УСТРОЙСТВО И СПОСОБ МНОГОЧАСТОТНОЙ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2019 года по МПК A61N5/06 

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к использованию светочувствительных соединений в качестве терапевтических средств и в качестве диагностических средств in vivo. В частности, настоящее изобретение обеспечивает способ и систему для применения излучения с выбираемыми длинами волн и мощностями таким образом, что может быть обеспечено точно настраиваемое подповерхностное возбуждение светочувствительных соединений.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Фотодинамическая терапия (ФДТ) в настоящее время является активно исследуемой областью, так как она может быть использована для лечения заболеваний, связанных с нежелательными и/или гиперпролиферативными клетками, таких как рак и доброкачественные поражения. Фотодинамическая терапия также может быть использована для других случаев, в том числе, но не ограничиваясь ими, при проведении лечения акне, псориазе, пролиферативных доброкачественных образований, язв и ран. Разработка новых светочувствительных соединений ("СЧС") (или фотосенсибилизаторов ("ФС")) для фотодинамической терапии ("ФДТ") все больше сосредоточена на разработке надмолекулярных металлсодержащих комплексов, получаемых из таких металлов как рутений и родий. Продолжающееся исследование новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии является результатом ограничений, связанных с известными порфиринами на основе органических соединений, таких как PHOTOPHRIN (Фотофрин), для возбуждения которых требуется использовать достаточно коротковолновое световое излучение, и которые не работают в гипоксическом окружении. Значительные успехи для преодоления этих ограничений были достигнуты с внедрением смешанных металлсодержащих комплексов, обладающих низко расположенными возбужденными состояниями ³ММСТ (перенос заряда металл-металл). На сегодняшний день, однако, число сообщений о светочувствительных соединениях, особенно о тех, что имеют одноядерное или двухъядерное строение, которые способны обеспечить фотодинамическую терапию для лечения заболеваний, связанных с нежелательными и/или гиперпролиферативными клетками, такими как рак и доброкачественные поражения, и/или которые могут быть использованы для других случаев, в том числе, но не ограничиваясь ими, инфекционные заболевания и возбудители инфекций, а также стерилизации.

[0003] Имеется давно испытываемая потребность в новых светочувствительных соединениях, которые могут быть использованы в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии, которые одновременно являются модифицирующими течение заболевания и эффективными при лечении пациентов с заболеваниями, вызванными нежелательными и/или гиперпролиферативными клетками, например, раком. Также имеется давно испытываемая потребность в новых светочувствительных соединениях, которые могут быть использованы в качестве диагностических средств in vivo. Кроме того, желательно обеспечить новые светочувствительные соединения, обладающие следующими свойствами:

(1) повышенной светостойкостью,

(2) увеличенным поглощением на длине волны активации,

(3) поглощением в спектральной области видимого света, а предпочтительно в ближней инфракрасной области спектра ("ближняя ИК-область спектра"),

(4) максимальной активностью независимо от величин содержания кислорода (возможно, использующих механизм для переключения между типом 1 и типом 2 фотосенсибилизации) и

(5) внутриклеточным направленным взаимодействием.

[0004] Опубликованная заявка на патент США №20130331367 предлагает рассмотреть вопрос о необходимости разработки новых светочувствительных соединений, которые могут быть использованы в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии, которые одновременно являются модифицирующими течение заболевания и эффективными при лечении заболеваний, описанных выше, таких как лечение пациентов с заболеваниями, вызванными нежелательными и/или гиперпролиферативными клетками, например, рак.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Первый аспект настоящего изобретения содержит способ лечения заболевания ткани, включающий в себя этапы, на которых:

обеспечивают наличие фотосенсибилизатора в ткани;

облучают ткань, содержащую фотосенсибилизатор, первым световым излучением с первой длиной волны; и

облучают ткань, содержащую фотосенсибилизатор, вторым световым излучением со второй длиной волны, таким образом, чтобы осуществить лечение заболевания ткани,

при этом:

(а) фотосенсибилизатор поглощает световое излучение на первой длине волны, и/или второй длине волны; а

(б) второе световое излучение сильнее поглощается тканью, чем первое световое излучение или первое световое излучение сильнее поглощается тканью, чем второе световое излучение, так, чтобы достичь заданного градиента плотности поглощенных фотонов.

