадия AF (Протокол 3): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 5 (путем снятия защиты TBDPS)

5,7-Дифтор-3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-кар6онил]-фенил}-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-228)

Синтез аналогичен методике снятия защиты TBDPS, использованной в Схеме А, Стадия С (Протокол 3) выше, с получением 5,7-дифтор-3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-2H-изохинолин-1-она в виде белого твердого вещества(20 мг, 48%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,96 (br s, 1Н), 7,87 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,80-7,75 (m, 2Н), 7,50 (d, J=8 Гц, 2Н), 6,91 (s, 1Н), 4,46-4,44 (m, 1Н), 3,63 (br s, 2Н), 3,50 (q, J=7 Гц, 2H), 3,35 (br s, 6H), 2,42 (t, J=6 Гц, 2H).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,19 мин; m/z 414 [М+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

N,N-Бис-(2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензамид (ИХ-191)

К перемешиваемому раствору N,N-бис-(2-метокси-этил)-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензамида (40 мг, 0,10 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,5 мл) в атмосфере N₂ при -78°С добавляли трехбромистый бор (1М в CH₂Cl₂, 2,54 мл, 2,54 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили Н₂О и экстрагировали EtOAc (5 мл), после чего отфильтровывали выпавшее в осадок бледно-желтое твердое вещество. Водную фазу затем экстрагировали CH₂Cl₂ (5 мл). Объединенные органические вещества выпаривали досуха. Было обнаружено, что продукт также присутствует в водной фазе, и его пропускали через картридж Isolute-103 (500 мг), промывали Н₂О (4 × объема колонки). Продукт элюировали из колонки при помощи МеОН (4 × объема колонки) и выпаривали досуха. Объединенный неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензамида в виде белого твердого вещества (23 мг, 63%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,64 (br s, 1Н), 8,09 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=7 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 4,88-4,82 (m, 2Н), 3,66-3,62 (m, 2Н), 3,56-3,53 (m, 2Н), 3,49-3,48 (m, 2Н), 2,58 (s, 3H).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 6,76 мин; m/z 367 [М+1]⁺.

Общая методика синтеза амидных производных 2Н-изохинолин-1-онов формулы 4 Схема K

Схема K, Стадия AG: Синтез 4-(5-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензойной кислоты

3-Хлор-5-метил-2Н-изохинолин-1-он (50 мг, 0,26 ммоль), 4-карбоксибензолбороновую кислоту (64 мг, 0,39 ммоль), K₂CO₃ (73 мг, 0,52 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (11 мг, 0,013 ммоль) в ДМЭ/EtOH/H2O 4:0,5:1 (2,75 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора, и реакционную смесь продували N₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 120°С, 2 ч). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, добавляли воду и смесь подкисляли до рН2 при помощи 0,2М вод. HCl. Коричневое твердое вещество, выпавшее в осадок из раствора, который фильтровали и высушивали под вакуумом, растворяли в ДМФ и пропускали через картридж Si-thiol, элюируя ДМФ (4 × объема колонки), и растворитель удаляли под вакуумом. Полученное твердое вещество измельчали в порошок с МеОН, фильтровали и высушивали с получением 4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-бензойной кислоты в виде бежевого твердого вещества (29 мг, 40%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 7,93 мин; m/z 280 [М+1]⁺.

Схема K, Стадия АЕ: Синтез N-метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-илметил)-бензамида (ИХ-095)

Синтез аналогичен методике сочетания кислот, использованной в Стадии Е выше, с получением N-метил-4-(5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-илметил)-бензамида в виде бледно-желтой пены (27 мг, 93%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,65-11,59 (br s, 1Н), 8,09 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=7 Гц, 1Н) 7,51 (br d, J=7 Гц, 1Н), 7,45 (br d, J=7 Гц, 1H) 7,39 (t, J=7 Гц, 1H), 6,92 (s, 1Н), 3,39-3,37 (m, 1Н), 3,18-3,14 (m, 1Н), 2,98 (s, 1Н), 2,93 (s, 2Н), 2,78 (d, J=10 Гц, 1H), 2,66 (d, J=10 Гц, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,16 (s, 2Н), 2,08 (s, 1Н), 1,88-1,63 (m, 4Н), 1,48-1,44 (d, J=10 Гц, 1H), 1,28-1,21 (m, 1Н), 0,89-0,80 (m, 1Н).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,18 мин; m/z 404 [М+1]⁺.

Общая методика синтеза амидных производных 2Н-изохинолин-1-онов формулы 4 и 5 (через Путь 2а)

Схема L

Схема L, Стадия AI: Синтез производных арилбороновой кислоты формулы 48

5-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-бороновая кислота

3-Хлор-5-метил-2Н-изохинолин-1-он (100 мг, 0,52 ммоль), бис(пинаколато)дибор (157 мг, 0,62 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (42 мг, 0,054 ммоль) и KOAc (153 мг, 1,56 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора, и реакционную смесь продували N₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 120°С, 20 мин), затем пропускали через картридж Si-thiol и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-бороновой кислоты в виде белого твердого вещества (51 мг, 49%).

AnalpH2_МеОН_4 мин(3): КТ 2,18 мин; m/z 204 [М+1]⁺.

Следующие производные бороновой кислоты 48 получали с применением аналогичных методик.

Схема L. Стадия AJ: Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 4 (путем перекрестного сочетания Сузуки)

3-[5-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-карбонил)-пиридин-2-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он (ИХ-223)

5-Метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-бороновую кислоту (40 мг, 0,20 ммоль), (6-бром-пиридин-3-ил)-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-метанон (95 мг, 0,30 ммоль), K₂CO₃ (56 мг, 0,4 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (16 мг, 0,02 ммоль) в ДМЭ/EtOH/H₂O 4:0,5:1 (3,5 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора, и реакционную смесь продували N₂ в течение 10 мин. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 130°С, 60 мин), затем ее фильтровали через Si-thiol и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 3-[5-(4-циклопропилметилпиперазин-1-карбонил)-пиридин-2-ил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-она в виде коричневого твердого вещества (18 мг, 22%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 4,97 мин; m/z 403 [М+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема L, Стадия АK: Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 5 (путем снятия защиты TBDPS)

7-Фтор-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-илметил)-фенил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-170)

Синтез аналогичен методике снятия защиты TBDPS, использованной в Схеме А, Стадия С (Протокол 3) выше, с получением 7-фтор-3-[4-(3-гидроксиазетидин-1-илметил)-фенил]-5-метил-2Н-изохинолин-1-она в виде белого твердого вещества (3 мг, 11%).

AnalpH2_MeOH_QC(1): КТ 5,25 мин; m/z 339 [М+1]⁺.

Общая методика синтеза ацетиленовых производных 2H-изохинолин-1-она формулы 51 & 52

Схема М

Схема М, Стадия AL: Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 50

5-Бром-3-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2H-изохинолин-1-он (ИХ-237)

Синтез аналогичен методике циклизации, использованной в Схеме А, Стадия В (протокол 3) выше, с получением 5-бром-3-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-изохинолин-1-она в виде желтого твердого вещества (1,23 г, 86%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ11,78 (br s, 1Н), 8,21 (d, J=8 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,80 (s, 1Н), 4,11 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 2,22 (s, 6Н).

AnalpH2_MeOH_QC: КТ 5,69 мин; m/z 387 [М+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема М, Стадия AM (Протокол 1): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 51

3-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-5-(4-гидроксибут-1-инил)-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-236)

5-Бром-3-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-2Н-изохинолин-1-он (50,0 мг, 0,130 ммоль), триэтиламин (1,1 мл, 8,36 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (5,0 мг, 0,0065 ммоль), йодид меди (I) (3,0 мг, 0,009 ммоль), 3-бутин-1-ол (20 мкл, 0,260 ммоль) в ДМФ (1,1 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора, и реакционную смесь продували N₂ в течение 5 мин. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 100°С, 90 мин). Реакционную смесь фильтровали через Целит (Celite^®) 545, разбавляли ДМСО и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 3-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-5-(4-гидроксибут-1-инил)-2Н-изохинолин-1-она в виде коричневого твердого вещества (19,0 мг, 39%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ9,77 (br s, 1Н), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=7,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,29 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 3,91 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,12 (t, J=4,4 Гц, 2Н), 2,83 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 2,60 (s, 6Н).

AnalpH2_MeOH_QC: КТ 5,17 мин; m/z 377 [М+1]⁺.

Следующие производные 2Н-изохинолин-1-она получали с применением аналогичных методик.

Схема М, Стадия AM (Протокол 2): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 51

Трет-бутиловый эфир 4-[4-(1-оксо-5-триметилсиланилэтинил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

4-[4-(5-Бром-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновую кислоту (140,0 мг, 0,281 ммоль), этинилтриметилсилан (119 мкл, 0,843 ммоль), триэтиламин (391 мкл, 2,81 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (19,6 мг, 0,028 ммоль) и трифенилфосфин (3,67 мг, 0,014 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) помещали во флакон для микроволнового реактора, и реакционную смесь продували N₂ в течение 5 мин. Добавляли йодид меди (I) (5,33 мг, 0,028 ммоль), и смесь дегазировали еще в течение минуты. Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновом реакторе (300В, 110°С, 1 ч). Затем ее концентрировали под вакуумом, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном и увеличивая полярность до 100% EtOAc/изогексан с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(1-оксо-5-триметилсиланилэтинил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (70,3 мг, 49%).

AnalpH2_МеОН_4 мин (3): КТ 3,05 мин; m/z 515,5 [М+1]⁺.

Схема М, Стадия AN (Стадия 1): Синтез производных 2H-изохинолин-1-она формулы 52

Трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-этинил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты

К раствору соединения трет-бутилового эфира 4-[4-(1-оксо-5-триметилсиланилэтинил-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (70,0 мг, 0,136 ммоль) в ТГФ (5 мл) при перемешивании добавляли TBAF (1M в ТГФ, 272 мкл, 0,272 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем гасили добавлением воды (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутилового эфира 4-[4-(5-этинил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (60,3 мг, 100%) в виде оранжевого твердого вещества. Неочищенное соединение использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.

