ФЕНИЛТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОАРИЛОМ Российский патент 2019 года по МПК C07D401/10 C07D401/14 C07D403/14 C07D405/10 C07D413/10 C07D413/14 C07D417/10 A61K31/4725 A61K31/501 A61K31/506 A61P1/10 A61P7/00 A61P9/12 A61P13/12 A61P43/00 

Область, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к новому соединению, обладающему ингибирующим действием в отношении Na⁺/H⁺ обменника 3 (натрий/водородный обменник подтипа 3; далее по тексту также именуется "NHE3"), и к лекарственному средству, содержащему это соединение в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

Запор относится к состоянию, характеризующемуся уменьшением частоты стула и количества (массы) выделяемого кала, сопровождающемуся болью и затрудненной дефекацией. Предполагается, что частота запоров повышается при изменении характера питания, недостаточной физической активности, напряженной социальной жизни из-за многих временных ограничений и в пожилом возрасте.

[0003]

Проглоченная пища переваривается в желудке и тонком кишечнике и, в основном, питательные вещества всасываются в тонком кишечнике. Затем остатки непереваренной пищи поступают из тонкого кишечника в толстый кишечник. В толстом кишечнике происходит всасывание воды, которое приводит к загустеванию кишечного содержимого, и содержимое движется в направлении ануса посредством перистальтики, попадая в сигмовидную кишку, в которой кал сохраняется. Достигнув прямой кишки за счет сжатий, называемых усиленной перистальтикой, фекалии растягивают стенки прямой кишки. Эти импульсы поступают в спинальный центр дефекации, вызывая соответствующий дефекационный рефлекс, который расслабляет анальный сфинктер и приводит к сокращениям прямой кишки. В этот момент позыв на дефекацию распознается головным мозгом и происходит произвольное увеличение давления в брюшной полости - совершается дефекация. Однако запор возникает при ослаблении функции вегетативной регуляции, моторной функции или рефлекса акта дефекации в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта в связи с возрастом, изменением в питании или недостаточной физической активностью и тому подобным, или при избыточном всасывании воды в кишечнике, уменьшенной секреции жидкости в просвет кишки и тому подобным.

[0004]

Многие пациенты, страдающие запорами, зачастую проводят самолечение безрецептурными лекарственными средствами, средствами народной медицины и тому подобным, поскольку запор не связан с серьезными проблемами в повседневной жизни, если не считать дискомфорта. Однако запор ухудшает качество жизни, как генерализованное заболевание. Если запор проявляется как частичный симптом системного заболевания, подчеркивается необходимость лечения этого заболевания.

[0005]

По этиологии запоры разделены на органический запор и функциональный запор. Органический запор представляет собой запор, который возникает из-за непроходимости желудочно-кишечного тракта вследствие полипов толстой кишки, колоректального рака или тому подобных. С другой стороны, функциональный запор делится на медикаментозный запор, симптоматический запор и хронический идиопатический запор. Медикаментозный запор представляет собой запор, который вызывается приемом некоторых лекарственных препаратов, например, опиоидных средств, которые снижают подвижность кишечника. Симптоматический запор представляет собой запор, который развивается как сопутствующее проявление, вызванное заболеванием, кроме заболевания пищеварительного тракта. Хронический идиопатический запор представляет собой запор, который наиболее часто встречается среди случаев функционального запора. Хронический идиопатический запор развивается вследствие стресса или изменения в гастрономических привычках.

[0006]

Синдром раздраженного кишечника с запорами (IBS-C) представляет собой запор со стойкой симптоматикой со стороны органов пищеварения, которая в основном проявляется как боль в животе или дискомфорт в животе и аномальные испражнения в сочетании с отсутствием органических (структурных) изменений в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов с функциональным запором также диагностируется синдром раздраженного кишечника с запорами.

[0007]

Примеры лекарственных средств от запоров включают осмотические слабительные, классифицированные на солевые слабительные, такие как оксид магния или слабительные на основе молочного сахара, такие как лактулоза; слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого, такие как поликарбофил кальция; стимулирующие слабительные средства, такие как сеннозид и натрия пикосульфат; и смягчающие слабительные средства, такие как натрия диоктилсульфосукцинат. Также используется агонист рецептора серотонина 4 (5-HT4), такой как прукалоприд, агонист хлоридных каналов 2 типа (ClC-2), такой как лубипростон, или тому подобные.

[0008]

Для лечения запора сначала используют солевое слабительное или слабительное, увеличивающее объем кишечного содержимого. Использование солевого слабительного, оксида магния, у пожилых людей или при повреждении почек или тому подобного может привести к развитию гипермагниемии. Слабительное, увеличивающее объем кишечного содержимого, поликарбофил кальция, действует мягко и требуется время для оказания своего действия. Если данные лекарственные средства не помогают, принимают стимулирующие слабительные средства. Однако при долговременном использовании стимулирующие слабительные средства вызывают привыкание и вызывают атрофию нервных сплетений кишечника и ухудшают растяжимость толстой кишки, хотя данное слабительное воздействует именно на нервные сплетения кишечника и улучшает перистальтику. Использование таких препаратов ограничено минимальным количеством в течение минимального периода времени.

Прием лубипростона, который был в последние годы разрешен к применению, приводит к развитию таких побочных эффектов как тошнота или рвота. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией.

[0009]

Таким образом, существующие лекарственные средства для лечения запора не обладают отличной безопасностью и эффективностью, и все лекарственные средства не являются достаточно удовлетворительными, согласно отчетам (непатентная литература 1 и 2). Существует потребность в разработке более безопасного и эффективного лекарственного средства для устранения запора. Считается, что такой препарат может оказаться полезным для многих пациентов с хроническими запорами.

[0010]

Желудочный сок, секретируемый в желудочно-кишечном тракте, богат натрием. Натрий реабсорбируется в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая поддержание гомеостаза натрия в организме. В частности, желудочно-кишечный тракт абсорбирует 9 л физиологических жидкостей и приблизительно 800 ммоль натрия, при этом 7,5 л физиологических жидкостей и 650 ммоль натрия в составе желудочного сока, а остальные 1,5 л физиологических жидкостей и 150 ммоль натрия полученные перорально (в составе пищи) (непатентная литература 3). Желудочно-кишечный тракт абсорбирует почти весь натрий, и количество натрия, выводимого с калом, составляет приблизительно 5 ммоль.

[0011]

Основной механизм реабсорбции натрия представляет собой электронейтральный транспорт и электрогенный транспорт (непатентная литература 4). Электронейтральный транспорт в основном опосредуется NHE3, экспрессируемым в тонком кишечнике и проксимальном отделе толстой кишки. Например, по имеющимся литературным данным, около половины поглощения натрия в тощей кишке приходится на NHE3 (непатентная литература 5). Электрогенный транспорт опосредуется эпителиальным натриевым каналом ENaC в дистальном отделе толстой кишки.

[0012]

Вещество, ингибирующее активность NHE3 в кишечнике (далее в настоящем документе называемое NHE3-ингибирующим веществом), позволяет задерживать натрий в кишечнике посредством подавления абсорбции натрия в кишечнике. Оставшиеся ионы натрия притягивают воду за счет осмотического давления и таким образом размягчают содержимое кишечника. Таким образом, NHE3-ингибирующее вещество можно рассматривать в качестве лекарственного средства, полезного для устранения хронического запора, синдрома раздраженного кишечника с запорами (IBS-C) или медикаментозного запора (непатентная литература 6 и 7).

[0013]

NHE3-ингибирующее вещество также обеспечивает выведение натрия с калом посредством подавления абсорбции натрия в кишечнике. Следовательно, NHE3-ингибирующее вещество можно рассматривать в качестве лекарственного средства, полезного для имитации эффекта ограничения соли.

[0014]

Антигипертензивное лекарственное средство, такое как антагонист рецептора ангиотензина или ингибитор ангиотензин-превращающего фермента используется в качестве современного лекарственного средства для лечения гипертензии или лекарственного средства для лечения нефропатии. Тем не менее, воздействие данных лекарственных средств не является достаточным. Хотя ограничение употребления соли, как известно, считается полезным для предупреждения и лечения данных заболеваний, постоянно ограничивать потребление соли крайне затруднительно в современной жизни. Между тем, сообщалось, что NHE3-ингибирующее вещество, имитирующее эффект ограничения соли, снижает артериальное давление у крыс и более значительное снижение артериального давления возможно при комбинированном применении с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (непатентная литература 6). Следовательно, как полагают, NHE3-ингибирующее вещество оказывает лечебное воздействие при монотерапии и комбинированной терапии с существующим антигипертензивным лекарственным средством.

[0015]

В данном случае, пациенты с почечной недостаточностью с тяжелыми почечными дисфункциями не способны выводить избыток натрия и жидкостей с мочой. Более того, диуретики также оказываются неэффективными. Следовательно, эти пациенты должны подвергаться процедуре гемодиализа несколько раз в неделю. Прибавка массы тела и повышение артериального давления связаны с задержкой жидкости между сеансами диализа, и в ходе диализа задержка жидкости в организме уменьшается и артериальное давление снижается. Такое повышение и снижение артериального давления, вызванное длительной задержкой жидкости в организме и удалением излишка воды при диализе, оказывает неблагоприятное влияние на работу сердца у пациентов с почечной недостаточностью и вызывает риск развития сердечного заболевания и ухудшает прогноз. Таким образом, для снижения артериального давления пациентам с почечной недостаточностью требуется строгое ограничение в приеме соли и воды. Однако подобного режима трудно придерживаться из-за его строгости. Сообщалось, что NHE3-ингибирующее вещество усиливает выведение натрия с калом у крыс, что уменьшает удержание жидкости в организме и предупреждает развитие кардиомегалии (непатентная литература 7).

[0016]

Следовательно, NHE3-ингибирующее вещество можно считать полезным лекарственным средством для снижения риска развития заболевания сердца у пациентов с почечной недостаточностью.

[0017]

Кроме того, отмечается, что определенный тип NHE3-ингибирующего вещества не только ингибирует интестинальную абсорбцию натрия, но ингибирует абсорбцию фосфора, и усиливает выведение фосфора с калом (патентная литература 24 и непатентная литература 8). Также сообщалось, что определенный тип NHE3-ингибирующего вещества также снизил концентрацию фосфора в крови при введении крысам с почечной недостаточностью.

[0018]

Метаболизм фосфора осуществляется двумя основными реакциями, абсорбции и выведения в тонком кишечнике и почках. В организм поступает приблизительно 1,2 г/сутки фосфора, 1/3 часть (приблизительно 0,4 г) которого выводится с калом, остальные 2/3 (приблизительно 0,8 г) абсорбируются организмом (непатентная литература 9). Кроме того, приблизительно 0,8 г/сутки фосфора выводится с мочой. В желудочном соке также содержится фосфор, который выводится с калом. В организме, также, фосфор находится в состоянии равновесия между костной тканью и кровью.

[0019]

В данном случае, пациенты с почечной недостаточностью с тяжелыми почечными дисфункциями не способны выводить около 0,8 г/сутки фосфора. Поэтому уровни фосфора в крови у таких пациентов повышены, что приводит к развитию гиперфосфатемии. При гиперфосфатемии отмечаются аномалии костной ткани или нарушение функции паращитовидной железы, что приводит к остеопорозу или гиперпаратиреозу. Кроме того, отложения фосфора в кровеносном сосуде, вместе с кальцием, способствуют кальцинозу кровеносного сосуда. Таким образом, повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

[0020]

Согласно руководству Японского общества диализа "Clinical Practice Guideline for the Management of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder", нарушенный минеральный обмен веществ при хронической болезни почек не только приводит к развитию аномальной структуры кости или расстройству функции паращитовидных желез, но и неблагоприятно влияет на течение и исход заболевания вследствие кальциноза сосудов или тому подобное, и предложено такое комбинированное нарушение, как минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек (далее также называемое МКН-ХБП) (непатентная литература 10). В Руководстве по МКН-ХБП заявлено, что, в частности, гиперфосфатемия приводит к развитию аномалий костной ткани или расстройству функции паращитовидной железы, усиливает кальциноз сосудов, повышает риск развития остеопороза или сердечно-сосудистого заболевания и сильно влияет на прогноз жизни. Руководство далее рекомендует в первую очередь заняться лечением гиперфосфатемии.

[0021]

У пациентов с почечной недостаточностью фосфор выводится из крови посредством диализа. Однако невозможно поддерживать нормальные уровни фосфора с помощью только одного диализа. Таким образом, фосфат-связывающий препарат, служащий в качестве лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии, используют в качестве второго лучшего подхода. Фосфат-связывающий препарат представляет собой лекарственное средство, которое усиливает выведение фосфора за счет связывания фосфора в кишечнике и выведения его в связанном состоянии с калом. Хотя такой препарат и оказывает надежное воздействие, снижая уровни фосфора в крови, он существенно повышает лекарственную нагрузку с суточной дозой, составляющей несколько граммов. Высокая лекарственная нагрузка значительно ухудшает соблюдение режима лечения у пациентов, зависящих от диализа, которые вынуждены ограничивать потребление воды и им необходимо принимать большое количество таблеток. Фосфат-связывающие препараты делятся на металлсодержащие препараты и полимерные фосфат-связывающие препараты, каждые из них имеют побочные эффекты. Долгосрочная безопасность металлосодержащих фосфат-связывающих препаратов вызывает опасения вследствие поступления в организм металлов. Кроме того, полимерные фосфат-связывающие препараты набухают в кишечнике, и поэтому часто вызывают такие симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, как запор или вздутие живота.

[0022]

Таким образом, существует потребность в новом лекарственном средстве для лечения гиперфосфатемии, улучшенном в плане безопасности и удобства и обеспечения хорошего соблюдения режима лечения.