[0006] В некоторых вариантах реализациях настоящего изобретения заболевание представляет собой рак, а ткань является тканью млекопитающего.

[0007] В некоторых вариантах реализациях настоящего изобретения этап обеспечения фотосенсибилизатором включает в себя прямое или опосредованное введение в ткань фотосенсибилизатора или его вещества-предшественника.

[0008] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фотосенсибилизатор имеет по существу постоянное поглощение на первой длине волны и на второй длине волны.

[0009] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фотосенсибилизатор представляет собой Ru (II), или Os (II), или Rh (II).

[0010] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ткань облучают по меньшей мере одним дополнительным световым излучением с длиной волны, отличной от первой длины волны или второй длины волны, для дальнейшего улучшения градиента плотности поглощенных фотонов.

[0011] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, этапы, на которых осуществляется облучение, проводятся одновременно или последовательно или с некоторым совмещением.

[0012] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая длина волны находится в пределах спектральной полосы поглощения гемоглобина, а вторая длина волны находится на участке спектра с самым низким эффективным коэффициентом ослабления ткани, или вторая длина волны находится в пределах спектральной полосы поглощения гемоглобина, а первая длина волны находится на участке спектра с самым низким эффективным коэффициентом ослабления ткани.

[0013] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения первая длина волны находится в видимом диапазоне, а вторая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, или вторая длина волны находится в видимом диапазоне, а первая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, или первая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра и вторая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, или первая длина волны находится в видимом диапазоне и вторая длина волны находится в видимом диапазоне.

[0014] Второй аспект настоящего изобретения содержит устройство, выполненное с возможностью выполнения способа согласно настоящему изобретению, при этом устройство содержит:

первый источник светового излучения, выполненный с возможностью излучать световое излучение на первой длине волны;

второй источник светового излучения, выполненный с возможностью излучать световое излучение на второй длине волны;

источник питания, электрически соединенный с первым источником светового излучения и вторым источником светового излучения;

фокусирующее устройство, выполненное с возможностью фокусировки светового излучения от первого источника светового излучения и от второго источника светового излучения на общую фокальную точку; а также

контроллер, выполненный с возможностью регулировать распространение светового излучения от первого источника светового излучения и второго источника светового излучения таким образом, чтобы удовлетворять следующему уравнению:

I(d)=I(λ₁ при d=0)×exp(μ_eff(λ₁)×d)+I(λ₂ при d=0)×exp(μ_eff(λ₂)×d),

где:

I - интенсивность,

λ₁ - первая длина волны,

λ₂ - вторая длина волны,

d - глубина фотосенсибилизатора, а

μ_eff - усредненный по ткани коэффициент оптического ослабления.

[0015] В некоторых вариантах реализации устройства по настоящему изобретению, первый источник светового излучения и второй источники светового излучения содержат матрицу светодиодов ("LED").

[0016] В некоторых вариантах реализации устройства по настоящему изобретению, первый источник светового излучения и второй источник светового излучения выполнены с возможностью обеспечения пространственной/временной модуляции перекрывающихся освещенных пятен с использованием пространственного модулятора светового излучения.

[0017] В некоторых вариантах реализации устройства по настоящему изобретению, первый источник светового излучения и второй источник светового излучения содержат объемный источник светового излучения для интерстициальной или внутрирезонаторной генерации светового излучения различных длин волн для улучшения ввода излучения в оптические волноводы или оптические волокна.

[0018] В некоторых вариантах реализации устройства по настоящему изобретению первый источник светового излучения и второй источник светового излучения представляют собой лазеры.

[0019] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения устройство выполнено с возможностью предоставлять пользователю возможность управлять глубиной, на которой активируется фотосенсибилизатор для того, чтобы соответствовать глубине опухоли-мишени.