AnalpH2_МеОН_4 мин (3): КТ 2,35 мин; m/z 444,5 [М+1]⁺.

Схема М, Стадия AN (Стадия 2): Синтез производных 2Н-изохинолин-1-она формулы 52

5-Этинил-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-2Н-изохинолин-1-он (ИХ-230)

Трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-этинил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (60,3 мг, 0,136 ммоль) и 4М HCl/диоксан (3 мл) в CH₂Cl₂ (3 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и неочищенное вещество очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с получением 5-этинил-3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-2Н-изохинолин-1-она в виде грязно-белого твердого вещества (16,0 мг, 34%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ8,23 (d, J=8 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J=7,6 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,97 (s, 1Н), 4,67 (s, 1Н), 3,48 (s, 2Н), 2,69-2,67 (m, 4Н), 2,30 (br s, 4Н).

AnalpH2_MeOH_QC (1): КТ 5,46 мин; m/z 344,5 [М+1]⁺.

Биологические методы

Биохимический анализ 1:

Биохимический анализ TNKS1/PARP

Активность танкиразы оценивали при помощи набора реактивов НТ Universal Chemiluminescent PARP Assay Kit (Trevigen, Inc, номер в каталоге 4676-096-K) 96-луночного формата согласно инструкциям от производителя. Вкратце, активность танкиразы/PARP определяют путем введения биотинилированного никотинамидадениндинуклеотида (биотин-НАД⁺) в иммобилизированный псевдосубстрат, Гистон (Histone). Затем определяют степень поли(Биотин-АДФ)рибозилирования в присутствии повышающейся дозы ингибитора путем связывания комплекса стрептавидин-пероксидаза хрена (strep-HRP) с последующей хемилюминесцентной детекцией.

Перед началом анализа были приготовлены реакционные среды, содержащие ингибитор, в водном ДМСО (10% (об./об.)) из 5 миллимолярной (мм) реакционной среды в 100% ДМСО (Sigma Aldrich, номер в каталоге 265855) в виде 10-крат. концентраций. Для первичного анализа (т.е. однократной дозы при 1 микромолярной (мкМ) конечной концентрации) это соответствовало 10 мкМ в 10% ДМСО. Для определения значения IC₅₀, это соответствовало 100 мкМ, 30 мкМ, 10 мкМ, 3,0 мкМ, 1,0 мкМ, 0,30 мкМ, 0,10 мкМ и 0 мкМ в 10% ДМСО для конечных концентраций 10 мкМ, 3,0 мкМ, 1,0 мкМ, 0,30 мкМ, 0,10 мкМ, 0,030 мкМ, 0,010 мкМ и 0 мкМ с 1% (об./об.) конечного ДМСО. Проведение анализа начинали путем добавления 10-крат. концентрации ингибитора (5 микролитров (мкл)) или 10% водного ДМСО (5 мкл) в лунки планшета в трех повторах (трипликатах). В каждую покрытую гистоном лунку, которую до этого гидратировали буфером PARP, добавляли двадцать микролитров разбавленного белка TNKS1 (200 наномолярная (нМ) конечная конц.) в буфере PARP (Trevigen, Inc, номер в каталоге 4671-096-02). Также в анализ добавляли трипликат лунок, содержащих только 1% ДМСО/буфер (без фермента), для измерения уровня «шума» в анализе. Положительный контроль ингибирования PARP включал добавление 4-амино-1,8-нафталимида (Sigma Aldrich, номер в каталоге А0966) в соответствующих дозах.

Смесь инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего начинали реакцию PAR илирования путем добавления смеси PARP (25 мкл, Trevigen, Inc), содержащей биотин-НАД⁺ (Trevigen, Inc, номер в каталоге 4670-500-01), активированную ДНК (Trevigen, Inc, номер в каталоге 4671-096-06) и буфер PARP. Реакционную смесь инкубировали в течение 1,5 часов (для TNKS1) или 1 часа (для PARP1) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь удаляли путем аспирации, и лунки промывали (3×200 мкл) фосфатно-буферным солевым раствором, содержащим Triton Х-100 (0,1% (об./об.), Sigma Aldrich номер в каталоге Т8787). Затем лунки промывали (3×200 мкл) фосфатно-буферным солевым раствором, и затем инкубировали с strep-HRP (50 мкл, Trevigen, Inc, номер в каталоге 4800-30-06) в strep-разбавителе (разбавление 1:500, Trevigen Inc, номер в каталоге 4671-096-04) в течение 1 часа при комнатной температуре.

Затем смесь strep-HRP удаляли путем аспирации, и лунки промывали (3×200 мкл) фосфатно-буферным солевым раствором, содержащим Triton Х-100 (0,1% (об./об.)), затем фосфатно-буферным солевым раствором (3×200 мкл), и затем инкубировали с реагентом PeroxyGlow™ (100 мкл, Trevigen, Inc, номера в каталоге 4675-096-01, 4675-096-02, комнатная температура, смешан 1:1).

Количество света, излученного в результате реакции между пероксидазой и хемилюминесцентным реагентом, находилось в пропорции со степенью поли(Биотин-АДФ)рибозилирования, и его сразу же измеряли при помощи планшет-ридера Victor² (Perkin Elmer, анализ на обнаружение люминесценции, единицы люминесценции обозначены как «число импульсов в секунду» (CPS)). Данные нормализовали относительно контроля ДМСО после вычитания «шума» и выражали в % зависимости активности PARP от дозы ингибитора. Ингибирование выражали как 100% - (% активности PARP). Кривые зависимости «доза-эффект», используемые для определения значений IC₅₀, подвергали логарифмическому преобразованию и анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа (изменяемый наклон) при помощи Prism (GraphPad Software, Inc), и были представлены в виде IC₅₀ с 95% доверительным интервалом для определения относительной активности.

Получение рекомбинантных белков:

Экспрессирующую конструкцию Танкиразы 1 (pNIC-Bsa4-TNKS1^PARP) закупали у Консорциума по конструкционной геномике (Structural Genomics Consortium (SGC)); она экспрессировала активный домен PARP TNKS1 в виде белка с введенной полигистидиновой меткой. Экспрессию и очистку белка TNKS1 выполняли согласно протоколу SGC, представленному по ссылке http://www.thesgc.org/structures/materials_methods/2RF5/, который обобщен в следующей таблице.

Экспрессирующую конструкцию Танкиразы2 (pNIC-Bsa4-TNKS2^PARP) закупали у Консорциума по конструкционной геномике (Structural Genomics Consortium (SGC)) и подготавливали при помощи способа, аналогичного TNKS1.

Белок PARP1 был доступен из коммерческих источников и был закуплен у Trevigen, Inc (PARP-HSA 'High Specific Activity', номер в каталоге 4668-50-010).

Клеточный анализ 1:

Анализ репортерного гена Wnt-люциферазы

Получение линий репортерных клеток:

Wnt-зависимую линию клеток (т.е. линия клеток коло ректальной аденокарциномы DLD1) трансфецировали репликационно неактивной лентивирусной конструкцией псевдотипа VSV-g, экспрессирующей ген люциферазы светлячка под контролем минимального промотора цитомегаловируса (mCMV) и тандемных повторов транскрипционного элемента ответа TCF/LEF. Пост-трансфекционная селекция с применением пуромицина (Sigma Aldrich, номер в каталоге Р8833, 1,5 микрограмма на миллилитр (мкг/мл)) в течение одной недели позволила получить обогащенную популяцию поликлональных клеток (клетки DLD1-Wnt-Luc), которую расширяли и собирали для минимального пассажа и хранили в жидком азоте.

Wnt-репортерный анализ:

Клетки DLD1-Wnt-Luc высевали (5000 клеток/лунку) на 96-луночный планшет (Greiner Bio-One, номер в каталоге 655098) в модифицированную Дульбекко среду Игла (Dubelco's Modified Eagle Medium (DMEM, GIBCO/lnvitrogen, номер в каталоге 41965-039)), обогащенную фетальной бычьей сывороткой (ФБС, 10%, GIBCO/Invitrogen, номер в каталоге 10108-165). После инкубации в течение ночи среду заменяли средой OptiMEM (GIBCO/Invitrogen, номер в каталоге 11058-021), обогащенной ФБС (0,5%) и заменимыми аминокислотами (1%, GIBCO/Invitrogen, номер в каталоге 11140-035) и подходящим предполагаемым ингибитором TNKS при финальной концентрации 10 мкМ, 3 мкМ, 1 мкМ, 0,30 мкМ, 0,10 мкМ, 0,030 мкМ, 0,010 мкМ и 0 мкМ с 1% (об./об.) конечного ДМСО в двойном трипликате лунок. Положительный контроль включает применение XAV-939 (Maybridge, FisherScientific, 3,5,7,8-тетрагидро-2-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-тиопирано[4,3-d]пиримидин-4-он, номер в каталоге RF03920, см.: Huang et al., Nature, 2009, Vol. 461, pp. 614-620). Клетки инкубировали в течение 20-22 часов перед проведением анализа люциферазы (первый набор трипликатов: активация Wnt) и выживаемости (второй набор трипликатов: выживание клеток для нормализации данных относительно активации Wnt) с последовательным применением реагентов ONE-Glo (Promega, номер в каталоге Е6110) и CellTiter-Glo (Promega, номер в каталоге G7570). Анализ оценивали при помощи планшет-ридера Victor². Данные нормализовали относительно контроля ДМСО и выражали в % зависимости активности Wnt от дозы ингибитора. Кривые зависимости «доза-эффект», используемые для определения значений IC₅₀, подвергали логарифмическому преобразованию и анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа (изменяемый наклон) при помощи Prism (GraphPad Software, Inc).