[0023]

NHE3-ингибирующее вещество не содержит металл, не является полимером, и поэтому не вызывает нежелательных реакций, характерных для описанного выше фосфат-связывающего вещества. Кроме того, вероятно, что NHE3-ингибирующее вещество можно будет принимать в меньшей дозе по сравнению с фосфат-связывающими препаратами. Следовательно, NHE3-ингибирующее вещество можно считать полезным в качестве лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии, имеющего лучшие показатели в плане безопасности, удобства и обеспечения хорошего соблюдения режима лечения. Более того, NHE3-ингибирующее вещество, которое может использоваться в течение длительного периода времени, можно считать полезным лекарственным средством, уменьшающим интенсивность МКН-ХБП.

[0024]

Пациентам с почечной недостаточностью требуется ограничение в воде, чтобы не усугублять задержку жидкости в организме. Таким образом, уменьшается содержание воды в кишечнике. У пациентов с почечной недостаточностью также существует риск развития гиперкалиемии. Следовательно, для меньшего потребления калия следует ограничить потребление овощей. В связи с ограничением потребления воды и овощей, у пациентов с почечной недостаточностью с высокой частотой развивается запор. Считается, что NHE3-ингибирующее вещество также позволяет устранить запор, характерный для пациентов с почечной недостаточностью.

[0025]

Таким образом, NHE3-ингибирующее вещество подходит в качестве лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии и МКН-ХБП у пациентов с почечной недостаточностью, лекарственного средства для уменьшения задержки жидкости в организме и лекарственного средства для устранения запора у пациентов с почечной недостаточностью; и ожидается, что это лекарственное средство будет весьма полезным, так как оно значительно улучшает качество жизни пациентов с почечной недостаточностью.

[0026]

У пациентов с сердечной недостаточностью также наблюдается задержка жидкости. Задержка жидкости способствует ухудшению сердечной деятельности. Как правило, для лечения сердечной недостаточности используют диуретики. Однако у пациентов со сниженной функцией почек диуретик может оказаться малоэффективным и привести к нарушениям обмена калия. Прием NHE3-ингибирующих веществ приводит к выведению жидкостей с калом вне зависимости от функций почек. Таким образом, NHE3-ингибирующее вещество считается полезным в качестве нового лекарственного средства для лечения сердечной недостаточности.

[0027]

Кроме того, у пациентов с циррозом печени также наблюдается задержка жидкости в организме. Более того, например, агонист PPAR, который используют при лечении сахарного диабета 2 типа, также вызывает задержку жидкости, обусловленную действием лекарственного средства. Полагают, что NHE3-ингибирующее вещество может помочь в уменьшении такой задержки биологической жидкости.

[0028]

Производные ацилгуанидина (патентная литература 1), производные амидина (патентная литература 2 и 3), производные гуанидина (патентная литература 4-6), производные тетрагидроизохинолина (патентная литература 7-14), производные 2-аминоимидазолидина или 2-аминоимидазола (патентная литература 15-19), производные аминодигидроизохинолина (патентная литература 20 и 21), производные аминоиндана (патентная литература 22 и 23) и тому подобное были описаны как соединения, ингибирующие NHE3. Тем не менее, не было раскрыто соединение, имеющее структуру по настоящему изобретению.

[0029]

Определенный вид NHE3-ингибирующего соединения, как сообщается, обладает эффектом ингибирования абсорбции фосфора. Тем не менее, этот эффект не был описан в отношении соединения, имеющего структуру по настоящему изобретению (патентная литература 24 и непатентная литература 8).

Документы уровня техники

Патентная литература

[0030]

[Патентная литература 1] WO97/24113

[Патентная литература 2] WO2001/021582

[Патентная литература 3] WO2001/072742

[Патентная литература 4] WO2001/0791866

[Патентная литература 5] WO2003/051866

[Патентная литература 6] WO2003/055490

[Патентная литература 7] WO2003/048129

[Патентная литература 8] WO2003/055880

[Патентная литература 9] WO2004/085404

[Патентная литература 10] WO2006/032372

[Патентная литература 11] WO2006/074813

[Патентная литература 12] WO2007/033773

[Патентная литература 13] WO2010/078449

[Патентная литература 14] WO2014/029984

[Патентная литература 15] WO2003/053434

[Патентная литература 16] WO2003/101984

[Патентная литература 17] WO2004/069806

[Патентная литература 18] WO2004/069811

[Патентная литература 19] WO2005/026173

[Патентная литература 20] WO2007/107245

[Патентная литература 21] WO2007/107246

[Патентная литература 22] WO2010/025856

[Патентная литература 23] WO2014/029983

[Патентная литература 24] WO2014/169094

[Непатентная литература]

[0031]

[Непатентная литература 1] Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 37, 137-145, 2013

[Непатентная литература 2] Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 25, 599-608, 2007

[Непатентная литература 3] Annual Review of Physiology, 67, 411-443, 2005

[Непатентная литература 4] Journal of physiology and pharmacology, 57, 7, 51-79, 2006

[Непатентная литература 5] American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 282, G776-G784, 2002

[Непатентная литература 6] Hypertension, 60, 1560-1567, 2012

[Непатентная литература 7] Science Translational Medicine, 6, 227ra36, 1-6, 2014

[Непатентная литература 8] Journal of the American Society of Nephrology, 26, 5, 1138-1149, 2015

[Непатентная литература 9] Toseki Ryoho (dialysis therapy in English) Next VIII, 2012

[Непатентная литература 10] Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy, 45, 4, 301-356, 2012

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые с помощью изобретения

[0032]

Целью настоящего изобретения является предоставление соединения, обладающего превосходным NHE3-ингибирующим эффектом.

Средства для решения задач

[0033]

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для достижения цели, и в результате установили, что соединение, представленное формулой [1], приведенной ниже, обладает превосходным NHE3-ингибирующим эффектом.

[0034]

В частности, настоящее изобретение относится к

[0035]

(1) соединению, представленному следующей формулой [1], или его фармацевтически приемлемой соли:

[0036]

[Формула 1]

где

A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2]:

[0037]

[Формула 2]

где

R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена,

R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкил,

кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин,

R³¹ и R³² являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, циано, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или моно-C_1-6 алкиламино, и

W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и

Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3']:

[0038]

[Формула 3]

где

Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [4']:

[0039]

[Формула 4]

Z³ представляет собой структуру следующей формулы [4-a]:

[0040]

[Формула 5]

L², L²', L²" и L²'" являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой любую структуру из следующих формул группы [5]:

[0041]

[Формула 6]

и

каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(2) соединению по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где

Y представляет собой атом водорода или структуру, представленную следующей формулой [3]:

[0042]

[Формула 7]

где

Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [4]:

[0043]

[Формула 8]

и

L² и L²' являются одинаковыми и представляют собой любую структуру из следующих формул группы [5]:

[0044]

[Формула 9]

и

A' представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

[0045]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(3) соединению по пункту (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где

Y представляет собой структуру, представленную следующей формулой [3]:

[0046]

[Формула 10]

где

L², L²', Z¹ и A' такие, как определено выше.

[0047]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(4) соединению по любому из пунктов (1)-(3) или его фармацевтически приемлемой соли, где

Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [6]:

[0048]

[Формула 11]

[0049]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(5) соединению по пункту (4) или его фармацевтически приемлемой соли, где

структура, представленная формулой [2], представляет собой структуру следующей формулы [7]:

[0050]

[Формула 12]

где

кольца E и W такие, как определено выше.

[0051]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(6) соединению по пункту (5) или его фармацевтически приемлемой соли, где

в формуле [7], структура, представленная следующей формулой [8], представляет собой любую структуру из следующих формул группы [9]:

[0052]

[Формула 13]

[0053]

[Формула 14]

[0054]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(7) соединению по пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где

соединение представлено следующей формулой [16]:

[0055]

[Формула 15]

где

каждый из R¹¹ и R¹² представляет собой атом галогена,

R² представляет собой C_1-6 алкил,

кольцо Е представляет собой пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин или пиримидин,

W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-,

Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [17]:

[0056]

[Формула 16]

и

каждый из L² и L²' представляет собой любую структуру из следующих формул группы [5]:

[0057]

[Формула 17]

[0058]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(8) соединению по пункту (7) или его фармацевтически приемлемой соли, где

каждый из R¹¹ и R¹² представляет собой атом хлора,

R² представляет собой метил,

кольцо Е представляет собой триазол, тетразол, пиридин, пиридазин или пиримидин,

W представляет собой одинарную связь, формулу -NH- или формулу -CONH-, и

Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [17']:

[0059]

[Формула 18]

[0060]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(9) соединению по пункту (8) или его фармацевтически приемлемой соли, где

в формуле [16], структура, представленная следующей формулой [8], представляет собой любую структуру из следующих формул группы [18]:

[0061]

[Формула 19]

[0062]

[Формула 20]

[0063]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(10) соединению по пункту (1) или (7) или его фармацевтически приемлемой соли, которое показано ниже:

[0064]

[Формула 21]

[0065]

[Формула 22]

[0066]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(11) лекарственному средству, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0067]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(12) ингибитору NHE3, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0068]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(13) промотору секреции воды в кишечнике, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0069]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(14) профилактическому или терапевтическому средству от запора, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0070]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(15) ингибитору всасывания натрия, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0071]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(16) профилактическому или терапевтическому средству при гипертензии, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0072]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(17) профилактическому или терапевтическому средству для лечения нефропатии, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0073]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(18) профилактическому или терапевтическому средству для лечения задержки жидкости в организме, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0074]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(19) ингибитору всасывания фосфора, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0075]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(20) профилактическому или терапевтическому средству для лечения гиперфосфатемии, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0076]

Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к

(21) профилактическому или терапевтическому средству для лечения МКН-ХБП, содержащему соединение по любому из пунктов (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Полезный эффект настоящего изобретения

[0077]

Настоящее изобретение может дать соединение, обладающее превосходным NHE3-ингибирующим эффектом.

Соединение по настоящему изобретению обладает NHE3-ингибирующим эффектом. Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, может использоваться в качестве лекарственного средства, эффективного для профилактики или лечения запоров, гипертензии, нефропатии, задержки жидкости в организме при почечной недостаточности, и задержки жидкости в организме, вызванной сердечной недостаточностью, циррозом печени или лекарственными средствами.

Некоторые соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующим абсорбцию фосфора эффектом. Лекарственное средство, содержащее любое из этих соединений в качестве активного ингредиента, может служить в качестве лекарственного средства, эффективного для профилактики или лечения гиперфосфатемии и МКН-ХБП.

Варианты осуществления изобретения

[0078]

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой [1] или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает превосходным NHE3-ингибирующим эффектом.

[0079]

Далее, соединение по настоящему изобретению будет описано более подробно. Тем не менее, настоящее изобретение никоим образом не ограничено этими вариантами осуществления.

[0080]

ʺАтом галогенаʺ относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0081]

ʺC_1-6 алкилʺ относится к неразветвленному или разветвленному алкилу, имеющему 1-6 атомов углерода. Их примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, н-гексил и изогексил.

[0082]

ʺC_1-6 алкоксиʺ относится к неразветвленному или разветвленному алкокси, имеющему 1-6 атомов углерода. Их примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, 2-метилбутокси, н-гексилокси и изогексилокси.

[0083]

ʺМоно-C_1-6 алкиламиноʺ относится к амино, имеющему один ʺC_1-6 алкилʺ, описанный выше, в качестве заместителя. Их примеры включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, неопентиламино, 2-метилбутиламино, н-гексиламино и изогексиламино.

[0084]

Одна предпочтительная форма соединения по настоящему изобретению представляет собой следующее.

[0085]

R¹¹ предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно, атом хлора.

R¹² предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно, атом хлора.

R² предпочтительно представляет собой C_1-6 алкил, более предпочтительно, метил.

[0086]

Кольцо Е, предпочтительно, представляет собой пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь или формулу -NH-.

Кольцо Е, более предпочтительно, представляет собой триазол, тетразол или пиримидин.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь или формулу -NH-.

Кольцо Е, более предпочтительно, представляет собой триазол или тетразол.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь.

В этом аспекте кольцо Е и W (структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [7]), в частности, предпочтительно представляют собой любую структуру из следующих формул группы [10]:

[0087]

[Формула 23]

[0088]

[Формула 24]

Альтернативно, кольцо Е, еще более предпочтительно, представляет собой пиримидин.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой формулу -NH-.

В этом аспекте кольцо Е и W (структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [7]), в частности, предпочтительно представляют собой структуру из следующих формул [11]:

[0089]

[Формула 25]

[0090]

[Формула 26]

[0091]

Y предпочтительно представляет собой структуру, представленную следующей формулой [3]:

[0092]

[Формула 27]

[0093]

В этой формуле,

Z¹ представляет собой, предпочтительно, любую структуру из следующих формул группы [6]:

[0094]

[Формула 28]

каждый из L² и L²' представляет собой, предпочтительно, любую структуру из следующих формул группы [5]:

[0095]

[Формула 29]

[0096]

Другая предпочтительная форма соединения по настоящему изобретению представляет собой следующее.

[0097]

R¹¹ предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно, атом хлора.

R¹² предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно, атом хлора.

R² предпочтительно представляет собой C_1-6 алкил, более предпочтительно, метил.

[0098]

Кольцо Е предпочтительно представляет собой пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин или пиримидин.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь, формулу -NH- или формулу -CONH-.

Кольцо Е представляет собой, более предпочтительно, триазол, тетразол, пиридин, пиридазин или пиримидин.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь, формулу -NH- или формулу -CONH-.

Кольцо Е, более предпочтительно, представляет собой триазол или тетразол.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь.

В этом аспект, кольцо Е и W (структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [7]), в частности, предпочтительно представляют собой любую структуру из следующих формул группы [19]:

[0099]

[Формула 30]

[0100]

[Формула 31]

Альтернативно, кольцо Е, еще более предпочтительно, представляет собой пиридин, пиридазин или пиримидин.

В этом аспекте R³¹ предпочтительно представляет собой атом водорода, и R³² предпочтительно представляет собой атом водорода.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой формулу -NH- или формулу -CONH-.

