Способ оценки риска преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности Российский патент 2019 года по МПК G01N33/573 G01N33/68 

Известны различные факторы риска преждевременных родов, многочисленные исследования посвящены данной проблеме, чрезвычайно актуальной в настоящее время. Частота привычного невынашивания в популяции, составляет около 1-2% от числа беременностей. При этом женщины, имеющие привычное невынашивание в анамнезе, безусловно, входят в группу риска по развитию преждевременных родов при последующей беременности, а преждевременные роды, как известно, приводят к осложнениям как со стороны матери (аномалии родовой деятельности, оперативное родоразрешение, кровотечение, инфекции), так и со стороны плода (инфекционные, неврологические осложнения). Частота преждевременных родов в общей популяции по данным литература составляет 5-7%, в случае отягощенного привычным невынашиванием беременности анамнеза, этот показатель значительно выше - 35-36%. Учитывая чрезвычайную актуальность данной проблемы, нами предложен способ прогнозирования преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Известны способы оценки риска преждевременных родов:

1. Патент №2132069 Российской Федерации (аналог). Способ прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах - основан на определении при угрожающих преждевременных родах периферической крови беременных женщин содержания CD 16+ и CD3+ клеток. Вычисляют показатель их соотношения по формуле CD16+/CD3+. При значении показателей меньше или равных 0,11 прогнозируют наступление преждевременных родов. Однако данный способ имеет недостатки:

проводится уже при развернутой клинике угрозе прерывания беременности точность способа составляет всего 78%;

не учитывает анамнестические данные пациентки;

точность способа составляет всего 78%;

2. Способ прогнозирования преждевременных родов при урогенитальной инфекции (Патент №2334233 Российской Федерации (аналог)), который включает исследование содержимого цервикального канала, при этом исследуют эпителиальные клетки слизистой оболочки, в которых с помощью полимеразной цепной реакции определяют уровень экспрессии гена толл-подобного рецептора 2 типа (TLR2), и при его увеличении более чем в пять раз по сравнению с его уровнем, установленным при нормально протекающей беременности, прогнозируют преждевременные роды. Способ имеет недостатки:

инвазивный метод забор материала для исследования (манипуляции в области влагалища и шейки матки, что может провоцировать несвоевременное излитие околоплодных вод);

применение способа ограничивается только группой женщин с урогенитальной инфекцией;

низкая специфичность метода, поскольку неосложненная беременность тоже может протекать на фоне урогенитальной инфекцией, которая, в свою очередь, влияет на экспрессию TLR2 в цервикальном канале.

3. Наиболее близким аналогом к заявляемому является способ прогнозирования преждевременных родов путем определения уровня провоспалительного цитокина IL 6 в слизи цервикального канала на сроках 28-35 недель беременности (Тетруашвили Н.К., Сухих Г.Т. Роль цитокинов в невынашивании беременности // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - М., 2003, С. 231-232).

Недостатки способа:

методически трудно определять цитокины в слизи цервикального канала;

цитокины могут быть частично инактивированы антителами, что снижает информативность способа;

исследование проводится только в 3 триместре беременности;

уровень цитокинов не имеет референсных значений, которые могут быть приняты за норму во всех лабораторных исследованиях.

При создании изобретения решалась задача повышения степени достоверности прогнозирования преждевременных родов.

Технический результат - повышение достоверности прогнозирования преждевременных родов с помощью данных расчета показателя индивидуального риска путем использования модели, оценивающей этот риск, значения которого:

- рассчитаны на основании фактических данных уровней IL 1, IL 6 и TRAIL, полученных от конкретной пациентки;

- отражают данные о концентрации в крови пациентки IL 1, IL 6 и TRAIL, которые являются определяющими при развитии преждевременных родов.