Клеточный анализ 2:

Вестерн-блоттинг для прямых целей ингибиторов TNKS и целей, лежащих ниже по каскаду взаимодействий: Аксин 1

Проводили анализ клеток DLD1 на предмет оказания влияния предполагаемыми ингибиторами танкиразы 1/2 на уровни белков TNKS1/2, аксина 1/2 и β-катенина. Эффективные ингибиторы TNKS будут (1) повышать уровни белка TNKS путем ингибирования авто-PAR-илирования и последующего протеасомального разрушения, (2) увеличивать уровни белка аксина 1/2 путем ингибирования вызванного TNKS PAR-илирования и последующего протеасомального разрушения и, следовательно, стабилизации комплекса разрушения аксин/APC/GSK/CK, что приводит к (3) уменьшению уровней белка β-катенина. Сокращение накопления β-катенина в ядре и, в конечном счете, сокращение транскрипционной активации β-катенином/TCF/LEF целевых генов Wnt должно коррелировать с утратой репортерного сигнала Wnt-luc в репортерном анализе Wnt.

Клетки DLD1 высевали на 6-луночный планшет при клеточной плотности 10000 клеток/лунку в DMEM, обогащенную 10% ФБС. После инкубации в течение ночи к клеткам вводили подходящее количество предполагаемого ингибитора танкиразы 1/2 (2 мкМ, 0,75 мкМ, 0,25 мкМ, 0 мкМ) в DMEM (0,5% ФБС, 1% ДМСО). После инкубации в течение 20-22 часов клетки промывали в холодном ФСБ и лизировали в лизирующем буфере (50 мм Tris, рН 8,0, 500 мм NaCl, 0,5% NP-40, полная смесь ингибиторов протеаз (Roche, номер в каталоге 11836153001)), центрифугировали при 15000 об./мин. в течение 10 минут, и производили подсчет концентрации белка в надосадочной жидкости с применением реагента Брэдфорда (реагент для белкового анализа BioRad, номер в каталоге 500-0006). Образцы белков (25-50 мкг) в буфере для загрузки образцов («буфер Лэммли», Laemmli, U.K., Nature, 1970, 227, 680-685) денатурировали путем кипячения и помещали на додецилсульфат натрия - полиакриламидный гель (SDS-PAGE с 10% акриламидом), и разделяли при помощи электрофореза с последующим электроблоттингом на нитроцеллюлозную мембрану. Мембрану блокировали в обезжиренном молоке (5% в Tris-base saline с 0,01% Tween²⁰ (TBS-T)) и затем проводили испытание в течение ночи с требуемым антителом: танкираза 1/2 (1:1000, Santa Cruz, номер в каталоге sc-8337); аксин 1 (1:1000, Cell Signalling Technology, номер в каталоге 2087); аксин 2 (1:1000, Cell Signalling Technology, номер в каталоге 2151); β-катенин (1:1000, Cell Signalling Technology, номер в каталоге 9581). После промывания в TBS-T на мембрану наносили видоспецифичное вторичное антитело, связанное с HRP (1:5000, Pierce/ThermoFisher), снова промывали в TBS-T и проводили реакцию с реагентами хемилюминесцентной детекции (ECL, GE Healthcare, номер в каталоге RPN2109) с последующим проявлением на рентгеновской пленке (FujiFilm XR).

Клеточный анализ 3:

Вестерн-блоттинг для прямых целей ингибиторов TNKS и целей, лежащих ниже по каскаду взаимодействий, не связанных с путем Wnt: TNKS

Подходящие линии клеток (HeLa, НТ1080, НТС75) также анализировали на предмет влияния ингибирования TNKS на стабилизацию TNKS (см., например, Smith et al., Science, 1998, Vol. 282, pp. 1484-1487). Клетки высевали, вводили дозу соединения, выделяли цельноклеточные лизаты и подвергали их вестерн-блоттингу, как описано выше. Первичные антитела включали TNKS (1:1000, Santa Cruz Biotech, номер в каталоге SC8377).

Клеточный анализ 4:

Клоногенное ингибирование в клетках DLD1 или НТ55

Для определения эффективности постоянного дозированного введения предполагаемых ингибиторов TNKS проводили долгосрочные клоногенные анализы или анализы колониеобразования. Они включали разреженное высевание клеток на 6-луночный планшет с последующим введением дозы к клеткам в течение 12-14 дней (в зависимости от относительного роста клеток). Подходящий линии клеток (DLD1 или НТ55) высевали при клеточной плотности 500 клеток/лунку в 6-луночный плашет в DMEM, обогащенную ФБС. После инкубации в течение ночи клетки обрабатывали подходящим предполагаемым ингибитором TNKS при 10 мкМ, 3 мкМ, 1 мкМ, 0,30 мкМ, 0,1 мкМ и 0 мкМ при 0,2-1% конечной концентрации ДМСО (зависит от линии клеток) в DMEM, обогащенную 10% ФБС (клеткам DLD1 вводили дозу DMEM, обогащенную 0,5% ФБС). Дозу вводили в трех повторностях. Среду для культивирования клеток, содержащую соединение или только ДМСО, пополняли каждые 48 часов. Прекращение анализа включало фиксацию клеток трихлоруксусной кислотой (1 мл, 10% (об./об.), Sigma Aldrich, номер в каталоге Т6399) и инкубацию в течение 16 часов при 4°С. Затем фиксированные клетки промывали водой, оставляли для высыхания и окрашивали раствором сульфородамина-В (сульфородамин-В 0,05% (масс./об.), Sigma Aldrich номер в каталоге S1402, уксусная кислота 1% (об./об.), Fisher Scientific, номер в каталоге А/0400/РВ17)) в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем краситель удаляли, клетки обильно промывали водным раствором уксусной кислоты (1% об./об.) и оставляли для высыхания.

Затем проводили количественное определение колониеобразования путем растворения включенного сульфородамина-В в Tris-основании (1 мл, 10 мм, рН 10) и измерения поглощения при 560 нМ. Данные нормализовали относительно контроля ДМСО и выражали в виде зависимости выжившей фракции от дозы ингибитора. Кривые зависимости «доза-эффект», используемые для определения значений IC₅₀, подвергали логарифмическому преобразованию и анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа (изменяемый наклон) при помощи Prism (GraphPad Software, Inc).

Следующие соединения были протестированы в биохимическом анализе TNKS1/PARP, описанном выше:

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-002-2, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-009, ИХ-010, ИХ-011, ИХ-012, ИХ-013, ИХ-014, ИХ-015, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-020, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-024, ИХ-025, ИХ-026, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-028-2, ИХ-029, ИХ-030, ИХ-031, ИХ-032, ИХ-033, ИХ-034, ИХ-035, ИХ-036, ИХ-037, ИХ-038, ИХ-039, ИХ-040, ИХ-041, ИХ-042, ИХ-043, ИХ-044, ИХ-045, ИХ-046, ИХ-047, ИХ-048, ИХ-049, ИХ-050, ИХ-051-1, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-052, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-056, ИХ-057, ИХ-059, ИХ-060, ИХ-062, ИХ-063, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-070, ИХ-071, ИХ-072, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-075, ИХ-076, ИХ-077, ИХ-078, ИХ-079, ИХ-080, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-084-3, ИХ-085, ИХ-086, ИХ-087, ИХ-088, ИХ-089, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-092, ИХ-093, ИХ-094, ИХ-095, ИХ-096, ИХ-097, ИХ-098, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-101, ИХ-102, ИХ-103, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-110, ИХ-111, ИХ-112, ИХ-113, ИХ-114, ИХ-115, ИХ-116, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-119, ИХ-120, ИХ-121, ИХ-122, ИХ-123, ИХ-124, ИХ-125, ИХ-126, ИХ-127, ИХ-128, ИХ-129, ИХ-130, ИХ-131, ИХ-132, ИХ-133, ИХ-134, ИХ-135, ИХ-136, ИХ-138, ИХ-139, ИХ-140, ИХ-141, ИХ-142, ИХ-143, ИХ-144, ИХ-145, ИХ-148, ИХ-149, ИХ-150, ИХ-151, ИХ-154, ИХ-157, ИХ-158, ИХ-160, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-163, ИХ-164, ИХ-165, ИХ-166, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-169, ИХ-170, ИХ-171, ИХ-172, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-179, ИХ-180, ИХ-181, ИХ-182, ИХ-183, ИХ-184, ИХ-185, ИХ-186, ИХ-187, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-191, ИХ-192, ИХ-193, ИХ-194, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-198, ИХ-199, ИХ-200, ИХ-201, ИХ-202, ИХ-203, ИХ-204, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-206, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-208, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-212, ИХ-213, ИХ-214, ИХ-215, ИХ-216, ИХ-217, ИХ-218, ИХ-219, ИХ-220, ИХ-221, ИХ-222, ИХ-223, ИХ-224, ИХ-225, ИХ-226, ИХ-227, ИХ-228, ИХ-229, ИХ-230, ИХ-231, ИХ-232, ИХ-233, ИХ-234, ИХ-236.

Все указанные соединения имеют значение IC₅₀ TNKS1 менее 5 мкМ.