В этом аспекте кольцо Е и W (структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [7]), в частности, предпочтительно представляют собой структуру из следующих формул [20]:

[0101]

[Формула 32]

[0102]

[Формула 33]

[0103]

Y предпочтительно представляет собой структуру, представленную следующей формулой [3]:

[0104]

[Формула 34]

[0105]

В этой формуле,

Z¹ представляет собой, предпочтительно, любую структуру из следующих формул группы [17]:

[0106]

[Формула 35]

Z¹ представляет собой, более предпочтительно, любую структуру из следующих формул группы [17']:

[0107]

[Формула 36]

Каждый из L² и L²' представляет собой, предпочтительно, любую структуру из следующих формул группы [5]:

[0108]

[Формула 37]

[0109]

Одна предпочтительная форма соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное следующей формулой [1-а] или его фармацевтически приемлемую соль:

[0110]

[Формула 38]

В этой формуле предпочтительные формы кольца E, W, Z¹, L², и L²' такие, как описано выше.

[0111]

В более предпочтительном аспекте,

кольцо Е представляет собой триазол, тетразол или пиримидин.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь или формулу -NH-.

[0112]

В еще одном предпочтительном аспекте,

кольцо Е представляет собой триазол или тетразол.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь.

В особенно предпочтительном аспекте

структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [1-a], представляет собой любую структуру из следующих формул группы [10]:

[0113]

[Формула 39]

[0114]

[Формула 40]

В альтернативном дополнительном предпочтительном аспекте

кольцо Е представляет собой пиримидин.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой формулу -NH-.

Z¹ представляет собой структуру следующей формулы [12]:

[0115]

[Формула 41]

L² и L²' являются одинаковыми и представляют собой любую структуру из следующих формул группы [13]:

[0116]

[Формула 42]

[0117]

В особенно предпочтительном аспекте

структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [1-a], представляет собой структуру следующей формулы [11]:

[0118]

[Формула 43]

[0119]

[Формула 44]

[0120]

Альтернативной предпочтительной формой соединения по настоящему изобретению является соединение, представленное следующей формулой [1-а], или его фармацевтически приемлемая соль:

[0121]

[Формула 45]

В этой формуле предпочтительные формы кольца E, W, Z¹, L², и L²' такие, как описано выше.

[0122]

В более предпочтительном аспекте

кольцо Е представляет собой триазол, тетразол, пиридин, пиридазин или пиримидин.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь, формулу -NH- или формулу -CONH-.

[0123]

В еще одном предпочтительном аспекте,

кольцо Е представляет собой триазол или тетразол.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой одинарную связь.

Z¹ предпочтительно представляет собой структуру следующей формулы [17']:

[0124]

[Формула 46]

Предпочтительно, L² и L²' являются одинаковыми и представляют собой любую структуру из следующих формул группы [5]:

[0125]

[Формула 47]

В особенно предпочтительном аспекте

структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [1-a], представляет собой любую структуру из следующих формул группы [19]:

[0126]

[Формула 48]

[0127]

[Формула 49]

[0128]

В альтернативном дополнительном предпочтительном аспекте

кольцо E представляет собой пиридин, пиридазин или пиримидин.

В этом аспекте W предпочтительно представляет собой формулу -NH- или формулу -CONH-.

Z¹ предпочтительно представляет собой структуру следующей формулы [21]:

[0129]

[Формула 50]

L² и L²' являются одинаковыми и представляют собой любую структуру из следующих формул группы [22]:

[0130]

[Формула 51]

[0131]

В особенно предпочтительном аспекте

структура, представленная следующей формулой [8] в формуле [1-a], представляет собой структуру следующей формулы [23]:

[0132]

[Формула 52]

[0133]

[Формула 53]

[0134]

Соединение по настоящему изобретению представляет собой фенилтетрагидроизохинолиновое соединение, замещенное гетероарилом. Соединение по настоящему изобретению может быть в виде его фармацевтически приемлемой соли (далее в настоящем документе, соответственно, именуемое «соединение по настоящему изобретению»).

[0135]

Примеры фармацевтически приемлемой соли включают: соли присоединения кислот, включая соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфат, сульфат и нитрат, сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, и соли органических кислот, такие как оксалат, тартрат, цитрат, малеат, сукцинат, ацетат, трифторацетат, бензоат, манделат, аскорбат, лактат, глюконат и малат; соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутарат и аспартат; минеральные соли, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция и соль магния; и соли с органическими основаниями, такие как соль аммония, соль триэтиламина, соль диизопропиламина и соль циклогексиламина. Соль включает гидратные соли.

[0136]

Соединение по настоящему изобретению может иметь хиральный центр. В этом случае существуют различные оптические изомеры. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде отдельных оптически активных форм (R) и (S), и в виде рацемата или (RS)-смеси. Кроме того, соединение, имеющее два или несколько хиральных центров, может дополнительно существовать в виде диастереомеров, на основе каждого оптического изомеризма. Соединение по настоящему изобретению также включает смеси, содержащие все указанные формы в любых соотношениях. Например, диастереомеры могут быть разделены способом, хорошо известным специалистам в данной области, например, способом дробной кристаллизации. Кроме того, оптически активные формы могут быть получены методами органической химии, хорошо известными для данной цели. Соединение по настоящему изобретению могут иметь геометрические изомеры, такие как, цис- и транс-формы. Соединение по настоящему изобретению, кроме того, имеет таутомерию, и существуют различные таутомеры. Соединение по настоящему изобретению также включает такие изомеры и смеси, содержащие такие изомеры в произвольных соотношениях.

Когда соединение по настоящему изобретению или его соль, образует гидрат или сольват, этот гидрат или сольват также включен в объем соединения по настоящему изобретению или его соли.

[0137]

Соединение по настоящему изобретению обладает NHE3-ингибирующим действием. Соединение по настоящему изобретению способствует удержанию натрия в кишечнике и притягивает воду. Соединение по настоящему изобретению может устранить запор, посредством размягчения содержимого кишечника. В этом контексте, запор включает органический запор, медикаментозный запор, симптоматический запор и другие случаи запора.

[0138]

Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с существующим терапевтическим средством от запора, имеющим механизм действия, отличный от NHE3-ингибирующего эффекта, или лекарственным средством, находящимся на стадии разработки. Можно ожидать, что использование комбинации соединения по настоящему изобретению с дополнительным лекарственным средством будет оказывать более сильные фармакологические эффекты, чем эффекты, получаемые с каждым лекарственным средством в отдельности.

[0139]

Примеры существующего лекарственного средства от запора, которое можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут включать: осмотические слабительные, классифицированные на солевые слабительные, такие как оксид магния или слабительные на основе молочного сахара, такие как лактулоза; слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого, такие как поликарбофил кальция; стимулирующие слабительные средства, такие как сеннозид и натрия пикосульфат; смягчающие слабительные средства, такие как диоктилсульфосукцинат натрия; агонисты рецептора серотонина 4 (5-HT4), такие как мозаприд; и агонисты хлоридных каналов 2 типа (ClC-2), такие как лубипростон.

[0140]

Примеры лекарственного средства, находящегося на стадии разработки, которое можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут включать: агонисты рецептора гуанилатциклазы, такие как линаклотид; антагонисты опиоидных рецепторов, такие как метилналтрексон; IBAT-ингибирующие вещества, такие как elobixibat; SGLT1-ингибирующие вещества, такие как KWA-0711; агонисты серотонинового рецептора 4 (5-HT4), такие как DSP-6952; и агонисты GPR38, такие как DS-3801.

[0141]

Соединение по настоящему изобретению способно предотвращать или лечить гипертензию посредством ингибирования абсорбции натрия в кишечнике и обеспечивая выведение натрия с калом. В этом контексте, гипертензия включает эссенциальную гипертензию, вторичную артериальную гипертензию, и соль-чувствительную гипертензию. Соединение по настоящему изобретению, как полагают, также полезно в качестве лекарственного средства, имитирующего эффект ограничения соли.

[0142]

Соединение по настоящему изобретению способно предотвращать или лечить нефропатию посредством ингибирования абсорбции натрия в кишечнике. В этом контексте нефропатия включает диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, нефросклероз и поликистозное заболевание почек.

[0143]

Соединение по настоящему изобретению способно предотвращать или лечить задержку жидкости в организме, потому что соединение ингибирует абсорбцию натрия в кишечнике и повышает выведение натрия и выведение жидкости из организма с калом. В этом контексте, задержка жидкости в организме включает задержку в организме жидкости, вызванную почечной недостаточностью, задержку жидкости в организме, вызванную сердечной недостаточностью, задержку жидкости в организме, вызванную циррозом печени, и задержку жидкости в организме, вызванную лекарственными средствами.

[0144]

Таким образом, соединение по настоящему изобретению также может быть использовано в комбинации с существующим лекарственным средством для лечения гипертензии, нефропатии или уменьшения задержки жидкости в организме, или лекарственным средством, находящимся на стадии разработки, которое имеет механизм действия, отличный от NHE3-ингибирующего эффекта. Можно ожидать, что использование комбинации соединения по настоящему изобретению с дополнительным лекарственным средством будет оказывать более сильные фармакологические эффекты, чем эффекты, получаемые с каждым лекарственным средством в отдельности.

[0145]

Примеры существующего лекарственного средства для лечения гипертензии, лекарственного средства для лечения нефропатии, лекарственного средства при сердечной недостаточности, или лекарственного средства, уменьшающего задержку жидкости в организме, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут включать: антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как кандесартан; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, такие как лизиноприл; антагонисты рецептора альдостерона, такие как эплеренон; ингибиторы ренина, такие как алискирен; антагонисты кальциевых каналов, такие как амлодипин; диуретики, такие как тиазидные диуретики и петлевые диуретики; α- и β-блокаторы, такие как карведилол; и блокаторы K канала, такие как амиодарон.

[0146]

Примеры лекарственного средства, находящегося на стадии разработки, которое можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут включать: антагонисты рецептора эндотелина, такие как атрасентан; ингибиторы PKC, такие как рубоксистаурин; антагонисты рецептора CCR2, такие как BMS-741672; антагонисты рецептора альдостерона, такие как BAY-94-8862; антагонисты рецептора уротензина, такие как ACT-058362; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как PF-489791; ингибиторы NEP/ECE, такие как даглутрил; TGF-бета-антитела, такие как LY-2382770; ингибиторы реакции гликозилирования, такие как аминогуанидин; активаторы Keap1-Nrf2, такие как бардоксолон метил; ингибиторы VAP-1, такие как ASP-8232; ингибиторы альдостеронсинтазы; кишечные ингибиторы трипсина; антагонисты рецептора LPA; ингибиторы эпоксидгидролазы; и антагонисты рецептора EP4.

[0147]

Соединение по настоящему изобретению, кроме того, как ожидается, ингибирует прогрессирование диабетической нефропатии при помощи комбинации с лекарственным средством для лечения сахарного диабета, или лекарственным средством, находящимся на стадии разработки.

[0148]

Примеры лекарственного средства для лечения сахарного диабета, которое может быть использовано в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают: препараты инсулина; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза; ингибиторы SGLT2, такие как лузеоглифлозин; лекарственные средства на основе бигуанида, такие как метформин; промоторы секреции инсулина, такие как митиглинид; ингибиторы дипептидилпептидазы IV, такие как ситаглиптин; агонисты рецептора GLP-1, такие как лираглутид; агонисты PPARγ, такие как пиоглитазон; и ингибиторы альдозоредуктазы, такие как эпалрестат.

[0149]

Примеры лекарственного средства, находящегося на стадии разработки, которое можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут включать: активаторы глюкокиназы, такие как PF-04937319; антагонисты рецептора глюкагона, такие как MK-0893; агонисты рецептора GLP-1, такие как TTP054; агонисты амилина, такие как прамлинтид; ингибиторы 11 бета HSD1, такие как INCB-13739; агонисты рецептора GPR40, такие как TAK-875; ингибиторы ACC, такие как PSN-821; агонисты рецептора GPR119, такие как PSN-821; агонисты рецептора GPR120, такие как LC-540449; агонисты рецептора TGR5, такие как SB-756050; ингибиторы альдозоредуктазы, такие как ранирестат; SGLT1-ингибирующие вещества, такие как KWA-0711; и агонисты рецептора адипонектина.

[0150]

Кроме того, соединение по настоящему изобретению ингибирует абсорбцию фосфора в кишечнике и способствует выведению фосфора из организма с калом. Таким образом, соединение по настоящему изобретению, как полагают, также полезно в качестве лекарственного средства для лечения гиперфосфатемии.

[0151]

Соединение по настоящему изобретению способно предотвращать или лечить МКН-ХБП путем ингибирования абсорбции фосфора в кишечнике. В этом контексте, МКН-ХБП включает гиперфосфатемию, гиперкальциемию, гиперпаратиреоз, кальциноз сосудов и остеопороз, вызванный аномальным метаболизмом костной ткани.

[0152]

Таким образом, соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с существующим лекарственным средством или лекарственным средством, находящимся на стадии разработки, для лечения МКН-ХБП, имеющим механизм действия, отличный от NHE3-ингибирующего эффекта. Можно ожидать, что использование комбинации соединения по настоящему изобретению с дополнительным лекарственным средством будет оказывать более сильные фармакологические эффекты, чем эффекты, получаемые с каждым лекарственным средством в отдельности.

[0153]

Примеры существующего лекарственного средства для лечения МКН-ХБП, которое может быть использовано в комбинации с соединением по настоящему изобретению могут включать: фосфат-связывающие препараты, такие как карбонат кальция, севеламера гидрохлорид, биксаломер, лантана карбонат и железа цитрат; лекарственные средства для лечения гиперпаратиреоза, такие как цинакальцет и фалекальцитриол; и лекарственные средства для лечения остеопороза, включая препараты бифосфоната, такие как ибандронат натрия.

[0154]

Примеры лекарственного средства для лечения CKD-МКН, находящиеся на стадии разработки, которые могут быть использованы в комбинации с соединением по настоящему изобретению, могут включать: фосфат-связывающие препараты, такие как PA21; и лекарственные средства для лечения гиперпаратиреоза, такие как ONO-5163 и KHK7580.

[0155]

Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно или вместе с фармацевтически приемлемыми добавками.