[0020] Эти и другие цели, отличительные признаки и преимущества изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после ознакомления с последующим подробным описанием изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Все проценты, соотношения и пропорции, указанные в настоящей заявке, являются таковыми по массе, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°C), если не указано иное. Все документы, процитированные в соответствующей части, включены сюда посредством ссылки. Цитирование любого документа не может быть истолкованным как допущение того, что он является известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0021] Способ лечения

[0022] В рамках концепции индивидуально подобранной терапии или индивидуально подобранной терапии рака, ожидается, что способы лечения будут все больше сегментировать целевую популяцию пациентов в зависимости от увеличения/уменьшения регулирования отдельных рецепторов на поверхности клетки, сигнальных путей или других мешающих биомолекул, для того, чтобы определить наиболее эффективный фотосенсибилизатор для доставки цитотоксической дозы.

[0023] В то время как цитотоксическая доза в фотодинамической терапии в равной степени задается концентрацией фотосенсибилизатора и градиентом плотности фотонов внутри ткани, неизбирательное повреждение ткани в основном не зависит от биохимического или молекулярно-биологического равновесия в любой данной клетке.

[0024] Однако в настоящий момент, согласно превалирующему подходу для описания фотодинамической терапии, используется одна длина волны возбуждения и, следовательно, градиент плотности фотонов, определяющий градиент цитотоксической дозы, строго определяется оптическими параметрами ткани, в частности, ее эффективным коэффициентом ослабления для повсеместно находящегося кислорода, как это происходит в случае инфильтрирующей опухоли. Это ограничивает терапевтическую эффективность любой заданной комбинации фотосенсибилизатор/длина волны возбуждения, и на ранней стадии заболевания (in situ) не может быть проведено лечение с той же комбинацией, что при более инвазивном проявлении одного и того же заболевания, так как эффективный коэффициент ослабления клинической ткани-мишени определяет градиент дозы фотодинамической терапии, а также терапевтическую избирательность заболевания.

[0025] Однако, если фотосенсибилизатор может быть возбужден по спектру длин волн с использованием одновременной или последовательной комбинации коротковолнового излучения с большим поглощением и длинноволнового излучения с меньшим поглощением, то становится целесообразно построить модель эффективного градиента дозы фотодинамической терапии. Например, если одна из длин волн возбуждения фотосенсибилизатора находится на краю поглощения гемоглобина, а одна на самом низком достижимом коэффициенте ослабления, теоретически может быть достигнут любой требуемый градиент дозы путем смешения двух экспоненциальных градиентов.

[0026] Доля двух или более длин волн, которые будут использоваться, будет определяться известным расстоянием до основания клинической целевой области от источника светового излучения. Для того чтобы эта схема была успешной, предпочтительно (хотя и не обязательно), чтобы поглощение фотосенсибилизатора имело один уровень в предполагаемом диапазоне длин волн, как указано для двухвалентных Ru, Os или Rh; при этом высокая добротность и поглощение, такие, как в фотосенсибилизаторах на основе фталоцианина и хлорофилла усложняют расчет градиента, так как необходимо знать фактические концентрации в ткани для этих фотосенсибилизаторов, если они сравнимы с концентрациями хромофоров в природных тканях.

[0027] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, пригодные фотосенсибилизаторы могут быть изготовлены в соответствии с протоколами, опубликованными в заявке на патент США №20130331367.

[0028] Устройство

[0029] Устройство предпочтительно содержит систему обратной связи дозиметрии для контроля доставки света в реальном времени. Система может использовать неинвазивный подповерхностный мониторинг и другие элементы устройства, раскрытого в патенте США №6,413,267. Система обратной связи дозиметрии может быть использована чрескожно, интравезикально или интракорпорально в зависимости от предпочтительного применения и контролирует и регулирует, посредством оператора или автоматически в соответствии с заданным или самонастраивающимся алгоритмом, источник и, следовательно, пиковую или среднюю мощность, время, частоту, длительность импульса, длину волны или любые их комбинации для того, чтобы оптимизировать активацию фотосенсибилизаторов. Предпочтительные варианты реализации системы обратной связи могут использовать оптическое волокно или геометрические компоновки этих оптических волокон для обеспечения замкнутого контура обратной связи или незамкнутого контура обратной связи системы дозиметрии.

