Способ получения тетра-1,10-фенантролин-μ-фумарат-димеди(II) хлорида Российский патент 2019 года по МПК C07F1/08 

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к синтезу гетеролигандных координационных соединений металлов, содержащих 1,10-фенантролин, которые находят применение в качестве терапевтических средств, в том числе противоопухолевых препаратов.

Известен способ получения биядерного комплексного соединения меди(II) с 1,10-фенантролином (phen) и аденином (adenine) [Cu₂(μ-adenine)₂(phen)₂(H₂O)₂](NO₃)₄, заключающийся в кипячении с обратным холодильником этанольного раствора, содержащего нитрат меди, 1,10-фенантролин и аденин, в течение 3 часов (Leite Ferreira, В J.M., Brandao, P., Meireles, M., Martel, F. et al. Synthesis, structural characterization, cytotoxic properties and DNA binding of a dinuclear copper(II) complex / Journal of Inorganic Biochemistry. 2016. - Vol. 161. - P. 9-17). Недостатком данного метода является длительность выделения целевого соединения (медленное упаривание полученного раствора).

Существует способ получения координационного соединения меди(II) с 1,10-фенантролином и 3,3'-тиодипропионовой кислотой (tdpH2) [Cu₂(μ2-tdp)(phen)₄](NO₃)₂⋅2H₂O, заключающийся в последовательном добавлении к водно-этанольному раствору нитрата меди(II) 1,10-фенантролина и водного раствора нейтрализованной гидроксидом натрия 3,3'-тиодипропионовой кислоты с последующим нагреванием при 80°С в течение 2 часов и отделением нерастворимых примесей (Arici, М., Yesilel, O.Z., Sahin, О., Tas, М. Dinuclear and polynuclear copper(II) complexes with 3,3'-thiodipropionate and unprecedented coordination mode / Polyhedron. 2014. - Vol. 71. - P. 62-68). Кристаллы продукта были отделены фильтрованием спустя трое суток. Недостатком метода является многостадийность процесса синтеза и высокие временные затраты на выделение целевого продукта.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа является способ получения комплексного соединения меди(II) с 1,10-фенантролином и фумаровой кислотой (fumH₂) [Cu₂(phen)₄(fum)](fum)⋅11H₂O, включающий получение на первом этапе фумарата меди(II), путем добавления измельченного дигидроксокарбоната меди(II) к метанольному раствору фумаровой кислоты.

Смесь кипятят в течение 30 минут, фильтруют, карбонатом натрия доводят рН раствора до 3-4, после чего отделяют осадок фумарата меди(II), промывают его водой и метанолом и сушат на воздухе. На втором этапе полученный фумарат меди(II) прибавляют к метанольному раствору 1,10-фенантролина, перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Целевой продукт отделяют после выдерживания раствора под вакуумом в течение нескольких дней (Wang, Y.Y., Wang, X., Shi, Q.Z. A novel binuclear copper(II) complex with fumarate and 1,10-phenantroline / Transition Metal Chemistry. 2002. - Vol. 27. - P. 481-484). Недостатками данного способа являются многостадийность, использование токсичного растворителя (метанола) и высокие временные затраты на выделение продукта.

Техническим результатом является получение биядерного гетеролигандного комплексного соединения меди(II) с 1,10-фенантролином и фумаровой кислотой в одну стадию и с меньшими временными затратами.

Технический результат достигается за счет проведения электролиза раствора 1,10-фенантролина и фумаровой кислоты с медными электродами при постоянном токе, отделения осадка, промывки осадка и его сушки. В качестве растворителя применяют систему диметилсульфоксид:этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, в качестве фонового электролита - хлорид калия. Массовое соотношение ДМСО:этанол:фенантролин: фумаровая кислота: электролит составляет 55,00:39,50:1,00:2,00:0,10, плотность тока - 5-8 мА/см². Отделение осадка осуществляют фильтрованием.

Общими с прототипом признаками являются:

- взаимодействие иона металла с лигандами (1,10-фенантролином и фумаровой кислотой);

- использование спиртового растворителя;

- отделение осадка.

Отличительные признаки заявляемого изобретения:

- электролиз раствора;

- применение в качестве растворителя системы ДМСО:этанол в объемном соотношении 1:1;

- использование хлорида калия в качестве фонового электролита;

- массовое соотношение ДМСО:этанол:фенантролин:фумаровая кислота:электролит, составляющее 55,00:39,50:1,00:2,00:0,10;

- плотность тока - 5-8 мА/см².

На фигуре 1 представлена блок-схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе, на фигуре 2 - ИК-спектр синтезированного координационного соединения, на фигуре 3 - ИК-спектр 1,10-фенантролина, на фигуре 4 - ИК-спектр фумаровой кислоты, на фигуре 5 - проекция предполагаемой структуры синтезированного координационного соединения.

Путем проведения серии экспериментов было установлено, что при плотности тока менее 5 мА/см² процесс синтеза протекает крайне медленно, а при значениях выше 8 мА/см² наблюдается заметная эрозия электрода, что вызывает загрязнение целевого координационного соединения порошком меди. Контроль процесса осуществлялся путем измерения оптической плотности раствора через 30 минут после начала синтеза (оптическая плотность пропорциональна концентрации образовавшегося в растворе комплексного соединения). Экспериментальные данные приведены в табл. 1.

Состав растворителя также подобран на основе экспериментальных данных, исходя из максимального выхода целевого продукта при плотности тока 5-8 мА/см². Соответствующие данные приведены в таблице 2.