[0156]

Для того чтобы использовать соединение по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, лекарственное средство может быть в любой форме: твердой композиции, жидкой композиции и других композиций, и наиболее подходящий выбор осуществляют по мере возникновения необходимости. Лекарственное средство по настоящему изобретению можно получить путем смешивания соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемой добавкой. В частности, соединение по настоящему изобретению может быть получено в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, распыляемых порошков, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, препаратов для инъекций или тому подобного, общепринятыми способами получения лекарственных препаратов путем добавления обычно используемого эксципиента или разбавителя, при необходимости, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, покрывающего агента, агента для сахарного покрытия, регулятора рН, солюбилизатора, или водного или неводного растворителя, и тому подобного. Примеры наполнителя могут включать воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, кукурузный крахмал, камедь, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкил-п-гидроксибензоат, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, агар, пектин, гуммиарабик, глицерин, кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло, масло какао, этиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу с низкой вязкостью (HPC-L), микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na), и другие наполнители, которые обычно используют.

[0157]

Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно сформулировать в композицию путем образования клатратного соединения с α, β или γ-циклодекстрином или метилированным циклодекстрином, и тому подобное.

[0158]

Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть в виде одного препарата (комбинированное лекарственное средство) соединения по настоящему изобретению и указанного выше соединения, которое может быть использовано в сочетании с ним, или двух или нескольких отдельных препаратов, составленных из этих соединений. В случае двух или нескольких отдельных препаратов, составленных из этих соединений, отдельные препараты можно вводить одновременно или через заданный промежуток времени. Два или несколько препаратов также могут быть введены в соответствующих им различных количествах доз в день. Кроме того, два или несколько препаратов также могут быть введены с помощью различных путей введения.

[0159]

Когда лекарственное средство по настоящему изобретению получают в виде двух разных препаратов, эти препараты весьма вероятно можно вводить одновременно или через очень короткий промежуток времени. Таким образом, предпочтительно, чтобы в документе, таком как инструкция по применению или брошюра для продажи коммерчески доступного лекарственного средства было указано, что эти препараты используют в комбинации.

[0160]

Примеры получения лекарственных препаратов соединения по настоящему изобретению будут показаны ниже.

Пример лекарственной формы 1

Получение гранул, содержащих следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, лактоза, кукурузный крахмал и HPC-L.

Соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу просеивали. Просеивали кукурузный крахмал. Эти компоненты смешивали в смесителе. Водный раствор HPC-L добавляли к смешанному порошку, и смесь перемешивали, гранулировали (экструзионное гранулирование), и затем сушили. Полученные высушенные гранулы просеивали через вибрационное сито для получения гранул.

[0161]

Пример лекарственной формы 2

Получение порошков для инкапсулирования, содержащих следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, лактоза, кукурузный крахмал и стеарат магния.

Соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу просеивали. Просеивали кукурузный крахмал. Эти компоненты смешивали со стеаратом магния в смесителе для получения порошков. Полученные порошки могут быть инкапсулированы.

[0162]

Пример лекарственной формы 3

Получение гранул для инкапсулирования, содержащих следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, лактоза, кукурузный крахмал и HPC-L.

Соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу просеивали. Просеивали кукурузный крахмал. Эти компоненты смешивали в смесителе. Водный раствор HPC-L добавляли к смешанному порошку и смесь перемешивали, гранулировали и затем сушили. Полученные высушенные гранулы просеивали через вибрационное сито и получали гранулы с определенным размером. Полученные гранулы могут быть инкапсулированы.

[0163]

Пример лекарственной формы 4

Получение таблеток, содержащих следующие компоненты.

Компоненты: соединение, представленное формулой [1] или его фармацевтически приемлемая соль, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния и CMC-Na.

Соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемую соль, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, и CMC-Na просеивали и смешивали. Добавляли стеарат магния к смешанному порошку для получения смешанного порошка для приготовления. Этот смешанный порошок сразу же прессовали с получением таблеток.

[0164]

Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора NHE3 или тому подобного, соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально, как таковое. В качестве альтернативы, средство, содержащее соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, может быть введено перорально.

[0165]

Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора поглощения фосфора или тому подобного, соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально, как таковое. В качестве альтернативы, средство, содержащее соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, может быть введено перорально.

[0166]

Дозу соединения по настоящему изобретению изменяют в зависимости от реципиента, пути введения, конкретного заболевания, симптомов и тому подобного. Например, одна доза для перорального введения взрослому пациенту с анемией, составляет обычно 0,1 мг-1000 мг, предпочтительно, 1 мг-200 мг, и это количество желательно вводить один-три раза в день, или один раз в два или три дня.

[0167]

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы способами, показанными ниже. Способы получения, описанные ниже, приведены в качестве примеров общих способов получения и не ограничивают способы получения соединения по настоящему изобретению.

[0168]

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способа, известного как такового в области химии, или способа с одним или несколькими процессами, подобными указанному способу. Примеры таких способов включают способы, описанные в ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1986, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, and Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen Publishing Co., Ltd., 1985.

[0169]

Для синтеза соединения по настоящему изобретению, подходящие способы защиты и освобождения от защиты функциональной группы, содержащейся в исходном материале или промежуточном соединении и тому подобном, могут быть осуществлены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, например, способами, описанными в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 2006.

[0170]

Общие способы получения соединения по настоящему изобретению показаны на схемах 1-18. Способы получения, описанные ниже, приведены в качестве примеров общих способов получения соединений значительного большинства примеров, и они не ограничивают способы получения соединения по настоящему изобретению. Соединение по настоящему изобретению также может быть получено способом, хорошо известным специалисту в данной области, таким как изменение порядка выполнения стадий путем проведения реакции с гидроксильной группой или аминогруппой, снабженной защитной группой, и снятия защиты на последующей стадии, или изменением R², R¹¹, R¹², кольца Е, G², G³, G⁴, Z^A, Z^B, X¹, Z¹ и W в пределах объема настоящего изобретения добавлением новой стадии в ходе выполнения каждой стадии.

[0171]

В этих общих способах получения "реакция сочетания Соногаширы" означает реакцию при помощи которой, например, арилгалогенидное соединение или гетероарилгалогенидное соединение и ацетиленовое соединение соединяются с использованием палладиевого катализатора и медного катализатора в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин при температуре от 20°C до 200°C в инертном растворителе.

[0172]

Примеры палладиевого катализатора для использования в "реакции сочетания Соногаширы" включают палладиевые катализаторы, в основном, известные специалистам в данной области, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид. Примеры медного катализатора включают медные катализаторы, в основном, известные специалистам в данной области, такие как иодид меди(I), бромид меди(I) и хлорид меди(I).

[0173]

В этих общих способах получения "циклоприсоединение Хьюсгена" означает реакцию, с помощью которой, например, азидное соединение и алкиновое соединение подвергают [3+2]-диполярному циклоприсоединению в присутствии медного катализатора, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие аскорбата натрия при температуре от 20°C до 160°C в инертном растворителе.

[0174]

Примеры медного катализатора для использования в "циклоприсоединении Хьюсгена" включают медные катализаторы, в основном, известные специалистам в данной области, такие как иодид меди(I), бромид меди(I) и сульфат меди(II).

[0175]

В этих общих способах получения "реакция сочетания Сузуки" означает реакцию, при помощи которой, например, винилгалогенид, арилгалогенид или гетероарилгалогенид и арилборное соединение или гетероарилборное соединение соединяются в присутствии палладиевого катализатора и основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия при температуре от 20°C до 160°C в инертном растворителе.

[0176]

Примеры палладиевого катализатора для использования в "реакции сочетания Сузуки" включают палладиевые катализаторы, в основном, известные специалистам в данной области, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, бис(трифенилфосфин)палладий(II) диацетат и комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1). В качестве альтернативы, возможно образование катализатора на основе палладия(0) в системе с использованием ацетата палладия(II) или палладий-активированного угля и трифенилфосфина в присутствии основания и использование для реакции.

[0177]

Соединения (1-a), (2-a), (3-a), (3-b), (3-c), (3-e), (5-b), (6-a), (7-a), (7-b), (8-a), (8-b), (8-c), (10-a), (10-b), (10-d), (10-j), (11-a), (11-g), (12-a), (12-b), (13-b), (14-a), (16-c) и (18-a), которые являются исходными материалами для использования в общих способах синтеза, приведенных ниже, являются коммерчески доступными соединениями, известными в данной области соединениями или соединениями, синтезированными из легко доступных соединений с использованием различных методов органического синтеза, известных специалисту в данной области.

Схема 1: Способ синтеза соединения (1-b) или (1-c) из соединения (1-a)

[0178]

[Формула 54]

[0179]

В схеме, R², R¹¹ и R¹² такие, как определено выше.

[0180]

Стадия (1-1):

Способ получения соединения (1-b) или соединения (1-c): Соединение (1-b) или соединение (1-c) может быть получено с высокой оптической чистотой при помощи оптического разделения соединения (1-а) с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ или тому подобного.

Схема 2: Способ синтеза соединения (2-c) из соединения (1-b)

[0181]

[Формула 55]

[0182]

В схеме, R², R¹¹ и R¹² такие, как определено выше, и G¹ представляет собой защитную группу для ацетиленовой группы.

[0183]

Стадия (2-1):

Способ получения соединения (2-b): Соединение (2-b) может быть получено посредством "реакции сочетания Соногаширы" соединения (1-b) и соединения (2-a).

Стадия (2-2):

Способ получения соединения (2-c): Соединение (2-c) может быть получено посредством реакции удаления защитной группы соединения (2-b), с использованием в качестве субстрата карбоната калия или тетрабутиламмоний фторида и тому подобного, при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе.

Схема 3: Способ синтеза соединения (3-f) из соединения (1-b) или (3-d)

[0184]

[Формула 56]

[0185]

В схеме, R², R¹¹, R¹², R³¹, R³² и кольцо E такие, как определено выше, и Hal представляет собой атом галогена.

[0186]

Стадия (3-1):

Способ получения соединения (3-f): Соединение (3-f) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (1-b) и соединения (3-a).

Стадия (3-2):

Другой способ получения соединения (3-f): Соединение (3-f) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (1-b) и соединения (3-b).

Стадия (3-3):

Другой способ получения соединения (3-f): Соединение (3-f) может быть получено посредством реакции сочетания соединения (1-b) и соединения (3-с), с использованием катализатора на основе палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при температуре от 20°C до 160°C в инертном растворителе.

Стадия (3-4):

Способ получения соединения (3-d): Соединение (3-d) может быть получено по реакции соединения (1-b) в качестве субстрата с бис(пинаколато)дибороном в присутствии палладиевого катализатора, такого как комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1) и основания, такого как ацетат калия при температуре от 20°C до 160°C в инертном растворителе.

Стадия (3-5):

Другой способ получения соединения (3-f): Соединение (3-f) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (3-d) и соединения (3-e).

Схема 4: Способ синтеза соединения (4-b) из соединения (1-b)

[0187]

[Формула 57]

[0188]

В схеме, R², R¹¹ и R¹² такие, как определено выше.

[0189]

Стадия (4-1):

Способ получения соединения (4-a): Соединение (4-a) может быть получено по реакции соединения (1-b) в качестве субстрата с дицианидом цинка в присутствии катализатора на основе палладия(0) такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) при температуре от 20°C до 160°C в инертном растворителе.

Стадия (4-2):

Способ получения соединения (4-b): Соединение (4-b) может быть получено по реакции соединения (4-a) в качестве субстрата с азидом, таким как азид натрия, в присутствии соли неорганической кислоты амина, такой как хлорид аммония или гидрохлорид триэтиламина, при температуре от 20°C до 150°C в инертном растворителе.

Схема 5: Способ синтеза соединения (5-c) из соединения (4-a)

[0190]

[Формула 58]

[0191]

В схеме, R², R¹¹ и R¹² такие, как определено выше, и G² представляет собой C_1-6 алкильную группу.

[0192]

Стадия (5-1):

Способ получения соединения (5-a): Соединение (5-a) может быть получено по реакции соединения (4-a) в качестве субстрата с гидроксиламином при температуре от 20°C до 80°C в инертном растворителе.

Стадия (5-2):

Способ получения соединения (5-c): Соединение (5-c) может быть получено по реакции соединения (5-a) в качестве субстрата с соединением (5-b) в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 160°C в инертном растворителе.

Схема 6: Способ синтеза соединения (6-b) из соединения (2-c)

[0193]

[Формула 59]

[0194]

В схеме, R², R¹¹ и R¹² такие, как определено выше, и G² представляет собой C_1-6 алкильную группу.

[0195]

Стадия (6-1):

Способ получения соединения (6-b): Соединение (6-b) может быть получено по реакции соединения (2-c) в качестве субстрата с соединением (6-a) в присутствии фенилизоцианата и основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 20°C до 100°C в инертном растворителе.

Схема 7: Способ синтеза соединения (7-d) из соединения (7-a)

[0196]

[Формула 60]

[0197]

В схеме, n представляет собой целое число от 2 до 5, и Z^A представляет собой любую структуру, представленную следующей формулой группы [14]:

[0198]

[Формула 61]

[0199]

Стадия (7-1):

Способ получения соединения (7-c): Соединение (7-c) может быть получено по реакции соединения (7-a) в качестве субстрата с соединением (7-b) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 100°C в инертном растворителе.

Стадия (7-2):

Способ получения соединения (7-d): Соединение (7-d) может быть получено действием трифенилфосфина и воды на соединение (7-b) в качестве субстрата при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе, или действием палладий-активированного угля или тому подобного в присутствии или в отсутствие кислоты в атмосфере водорода или под давлением водорода.

Схема 8: Способ синтеза соединения (8-d) из соединения (7-a)

[0200]

[Формула 62]

[0201]

В схеме, G³ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и n и Z^A такие, как определено выше.

[0202]

Стадия (8-1):

Способ получения соединения (8-d): Соединение (8-d) может быть получено по реакции соединения (7-a) в качестве субстрата с соединением (8-a) в присутствии дегидратирующего конденсирующего агента, такого как различные карбодиимиды, азид дифенилфосфорной кислоты, соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония или гидрохлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина и в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе.