Следующие соединения имеют значение IC₅₀ TNKS1 менее 0,5 мкМ:

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-002-2, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-009, ИХ-010, ИХ-011, ИХ-012, ИХ-013, ИХ-014, ИХ-015, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-020, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-024, ИХ-025, ИХ-026, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-028-2, ИХ-029, ИХ-031, ИХ-032, ИХ-033, ИХ-034, ИХ-035, ИХ-036, ИХ-037, ИХ-038, ИХ-039, ИХ-040, ИХ-041, ИХ-042, ИХ-043, ИХ-044, ИХ-045, ИХ-046, ИХ-047, ИХ-048, ИХ-049, ИХ-050, ИХ-051-1, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-052, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-056, ИХ-057, ИХ-059, ИХ-060, ИХ-062, ИХ-063, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-070, ИХ-071, ИХ-072, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-075, ИХ-076, ИХ-077, ИХ-078, ИХ-079, ИХ-080, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-084-3, ИХ-085, ИХ-086, ИХ-087, ИХ-088, ИХ-089, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-092, ИХ-093, ИХ-094, ИХ-095, ИХ-096, ИХ-097, ИХ-098, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-101, ИХ-102, ИХ-103, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-110, ИХ-111, ИХ-112, ИХ-113, ИХ-114, ИХ-115, ИХ-116, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-119, ИХ-120, ИХ-121, ИХ-122, ИХ-123, ИХ-124, ИХ-125, ИХ-126, ИХ-127, ИХ-128, ИХ-129, ИХ-130, ИХ-132, ИХ-133, ИХ-134, ИХ-135, ИХ-136, ИХ-138, ИХ-140, ИХ-142, ИХ-143, ИХ-145, ИХ-148, ИХ-149, ИХ-150, ИХ-154, ИХ-157, ИХ-158, ИХ-160, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-163, ИХ-164, ИХ-165, ИХ-166, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-169, ИХ-170, ИХ-171, ИХ-172, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-179, ИХ-180, ИХ-181, ИХ-182, ИХ-184, ИХ-185, ИХ-186, ИХ-187, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-191, ИХ-192, ИХ-193, ИХ-194, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-198, ИХ-199, ИХ-200, ИХ-201, ИХ-202, ИХ-203, ИХ-204, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-206, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-208, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-212, ИХ-213, ИХ-214, ИХ-215, ИХ-216, ИХ-217, ИХ-218, ИХ-219, ИХ-220, ИХ-221, ИХ-222, ИХ-223, ИХ-224, ИХ-225, ИХ-226, ИХ-227, ИХ-228, ИХ-229, ИХ-230, ИХ-231, ИХ-232, ИХ-234, ИХ-236.

Следующие соединения имеют значение IC₅₀ TNKS1 менее 0,05 мкМ:

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-011, ИХ-012, ИХ-013, ИХ-014, ИХ-015, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-025, ИХ-026, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-028-2, ИХ-029, ИХ-032, ИХ-033, ИХ-034, ИХ-035, ИХ-036, ИХ-037, ИХ-038, ИХ-042, ИХ-045, ИХ-048, ИХ-050, ИХ-051-1, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-052, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-056, ИХ-057, ИХ-059, ИХ-062, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-070, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-078, ИХ-080, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-084-3, ИХ-085, ИХ-086, ИХ-087, ИХ-088, ИХ-090, ИХ-093, ИХ-094, ИХ-095, ИХ-096, ИХ-097, ИХ-098, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-101, ИХ-102, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-111, ИХ-112, ИХ-115, ИХ-116, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-120, ИХ-121, ИХ-123, ИХ-124, ИХ-125, ИХ-127, ИХ-129, ИХ-130, ИХ-134, ИХ-138, ИХ-149, ИХ-158, ИХ-160, ИХ-162, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-169, ИХ-170, ИХ-171, ИХ-172, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-180, ИХ-182, ИХ-185, ИХ-187, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-191, ИХ-192, ИХ-193, ИХ-194, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-198, ИХ-199, ИХ-200, ИХ-201, ИХ-203, ИХ-204, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-206, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-208, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-212, ИХ-213, ИХ-214, ИХ-215, ИХ-216, ИХ-217, ИХ-218, ИХ-219, ИХ-220, ИХ-222, ИХ-224, ИХ-226, ИХ-227, ИХ-228, ИХ-231.

Следующие соединения имеют значение IC₅₀ TNKS1 менее 0,02 мкМ:

ИХ-001, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-008, ИХ-011, ИХ-014, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-025, ИХ-028-1, ИХ-029, ИХ-032, ИХ-034, ИХ-038, ИХ-048, ИХ-051-1, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-062, ИХ-082, ИХ-086, ИХ-088, ИХ-093, ИХ-097, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-102, ИХ-104, ИХ-107, ИХ-109, ИХ-115, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-120, ИХ-123, ИХ-125, ИХ-130, ИХ-162, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-170, ИХ-172, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-180, ИХ-182, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-191, ИХ-192, ИХ-193, ИХ-194, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-198, ИХ-199, ИХ-200, ИХ-204, ИХ-205-2, ИХ-208, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-213, ИХ-214, ИХ-215, ИХ-219, ИХ-222, ИХ-227.

Например, ИХ-016 имеет значение IC₅₀ TNKS1 0,012 мкМ.

Следующие соединения были протестированы в репортерном анализе Wnt-люциферазы:

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-009, ИХ-010, ИХ-011, ИХ-012, ИХ-013, ИХ-014, ИХ-015, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-020, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-024, ИХ-025, ИХ-026, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-029, ИХ-031, ИХ-032, ИХ-033, ИХ-034, ИХ-035, ИХ-036, ИХ-037, ИХ-038, ИХ-040, ИХ-041, ИХ-042, ИХ-043, ИХ-045, ИХ-046, ИХ-048, ИХ-050, ИХ-051-1, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-052, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-056, ИХ-057, ИХ-059, ИХ-060, ИХ-062, ИХ-063, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-070, ИХ-071, ИХ-072, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-075, ИХ-076, ИХ-077, ИХ-078, ИХ-079, ИХ-080, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-084-3, ИХ-085, ИХ-086, ИХ-087, ИХ-088, ИХ-089, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-093, ИХ-094, ИХ-095, ИХ-096, ИХ-097, ИХ-098, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-101, ИХ-102, ИХ-103, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-110, ИХ-111, ИХ-112, ИХ-115, ИХ-116, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-119, ИХ-120, ИХ-121, ИХ-122, ИХ-123, ИХ-124, ИХ-125, ИХ-127, ИХ-128, ИХ-129, ИХ-130, ИХ-132, ИХ-133, ИХ-134, ИХ-135, ИХ-138, ИХ-142, ИХ-143, ИХ-148, ИХ-149, ИХ-150, ИХ-151, ИХ-154, ИХ-157, ИХ-158, ИХ-160, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-163, ИХ-164, ИХ-165, ИХ-166, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-169, ИХ-170, ИХ-171, ИХ-172, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-179, ИХ-180, ИХ-181, ИХ-182, ИХ-183, ИХ-184, ИХ-185, ИХ-186, ИХ-187, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-191, ИХ-192, ИХ-193, ИХ-194, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-198, ИХ-199, ИХ-200, ИХ-201, ИХ-202, ИХ-203, ИХ-204, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-206, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-208, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-212, ИХ-213, ИХ-214, ИХ-215, ИХ-216, ИХ-217, ИХ-218, ИХ-219, ИХ-220, ИХ-221, ИХ-222, ИХ-223, ИХ-224, ИХ-225, ИХ-226, ИХ-227, ИХ-228, ИХ-229, ИХ-230, ИХ-231, ИХ-232, ИХ-234, ИХ-236.

Все указанные соединения имеют значение IC₅₀ Wnt менее 10 мкМ.

Следующие соединения имеют значение IC₅₀ Wnt менее 5 мкМ:

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-009, ИХ-010, ИХ-011, ИХ-012, ИХ-013, ИХ-014, ИХ-015, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-020, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-024, ИХ-025, ИХ-026, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-029, ИХ-031, ИХ-032, ИХ-033, ИХ-034, ИХ-035, ИХ-036, ИХ-037, ИХ-038, ИХ-040, ИХ-041, ИХ-042, ИХ-043, ИХ-045, ИХ-046, ИХ-048, ИХ-050, ИХ-051-1, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-052, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-056, ИХ-057, ИХ-059, ИХ-060, ИХ-062, ИХ-063, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-070, ИХ-071, ИХ-072, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-075, ИХ-076, ИХ-077, ИХ-078, ИХ-079, ИХ-080, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-084-3, ИХ-085, ИХ-086, ИХ-087, ИХ-088, ИХ-089, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-093, ИХ-094, ИХ-095, ИХ-096, ИХ-097, ИХ-098, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-101, ИХ-102, ИХ-103, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-110, ИХ-111, ИХ-112, ИХ-115, ИХ-116, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-119, ИХ-120, ИХ-121, ИХ-122, ИХ-123, ИХ-124, ИХ-125, ИХ-127, ИХ-128, ИХ-129, ИХ-130, ИХ-132, ИХ-133, ИХ-134, ИХ-135, ИХ-138, ИХ-142, ИХ-143, ИХ-148, ИХ-149, ИХ-150, ИХ-151, ИХ-154, ИХ-157, ИХ-158, ИХ-160, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-163, ИХ-164, ИХ-165, ИХ-166, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-169, ИХ-170, ИХ-171, ИХ-172, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-179, ИХ-180, ИХ-181, ИХ-182, ИХ-183, ИХ-184, ИХ-185, ИХ-186, ИХ-187, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-191, ИХ-192, ИХ-193, ИХ-194, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-198, ИХ-199, ИХ-200, ИХ-201, ИХ-202, ИХ-203, ИХ-204, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-206, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-208, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-212, ИХ-213, ИХ-214, ИХ-215, ИХ-216, ИХ-217, ИХ-218, ИХ-219, ИХ-220, ИХ-221, ИХ-222, ИХ-223, ИХ-224, ИХ-225, ИХ-226, ИХ-227, ИХ-228, ИХ-230, ИХ-231, ИХ-232, ИХ-234.