Поставленная задача решается благодаря тому, что определяется содержание провоспалительных цитокинов (IL 1, IL 6) и маркер апоптоза (TRAIL) в сыворотке крови в 1 триместре беременности у женщин с отягощенным анамнезом, что, учитывая высокую частоту встречаемости хронических воспалительных заболеваний у пациенток с привычным невынашиванием беременности и угрозой преждевременных родов, является чрезвычайно важным. Техническим результатом является повышение точности расчетов, использование бинарной логистической регрессии для расчета индивидуального риска, что делает подход персонифицированным.

Новизна метода заключается в определении у пациенток высокого риска преждевременных родов уже в первом триместре беременности уровня цитокинов и маркеров воспаления, с последующим включением этих данных в модель расчета индивидуального риска преждевременных родов у конкретной пациентки.

Способ заключался в следующем. Проводят забор 5 мл венозной крови натощак утром у пациенток с привычным невынашиванием беременности в 8-10 недель беременности, посредством иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе «Униплан» (Россия) с использованием коммерческих наборов (Biosource (Бельгия)) для определения уровня содержания интерлейкинов 1 и 6 и маркера апоптоза: TRAIL. Единицы измерения - пг/мл.

С помощью метода бинарной логистической регрессии рассчитываются коэффициенты бета (В) для предикторов преждевременных родов, включаемые в модель индивидуальной оценки риска преждевременных родов:

Коэффициент В1 для первого предиктора (П1), для IL 1, составил 1,207 и был значимым (р=0,036).

Коэффициент В2 для второго предиктора (П2), для IL 6, составил 0,723 и был значимым (р=0,020).

Коэффициент В3 для третьего предиктора (П3), для TRAIL, составил -1,823 и был значимым (р=0,031).

Константа для уравнения бинарной логистической регрессии (коэффициент В0) составила 5,361 (р=0,303).

Итоговое уравнение модели для расчета индивидуального риска преждевременных родов выглядит следующим образом:

р (преждевременных родов)=1/1+e^z,

где р (преждевременных родов) - это значение риска наступления преждевременных родов; е - основание натуральных логарифмов (число Эйлера=2,718);

значение z рассчитывается по формуле:

z=В1*П1+В2*П2+В3*П3+Константа В0,

где B1, В2 и В3-значения коэффициентов В для IL 1, IL 6 и TRAIL, В0 -константа уравнения, а П1, П2 и П3-фактические значения уровней IL 1, IL 6 и TRAIL в сыворотке крови у конкретной пациентки.

Введение фактических данных конкретной пациентки в уравнение z=1,207*П1+0,723*П2-1,823*П3+5,361 и последующее вычисление р (преждевременных родов) позволяет оценить степень индивидуального риска преждевременных родов.

Выходной диагностически значимой информацией является значение р (преждевременных родов) и при его уровне большем чем 0,470 определяется риск преждевременных родов как высокий, а значение р (преждевременных родов) менее 0,470 указывает на низкий риск преждевременных родов.

Оценено качество модели оценки риска преждевременных родов. Чувствительность - 80,8% 95% доверительный интервал (ДИ) (48,2-90,4%) и специфичность - 69,8% 95% ДИ (34,2-73,9%). Отношение правдоподобия положительного - 1,99 95% ДИ (1,18-3,12) и отрицательного результата - 0,27 95% ДИ (0,10-0,83). Таким образом, качество модели для расчета индивидуального риска преждевременных родов является «очень хорошей».

Для выяснения клинической значимости способа заявителями обследовано 68 беременных с привычным невынашиванием беременности со сроками беременности в 8-10 недель, у которых роды были преждевременными (основная группа) и 73 пациентки со срочными родами (контрольная группа).

В группе пациенток с преждевременными родами уровень р (преждевременные роды) составил 0,671 и колебался в пределах 0,481-0,864. В контрольной группе средний уровень р (преждевременные роды) составил 0,187 с колебаниями 0,104-0,327. Различия показателей в группах были статистически значимы (р<0,05).

Пример №1

Пациентка 32 года с привычным невынашиванием беременности, срок гестации - 8-10 недель беременности. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 6,1 пг/мл, TRAIL - 133,2 пг/мл, IL 1 - 59,6 пг/мл.