Стадия (8-2):

Другой способ получения соединения (8-d): Соединение (8-d) может быть получено по реакции соединения (7-a) в качестве субстрата с соединением (8-b) в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе.

Стадия (8-3):

Другой способ получения соединения (8-d): Соединение (8-d) может быть получено по реакции соединения (7-a) в качестве субстрата с соединением (8-c) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе.

Схема 9: Способ синтеза соединения (9-a) из соединения (2-c)

[0203]

[Формула 63]

[0204]

В схеме, R², R¹¹, R¹² и n такие, как определено выше.

[0205]

Стадия (9-1):

Способ получения соединения (9-a): Соединение (9-a) может быть получено посредством "циклоприсоединения Хьюсгена" соединения (2-c) и соединения (7-a).

Схема 10: Способ синтеза соединения (10-i) из соединения (10-a)

[0206]

[Формула 64]

[0207]

В схеме, R², R¹¹, R¹², кольцо E и n такие, как определено выше, Hal¹ и Hal² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом галогена, и G⁴ представляет собой защитную группу для аминогруппы.

[0208]

Стадия (10-1):

Способ получения соединения (10-c): Соединение (10-c) может быть получено по реакции соединения (10-a) в качестве субстрата с соединением (10-b) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или карбонат калия, при температуре от 20°C до 180°C в инертном растворителе.

Стадия (10-2):

Способ получения соединения (10-e): Соединение (10-e) может быть получено по реакции соединения (10-a) в качестве субстрата с соединением (10-d) таким же образом, как на стадии (10-1).

Стадия (10-3):

Способ получения соединения (10-f): Соединение (10-f) может быть получено действием трифенилфосфина и воды на соединение (10-e) в качестве субстрата при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе.

Стадия (10-4):

Другой способ получения соединения (10-c): Соединение (10-c) может быть получено путем защиты аминогруппы в соединении (10-f) в качестве субстрата с использованием ди-трет-бутилдикарбоната или тому подобного при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе.

Стадия (10-5):

Способ получения соединения (10-g): Соединение (10-g) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (10-c) и соединения (3-d).

Стадия (10-6):

Способ получения соединения (10-h): Соединение (10-h) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (10-a) и соединения (3-d).

Стадия (10-7):

Другой способ получения соединения (10-g): Соединение (10-g) может быть получено по реакции соединения (10-h) в качестве субстрата с соединением (10-b) таким же образом, как на стадии (10-1).

Стадия (10-8):

Способ получения соединения (10-i): Соединение (10-i) может быть получено посредством реакции удаления защитной группы соединения (10-g) в качестве субстрата с использованием кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или трифторуксусная кислота, при температуре от 20°C до 100°C в инертном растворителе, посредством реакции удаления защитной группы с использованием палладий-активированного угля или тому подобного в присутствии или в отсутствие кислоты, в атмосфере водорода или под давлением водорода.

Стадия (10-9):

Другой способ получения соединения (10-i): Соединение (10-i) может быть получено по реакции соединения (10-h) в качестве субстрата с соединением (10-j) таким же образом, как на стадии (10-1).

Схема 11: Способ синтеза соединения (11-f) из соединения (10-a)

[0209]

[Формула 65]

[0210]

В схеме R², R¹¹, R¹², кольцо E, Hal¹, Hal², n и G⁴ такие, как определено выше.

[0211]

Стадия (11-1):

Способ получения соединения (11-b): Соединение (11-b) может быть получено по реакции соединения (10-a) в качестве субстрата с соединением (11-a) в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия при температуре от 0°C до 60°C в инертном растворителе.

Стадия (11-2):

Способ получения соединения (11-c): Соединение (11-c) может быть получено с соединением (11-b) в качестве субстрата таким же образом, как на стадии (10-3).

Стадия (11-3):

Способ получения соединения (11-d): Соединение (11-d) может быть получено путем защиты аминогруппы в соединении (11-c) в качестве субстрата с использованием ди-трет-бутилдикарбоната или тому подобного при температуре от 0°C до 80°C в инертном растворителе.

Стадия (11-4):

Способ получения соединения (11-e): Соединение (11-e) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (11-d) и соединения (3-d).

Стадия (11-5):

Способ получения соединения (11-f): Соединение (11-f) может быть получено с соединением (11-e) в качестве субстрата, таким же образом, как на стадии (10-8).

Стадия (11-6):

Способ получения соединения (11-h): Соединение (11-h) может быть получено по реакции соединения (10-a) в качестве субстрата с соединением (11-g) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, при температуре от 0°C до 100°C в инертном растворителе.

Стадия (11-7):

Способ получения соединения (11-i): Соединение (11-i) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (11-h) и соединения (3-d).

Стадия (11-8):

Другой способ получения соединения (11-f): Соединение (11-f) может быть получено посредством реакции удаления защитной группы соединения (11-i) в качестве субстрата с использованием гидразина или тому подобного при температуре от 20°C до 100°C в инертном растворителе.

Схема 12: Способ синтеза соединения (12-f) из соединения (12-a)

[0212]

[Формула 66]

[0213]

В схеме R², R¹¹, R¹², n, Hal¹, Hal² и G⁴ такие, как определено выше, и X¹ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой формулу -СН- или атом азота.

[0214]

Стадия (12-1):

Способ получения соединения (12-c): Соединение (12-c) может быть получено по реакции соединения (12-a) в качестве субстрата с соединением (12-b) в присутствии основания, такого как карбонат калия и в присутствии или отсутствие тетрабутиламмония иодида при температуре от 0°C до 160°C в инертном растворителе.

Стадия (12-2):

Способ получения соединения (12-d): Соединение (12-d) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (12-c) и соединения (3-d).

Стадия (12-3):

Другой способ получения соединения (12-d): Соединение (12-d) может быть получено по реакции соединения (12-a) в качестве субстрата с соединением (12-e) в присутствии основания, такого как карбонат калия и в присутствии или отсутствие тетрабутиламмония иодида при температуре от 0°C до 160°C в инертном растворителе.

Стадия (12-4):

Способ получения соединения (12-f): Соединение (12-f) может быть получено с соединением (12-d) в качестве субстрата, таким же образом, как на стадии (10-8).

Схема 13: Способ синтеза соединения (13-e) или (13-f) из соединения (4-a)

[0215]

[Формула 67]

[0216]

В схеме R², R¹¹, R¹², n, G² и G⁴ такие, как определено выше.

[0217]

Стадия (13-1):

Способ получения соединения (13-a): Соединение (13-а) может быть получено действием алкоксида щелочного металла, такого как метоксид натрия, кислоты, такой как хлористоводородная кислота или хлористый ацетил и тому подобного, на соединение (4-а) в качестве субстрата при температуре от 0°C до 80°C в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол.

Стадия (13-2):

Способ получения соединения (13-c) или соединения (13-d): Соединение (13-c) или соединение (13-d) может быть получено по реакции соединения (13-a) в качестве субстрата с соединением (13-b) при температуре от 20°C до 160°C в инертном растворителе. Каждое полученное соединение может быть выделено при помощи разделения с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ или тому подобного.

Стадия (13-3):

Способ получения соединения (13-e): Соединение (12-f) может быть получено с соединением (13-c) в качестве субстрата, таким же образом, как на стадии (10-8).

Стадия (13-4):

Способ получения соединения (13-f): Соединение (13-f) может быть получено с соединением (13-d) в качестве субстрата, таким же образом, как на стадии (10-8).

Схема 14: Способ синтеза соединения (14-e) из соединения (14-a)

[0218]

[Формула 68]

В схеме R², R¹¹, R¹², кольцо E, Hal, G³, G⁴ и n такие, как определено выше.

[0219]

Стадия (14-1):

Способ получения соединения (14-b): Соединение (14-b) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (14-a) и соединения (3-d).

Стадия (14-2):

Способ получения соединения (14-c): Соединение (14-c) может быть получено действием гидроксида лития или гидроксида натрия и тому подобного, на соединение (14-b) в качестве субстрата при температуре от 0°C до 100°C в инертном растворителе.

Стадия (14-3):

Другой способ получения соединения (14-d): Соединение (14-d) может быть получено по реакции соединения (14-c) в качестве субстрата с соединением (10-b), таким же образом, как на стадии (8-1).

Стадия (14-4):

Соединение (14-e) может быть получено с соединением (14-d) в качестве субстрата, таким же образом, как на стадии (10-8).

Схема 15: Способ синтеза соединения (15-b) из соединения (15-a)

[0220]

[Формула 69]

[0221]

В схеме Z¹, R², R¹¹, R¹² и n такие, как определено выше.

[0222]

Стадия (15-1):

Способ получения соединения (15-b): Соединение (15-b) может быть получено посредством "циклоприсоединения Хьюсгена" соединения (15-a) и соединения (2-c).

Схема 16: Способ синтеза соединения (16-b) из соединения (16-a)

[0223]

[Формула 70]

[0224]

В схеме R², R¹¹, R¹², кольцо E, W, n и Z^A такие, как определено выше.

[0225]

Стадия (16-1):

Способ получения соединения (16-b): Соединение (16-b) может быть получено по реакции соединения (16-a) в качестве субстрата с соединением (7-b) таким же образом, как на стадии (7-1).

Способ получения соединения (16-d): Соединение (16-d) может быть получено по реакции соединения (16-a) в качестве субстрата с соединением (16-c) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 160°C в инертном растворителе.

Другой способ получения соединения (16-b): Соединение (16-b) может быть получено по реакции соединения (16-d) в качестве субстрата с соединением (16-e) в присутствии или в отсутствие основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, при температуре от 0°C до 160°C в инертном растворителе.

Схема 17: Способ синтеза соединения (17-a) из соединения (16-a)

[0226]

[Формула 71]

[0227]

В схеме R², R¹¹, R¹², кольцо E, W, n, Z^A и G³ такие, как определено выше.

[0228]

Стадия (17-1):

Способ получения соединения (17-a): Соединение (17-a) может быть получено по реакции соединения (16-a) в качестве субстрата с соединением (8-a) таким же образом, как на стадии (8-1).

Стадия (17-2):

Другой способ получения соединения (17-a): Соединение (17-a) может быть получено по реакции соединения (16-a) в качестве субстрата с соединением (8-b) таким же образом, как на стадии (8-2).

Стадия (17-3):

Другой способ получения соединения (17-a): Соединение (17-a) может быть получено по реакции соединения (16-a) в качестве субстрата с соединением (8-c) таким же образом, как на стадии (8-3).

Схема 18: Способ синтеза соединения (18-c) из соединения (18-a)

[0229]

[Формула 72]

[0230]

В схеме n, Z¹, Hal¹, Hal², кольцо E, R², R¹¹ и R¹² такие, как определено выше.

[0231]

Стадия (18-1):

Способ получения соединения (18-b): Соединение (18-b) может быть получено по реакции соединения (18-a) в качестве субстрата с соединением (10-a) таким же образом, как на стадии (10-1).

Стадия (18-2):

Способ получения соединения (18-c): Соединение (18-c) может быть получено посредством "реакции сочетания Сузуки" соединения (18-b) и соединения (3-d).

Схема 19: Способ синтеза соединения (19-c) из соединения (7-a)

[0232]

[Формула 73]

[0233]

В схеме n, R², R¹¹ и R¹² такие, как определено выше, n² представляет собой 4, и Z^B представляет собой структуру, представленную следующей формулой [15]:

[0234]

[Формула 74]

[0235]

Стадия (19-1):

Способ получения соединения (19-b): Соединение (19-b) может быть получено по реакции соединения (7-a) в качестве субстрата с соединением (19-a) таким же образом, как на стадии (8-1).

Стадия (19-2):

Способ получения соединения (19-c): Соединение (19-c) может быть получено посредством "циклоприсоединения Хьюсгена" соединения (19-b) и соединения (2-c).

[0236]

Температура реакции в общих способах получения соединения по настоящему изобретению находится в пределах от -78°C до 250°C, предпочтительно, от -20°C до 80°C. Время реакция находится в пределах от 5 минут до 3 суток, предпочтительно, от 30 минут до 18 часов. Способы получения могут быть осуществлены при нормальном давлении, при повышенном давлением, при микроволновом излучении и тому подобном.

[0237]

Основание, кислота, и инертный растворитель, описанные в общих способах получения соединения по настоящему изобретению, будут описаны более конкретно, но не ограничиваются последующими примерами. Также, подходящий способ выделения будет описан конкретно, но не ограничивается последующими примерами.

[0238]

Примеры "основания" включают: неорганические основания, такие как гидриды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и тому подобное), амиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (амид лития, амид натрия, диизопропиламид лития, дициклогексиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид калия и тому подобное), гидроксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и тому подобное), карбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов (карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и тому подобное), бикарбонаты щелочных металлов (бикарбонат натрия, бикарбонат калия и тому подобное) и фосфаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов (трикалийфосфат и тому подобное); C_1-15 алкоксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов (метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное); амины (триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и тому подобное) и основные гетероциклические соединения (пиридин, 4-диметиламинопиридин, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен), имидазол, 2,6-лутидин и тому подобное).

[0239]

Примеры ʺкислотыʺ включают неорганические кислоты (такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное), органические кислоты (такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, камфорсульфоновая кислота и тому подобное) и кислоты Льюиса (такие как трифторид бора, трибромид бора, хлорид алюминия, трифлат скандия, трифлат иттербия и тому подобное).

[0240]

"Инертный растворитель" не имеет особых ограничений, пока растворитель не ингибирует реакцию и растворяет исходное вещество до определенной степени. Примеры инертного растворителя включают нитрильные растворители, амидные растворители, галогензамещенные углеводородные растворители, простоэфирные растворители, ароматические растворители, углеводородные растворители, сложноэфирные растворители, спиртовые растворители, сульфоксидные растворители и воду. Указанные растворители могут быть использованы в виде смеси двух или нескольких растворителей в подходящем соотношении.