Следующие соединения имеют значение IC₅₀ Wnt менее 0,5 мкМ:

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-009, ИХ-010, ИХ-011, ИХ-012, ИХ-013, ИХ-014, ИХ-015, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-020, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-025, ИХ-026, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-029, ИХ-031, ИХ-034, ИХ-035, ИХ-036, ИХ-037, ИХ-038, ИХ-040, ИХ-041, ИХ-042, ИХ-043, ИХ-045, ИХ-048, ИХ-050, ИХ-051-1, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-052, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-056, ИХ-057, ИХ-059, ИХ-060, ИХ-062, ИХ-063, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-071, ИХ-072, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-075, ИХ-076, ИХ-077, ИХ-078, ИХ-079, ИХ-080, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-084-3, ИХ-085, ИХ-086, ИХ-087, ИХ-088, ИХ-089, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-095, ИХ-096, ИХ-097, ИХ-098, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-101, ИХ-102, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-110, ИХ-111, ИХ-112, ИХ-115, ИХ-116, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-119, ИХ-120, ИХ-121, ИХ-122, ИХ-123, ИХ-125, ИХ-127, ИХ-130, ИХ-133, ИХ-134, ИХ-138, ИХ-142, ИХ-143, ИХ-148, ИХ-154, ИХ-157, ИХ-158, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-166, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-169, ИХ-170, ИХ-171, ИХ-172, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-179, ИХ-180, ИХ-181, ИХ-182, ИХ-183, ИХ-184, ИХ-185, ИХ-186, ИХ-187, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-192, ИХ-193, ИХ-194, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-198, ИХ-199, ИХ-200, ИХ-201, ИХ-202, ИХ-203, ИХ-204, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-206, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-208, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-212, ИХ-213, ИХ-214, ИХ-215, ИХ-218, ИХ-219, ИХ-220, ИХ-222, ИХ-226, ИХ-227, ИХ-228, ИХ-231, ИХ-234.

Следующие соединения имеют значение IC₅₀ Wnt менее 0,05 мкМ:

ИХ-001, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-008, ИХ-011, ИХ-015, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-028-1, ИХ-035, ИХ-038, ИХ-040, ИХ-042, ИХ-048, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-054, ИХ-055, ИХ-062, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-073, ИХ-078, ИХ-080, ИХ-097, ИХ-098, ИХ-100, ИХ-102, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-111, ИХ-117, ИХ-118, ИХ-120, ИХ-121, ИХ-123, ИХ-125, ИХ-133, ИХ-148, ИХ-157, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-170, ИХ-171, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-175, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-179, ИХ-180, ИХ-181, ИХ-182, ИХ-184, ИХ-185, ИХ-190, ИХ-192, ИХ-195, ИХ-198, ИХ-201, ИХ-206, ИХ-209, ИХ-210, ИХ-211, ИХ-212, ИХ-215, ИХ-234.

Например, ИХ-016 имеет значение IC₅₀ Wnt 0,014 мкМ.

Следующие соединения были изучены с применением анализов вестерн-блоттинга, описанных выше; было обнаружено, что они стабилизируют аксин 1 и стабилизируют TNKS: ИХ-002-1, ИХ-003, ИХ-027, ИХ-034, ИХ-036, ИХ-037, ИХ-038, ИХ-053, ИХ-100, ИХ-102, ИХ-127, ИХ-130, ИХ-133.

Следующие соединения были протестированы в долгосрочном клоногенном анализе, описанном выше (клетки DLD1):

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-003, ИХ-004, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-009, ИХ-011, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-026, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-032, ИХ-034, ИХ-038, ИХ-040, ИХ-042, ИХ-043, ИХ-048, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-057, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-072, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-075, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-086, ИХ-088, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-095, ИХ-096, ИХ-097, ИХ-099, ИХ-100, ИХ-101, ИХ-102, ИХ-103, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-111, ИХ-118, ИХ-121, ИХ-123, ИХ-125, ИХ-127, ИХ-128, ИХ-129, ИХ-130, ИХ-149, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-166, ИХ-167, ИХ-168, ИХ-169, ИХ-188, ИХ-189, ИХ-190, ИХ-231, ИХ-234.

Все соединения имеют значение клоногенного SF₅₀ (DLD1) менее 10 мкМ.

Следующие соединения имеют значение клоногенного SF₅₀ (DLD1) менее 2 мкМ:

ИХ-001, ИХ-002-1, ИХ-003, ИХ-005, ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-009, ИХ-011, ИХ-016, ИХ-017, ИХ-018, ИХ-019, ИХ-021, ИХ-023, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-034, ИХ-038, ИХ-040, ИХ-042, ИХ-043, ИХ-048, ИХ-051-2, ИХ-051-3, ИХ-053, ИХ-054, ИХ-057, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-068, ИХ-073, ИХ-074, ИХ-075, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-084-1, ИХ-084-2, ИХ-086, ИХ-088, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-102, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-106, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-111, ИХ-118, ИХ-121, ИХ-123, ИХ-125, ИХ-127, ИХ-129, ИХ-149, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-166, ИХ-168, ИХ-190.

Следующие соединения имеют значение клоногенного SF₅₀ (DLD1) менее 0,5 мкМ:

ИХ-006, ИХ-007, ИХ-008, ИХ-011, ИХ-016, ИХ-018, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-040, ИХ-042, ИХ-051-2, ИХ-053, ИХ-065, ИХ-067, ИХ-073, ИХ-075, ИХ-081, ИХ-082, ИХ-083, ИХ-088, ИХ-090, ИХ-091, ИХ-104, ИХ-105, ИХ-107, ИХ-108, ИХ-109, ИХ-111, ИХ-118, ИХ-123, ИХ-125, ИХ-161, ИХ-162, ИХ-166, ИХ-168.

Например, ИХ-016 имеет значение клоногенного SF₅₀ (DLD1) 0,291 мкМ.

Следующие соединения были протестированы в долгосрочном клоногенном анализе, описанном выше (клетки НТ55):

ИХ-168, ИХ-185, ИХ-007, ИХ-018, ИХ-027, ИХ-053, ИХ-173, ИХ-006, ИХ-195, ИХ-075, ИХ-080, ИХ-170, ИХ-016, ИХ-011, ИХ-182, ИХ-174, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-197, ИХ-201, ИХ-158, ИХ-204, ИХ-048, ИХ-196, ИХ-117, ИХ-210, ИХ-199, ИХ-176, ИХ-059, ИХ-179, ИХ-198, ИХ-054, ИХ-209, ИХ-005, ИХ-042, ИХ-213, ИХ-218, ИХ-100, ИХ-127, ИХ-171, ИХ-208, ИХ-206, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-028-1.

Все соединения имеют значение клоногенного SF₅₀ (НТ55) менее 10 мкМ.

Следующие соединения имеют значение клоногенного SF₅₀ (НТ55) менее 3 мкМ:

ИХ-006, ИХ-007, ИХ-011, ИХ-016, ИХ-018, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-048, ИХ-053, ИХ-059, ИХ-075, ИХ-080, ИХ-117, ИХ-158, ИХ-168, ИХ-170, ИХ-173, ИХ-174, ИХ-176, ИХ-177, ИХ-178, ИХ-179, ИХ-182, ИХ-185, ИХ-195, ИХ-196, ИХ-197, ИХ-199, ИХ-201, ИХ-204, ИХ-205-1, ИХ-205-2, ИХ-207-1, ИХ-207-2, ИХ-210.

Следующие соединения имеют значение клоногенного SF₅₀ (НТ55) менее 1,5 мкМ:

ИХ-006, ИХ-007, ИХ-011, ИХ-016, ИХ-018, ИХ-027, ИХ-028-1, ИХ-053, ИХ-075, ИХ-080, ИХ-168, ИХ-170, ИХ-173, ИХ-185, ИХ-195, ИХ-205-1, ИХ-207-1.

Например, ИХ-016 имеет значение клоногенного SF₅₀ (НТ55) 1,235 мкМ.

Сравнение -R⁵ №2:

Согласно указанному сравнению, присутствие R⁵ в форме -Me (по сравнению с -Н) уменьшало значение IC₅₀ Wnt (примерно в 24 раза).

Сравнение -R⁵ №3:

Согласно указанному сравнению, присутствие R⁵ в форме -Me (по сравнению с -Н) уменьшало значение IC₅₀ Wnt (примерно в 62 раза).

Также согласно указанному сравнению, присутствие R⁵ в форме -Cl (по сравнению с -Н) уменьшало значение IC₅₀ Wnt (примерно в 4 раза).

Сравнение -R⁵ №4:

Согласно указанному сравнению, присутствие R⁵ в форме -Me (по сравнению с -Н) уменьшало значение IC₅₀ Wnt (примерно в 9 раза).

Сравнение -R⁵ №5:

Согласно указанному сравнению, присутствие R⁵ в форме -Me (по сравнению с -Н) уменьшало значение IC₅₀ Wnt (примерно в 60 раза).

Сравнение -R⁵ №6:

Согласно указанному сравнению, присутствие R⁵ в форме -Me (по сравнению с -Н) уменьшало значение IC₅₀ Wnt (примерно в 14 раза).

Сравнение -R⁵ №7:

Согласно указанному сравнению, присутствие R⁵ в форме -Me (по сравнению с -Н) уменьшало значение IC₅₀ Wnt (примерно в 36 раза).

Также согласно указанному сравнению, дополнительная замена R⁷ в виде -F (по сравнению с -Н) еще более уменьшала значение IC₅₀ Wnt (на сей раз по меньшей мере в 60 раз).

Сравнение-L^3P-R^3N №1:

Согласно указанному сравнению, присутствие -L^3P-R^3N в форме N-(циклопропилметил)-пиперазинокарбонила (по сравнению с -ОМе) уменьшало значение IC₅₀Wnt (по меньшей мере в 3 раза).

В вышеизложенном тексте описаны принципы, предпочтительные варианты реализации и новые свойства настоящего изобретения. Тем не менее, изобретение не должно рассматриваться как органиченное конкретными вариантами реализации, описанными здесь. Вместо этого описанные выше варианты реализации следует считать иллюстративными, а не ограничивающими. Следует понимать, что специалисты в данной области могут вносить изменения в указанные варианты реализации без отклонения от объема настоящего изобретения.

