СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/375 C07F1/02 A61P9/10 

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к лекарственным веществам, обладающим антиаритмическим действием и может быть использовано при создании лекарственных препаратов для лечения аритмий, в том числе при ишемии миокарда.

Несмотря на все достижения в области кардиофармакологии, аритмии по-прежнему являются самым распространенным нарушением в работе сердца и основной причиной кардиальных смертей. В настоящее время для профилактики и лечения аритмий используются 4 основных класса препаратов, и продолжается поиск новых эффективных природных и синтетических соединений (Машковский М.Д. Лекарственные средства: 16 изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2016). Данные препараты относятся к разным химическим классам и имеют различные биологические мишени.

Известно средство, обладающее антиаритмическим действием [RU 2477130 C1, МПК A61K31/4188 (2006.01), A61P9/00 (2006.01), опубл. 10.03.2013], которое представляет собой дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол.

Известно антиаритмическое средство [RU 2260442 C1, МПК A61K38/10 (2000.01), A61P9/06 (2000.01), опубл. 20.09.2005], которое представляет собой пептидный лиганд опиоидных рецепторов дельторфин D, и его действие связано со стимуляцией опиоидных рецепторов.

Известно средство, обладающее антиаритмическим действием [RU 2630967 C1, МПК A61K36/714 (2006.01), A61P9/06 (2006.01), опубл. 15.09.2017], которое представляет собой субстанцию, выделенную из растений рода Aconitum (борец) семейства Ranunculaceae (лютиковые), содержащее алкалоиды лаппаконитин, N-ацетилсепаконитин. 1-дезметиллаппаконитин, ранаконитин, N-дезацетиллаппаконитин, изолаппаконитин, 9-деоксилаппаконитин или их фармацевтически приемлемые соли.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью [RU 2538674 C2, МПК (2006.01) A61K31/198, A61K31/167, А61K 9/00, A61P9/06, A61K9/08, A61K9/22, опубл. 10.01.2015], содержащая бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, L-глутаминовую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту и вспомогательные вещества.

Имеющиеся в настоящее время средства обладают недостаточной эффективностью при аритмиях, сопутствующих ишемическому инфаркту миокарда, что обусловливает актуальность поиска новых эффективных соединений.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала средств, обладающих антиаритмическим действием.

Технический результат достигается применением аскорбата лития с формулой LiС₆Н₇О₆ в качестве средства, обладающего антиаритмическим действием.

Сочетание ранее известных свойств аскорбата лития с его новым свойством снижать количество нарушений ритма сердца при ишемическом инфаркте перспективно для практического применения.

Применение аскорбата лития значительно снижает количество нарушений ритма, проявляющееся в снижении тахикардии, желудочковой экстрасистолии и фибрилляции желудочков.

В таблице 1 представлены результаты оценки антиаритмического эффекта заявленного средства

Была проведена серия экспериментов на крысах-самцах массой 250-300 г. Животных наркотизировали внутрибрюшинным введением α-хлоралозы (60 мг/кг, внутрибрюшинно, Sigma) и подключали к аппарату искусственной вентиляции легких “SAR-830 Series” (CWE Inc. США). Уровень аритмий определяли на фоне ишемии миокарда, вследствие перевязки левой коронарной артерии (коронароокклюзии) в течение 10 минут и последующей реперфузии в течение 10 минут. Коронароокклюзию и реперфузию осуществляли по известному методу [Schultz J.E.J., Yao Z., Cavero I., Gross G.J. Glibenclamide induced blockade of ischemic preconditioning is time dependent in intact rat heart. Am. J. Physiol. 1997; 272(6 Pt 2); H2607 -H2615.]. Регистрацию электрокардиограмм, частоты сердечных сокращений и артериального давления проводили на аппарате для электрофизиологических исследований MP35 (BiopacSystemInc., Goleta, США), оснащенного датчиком давления SS13L (BiopacSystemInc., Goleta, Калифорния, США),. Количественную обработку полученных данных проводили с помощью программного обеспечения “INSTBSL_W” (“Biopac System Inc.”). При анализе электрокардиограмм подсчитывали частоту множественных желудочковых экстрасистол, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием критерия Манна-Уитни. Достоверными считали значения при уровне значимости меньше 0,05.

Заявляемое средство использовали в виде раствора для внутривенных инъекций, для чего растворяли аскорбат лития в физиологическом растворе в концентрации 50 мг/мл. Исследование антиаритмической активности аскорбата лития проводили по следующей схеме. В группу подопытных животных было взято 12 крыс, которым за 10 минут до ишемии внутривенно вводили раствор исследуемого препарата. В качестве контрольной группы брали 12 животных, которым за 10 минут до начала ишемии внутривенно вводили физиологический раствор. Нарушения ритма детектировали при помощи постоянного электрокардиографического мониторинга.

В контрольной группе во время ишемии у всех животных были выявлены аритмии различного характера. Эти нарушения ритма сердца могут быть обратимы или переходить из одной формы аритмий к другому нарушению сердечного ритма, поэтому у одной крысы могло возникать несколько типов желудочковых аритмий. В эпизоде ишемии у всех особей контрольной группы были обнаружены множественные желудочковые экстрасистолы, при этом у 10 крыс наблюдалась желудочковая тахикардия, а у 3 из них зафиксирована желудочковая фибрилляция (Таблица 1). В эпизоде реперфузии у 11 животных было зафиксировано наличие и множественных желудочковых экстрасистол и желудочковая тахикардия. У 4 крыс зафиксирована желудочковая фибрилляция. При введении аскорбата лития у 50% животных наблюдалось полное отсутствие всех видов аритмии в период ишемии и у 58,3% в период реперфузии. По отдельным видам нарушений ритма также показано снижение количества эпизодов и длительности аритмий как в фазу ишемии, так и в фазу реперфузии. Следовательно, заявленное соединение обладает антиаритмическим эффектом.

СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Таблица 1

Параметр
Группа
животных Кол-во крыс в опыте,
n Эпизод ишемии (10 мин) Эпизод реперфузии (10 мин) без желудочковых аритмий,
кол-во / % множественные желудочковые экстрасистолы,
кол-во / % желудочковая тахикардия, кол-во / % желудочковая фибрилляция,
кол-во / % без желудочковых аритмий,
кол-во / % множественные желудочковые экстрасистолы,
кол-во / % желудочковая тахикардия, кол-во / % желудочковая фибрилляция, кол-во / % Контрольная 12 0 / 0 12 / 100 10 / 83,3 3/ 25 1 / 8,3 11 /91,6 11 / 91,6 4 / 33,3 Опытная (использовали аскорбат лития) 12 6 / 50 6 / 50 6 / 50 2 / 16,6 7 / 58,3 5 / 41,6 5 / 41,6 3 / 25

Изобретение относится к области фармакологической химии, а именно к применению аскорбата лития с формулой LiС₆Н₇О₆ в качестве средства, обладающего антиаритмическим действием. Технический результат: расширение арсенала средств, обладающих антиаритмическим действием. 1 табл.

Применение аскорбата лития с формулой LiС₆Н₇О₆ в качестве средства, обладающего антиаритмическим действием.