[0241]

Примеры нитрильных растворителей включают ацетонитрил и пропионитрил. Примеры амидных растворителей включают N,N-диметилформамид (далее в настоящем документе сокращенно обозначаемый как DMF), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон. Примеры галогензамещенных углеводородных растворителей включают дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода. Примеры простых эфирных растворителей включают диэтиловый эфир (далее в настоящем документе сокращенно называемый как "эфир"), тетрагидрофуран (далее в настоящем документе сокращенно обозначаемый как THF), 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Примеры ароматических растворителей включают бензол, толуол, ксилол и пиридин. Примеры углеводородных растворителей включают пентан, гексан, гептан и циклогексан. Примеры сложноэфирных растворителей включают этилацетат и этилформиат. Примеры спиртовых растворителей включают метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт и этиленгликоль. Примеры сульфоксидных растворителей включают диметилсульфоксид (далее в настоящем документе сокращенно обозначаемый как ДМСО).

[0242]

Соединения, полученные способами получения, описанными выше, могут быть выделены и очищены с помощью метода, известного в данной области, например, экстракции растворителем, жидкостной конверсии, растворения, кристаллизации, перекристаллизации, или различными хроматографическими методами.

[0243]

Защитные группы, которые могут быть использованы для соединений в общем способе получения соединения по настоящему изобретению, будут описаны ниже, но не ограничиваются нижеприведенными примерами. Могут быть выбраны любые другие подходящие защитные группы.

[0244]

Примеры защитной группы для аминогруппы включают C_1-6 ацильные группы (формил, ацетил, пропионил и тому подобное), C_2-15 алкоксикарбонильные группы (метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил и тому подобное), арилкарбонильные группы (бензоил и тому подобное), тритильную группу, фталоильную группу, N,N-диметиламинометиленовую группу, замещенную силильную группу (триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил и тому подобное) и C_2-6 алкенильные группы (1-аллил и тому подобное), каждую из которых обычно используют в синтезе пептидов. Указанные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкоксигруппы (метокси, этокси, пропокси и тому подобных) и нитрогруппы.

[0245]

Примеры защитной группы для карбоксигруппы включают C_1-6 алкильную группу (метил, этил, трет-бутил и тому подобные), C_7-20 аралкильную группу (бензил, тритил и тому подобные), фенильную группу, замещенную силильную группу (триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил и тому подобные) и C_2-6 алкенильную группу (1-аллил и тому подобные). Указанные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкоксигруппы (метокси, этокси, пропокси и тому подобных) и нитрогруппы.

[0246]

Примеры защитной группы для гидроксигруппы включают C_1-6 алкильную группу (метил, этил, трет-бутил и тому подобное), C_7-20 аралкильную группу (бензил, тритил и тому подобное), фенильную группу, замещенную силильную группу (триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил и тому подобное), C_2-6 алкенильную группу (1-аллил и тому подобное), C_1-6 ацильную группу (формил, ацетил, пропионил и тому подобное), C_2-15 алкоксикарбонильную группу (метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил и тому подобное), арилкарбонильную группу (бензоил и тому подобное), 2-тетрагидропиранильную группу и 2-тетрагидрофуранильную группу. Указанные группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкоксигруппы (метокси, этокси, пропокси и тому подобных) и нитрогруппы.

[0247]

Карбонильная группа может быть защищена, например, образованием циклического ацеталя (1,3-диоксана, 1,3-диоксолана и тому подобных) или нециклического ацеталя (ди-C_1-6 алкилацеталя (диметилацеталя, диэтилацеталя, и тому подобных)).

[0248]

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на ссылочные примеры, примеры, примеры испытаний и примеры получения лекарственной формы, ниже. Однако настоящее изобретение не должно быть ограничено этими примерами, и различные изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от объема настоящего изобретения.

[0249]

Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на ссылочные примеры, примеры и примеры испытаний, ниже. Однако настоящее изобретение не должно быть ограничено этими примерами, и возможны различные изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.

[0250]

Спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) измеряли при комнатной температуре при 200 МГц (GEMINI 2000/200, Varian Instruments) 300 МГц (INOVA 300, Varian Instruments, JEOL JNM-ECP300, JEOL Ltd. или JEOL JNM-ECX 300, JEOL Ltd.), 500 МГц (JEOL ECA 500 или JEOL JNM-ECP 500, JEOL Ltd.), или 600 МГц (JEOL JNM-ECA 600, JEOL Ltd.). Значения химических сдвигов в настоящем описании указаны в миллионных долях (δ) относительно внутреннего стандарта (тетраметилсилан).

[0251]

Масс-спектры измеряли с помощью Waters micromass ZQ (ESI: электрораспылительная ионизация), micromass Platform-LC mass spectrometer (EI: электронная ионизация) или Shimadzu LCMS-2010EV (ESI: электрораспылительная ионизация/APCI: химическая ионизация Dual при атмосферном давлении).

Масс-спектры измеряли с помощью Waters Micromass ZQ (ESI: электрораспылительная ионизация), Waters Acquity SQ Detector (ESI: электрораспылительная ионизация), Thermo SCIENTIFIC LTQ XL (ESI: электрораспылительная ионизация), Micromass GCT mass spectrometer (EI: электронная ионизация), Shimadzu LCMS-2010EV mass spectrometer (ESI: электрораспылительная ионизация/APCI: химическая ионизация Dual при атмосферном давлении), Shimadzu LCMS-IT-TOF mass spectrometer (ESI: электрораспылительная ионизация/APCI: химическая ионизация Dual при атмосферном давлении), Thermo Fisher Scientific LCQ Deca XP (ESI: электрораспылительная ионизация), или Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130 (ESI: электрораспылительная ионизация/APCI: химическая ионизация Dual при атмосферном давлении).

[0252]

Степень прогрессирования каждой реакции контролировали, используя ТСХ (Merck KGaA "Silica gel 60 F254" или Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH"), ВЭЖХ с обратной фазой или ЖХ-МС.

[0253]

Для колоночной хроматографии на силикагеле использовали Merck KGaA "Silica gel 60", Fuji Silysia Chemical Ltd. "Silica gel PSQ60", Kanto Chemical Co., Inc. "Silica gel 60" или "Silica gel 60N", Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX NH", или наполненную колонку (колонка YAMAZEN Hi-Flash(TM) Column, MORITEX Purif Pack, MORITEX Purif Pack-NH, картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-Sil, картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere или картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) ZIP(TM) Cartridge).

[0254]

В качестве колонки для препаративной ВЭЖХ использовали SunFire(TM) Prep C18OBD(TM) 5 мкм (внутренний диаметр 30 мм, длина 50 мм), YMC-Actus Triart C18 5 мкм (50×30 мм), Daicel Corporation CHIRALCEL OD-H 5 мкм (внутренний диаметр 20 мм, длина 250 мм), GL Science Inc. Inertsil ODS-3 5 мкм (внутренний диаметр 20 мм, длина 250 мм), Daicel Corporation CHIRALPAK IA 5 мкм (внутренний диаметр 20 мм, длина 250 мм), Daicel Corporation CHIRALPAK IB 5 мкм (внутренний диаметр 20 мм, длина 250 мм), или Daicel Corporation CHIRALPAK IE 5 мкм (внутренний диаметр 20 мм, длина 250 мм).

[0255]

При препаративной ЖХ-МС использовали Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130 (Waters XBridge(TM) Prep C18 5 мкм OBD(TM) (внутренний диаметр 19 мм, длина 100 мм) или YMC-Actus Triart C18 5 мкм (50×30 мм)).

[0256]

Ссылочный пример 1-1 (4S)-4-(3-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[0257]

[Формула 75]

4-(3-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (20 мг, описан в документе WO2003/048129) разделяли на четыре части (5 мг каждая) и разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (CHIRALPAK IA 5 мкм (внутренний диаметр 20 мм, длина 250 мм), гексан:2-пропанол=10:90, 5,0 мл/мин, 254 нм). Фракцию, элюированную в более позднее время удерживания (время удерживания: приблизительно 22 мин), концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, 100% эи) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,647 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 372 [M+H]⁺.

Хиральная ВЭЖХ Время удерживания 2,780 мин

Колонка: CHIRALPAK IA 3 мкм, 4,6×150 мм

Растворитель: гексан:2-пропанол=10:90, 1 мл/мин.

[0258]

Ссылочный пример 1-2 (4S)-4-(3-Бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2S,3S)-(+)-дибензоил-D-тартрат моноэтанол моногидрат

Раствор 4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (68 г, описан в документе WO2003/048129) в этаноле (1,4 л) нагревали до 40°C. (2S,3S)-(+)-Дибензоил-D-винную кислоту (65 г) и воду (68 мл) добавляли к раствору, и смесь нагревали до 72°C, затем охлаждали и перемешивали. В тот момент, когда смесь оставляли охлаждаться до 40-50°C, к ней добавляли затравочные кристаллы. Реакционную смесь охлаждали льдом, и нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали охлажденным льдом этанолом с получением указанного в заголовке соединения (55 г, 38%, 99,5% эи) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 1,17 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,87 (с, 3H), 3,13-3,26 (м, 1H), 3,46-3,54 (м, 1H), 3,55-3,65 (м, 2H), 4,05-4,17 (м, 1H), 4,37-4,54 (м, 2H), 4,83-4,91 (м, 2H), 5,87-5,93 (м, 2H), 6,64-6,70 (м, 1H), 7,10-7,18 (м, 1H), 7,28 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,45-7,53 (м, 5H), 7,57-7,67 (м, 2H), 8,06-8,15 (м, 4H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

[0259]

Ссылочный пример 2-1 (4S)-6,8-Дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[0260]

[Формула 76]

(1) К раствору (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,20 г), полученного в ссылочном примере 1-1, в ацетонитриле (2,0 мл) и триэтиламина (2,3 мл), добавляли иодид меди(I) (5,1 мг), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (19 мг) и триметилсилилацетилен (0,12 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при микроволновом излучении (Biotage 60, 100°C). Реакционный раствор фильтровали через Celite (зарегистрированный торговый знак), и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 70:30) с получением (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-{3-[(триметилсилил)этинил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,13 г, 59%) в виде коричневого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,935 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 388 [M+H]⁺.

(2) К раствору (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-{3-[(триметилсилил)этинил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,13 г) в метаноле (3,8 мл), карбонат калия (0,18 г) добавляли при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=100:0 → 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 82%) в виде коричневого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,635 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 316 [M+H]⁺.

[0261]

Ссылочный пример 2-2 Гидрохлорид (4S)-6,8-Дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

(4S)-6,8-Дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в ссылочном примере 2-1, растворяли в этаноле. Затем к раствору добавляли 4 моль/л хлорида водорода в 1,4-диоксане, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,635 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 316 [M+H]⁺.

[0262]

Ссылочный пример 3-1 6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[0263]

[Формула 77]

К раствору 4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,50 г, описан в документе WO2003/048129) (0,50 г) в 1,4-диоксане (5,0 мл), бис(пинаколато)диборон (0,51 г), комплекс дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1) (0,11 г) и ацетат калия (0,26 г) добавляли при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 6 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем к нему добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали через Celite (зарегистрированный торговый знак), а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 53%) в виде коричневого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 12H), 2,49 (с, 3H), 2,59 (дд, J=11,5, 9,5 Гц, 1H), 3,02-3,09 (м, 1H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,94 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,25-4,33 (м, 1H), 6,72-6,77 (м, 1H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,28-7,35 (м, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,73 (дт, J=7,3, 1,2 Гц, 1H).

МС(+): 418 [M+H]⁺.

[0264]

Ссылочный пример 3-2 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[0265]

[Формула 78]

Суспензию (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,66 г), полученного в ссылочном примере 1-1, бис(пинаколато)дибора (0,67 г), ацетата калия (0,35 г) и комплекса дихлорид [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II)-дихлорметан (1:1) (0,14 г) в 1,4-диоксане (8,8 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов в атмосфере газообразного аргона. К реакционному раствору добавляли воду. Затем реакционную смесь сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 70:30) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=99:1 → 50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 20%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,36 (с, 12H), 2,48 (с, 3H), 2,52-2,63 (м, 1H), 2,96-3,06 (м, 1H), 3,42-3,53 (м, 1H), 3,82-3,94 (м, 1H), 4,22-4,33 (м, 1H), 6,73-6,78 (м, 1H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,28-7,35 (м, 1H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,69-7,75 (м, 1H).

МС(+): 418 [M+H]⁺.

[0266]

Ссылочный пример 3-3 Гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

К ((4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину (25 мг), полученному в ссылочном примере 3-2, добавляли 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (22 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,29 (с, 12H), 2,96 (с, 3H), 3,46-3,64 (м, 1H), 3,65-3,86 (м, 1H), 4,25-4,51 (м, 1H), 4,51-4,63 (м, 1H), 4,63-4,83 (м, 1H), 6,71 (уш.с, 1H), 7,35-7,51 (м, 2H), 7,55 (уш.с, 1H), 7,61-7,76 (м, 2H), 11,32 (уш.с, 1H).

МС(+): 418 [M+H]⁺.

[0267]

Ссылочный пример 4-1 3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]бензонитрил

[0268]

[Формула 79]

К раствору (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,50 г), полученного в ссылочном примере 1-1, в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), дицианид цинка (0,40 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,31 г) добавляли при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0→30:70) с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 94%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,553 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 317 [M+H]⁺.

[0269]

Ссылочный пример 5-1 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}мочевина)

[0270]

[Формула 80]

К раствору 2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этанамина (0,50 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,60 г) и 1,4-диизоцианатобутан (0,20 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г, 37%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,588 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 489 [M+H]⁺.

[0271]

Ссылочный пример 5-2 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевина]

[0272]

[Формула 81]

К раствору 2-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этанамина (0,50 г) в хлороформе (7,5 мл) добавляли триэтиламин (0,79 мл) при охлаждении льдом, затем раствор 1,4-диизоцианатобутана (0,15 мл) в хлороформе (7,5 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 76%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43-1,58 (м, 4H), 3,15-3,23 (м, 4H), 3,32-3,45 (м, 8H), 3,52-3,58 (м, 4H), 3,62-3,72 (м, 20H), 5,10-5,25 (м, 4H).

МС(+): 577 [M+H]⁺.