ССЫЛКИ

В настоящей заявке приведены ссылки на ряд публикаций для более полного описания и раскрытия настоящего изобретения и существующего уровня техники, к которому относится настоящее изобретение. Полный список указанных цитируемых материалов приведен ниже. Каждая из таких ссылок включена в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки, в равной мере, как если бы каждая отдельная ссылка была конкретно и индивидуально указана для включения посредством ссылки.

Abbot et al., 2010, «Heterocyclic antiviral compounds», US patent publication number US 2010/0226879 A1 published 09 September 2010.

Adaimy et al., 2007 «Mutation in WNT10A is associated with an autosomal recessive ectodermal dysplasia: the odonto-onycho-dermal dysplasia», Am. J. Hum. Genet., Vol. 81, pp. 821-828.

Balemans et al., 2001, «Increased bone density in sclerosteosis is due to the deficiency of a novel secreted protein (SOST)», Hum. Mol. Genet., Vol. 10, pp. 537-543.

Balemans et al., 2002, «Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem disease», J. Med. Genet., Vol. 39, pp. 91-97.

Bao et al., 2012, inhibition of tankyrases induces Axin stabilization and blocks Wnt signalling in breast cancer cells», PLoS One, Vol. 7, No. 11, e48670.

Bergmann et al., 2006, «Mutations in the gene encoding the Wnt-signaling component R-spondin 4 (RSPO4) cause autosomal recessive anonychia», Am. J. Hum. Genet., Vol. 79, pp. 1105-1109.

Beugelmans et al., 1992, «A common and general access to berberine and benzo[c]phenanthridine alkaloids», Tetrahedron, Vol. 48, No. 38, pp. 8285-8294.

Blaydon et al., 2006, «The gene encoding R-spondin 4 (RSPO4), a secreted protein implicated in Wnt signaling, is mutated in inherited anonychia», Nat. Genet., Vol. 38, pp.1245-1247.

Bregman et al., 2013, «Discovery of a class of novel tankyrase inhibitors that bind to both the nicotinamide pocket and the induced pocket», J. Med. Chem.. DOI: 10.1021/jm301607v, published 14 January 2013.

Caricasole et al., 2003, «The Wnt pathway, cell-cycle activation and beta-amyloid: novel therapeutic strategies in Alzheimer's disease?», Trends Pharmacol. Sci Vol. 24, pp. 233-238.

et al., 2012, «Tankyrase and the canonical Wnt pathway protect lung cancer cells from EGFR inhibitions Cancer Research, Vol. 72, No. 16, pp. 4154-4164.

Chang et al., 2005, «Tankyrase-1 polymerization of poly(ADP-ribose) is required for spindle structure and functions Nat. Cell Biol., Vol. 7, No. 11, pp. 1133-1139.

Chen et al., 2013, «4-Piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors», international patent publication number WO 2013/008217 A1 published 17 January 2013.

Cheon et al., 1997, «Synthesis and structure-activity relationship studies of 2,3-dihydroimidazo[2,1-a]isoquinoline analogs as antitumour agents», Arch. Pharm. Res., Vol., 20, No. 2, pp. 138-143.

Cheon et al., 2001, «Structure-activity relationship studies of isoquinolineone type anticancer agent», Arch. Pharm. Res., Vol. 24, No. 4, pp. 276-280.

Cheung et al., 2009, «Methods and compositions for measuring WNT activation and for treating WNT-related cancers», international patent publication number WO 2009/059994 A2 published 14 May 2009.

Cheung et al., 2013, «4-Oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano{4,3-d}pyrimidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors», international patent publication number WO 2013/010092 A1 published 17 January 2013.

Cheung et al., 2013, «Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors», international patent publication number WO 2013/012723 A1 published 23 January 2013.

Cho et al., 1998, «Synthesis and comparative molecular field analysis (CoMFA) of antitumor 3-arylisoquinoline derivatives», Bioorganic& Medicinal Chemistry, Vol. 6, No. 12, pp. 2449-2458.

Cho et al., 1998, «Synthesis and biological evaluation of 3-arylisoquinolines as antitumor agents», Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 8, No. 1, pp. 41-46.

Cho et al., 2002, «Molecular modeling of 3-arylisoquinoline antitumor agents active against A-549. A comparative molecular field analysis study», Bioorganic & Medicinal Chemistry. Vol. 10, No. 9, pp. 2953-2961.

Christodoulides et al, «WNT10B mutations in human obesity», Diabetologia, Vol. 49, pp. 678-684.

Couture et al., 1992, intramolecular Peterson olefination of ortho-trimethylsilylmethyl-N-acyl-N-alkylbenzamides. A new route to 2-alkyl-1(2H)isoquinolones», J. Organometallic Chem., Vol. 440, Nos. 1-2, pp. 7-13.

Couture et al., 2000, «A convenient synthesis of 3-aryl-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolones and -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines», Synthetic Comm., Vol. 30, No. 15, pp. 2775-2784.

Daniels, 2004, «Abnormal cytokinesis in cells deficient in the breast cancer susceptibility protein BRCA2», Science, Vol. 306, No 5697, pp. 876-879.

Deng et al., 2002, «Telomeric proteins regulate episomal maintenance of Epstein-Barr virus origin of plasmid replication» Mol. Cell, Vol. 9, pp. 493-503.

Distler et al., 2012, «Inactivation of tankyrases reduces experimental fibrosis by inhibiting canonical Wnt signalling», Ann. Rheum. Dis., 12 November 2012, e-publication ahead of print.

Fancy et al., 2011, «Axin2 as regulatory and therapeutic target in newborn brain injury and remyelination», Nat. Neurosci., Vol. 14, pp. 1009-1016.

Fujio et al., 2009, «lsoquinoline compound and pharmaceutical use thereof», United States Patent Publication number US 2009/0076276.

Gong et al., 2001, «LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development» Cell, Vol. 107, pp. 513-523.

Grzeschik et al., 2007, «Deficiency of PORCN, a regulator of Wnt signaling, is associated with focal dermal hypoplasias Nat. Genet., Vol. 39, pp. 833-835.

Guimond et al., 2010, «Rhodium(III)-catalyzed isoquinolone synthesis: The N-O bond as a handle for C-N bond formation and catalyst turnover», J. Am. Chem. Soc. Vol. 132, pp. 6908-6909.

Hansen et al., 2008, «Compounds for the Prevention and Treatment of Cardiovascular Dieases», international patent publication number WO 2008/092231 A1 published 07 August 2008.

Hansen et a.l, 2010, «Novel anti-inflammatory agents», international patent publication number WO 2010/106436 A2 published 23 September 2010.

Hansen et al., 2010, «Novel anti-inflammatory agents», international patent publication number WO 2010/123975 A1 published 28 October 2010.

Harley, 2008, «Telomerase and cancer therapeutics», Nat. Rev. Cancer, Vol. 8, No. 3, pp. 167-169.

Hattori et al., 2005, «1-(2H)-isoquinolone derivatives and use thereof as anticancer agents», international patent publication number WO 2005/075432 A1 published 18 August 2005.

Hattori et al., 2006, «1-(2H)-Isoquinolone derivatives European patent publication number EP 1724262 A1, published 22 November 2006.

Hsiao et al., 2008, «Tankyrase function at telomeres, spindle poles, and beyond», Biochimie, Vol. 90, No. 1, pp. 83-92.

Hsiao et al., 2009, «Sister telomeres rendered dysfunctional by persistent cohesion are fused by NHEJ», J. Cell. Biol., Vol.184, No. 4, pp.515-526.

Huang et al., 2009, «Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling», Nature, Vol. 461, No. 7264, pp. 614-620.

Hughes et al., 2007, «Novel Intramolecular Reactivity of Oximes: Synthesis of Cyclic and Spiro-fused lmines», Organic Letters. Vol. 9, pp. 981-983.

James et al., 2012, «WIKI4, a novel inhibitor of tankyrase and Wnt/β-catenin signaling», PLoS One, Vol. 7, No. 12, e50457.

Johansson et al., 2007, «Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices», international patent publication number WO 2007/016525 A2 published 08 February 2007.

Johnson et al., 2004, «lsoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents», international patent publication number WO 2004/058717 A1 published 15 July 2004.

Kaelin, 2009, «Synthetic lethality: a framework for the development of wiser cancer therapeutics», Genome Med.. Vol. 1, No. 10, p. 99.

Khadka et al., 2012, «Synthesis of 12-oxobenzo[c]phenanthridines and 4-substituted 3-arylisoquinolones via Vilsmeier-Haack reaction», Tetrahedron, Vol. 68, No. 1, p. 250-261.

Kim et al, 2002, «Hypothetical drug binding receptor site analysis using CoMFA method for 3-arylisoquinolines active against SK-OV-3 tumor cell line», Yakhak Hoechi, Vol.46, No. 4, pp. 219-225

Kozlovsky et al., 2002, «GSK-3 and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia», Eur. Neuropsvchopharmacol., Vol. 12, pp. 13-25.

Kramer et al., 1969, «Reaktionen mit Halogenwasserstoffaddukten der Nitrile, I. Eine neue lsochinolinsynthese», Chemische Berichte., Vol. 102, pp. 3656-3665.

Krishnakumar et al., 2010, «The PARP side of the nucleus: molecular actions, physiological outcomes, and clinical targets», Mol. Cell., Vol. 39, No. 1, pp. 8-24.

Lammi et al., 2004, «Mutations in AXIN2 cause familial tooth agenesis and predispose to colorectal сапсег», Am. J. Hum. Genet., Vol. 74, pp. 1043-1050.

Le et al., 2004, «A versatile total synthesis of benzo[c]phenanthridine andprotoberberine alkaloids using lithiated toluamide-benzonitrile cycloaddition», J. Org. Chem.. Vol. 69, pp. 2768-2772.