[0030] В целом, данное изобретение демонстрирует, что число тиофенов, идентичность дополнительных лигандов, использованный скаффолд (одноядерный или двухъядерный), а также природа металла могут быть использованы для точной настройки химических, физических и биологических свойств соединений для достижения фотодинамической активности.

[0031] В то время как изобретение было описано подробно и со ссылками на его конкретные примеры реализации, для специалиста в данной области техники очевидно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны в нем без отступления от сущности и объема изобретения.

Группа изобретений относится к медицинской технике. Способ лечения заболевания ткани, который включает в себя следующие этапы, на которых: обеспечивают наличие фотосенсибилизатора в ткани, облучают ткань, содержащую фотосенсибилизатор, первым световым излучением с первой длиной волны, и облучают ткань, содержащую фотосенсибилизатор, вторым световым излучением со второй длиной волны, таким образом, чтобы осуществить лечение заболевания ткани, при этом фотосенсибилизатор поглощает световое излучение на первой длине волны, и/или второй длине волны, и второе световое излучение сильнее поглощается тканью, чем первое световое излучение или первое световое излучение сильнее поглощается тканью, чем второе световое излучение, таким образом, чтобы достичь заданного градиента плотности поглощенных фотонов. Устройство, осуществляющее способ, содержит источники первого светового излучения и второго светового излучения, источник питания, фокусирующее устройство, и контроллер, который регулирует распространение светового излучения таким образом, что I(d)=I(λ₁ при d=0)×exp(μ_eff(λ₁)×d)+I(λ₂ при d=0)×exp(μ_eff(λ₂)×d). 2 н. и 13 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения заболевания ткани, включающий в себя этапы, на которых:

обеспечивают наличие фотосенсибилизатора в ткани;

облучают ткань, содержащую фотосенсибилизатор, первым световым излучением с первой длиной волны; и

облучают ткань, содержащую фотосенсибилизатор, вторым световым излучением со второй длиной волны, таким образом, чтобы осуществить лечение заболевания ткани,

при этом:

(а) фотосенсибилизатор поглощает световое излучение на первой длине волны и/или второй длине волны; и

(b) второе световое излучение сильнее поглощается тканью, чем первое световое излучение, или первое световое излучение сильнее поглощается тканью, чем второе световое излучение, таким образом, чтобы достичь заданного градиента плотности поглощенных фотонов;

(c) распространение первого светового излучения и второго светового излучения регулируют таким образом, чтобы удовлетворять следующему уравнению:

I(d) = I(λ₁ при d=0) × exp (μ_eff (λ₁) × d) + I(λ₂ при d=0) × exp (μ_eff (λ₂) × d),

где:

I - интенсивность,

λ₁ - первая длина волны,

λ₂ - вторая длина волны,

d - глубина фотосенсибилизатора, а

μ_eff - усредненный по ткани коэффициент оптического ослабления;

(d) первая длина волны находится в пределах спектральной полосы поглощения гемоглобина, а вторая длина волны находится на участке спектра с самым низким эффективным коэффициентом ослабления ткани, или вторая длина волны находится в пределах спектральной полосы поглощения гемоглобина, а первая длина волны находится на участке спектра с самым низким эффективным коэффициентом ослабления ткани;

(e) первое световое излучение и второе световое излучение облучают общую фокальную точку одновременно, последовательно или с совмещением;

(f) осуществляют пространственную/временную модуляцию перекрывающихся освещенных пятен; и

(g) фотосенсибилизатор является экзогенным и активируется первым световым излучением или вторым световым излучением на глубине, соответствующей глубине опухоли-мишени в ткани, чтобы доставить цитотоксически эффективное лечение опухоли-мишени в ткани.

2. Способ по п. 1, согласно которому заболевание представляет собой рак, а ткань является тканью млекопитающего.

3. Способ по п. 1, согласно которому этап обеспечения фотосенсибилизатором включает в себя прямое или опосредованное введение в ткань фотосенсибилизатора или его вещества-предшественника.

4. Способ по п. 1, согласно которому фотосенсибилизатор имеет по существу постоянное поглощение на первой длине волны и на второй длине волны.