[0273]

Ссылочный пример 5-3 1,1'-Бензол-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}мочевина)

[0274]

[Формула 82]

Указанное в заголовке соединение (0,16 г, 55%) получали в виде бесцветного твердого вещества по существу такой же реакцией, как в ссылочном примере 5-1, за исключением того, что 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 0,679 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 509 [M+H]⁺.

[0275]

Ссылочный пример 5-4 1,1'-[Карбонилбис(иминоэтан-2,1-диил)]бис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевина]

[0276]

[Формула 83]

(1) К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (1,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (3,2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли небольшое количество хлороформа, затем добавляли этилацетат и нерастворимое вещество собирали фильтрованием с получением ди-трет-бутил[карбонилбис(иминоэтан-2,1-диил)]бискарбамата (1,6 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,728 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 347 [M+H]⁺.

(2) К ди-трет-бутил[карбонилбис(иминоэтан-2,1-диил)]бискарбамату (1,4 г) добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к этому добавляли 1,4-диоксан (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием и промывали хлороформом с получением гидрохлорида 1,3-бис(2-аминоэтил)мочевины (0,70 г, 80%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,230 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 147 [M+H]⁺.

(3) К раствору 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанамина (0,93 г) в хлороформе (10 мл) добавляли триэтиламин (0,85 мл) и 4-нитрофенилкарбонохлоридат (0,82 г), и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=95:5 → 0:100) с получением 4-нитрофенил-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамата (0,90 г, 55%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,868 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 384 [M+H]⁺.

(4) К раствору 4-нитрофенил-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамата (0,89 г) в хлороформе (4,0 мл) добавляли триэтиламин (0,32 мл) и гидрохлорид 1,3-бис(2-аминоэтил)мочевины (0,25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли к смеси N,N-диметилформамид (4,0 мл) и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Затем, нерастворимое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 75%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,580 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 635 [M+H]⁺.

[0277]

Ссылочный пример 6-1 N,N'-Бис{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}бутандиамид

[0278]

[Формула 84]

К раствору 2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этанамина (0,20 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл), бутандиовую кислоту (68 мг), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (0,87 г) и триэтиламин (0,12 г) добавляли, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали с помощью препаративной ЖХ-МС (ЖХ (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN=90:10 → 20:80 → 5:95), 50 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 65%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,583 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 431 [M+H]⁺.

[0279]

Ссылочный пример 6-2 1-Азидо-N-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}-10-оксо-3,6,12-триокса-9-азатетрадекан-14-амид

[0280]

[Формула 85]

Указанное в заголовке соединение (0,15 г, 61%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 6-1, за исключением того, что 2,2'-оксидиуксусную кислоту использовали вместо бутандиовой кислоты.

ЖХ-МС Время удерживания 0,601 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 447 [M+H]⁺.

[0281]

Ссылочный пример 6-3 (2R,3R)-N,N'-Бис{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}-2,3-дигидроксибутандиамид

[0282]

[Формула 86]

Указанное в заголовке соединение (0,15 г, 56%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 6-1, за исключением того, что L-(+)-винную кислоту использовали вместо бутандиовой кислоты.

ЖХ-МС Время удерживания 0,512 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 463 [M+H]⁺.

[0283]

Ссылочный пример 6-4 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Бис{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамид

[0284]

[Формула 87]

К раствору 1,6-диметила D-галактарата (0,25 г, описан в документе WO2014/002039) в метаноле (5,0 мл) добавляли 2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этанамин (0,46 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,46 г), и смесь перемешивали в течение 6 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (ЖХ (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN=95:5 → 50:50 → 5:95), 50 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 46%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,823 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 523 [M+H]⁺.

[0285]

Ссылочный пример 6-5 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Бис(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамид

[0286]

[Формула 88]

К раствору 1,6-диметил-D-галактарата (0,50 г, описан в документе WO2014/002039) в метаноле (5,0 мл) добавляли 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанамин (1,1 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,92 г), смесь перемешивали в течение 6 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (ЖХ (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN=95:5 → 50:50 → 5:95), 50 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 66%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,934 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 611 [M+H]⁺.

[0287]

Ссылочный пример 6-6 1-Азидо-N-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-15,18-бис(1-азидо-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азатетрадекан-14-ил)-13-оксо-3,6,9-триокса-12,15,18-триазаэйкозан-20-амид

[0288]

[Формула 89]

К раствору 2,2',2'',2'''-(этан-1,2-диилдинитрило)тетрауксусной кислоты (0,17 г) и 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанамина (0,17 г) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанамин (0,50 г), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (1,1 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0,50 мл) добавляли, и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 61%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,200 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1094 [M+H]⁺.

[0289]

Ссылочный пример 7-1 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этанамин

[0290]

[Формула 90]

Раствор гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (50 мг), полученного в ссылочном примере 2-2, 2-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этанамина (31 мг), сульфата меди (2,0 мг) и аскорбата натрия (6,0 мг) в смешанном растворителе этанол (2,0 мл)-вода (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 53%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,769 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 534 [M+H]⁺.

[0291]

Ссылочный пример 7-2 14-(4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амин

[0292]

[Формула 91]

(1) К раствору 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (2,0 г) в хлороформе (20 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (3,2 г), и затем, медленно добавляли гидроксид калия (3,8 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение 3 часов при охлаждении льдом, и затем к реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диилбис(4-метилбензолсульфонат) (4,7 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,45 (с, 6H), 3,50-3,65 (м, 12H), 3,66-3,72 (м, 4H), 4,11-4,19 (м, 4H), 7,30-7,38 (м, 4H), 7,74-7,84 (м, 4H).

МС(+): 547 [M+H]⁺.

(2) К раствору 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диилбис(4-метилбензолсульфоната) (4,7 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл), добавляли тетрабутиламмоний иодид (0,31 г) и азид натрия (2,2 г), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=75:25 → 10:90) с получением 1,14-диазидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекана (1,7 г, 71% (2 стадии)) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,39 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,64-3,71 (м, 16H).

МС(+): 311 [M+Na]⁺.

(3) К раствору 1,14-диазидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекана (1,7 г) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли тетрагидрофуран (1 мл) и 1 моль/л хлористоводородной кислоты (15 мл) при охлаждении льдом. Затем, к этому добавляли раствор трифенилфосфина (1,6 г) в диэтиловом эфире (5,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. Органический слой отделяли, и водный слой промывали диэтиловым эфиром. Значение рН водного слоя доводили до 14 добавлением гидроксида натрия, с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина (1,3 г, 85%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,87 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,39 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,48-3,54 (м, 2H), 3,58-3,72 (м, 14H).

МС(+): 263 [M+H]⁺.

(4) Указанное в заголовке соединение (98 мг, 30%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 7-1, за исключением того, что 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амин использовали вместо 2-(2-(2-(2-азидоэтокси)этокси)этокси)этанамина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,63 (дд, J=11,5, 8,5 Гц, 1H), 2,84 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,02 (дд, J=11,5, 5,3 Гц, 1H), 3,42-3,69 (м, 15H), 3,84 (д, J=15,7 Гц, 1H), 3,88-3,96 (м, 2H), 4,21-4,32 (м, 1H), 4,55-4,63 (м, 2H), 6,81 (дд, J=2,0, 0,9 Гц, 1H), 7,10 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=2,0, 0,9 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,68 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,74 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H).

МС(+): 578 [M+H]⁺.

[0293]

Ссылочный пример 7-3 17-(4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-амин

[0294]

[Формула 92]

Указанное в заголовке соединение (0,13 г, 28% (4 стадии)) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 7-2(1)(2)(3)(4), за исключением того, что 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диол использовали вместо 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,63 (дд, J=11,7, 8,5 Гц, 1H), 2,84 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,03 (дд, J=11,7, 4,7 Гц, 1H), 3,43-3,70 (м, 19H), 3,84 (д, J=16,0 Гц, 1H), 3,88-3,95 (м, 2H), 4,21-4,33 (м, 1H), 4,54-4,63 (м, 2H), 6,81 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,68 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,72-7,76 (м, 1H), 7,99 (с, 1H).

МС(+): 622 [M+H]⁺.

[0295]

Ссылочный пример 7-4 (2R,3R)-N,N'-Бис(14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)-2,3-дигидроксибутандиамид

[0296]

[Формула 93]

К 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амину (0,30 г), полученному в ссылочном примере 7-2(3), и N,N-диизопропилэтиламину (0,20 мл) в метаноле (6,0 мл) добавляли (+)-диметил L-тартрат (82 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 48 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты, с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой пропускали через разделитель фаз Biotage (зарегистрированный торговый знак), и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г) в виде желтого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,097 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 639 [M+H]⁺.

[0297]

Ссылочный пример 7-5 (2R,3R)-N,N'-Бис(17-азидо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил)-2,3-дигидроксибутандиамид

[0298]

[Формула 94]

Указанное в заголовке соединение (0,19 г, 51%) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 7-4, за исключением того, что 17-азидо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-амин, полученный в ссылочном примере 7-3(3), использовали вместо 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2(3).

ЖХ-МС Время удерживания 1,144 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 727 [M+H]⁺.

[0299]

Ссылочный пример 7-6 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Бис(14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамид

[0300]

[Формула 95]

Указанное в заголовке соединение (0,20 г, 63%) получали в виде бесцветного твердого вещества по существу такой же реакцией, как в ссылочном примере 6-4, за исключением того, что 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амин, полученный в ссылочном примере 7-2(3), использовали вместо 2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этанамина.

ЖХ-МС Время удерживания 1,012 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 699 [M+H]⁺.

[0301]

Ссылочный пример 7-7 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Бис(17-азидо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамид

[0302]

[Формула 96]

Указанное в заголовке соединение (0,25 г, 61%) получали в виде бесцветного твердого вещества по существу такой же реакцией, как в ссылочном примере 6-4, за исключением того, что 17-азидо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-амин, полученный в ссылочном примере 7-3(3), использовали вместо 2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этанамина.

ЖХ-МС Время удерживания 1,066 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 787 [M+H]⁺.

[0303]

Ссылочный пример 8-1 4-Бром-N-метилпиридин-2-амин

[0304]

[Формула 97]

К 4-бром-2-фторпиридину (0,50 г) добавляли 2,0 моль/л раствора метиламина в тетрагидрофуране (7,1 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при микроволновом излучении (Biotage 60, 150°C). Реакционный раствор концентрировали, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MORITEX Purif Pack-NH, гексан:этилацетат=99:1 → 60:40) с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 93%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,91 (д, J=5,1 Гц, 3H), 6,56 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=5,4, 1,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=5,4 Гц, 1H).

МС(+): 187 [M+H]⁺.

[0305]

Ссылочный пример 8-2 6-Хлор-N-метилпиримидин-4-амин

[0306]

[Формула 98]

К раствору 4,6-дихлорпиримидина (0,50 г) в тетрагидрофуране (0,84 мл) добавляли триэтиламин (0,94 мл), затем 2,0 моль/л раствора метиламина в тетрагидрофуране (1,7 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Реакционный раствор концентрировали, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MORITEX Purif Pack-NH, хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 93%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,96 (д, J=5,0 Гц, 3H), 6,35 (с, 1H), 8,35 (с, 1H).

МС(+): 144 [M+H]⁺.

[0307]

Ссылочный пример 8-3 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин трифторацетат

[0308]

[Формула 99]

(1) К раствору 4,6-дихлорпиримидина (0,60 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли триэтиламин (0,56 мл), затем суспензию трет-бутил-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамата (0,50 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли небольшими порциями, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 60°C в течение 5 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду к полученному остатку, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 92:8) с получением трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата (0,59 г, 41%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,22-3,76 (м, 12H), 6,39 (с, 1H), 8,35 (с, 1H).

МС(+): 361 [M+H]⁺.

(2) К суспензии гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,25 г), полученного в ссылочном примере 3-3, трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата (0,20 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (32 мг) в 1,4-диоксане (8,0 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1,4 мл) добавляли в атмосфере газообразного аргона, и смесь перемешивали в течение 12 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем нерастворимое вещество отфильтровывали. Полученный фильтрат очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата (0,28 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 1,41 (с, 9H), 3,12-3,25 (м, 5H), 3,44-3,97 (м, 12H), 4,45-4,56 (м, 1H), 4,73-4,84 (м, 2H), 6,85-6,92 (м, 1H), 6,98-7,08 (м, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,65-7,91 (м, 3H), 8,65-8,75 (м, 1H).

МС(+): 616 [M+H]⁺.

(3) К раствору трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата (0,28 г) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, с последующим проведением азеотропии с метанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,04-3,15 (м, 5H), 3,57-3,91 (м, 12H), 4,41-4,51 (м, 1H), 4,69-4,78 (м, 2H), 6,80-6,89 (м, 1H), 6,96-7,07 (м, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,70-7,88 (м, 2H), 8,59-8,71 (м, 1H).

МС(+): 516 [M+H]⁺.

[0309]

Ссылочный пример 8-4 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-амин

(1) Раствор 2,6-дихлорпиразина (0,30 г), трет-бутил-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамата (0,50 г) и триэтиламина (0,62 мл) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем к нему добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 80:20) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=92:8 → 34:66) с получением трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата (0,29 г, 40%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,20-3,45 (м, 2H), 3,53-3,71 (м, 10H), 5,00-5,10 (м, 1H), 5,34-5,46 (м, 1H), 7,67-7,88 (м, 2H).

МС(+): 361 [M+H]⁺.

(2) К раствору (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,16 г), полученного в ссылочном примере 3-2, и трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата (0,25 г) в 1,4-диоксане (7,5 мл) добавляли раствор бикарбоната натрия (0,16 г) в воде (2,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22 мг) в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=97:3 → 30:70 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата (0,25 г) в виде желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (уш.с, 9H), 3,06 (с, 3H), 3,21-3,89 (м, 16H), 3,99-4,24 (м, 1H), 4,65-4,89 (м, 2H), 6,79-6,86 (м, 1H), 7,32 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,53 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,21 (с, 1H).

МС(+): 616 [M+H]⁺.