Li et al., 2010, «Platinum(II)-catalyzed intramolecular cyclization of alkynylbenzonitriles: synthesis of 1-alkoxyisoquinolines and isoquinolones», Tetrahedron Letters. Vol. 51, pp. 6422-6425.

Li et al., 2011, «Herpes Simplex Virus Requires PARP Activity for Efficient Replication and Induces ERK-dependent Phosphorylation and ICP0-dependent Nuclear Localization of Tankyrase 1», J. Virol., Vol. 86, pp. 492-503.

Lord et al., 2008, «Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors», Curr. Opin. Pharmacol., Vol. 8, No. 4, pp. 363-369.

Loughlin et al., 2004, «Functional variants within the secreted frizzled-related protein 3 gene are associated with hip osteoarthritis in females,» Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 101, pp. 9757-9762.

Marsili et al., 1968, «Conversion of indones to quinoline and isoquinoline derivatives. III. Schmidt reaction with 2,3-diphenylindone and similar compounds», Tetrahedron, Vol. 24, No. 14, pp. 4981-4991.

McCabe et al., 2009a, «Materials and methods for exploiting synthetic lethality in BRCA-associated cancers», international patent publication number WO 2009/027650 A1 published 05 March 2009.

McCabe, 2009b, «Targeting Tankyrase 1 as a therapeutic strategy for BRCA-associated cancer», Oncogene, Vol. 28, No. 11, pp. 1465-1470.

McPhee et al., 2004, «Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis С virus», international patent publication number WO 2004/094452 A2 published 04 November 2004.

Merchant et al, 1984, «Synthesis of Heterocyclic Compounds involving Reactions of lndan-1-ones», Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry including Medicinal Chemistry, Vol. 23, pp. 863-865.

Miyaoka et al., 1999, «Increased expression of Wnt-1 in schizophrenic brains», Schizophr. Res.. Vol.38, pp. 1-6.

Molander et al., 2003, «Lanthanide assisted cross-coupling of aryl bromides with triethylaluminum», Tetrahedron Letters, Vol. 44, pp. 8593-8595.

Moon et al., 2004, «WNT and beta-catenin signalling: diseases and therapies», Nat. Rev. Genet., Vol. 5, pp. 691-701.

Mudher et al., 2002, «Alzheimer's disease-do tauists and baptists finally shake hands?», Trends Neurosci.. Vol. 25, pp. 22-26.

Musso et al, 2003, «Indanylidenes. 1. Design and synthesis of (E)-2-(4,6-difluoro-1-indanylidene)acetamide, a potent, centrally acting muscle relaxant with anti-inflammatory and analgesic activity, Vol. 46, pp. 399-408.

Naoto et al., 2009, imidazole derivatives European patent publication number EP 2090570 A1.

Nettekoven et al., 2006, «Piperazinyl pyridine derivatives as anti-obesity agents», international patent publication number WO 2006/063718 A1 published 22 June 2006.

Oda et al., 2002, «2-Pyridone ring formation through the photo-reaction of arenecarbothioamides with unsaturated carboxylic acids», Heterocvcles. Vol. 56, pp. 69-72.

Olbrich et al., 1985, «CNDO/S-CI calculations of some carbonyl-containing organic luminophores with a stilbene subchromophone», Z. Naturforsch. Vol. 40a, pp. 859-863.

Papeo et al., 2010, «lsoquinolin-1(2H)-one derivatives as PARP-1 inhibitors», international patent publication number WO 2010/133647 A1 published 25 November 2010.

Parma et al., 2006, «R-spondin1 is essential in sex determination, skin differentiation and malignancy», Nat. Genet., Vol. 38, pp. 1304-1309.

Pinto et al., 2003, «Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor XA inhibitors», international patent publication number WO 03/026652 A1 published 03 April 2003.

Ratcliffe et al., 2011, «Condensed azine-derivatives for the treatment of diseases related to the acetylcholine receptors international patent publication number WO 2011/045258 A1 published 21 April 2011.

Ren et al., 2011, «Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulations international patent publication number WO 2011/146882 A1 published 24 November 2011.

Riffell et al., 2012, «Tankyrase-targeted therapeutics: expanding opportunities in the PARP familys Nat. Rev. Drug Discovery. Vol. 11, No. 12, pp. 923-936.

Robitaille et al., 2002, «Mutant frizzled-4 disrupts retinal angiogenesis in familial exudative vitreoretinopathys Nat. Genet., Vol. 32, pp. 326-330.

Roy et al., 2009, «Solution-phase synthesis of a diverse isocoumarin librarys J. Combinatorial Chemistry, Vol. 11, No. 6, pp. 1128-1135.

Sarkhel et al., 1978, «Synthesis fo some 3-aryl-5-methoxy-7-methylisocoumarins», Indian J. Chem., Vol. 16B, No. 11, pp. 1034-1036.

Shkreli et al., 2011, «Reversible cell-cycle entry in adult kidney podocytes through regulated control of telomerase and Wnt signalings Nat. Med., submitted for publication.

Shuler et al., 2012, «Preparation and X-Ray Crystal Structure of 3-(4-(Dimethylamino)phenyl)-2-(phenylamino)isoquinolin-1(2H)-one, 3-(4-Methoxyphenyl)-2-(phenylamino)isoquinolin-1(2H)-one, and 2-Methyl-N'-(4-methylbenzoyl)-N'-phenylbenzohydrazide from Polylithiated 2-methylbenzoic Acid Phenylhydrazide and Methyl 4-dimethylaminobenzoate, Methyl 4-methoxybenzoate, or Methyl 4-methylbenzoate», J. Chem. Crystallography, Vol. 42, No. 9, pp. 952-959.

Sin et al., 2008, «Hepatitis С Virus Inhibitors international patent publication number WO 2008/060927 A2 published 22 May 2008.

Snieckus et al., 1989, «Directed ortho metalation of N,N-diethylbenzamides. Silicon protection of ortho sites and the o-methyl groups J. Org. Chem., Vol. 54, pp. 4372-4385.

Sunderland et al., 2010, «Synthesis of 4-alkyl, 4-aryl and 4-arylamino-5-aminoisoquinolin-1-ones and identification of a new PARP-2 selected inhibitory Organic & Biomolecular Chemistry. DOI: 10.1039/c0ob00665c.

Suto et al., 1993, «Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutics agents; selected compounds, analoges and process», US Patent No. 5,177,075 granted 05 January 1993.

Treus et al., 2010, «(Z)-Ethyl 2-phenyl-1-(2-vinylphenyl)vinylcarbamates. Part 1: Synthesis and preliminary studies on their divergent transformation into benzo[c]phenanthridines and 2-phenyl-1,4-naphthoquinones», Tetrahedron, Vol. 66, No. 52, pp. 9986-9995.

Tropsha et al., 2011, «Development of kNN QSAR models for 3-arylisoquinoline antitumor agents», Bulletin of the Korean Chemical Society. Vol. 32, No. 7, pp. 2397-2404.

Turner et al., 2004, «Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers», Nat. Rev. Cancer, Vol. 4, No. 10, pp. 814-819.

Ueno et al., 1999, «Fused pyridine derivatives», international patent publication number WO 99/18077 A1 published 15 April 1999.

Varallo et al., 2003, «Beta-catenin expression in Dupuytren's disease: potential role for cell-matrix interactions in modulating beta-catenin levels in vivo and in vitro», Oncogene. Vol. 22, pp. 3680-3684.

Waaler et al., 2012, «A novel tankyrase inhibitor decreases canonical Wnt signaling in colon carcinoma cells and reduces tumor growth in conditional APC mutant mice», Cancer Research, Vol. 72, No. 11, pp. 2822-2832.

Wang et al., 2003, «Hepatitis С virus inhibitors», international patent publication number WO 03/099274 A1 published 04 December 2003.

Wang et al., 2011, «Cardiac induction of embryonic stem cells by a small molecule inhibitor of Wnt/beta-catenin signaling», ACS Chem. Biol., Vol. 6, pp.192-197.

Wong et al., 2006, «Flavenoids and isoflavenoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases», international patent publication number WO 2006/045096 A2 published 27 April 2006.

Wong et al., 2008, «Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases», US patent publication number US 2008/0188467 A1 published 07 August 2008.

Woods et al., 2006, «Mutations in WNT7A cause a range of limb malformations, including Fuhrmann syndrome and Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel phocomelia syndrome», Am. J. Hum. Genet., Vol. 79, pp. 402-408.

Xu et al., 2004, «Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and Frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair», Cell, Vol. 116, pp. 883-895.

Yeh et al., 2007, «lnsulin-stimulated exocytosis of GLUT4 is enhanced by IRAP and its partner tankyrase», Biochem. J., Vol. 402, pp. 279-290.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению указанной ниже формулы или к его фармацевтически приемлемой соли или N-оксиду, где W, X, Y, Z, -L^3P-, -R^3N, R⁴-R⁸ имеют значения, указанные в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения указанной структуры и способу ее получения, к способу ингибирования функции TNKS1 или сигнала Wnt, применению соединения указанной структуры и способу лечения пролиферативного заболевания. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении функции TNKS1 или сигнала Wnt. 10 н. и 25 з.п. ф-лы, 36 табл.