Поставив данные значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*6,1+0,723*133,2-1,823*59,6+5,361=-0,911, таким образом р=1/1+е^-0,911=0,530. Делаем вывод: риск преждевременных родов у данной пациентки высокий. Самопроизвольные роды произошли в сроке гестации 32 недели. Способ подтвердил высокие тестовые характеристики.

Пример №2

Пациентка 29 лет с привычным невынашиванием беременности, срок гестации - 8-10 недель беременности. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 5,8 пг/мл, TRAIL - 129,1 пг/мл, IL 1 - 55,4 пг/мл.

Поставив значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*5,8+0,723*129,1-1,823*55,4+5,361= -2,24, таким образом р=1/1+е^-2,24=0,902. Риск преждевременных родов также высокий. Беременность завершилась преждевременными родами в сроке 28 недель. Способ подтвердил высокие тестовые характеристики.

Пример №3

Пациентка 34 лет, срок гестации 8-10 недель. Содержание биохимических параметров в сыворотке крови: IL 6 - 4,0 пг/мл, TRAIL - 80,1 пг/мл, IL 1 - 31,3 пг/мл

Поставив значения в искомое уравнение, получаем z=1,207*4,0+0,723*80,1-1823*31,3+5,361=6,912, таким образом р=1/1+е^6,912=0,001. Делаем вывод: риск преждевременных родов - низкий.

Беременность завершилась самопроизвольными срочными родами при сроке гестации 39-40 недель. Способ также подтвердил высокие тестовые характеристики.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для оценки риска преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности. В сроке гестации 8-10 недель определяют в сыворотке периферической крови уровень интерлейкина 1 (IL 1), интерлейкина 6 (IL 6), маркера воспаления - лиганд фактора некроза опухолей, вызывающий апоптоз (TRAIL). Производят последующее внесение этих данных в уравнение для расчета риска преждевременных родов: р (преждевременных родов)=1/1+e^Z, где р (преждевременных родов) - величина риска преждевременных родов, е - основание натуральных логарифмов (число Эйлера=2,718). Значение z рассчитывается по формуле: z=1,207*П1+0,723*П2-1,823*П3+5,361, где 1,207, 0,723 и -1,823 - значения коэффициентов для IL 1, IL 6 и TRAIL. 5,361 - константа уравнения. П1, П2 и П3 -значения уровней IL 1, IL 6 и TRAIL в сыворотке крови. При значении р (преждевременные роды), большем чем 0,470, риск преждевременных родов считается высоким. При меньшем чем 0,470, риск преждевременных родов считается низким. Способ обеспечивает повышение достоверности прогнозирования преждевременных родов за счет использования модели, включающей данные о концентрации в крови пациентки IL 1, IL 6 и TRAIL, которые являются определяющими при развитии преждевременных родов, и использования бинарной логистической регрессии для расчета индивидуального риска. 3 пр.

Способ оценки риска преждевременных родов у женщин с привычным невынашиванием беременности, заключающийся в том, что в сроке гестации 8-10 недель определяют в сыворотке периферической крови уровень интерлейкина 1 (IL 1), интерлейкина 6 (IL 6), маркера воспаления - лиганд фактора некроза опухолей, вызывающий апоптоз (TRAIL), с последующим внесением этих данных в уравнение для расчета риска преждевременных родов: р (преждевременных родов)=1/1+e^Z, где р (преждевременных родов) - величина риска преждевременных родов, е - основание натуральных логарифмов (число Эйлера=2,718), а значение z рассчитывается по формуле: z=1,207*П1+0,723*П2-1,823*П3+5,361, где 1,207, 0,723 и -1,823 - значения коэффициентов для IL 1, IL 6 и TRAIL, 5,361 - константа уравнения, а П1, П2 и П3 - значения уровней IL 1, IL 6 и TRAIL в сыворотке крови и при значении р (преждевременные роды), большем чем 0,470, риск преждевременных родов считается высоким, а при меньшем чем 0,470, риск преждевременных родов считается низким.