Фумаровая кислота взята в избытке по отношению к 1,10-фенантролину (мольное соотношение 3:1), поскольку, как было экспериментально установлено, при соотношениях, близких к эквимолярным, образуется преимущественно гомолигандное комплексное соединение с фенантролином, так как последний является более сильным хелатирующим агентом, чем фумаровая кислота.

Пример конкретного выполнения. Схема установки для проведения электрохимического синтеза при постоянном токе представлена на фигуре 1. Установка включает стабилизированный источник питания 1; двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2; амперметр 3, соединенные последовательно; вольтметр 4, подключенный параллельно.

В двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2, снабженный двумя медными электродами (объем электролизера 150 мл), помещали 100 мл раствора, содержащего 1,00 г 1,10-фенантролина, 2,00 г фумаровой кислоты и 0,10 г хлорида калия. Состав растворителя - 50 мл ДМСО: 50 мл этанола. Через двухэлектродный бездиафрагменный электролизер 2 пропускали постоянный электрический ток плотностью 8 мА/см² от стабилизированного источника питания 1. Контроль процесса осуществлялся при помощи амперметра 3 и вольтметра 4.

Через 2 часа выпавший на дно электролизера осадок отфильтровали, высушили на воздухе и анализировали: на содержание металла - методом трилонометрического титрования с мурексидом, на содержание 1,10-фенантролина - спектрофотометрическим методом (Зеленов, В.И., Андрийченко, Е.О., Хохлова, Е.Н. Определение содержания лиганда в комплексных соединениях 1,10-фенантролина / КубГУ, деп.в ВИНИТИ №86-В-2014 28.03.2014), на содержание фумаровой кислоты - методом кислотно-основного титрования (Васильев, В.П. Аналитическая химия: учебник для студентов вузов [в 2 кн.]. Кн. 1: Титриметрические и гравиметрический методы анализа / М.: Дрофа, 2007. - 367 с.) после проведения реакции ионного обмена между комплексным соединением и катионитом КУ-2-8, на содержание хлорид-ионов - методом осадительного титрования по Мору. Выход - 93%, результаты анализа на содержание меди, лигандов и хлорид-ионов приведены в таблице 3.

Мольное соотношение медь:фенантролин:фумаровая кислота:хлор в полученном соединении составляет, таким образом, 2:4:1:2.

В ИК-спектре синтезированного вещества (фиг. 2) наблюдается некоторое смещение полос поглощения, относящихся к колебаниям связей C-N и С-С ароматической системы 1,10-фенантролина (1400-1600 см^-1), по сравнению со спектром некоординированного вещества (фиг. 3). Полоса при 1650 см^-1, характерная для валентных колебаний карбоксильных групп фумаровой кислоты (фиг. 4), исчезает в спектре полученного координационного соединения. Вместо нее появляются полосы при 1390 см^-1 и 1590 см^-1, относящиеся к валентным колебаниям фумарат-иона. Разность симметричных и асимметричных колебаний карбоксильных групп, превышающая 160 см^-1, свидетельствует о монодентатной координации лиганда по карбоксильной группе. Кроме того, в спектре синтезированного вещества наблюдается расщепление полосы, расположенной в области 700 см^-1, что свидетельствует об образовании гетеролигандного комплекса.

Результаты количественного анализа и данные ИК-спектров позволяют заключить, что синтезированное комплексное соединение соответствует формуле [Cu₂(μ₂-fum)(phen)₄]Cl₂ и имеет структуру, проекция которой представлена на фигуре 5. Корректность выбора условий синтеза подтверждается данными, представленными в таблицах 1,2. Получено биядерное гетеролигандное комплексное соединение меди(II) с 1,10-фенантролином и фумаровой кислотой в одну стадию и с меньшими временными затратами.

Таким образом, технический результат достигнут, способ является новым и обладает существенными отличиями, т.е. заявляемое техническое решение удовлетворяет критериям охраноспособности.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения тетра-1,10-фенантролин-μ₂-фумарат-димеди(II) хлорида, включающему взаимодействие иона металла с лигандами в среде двухкомпонентного органического растворителя с последующим отделением осадка, отличающемуся тем, что в качестве растворителя применяется система диметилсульфоксид:этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляется путем электролиза раствора, содержащего 1,10-фенантролин и фумаровую кислоту, с медными электродами и хлоридом калия в качестве фонового электролита, при этом массовое соотношение ДМСО : этанол : фенантролин : фумаровая кислота : электролит составляет 55,00:39,50:1,00:2,00:0,10, плотность постоянного электрического тока - 5-8 мА/см². Технический результат: получение биядерного гетеролигандного комплексного соединения меди(II) с 1,10-фенантролином и фумаровой кислотой в одну стадию и с меньшими временными затратами. 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 1 пр.

1. Способ получения тетра-1,10-фенантролин-μ₂-фумарат-димеди(II) хлорида, включающий взаимодействие иона металла с лигандами в среде двухкомпонентного органического растворителя с последующим отделением осадка, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяется система диметилсульфоксид:этанол с объемным соотношением компонентов 1:1, взаимодействие осуществляется путем электролиза раствора, содержащего 1,10-фенантролин и фумаровую кислоту, с медными электродами и хлоридом калия в качестве фонового электролита, при этом массовое соотношение ДМСО : этанол : фенантролин : фумаровая кислота : электролит составляет 55,00:39,50:1,00:2,00:0,10, плотность постоянного электрического тока - 5-8 мА/см².

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что отделение осадка осуществляют фильтрованием.