5. Способ по п. 1, согласно которому фотосенсибилизатор представляет собой Ru (II), Os (II) или Rh (II).

6. Способ по п. 1, согласно которому ткань облучают по меньшей мере одним дополнительным световым излучением с длиной волны, отличной от первой длины волны или второй длины волны, для дальнейшего улучшения градиента плотности поглощенных фотонов.

7. Способ по п. 1, согласно которому этапы, на которых осуществляют облучение, проводят одновременно.

8. Способ по п. 1, согласно которому первая длина волны находится в пределах спектральной полосы поглощения гемоглобина, а вторая длина волны находится на участке спектра с самым низким эффективным коэффициентом ослабления ткани.

9. Способ по п. 1, согласно которому первая длина волны находится в видимом диапазоне, а вторая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, или вторая длина волны находится в видимом диапазоне, а первая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, или первая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, и вторая длина волны находится в диапазоне ближней инфракрасной области спектра, или первая длина волны находится в видимом диапазоне, и вторая длина волны находится в видимом диапазоне.

10. Устройство для осуществления способа по п. 1, содержащее:

первый источник светового излучения, выполненный с возможностью излучать световое излучение на первой длине волны;

второй источник светового излучения, выполненный с возможностью излучать световое излучение на второй длине волны;

источник питания, электрически соединенный с первым источником светового излучения и вторым источником светового излучения;

фокусирующее устройство, выполненное с возможностью фокусировки светового излучения от первого источника светового излучения и второго источника светового излучения на общую фокальную точку; а также

контроллер, выполненный с возможностью регулировать распространение светового излучения от первого источника светового излучения и второго источника светового излучения;

отличающееся тем, что:

(а) контроллер выполнен с возможностью регулировать распространение светового излучения от первого источника светового излучения и второго источника светового излучения

таким образом, чтобы удовлетворять следующему уравнению:

I(d) = I(λ₁ при d=0) × exp (μ_eff (λ₁) × d) + I(λ₂ при d=0) × exp (μ_eff (λ₂) × d),

где:

I - интенсивность,

λ₁ - первая длина волны,

λ₂ - вторая длина волны,

d - глубина фотосенсибилизатора, а

μ_eff - усредненный по ткани коэффициент оптического ослабления;

(b) первая длина волны находится в пределах спектральной полосы поглощения гемоглобина, а вторая длина волны находится на участке спектра с самым низким эффективным коэффициентом ослабления ткани, или вторая длина волны находится в пределах спектральной полосы поглощения гемоглобина, а первая длина волны находится на участке спектра с самым низким эффективным коэффициентом ослабления ткани;

(c) устройство выполнено с возможностью облучать общую фокальную точку световым излучением первой длины волны и световым излучением второй длины волны одновременно, последовательно или с совмещением;

(d) устройство дополнительно содержит пространственный модулятор светового излучения, выполненный с возможностью обеспечения пространственной/временной модуляции перекрывающихся освещенных пятен; и

(e) устройство выполнено с возможностью активации экзогенного фотосенсибилизатора световым излучением первой длины волны или световым излучением второй длины волны на глубине, соответствующей глубине опухоли-мишени в ткани, чтобы доставить цитотоксически эффективное лечение опухоли-мишени в ткани.

11. Устройство по п. 10, в котором первый источник светового излучения и второй источник светового излучения содержат матрицу светодиодов.

12. Устройство по п. 10, в котором первый источник светового излучения и второй источник светового излучения выполнены с возможностью обеспечения пространственной/временной модуляции перекрывающихся освещенных пятен с использованием пространственного модулятора светового излучения.

13. Устройство по п. 10, в котором первый источник светового излучения и второй источник светового излучения содержат объемный источник светового излучения для интерстициальной или внутрирезонаторной генерации светового излучения различных длин волн для улучшения ввода излучения в оптические волноводы или оптические волокна.

14. Устройство по п. 10, в котором первый источник светового излучения и второй источник светового излучения представляют собой лазеры.

15. Устройство по п. 10, в котором устройство выполнено с возможностью предоставлять пользователю возможность управлять глубиной, на которой активируется фотосенсибилизатор для того, чтобы соответствовать глубине опухоли-мишени.