1. Соединение, выбранное из соединений следующей формулы и фармацевтически приемлемых солей и N-оксидов указанных соединений:

где

W представляет собой CR^W, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («фенил»); или

W представляет собой N, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пирид-2-ил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z («пирид-3-ил»); или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой N и Z представляет собой CR^Z («пиримидин-5-ил»);

где

-R^W независимо представляет собой -Н или -X¹;

-R^X независимо представляет собой -Н или -X¹;

-R^Y независимо представляет собой -Н или -X¹; и

-R^Z независимо представляет собой -Н или -X¹;

где

каждый -X¹ независимо представляет собой -F или -Cl;

и где

-L^3P- независимо представляет собой одинарную ковалентную связь или -L^3PL-;

где

-L^3PL- независимо представляет собой -L^3PR1-, -С(=O)-, -L^3PR2-C(=O)-, -S(=O)₂- или -O-L^3PR4-;

-L^3PR1- представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)-, -С(Ме)₂- или -СН₂СН₂-;

-L^3PR2- представляет собой -СН₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-;

-L^3PR4- представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-; и

и где

-R^3N независимо представляет собой -NR^AR^B или -NR^CR^D;

где

-R^A независимо представляет собой:

-R^A1, -R^A3, -L^A-R^A3 или -L^A-R^A5;

-R^A1 независимо представляет собой линейный С_1-4алкил;

каждый -R^A3 независимо представляет собой тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной группой -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^SN;

каждый -R^A5 представляет собой имидазолил,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^SN;

каждый -L^A- представляет собой -СН₂-;

и где

каждый -R^S2C независимо представляет собой:

-R^TT;

каждый -R^SN независимо представляет собой:

-R^TT, или

-C(=O)OR^TT;

где

каждый -R^TT независимо представляет собой линейный или разветвленный С_1-4алкил;

и где

-R^B независимо представляет собой -Me или циклопропил;

и где

-NR^CR^D независимо представляет собой -NR^C1R^D1, -NR^C2R^D2, -NR^C3R^D3, -NR^C4R^D4 или -NR^C5R^D5;

где

-NR^C1R^D1 независимо представляет собой:

и

необязательно замещен на атоме углерода одной или двумя группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN;

-NR^C2R^D2 независимо представляет собой:

-NR^C3R^D3 представляет собой:

и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN;

-NR^C4R^D4 представляет собой:

и

необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^NN;

где

каждый -R^NC независимо представляет собой:

-R^QQ,

-ОН, -OR^QQ,

-NHR^QQ, -NR^QQ₂, или

=O;

каждый -R^NN независимо представляет собой:

-R^QQ,

-L^Q-OH, -L^Q-OR^QQ,

-L^Q-NR^QQ₂,

-C(=O)R^QQ, или

-C(=O)OR^QQ;

где

каждый -L^Q- представляет собой линейный С_1-4алкилен;

каждый -R^QQ независимо представляет собой линейный или разветвленный С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкилметил или бензил;

и где

-NR^C5R^D5 независимо представляет собой: 1Н-индол-1-ил; 1Н-пиразол-1-ил; 1Н-бензоимидазол-1-ил; 1Н-имидазол-1-ил или 1Н-[1,2,4]триазол-1-ил и необязательно замещен одной группой -R^H;

где

каждый -R^H независимо представляет собой:

-R^HH;

где

каждый -R^HH независимо представляет собой линейный С_1-4алкил,

и где

-R⁵ независимо представляет собой -R^5A, -R^5B, -R^5C, -R^5D или -R^5E;

-R^5A независимо представляет собой -Me или -Et;

-R^5B представляет собой циклопропил;

-R^5C независимо представляет собой -F, -Cl или -Br;

-R^5D представляет собой -CF₃; и

-R^5E независимо представляет собой -С≡СН, -C≡C-CH₂R^EE или -C≡C-CH₂CH₂R^EE; где каждый -R^EE независимо выбран из -ОН, -OR^EEE и -NR^EEE₂; где каждый -R^EEE представляет собой -Me;

и где

-R⁴ представляет собой -Н;

-R⁶ представляет собой -Н; и

-R⁷ независимо представляет собой -Н или -F; и

-R⁸ независимо представляет собой -Н или –F;

и соединения формулы

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что:

W представляет собой CR^W, X представляет собой CR^X, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z; или

W представляет собой CR^W, X представляет собой N, Y представляет собой CR^Y и Z представляет собой CR^Z.

3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что

-R^W, если он присутствует, представляет собой -Н;

-R^X, если он присутствует, представляет собой -Н;

-R^Y, если он присутствует, представляет собой -Н; и

-R^Z, если он присутствует, представляет собой -Н.

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -L^3P- представляет собой одинарную ковалентную связь.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -L^3P- представляет собой -L^3PL-.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-L^3P- представляет собой -L^3PL-; и

-L^3PL- представляет собой -L^3PR1-.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-L^3P- представляет собой -L^3PL-;

-L^3PL- представляет собой -L^3PR1-; и

-L^3PR1- независимо представляет собой -CH₂-, -СН(Ме)- или -С(Ме)₂-.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-L^3P- представляет собой -L^3PL-; и

-L^3PL- представляет собой -С(=O)-.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-L^3P- представляет собой -L^3PL-; и

-L^3PL- представляет собой -L^3PR2-C(=O)-.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-L^3P- представляет собой -L^3PL-;

-L^3PL- представляет собой -L^3PR2-C(=O)-; и

-L^3PR2- представляет собой -СН₂-.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -R^3N представляет собой -NR^AR^B.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R^3N представляет собой -NR^AR^B;

-R^A независимо представляет собой -R^A1, -R^A3 или -L^A-R^A3.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R^3N представляет собой -NR^AR^B;

-R^A независимо представляет собой -R^A1, -R^A3 или -L^A-R^A3;

-R^A1 независимо представляет собой линейный С_1-4алкил; и

-R^A3 представляет собой пиперидинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной группой -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^SN.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R^3N представляет собой -NR^AR^B;

-R^A независимо представляет собой -R^A1, -R^A3 или -L^A-R^A3;

-R^A1 независимо представляет собой линейный С_1-4алкил;

-R^A3 представляет собой пиперидинил,

и необязательно замещен на атоме углерода одной группой -R^S2C,

и необязательно замещен на вторичном атоме азота группой -R^SN;

каждый -R^S2C независимо представляет собой -R^TT;

каждый -R^SN, если он присутствует, независимо представляет собой -R^TT или -C(=O)OR^TT; и

каждый -R^TT независимо представляет собой линейный или разветвленный С_1-4алкил.

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -R^3N представляет собой -NR^CR^D.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R^3N представляет собой -NR^C1R^D1; и

-NR^C1R^D1 независимо выбран из следующих групп, и

необязательно замещен на атоме углерода одной или двумя группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R^3N представляет собой -NR^C1R^D1; и

-NR^C1R^D1 независимо выбран из следующих групп, и

необязательно замещен на атоме углерода одной или двумя группами -R^NC, и

необязательно замещен на вторичном атоме азота, если он присутствует, группой -R^NN:

каждый -R^NC независимо представляет собой:

-R^QQ, -OH,-OR^QQ, -NHR^QQ,-NR^QQ₂ или =O;

каждый -R^NN независимо представляет собой:

-R^QQ, -L^Q-OH, -L^Q-OR^QQ, -L^Q-NR^QQ₂, -C(=O)R^QQ или -C(=O)OR^QQ; и

каждый -R^QQ независимо представляет собой линейный или разветвленный С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или С_3-6циклоалкилметил.

18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R^3N представляет собой -NR^CR^D;

-NR^CR^D представляет собой -NR^C5R^D5; и

-NR^C5R^D5 представляет собой 1Н-пиразол-1-ил и необязательно замещен одной группой -R^H.

19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R^3N представляет собой -NR^CR^D; и

-NR^CR^D представляет собой -NR^C5R^D5; и

-NR^C5R^D5 представляет собой 1Н-имидазол-1-ил и необязательно замещен одной группой -R^H.

20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R⁵ представляет собой -R^5A; и

-R^5A представляет собой -Me.

21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что

-R⁵ представляет собой -R^5C; и

-R^5C представляет собой -Cl.

22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что -R⁷ представляет собой -Н и R⁸ представляет собой -Н.

23. Соединение по п. 1, выбранное из соединений следующих формул и фармацевтически приемлемых солей и N-оксидов указанных соединений:

24. Фармацевтическая композиция для ингибирования функции TNKS1 или сигнала Wnt, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

25. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания соединения по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

26. Способ ингибирования функции TNKS1 или сигнала Wnt в клетке in vitro или in vivo, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1-23.

27. Соединение по любому из пп. 1-23 для применения в способе лечения пролиферативного заболевания.

28. Соединение по любому из пп. 1-23 для применения в способе лечения ракового заболевания.

29. Соединение по любому из пп. 1-23 для применения в способе лечения:

рака органов головы и шеи; рака нервной системы; рака легкого/средостения; рака молочных желез; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкого кишечника; рака толстого кишечника; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; саркомы костей; саркомы мягких тканей; детских злокачественных опухолей; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкемии или метастазирования из неизвестной первичной локализации.

30. Применение соединения по любому из пп. 1-23 в производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

31. Применение соединения по любому из пп. 1-23 в производстве лекарственного средства для лечения ракового заболевания.

32. Применение соединения по любому из пп. 1-23 в производстве лекарственного средства для лечения:

рака органов головы и шеи; рака нервной системы; рака легкого/средостения; рака молочных желез; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкого кишечника; рака толстого кишечника; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; саркомы костей; саркомы мягких тканей; детских злокачественных опухолей; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкемии или метастазирования из неизвестной первичной локализации.

33. Способ лечения пролиферативного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23.

34. Способ лечения ракового заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23.

35. Способ лечения:

рака органов головы и шеи; рака нервной системы; рака легкого/средостения; рака молочных желез; рака пищевода; рака желудка; рака печени; рака желчевыводящих путей; рака поджелудочной железы; рака тонкого кишечника; рака толстого кишечника; рака женских половых органов; рака мочеполовой системы; рака щитовидной железы; рака надпочечника; рака кожи; саркомы костей; саркомы мягких тканей; детских злокачественных опухолей; болезни Ходжкина; неходжкинской лимфомы; миеломы; лейкемии или метастазирования из неизвестной первичной локализации,

включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23.