(3) К раствору трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата (0,29 г) в 1,2-дихлорэтане (3,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 78% (2 стадии)) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,50 (с, 3H), 2,66-2,71 (м, 1H), 2,76 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,07-3,12 (м, 1H), 3,50 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,58 (д, J=16,10 Гц, 1H), 3,60-3,71 (м, 8H), 3,88 (д, J=16,10 Гц, 1H), 4,37-4,41 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H).

МС(+): 516 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 8-5 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-амин дитрифторацетат

(1) К раствору трет-бутил-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамата (0,40 г) в диметилсульфоксиде (5,0 мл) добавляли карбонат калия (0,45 г) и 2,5-дибромпиримидин (0,38 г) и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 20:80) с получением трет-бутил-[2-(2-{2-[(5-бромпиримидин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата (0,51 г, 78%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,928 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 405 [M+H]⁺.

(2) Указанное в заголовке соединение (0,10 г) получали в виде бесцветного аморфного вещества по существу такой же реакцией, как в ссылочном примере 8-3(2)(3), за исключением того, что трет-бутил-[2-(2-{2-[(5-бромпиримидин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата, полученного в ссылочном примере 8-3(1).

ЖХ-МС Время удерживания 0,294 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 516 [M+H]⁺.

[0310]

Ссылочный пример 8-6 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-4-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4- ил)фенил]пиридин-2-амин трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (40 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-3(1)(2)(3), за исключением того, что 4-бром-2-фторпиридин использовали вместо 4,6-дихлорпиримидина, и 6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в ссылочном примере 3-1, использовали вместо гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в ссылочном примере 3-3.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,06-3,13 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,60-3,83 (м, 11H), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,46-4,58 (м, 1H), 4,73-4,87 (м, 2H), 6,82-6,89 (м, 1H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,32-7,38 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,50-7,54 (м, 1H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,71-7,76 (м, 1H), 7,78-7,85 (м, 1H), 7,88-7,94 (м, 1H).

МС(+): 515 [M+H]⁺.

[0311]

Ссылочный пример 8-7 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амин трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (0,34 г) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-3(1)(2)(3), за исключением того, что 4-бром-2-фторпиридин использовали вместо 4,6-дихлорпиримидина.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,06-3,13 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,60-3,75 (м, 9H), 3,75-3,82 (м, 2H), 3,85-3,96 (м, 1H), 4,46-4,57 (м, 1H), 4,72-4,83 (м, 2H), 6,84-6,90 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,79-7,85 (м, 1H), 7,88-7,93 (м, 2H).

МС(+): 515 [M+H]⁺.

[0312]

Ссылочный пример 8-8 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-4-амин трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (0,18 г) получали в виде коричневого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-5(1)(2), за исключением того, что 3,5-дибромпиридазин использовали вместо 2,5-дибромпиримидина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (уш.с, 9H), 2,49 (с, 3H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,87-3,20 (м, 1H), 3,25-3,90 (м, 14H), 4,27-4,41 (м, 1H), 4,95 (уш.с, 1H), 5,06 (уш.с, 1H), 6,67-7,01 (м, 2H), 7,12-7,26 (м, 2H), 7,42 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,88-7,96 (м, 1H), 8,53-8,70 (м, 1H).

МС(+): 616 [M+H]⁺.

(2) Указанное в заголовке соединение (0,18 г, колич.) получали в виде коричневого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-3(3), за исключением того, что трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата, полученного в ссылочном примере 8-3(2).

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,07-3,14 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,63-3,75 (м, 10H), 3,75-3,83 (м, 4H), 3,86-3,98 (м, 1H), 4,44-4,58 (м, 1H), 4,76-4,90 (м, 3H), 6,89 (с, 1H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,49-7,57 (м, 1H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,49-8,82 (м, 1H).

МС(+): 516 [M+H]⁺

[0313]

Ссылочный пример 8-9 N-(2-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин

(1) К раствору 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанамина (2,8 г) в N,N-диметилформамиде (24 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,8 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=98:2 → 30:70) с получением трет-бутил-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамата (4,2 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,26-3,37 (м, 2H), 3,36-3,44 (м, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 3,59-3,73 (м, 10H), 5,02 (ушир. с, 1H).

МС(+): 341 [M+Na]⁺.

(2) К раствору трет-бутил-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамата (4,2 г) в тетрагидрофуране (35 мл) добавляли трифенилфосфин (3,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут и при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:этилацетат=100:0 → 0:100). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Затем добавляли воду к полученному остатку, и смесь промывали толуолом. Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамата (3,1 г, 84% (2 стадии)) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 2,84-2,91 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 2H), 3,48-3,58 (м, 4H), 3,59-3,70 (м, 8H), 5,25 (ушир. с, 1H).

МС(+): 293 [M+H]⁺.

(3) К раствору 4,6-дихлорпиримидина (0,20 г) и трет-бутил-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамата (0,36 г) в ацетонитриле (7,4 мл) добавляли карбонат калия (0,20 г), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 17 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 88:12) с получением трет-бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}карбамата (0,51 г, колич.) в виде желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,44 (с, 9H), 3,20-3,40 (м, 2H), 3,44-3,75 (м, 14H), 6,42 (с, 1H), 8,34 (с, 1H).

МС(+): 405 [M+H]⁺.

(4) трет-Бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат трифторацетат (0,17 г) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-3(2), за исключением того, что трет-бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата, полученного в ссылочном примере 8-3(1).

ЖХ-МС Время удерживания 0,547 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 660 [M+H]⁺.

(5) Указанное в заголовке соединение (0,11 г, 40% (2 стадии)) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(3), за исключением того, что трет-бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-4(2).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,46 (с, 3H), 2,56-2,67 (м, 1H), 2,81-2,90 (м, 2H), 2,94-3,06 (м, 1H), 3,47-3,57 (м, 3H), 3,58-3,73 (м, 12H), 3,76-3,86 (м, 1H), 4,25-4,36 (м, 1H), 6,28 (ушир. с, 1H), 6,70-6,77 (м, 1H), 6,78-6,83 (м, 1H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,39 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,78-7,87 (м, 2H), 8,64 (д, J=1,1 Гц, 1H).

МС(+): 560 [M+H]⁺.

[0314]

Ссылочный пример 8-10 N-(2-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-4-амин

(1) трет-Бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-бромпиридазин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат (0,28 г, 50%) получали в виде коричневого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-5(1), за исключением того, что 3,5-дибромпиридазин использовали вместо 2,5-дибромпиримидина, и трет-бутил-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамат, полученный в ссылочном примере 8-9(2), использовали вместо трет-бутил-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамата.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,21-3,70 (м, 16H), 5,26 (уш.с, 1H), 5,44 (уш.с, 1H), 6,59-6,75 (м, 1H), 8,50-8,62 (м, 1H).

МС(+): 449, 451 [M+H]⁺.

МС(-): 447, 449 [M-H]^-.

(2) Указанное в заголовке соединение (34 мг, 13% (2 стадии)) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(2)(3), за исключением того, что трет-бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-бромпиридазин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата, полученного в ссылочном примере 8-4(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,50 (с, 3H), 2,63-2,86 (м, 3H), 3,05-3,17 (м, 1H), 3,44-3,74 (м, 15H), 3,86-3,94 (м, 1H), 4,35-4,46 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,44-7,53 (м, 1H), 7,74-7,85 (м, 2H), 8,53 (д, J=3,4 Гц, 1H).

МС(+): 560 [M+H]⁺.

[0315]

Ссылочный пример 8-11 N-(2-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-амин

Указанное в заголовке соединение (0,14 г, 27% (3 стадии)) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(1)(2)(3), за исключением того, что 2,6-дихлорпиразин использовали вместо 4,6-дихлорпиримидина, и трет-бутил-2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамат, полученный в ссылочном примере 8-9(2), использовали вместо трет-бутил-2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамата.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,46-2,51 (м, 3H), 2,55-2,75 (м, 1H), 2,84-2,92 (м, 2H), 2,98-3,08 (м, 1H), 3,50-3,60 (м, 3H), 3,61-3,77 (м, 12H), 3,77-3,85 (м, 1H), 4,25-4,37 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 6,83-6,87 (м, 1H), 7,14-7,21 (м, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,32-7,52 (м, 1H), 7,78-7,83 (м, 1H), 7,83-7,93 (м, 2H), 8,22 (с, 1H).

МС(+): 560 [M+H]⁺.

[0316]

Структуры ссылочных примеров 8-4-8-11 показаны в таблице 1-1 ниже.

[0317]

[Таблица 1-1]

Ссылочный пример 8-4 Ссылочный пример 8-5 Ссылочный пример 8-6 Ссылочный пример 8-7 Ссылочный пример 8-8 Ссылочный пример 8-9 Ссылочный пример 8-10 Ссылочный пример 8-11

[0318]

Ссылочный пример 9-1 N-(2-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-амин

[0319]

[Формула 100]

(1) К раствору 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанамина (1,5 г) в диметилсульфоксиде (80 мл) добавляли 2,5-дибромпиримидин (1,7 г) и карбонат калия (1,9 г) и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением N-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-бромпиримидин-2-амина (2,1 г, 81%).

ЖХ-МС Время удерживания 0,849 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 375, 377 [M+H]⁺.

(2) К раствору (N-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-бромпиримидин-2-амина (1,8 г) в смешанном растворителе тетрагидрофуран (42 мл)-вода (8,3 мл) добавляли трифенилфосфин (1,2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Ди-трет-бутилдикарбонат (1,9 г) добавляли к реакционному раствору, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением N-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-бромпиримидин-2-амина (1,1 г, 57%).

ЖХ-МС Время удерживания 0,929 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 449, 451 [M+H]⁺.

(3) Указанное в заголовке соединение (0,27 г, 33% (2 стадии)) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества при помощи такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(2)(3), за исключением того, что трет-бутил-({2-[2-(2-{2-[(5-бромпиримидин-2-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата, полученного в ссылочном примере 8-4(1).

ЖХ-МС Время удерживания 0,358 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 560 [M+H]⁺.

[0320]

Ссылочный пример 10-1 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амин трифторацетат

[0321]

[Формула 101]

(1) К суспензии (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,15 г), полученного в ссылочном примере 1-1, (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (0,12 г), и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (46 мг) в 1,4-диоксане (20 мл), добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1,0 мл), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=88:12 → 0:100) с получением (4S)-6,8-дихлор-4-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,14 г, 88%) в виде коричневого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,661 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 387 [M+H]⁺.

(2) Смесь (4S)-6,8-дихлор-4-[3-(6-фторпиридин-3-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,14 г) и трет-бутил-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамата (0,90 г) перемешивали в течение 4 часов при микроволновом излучении (Biotage 60, 130°C). К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=98:2 → 80:20) с получением трет-бутил-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата (0,17 г, 75%) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,520 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 615 [M+H]⁺.

(3) Указанное в заголовке соединение (0,27 г) получали в виде коричневого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-3(3), за исключением того, что трет-бутил-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3(2).

ЖХ-МС Время удерживания 0,568 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 515 [M+H]⁺.

[0322]

Ссылочный пример 10-2 N-(2-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амин

[0323]

[Формула 102]

Выполняли по существу такую же реакцию, как в ссылочном примере 10-1(2)(3), за исключением того, что трет-бутил-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)карбамат, полученный в ссылочном примере 8-9(2), использовали вместо трет-бутил-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамата. Продукт реакции очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 60% (2 стадии)) в виде желтого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,594 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 559 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 10-3 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амин

[0324]

[Формула 103]

(1) К раствору (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,48 г), полученного в ссылочном примере 3-2, и 3,5-дихлорпиридазина (0,22 г) в 1,4-диоксане (18 мл), добавляли раствор карбоната натрия (0,46 г) в воде (6,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (63 мг) в атмосфере газообразного аргона, и смесь перемешивали в течение 15 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем, этилацетат добавляли к полученному остатку и полученную смесь фильтровали через Celite (зарегистрированный торговый знак). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=97:3 → 30:70 → 5:95, 40 мл/мин.) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=100:0 → 80:20) с получением (4S)-6,8-дихлор-4-[3-(6-хлорпиридазин-4-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,37 г, 83%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,49 (с, 3H), 2,65-2,70 (м, 1H), 2,97-3,09 (м, 1H), 3,59 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,81 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,27-4,41 (м, 1H), 6,80-6,84 (м, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 9,16 (д, J=2,3 Гц, 1H).

МС(+): 404 [M+H]⁺.

(2) Раствор (4S)-6,8-дихлор-4-[3-(6-хлорпиридазин-4-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,14 г) и 2,2'-[этан-1,2-диилбис(окси)]диэтанамина (0,52 мл) в 1,4-диоксане (4,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды 150°C в течение 4 часов и при 120°C в течение 19 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин.) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MORITEX Purif Pack-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 64%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,477 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 516 [M+H]⁺.

[0325]

Ссылочный пример 10-4 N-(2-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амин

[0326]

[Формула 104]

Указанное в заголовке соединение (71 мг, 59%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 10-3(2), за исключением того, что 2,2'-[оксибис(этан-2,1-диилокси)]диэтанамин использовали вместо 2,2'-[этан-1,2-диилбис(окси)]диэтанамина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,60-2,70 (м, 1H), 2,86-2,92 (м, 2H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,37-3,57 (м, 5H), 3,61-3,79 (м, 10H), 3,79-3,88 (м, 1H), 4,29-4,37 (м, 1H), 6,22 (уш.с, 1H), 6,78 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,81-6,85 (м, 1H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,61 (д, J=2,7 Гц, 1H).

МС(+): 560 [M+H]⁺.

[0327]

Ссылочный пример 11-1 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этанамин

[0328]

[Формула 105]

(1) К раствору 2-[2-(2-хлорэтокси)этокси]этанола (1,0 г) в N,N-диметилформамиде (35 мл) добавляли калия фталимид (6,0 г) и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 18 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (8,3 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,51-3,57 (м, 2H), 3,59-3,71 (м, 6H), 3,73-3,80 (м, 2H), 3,89-3,95 (м, 2H), 7,70-7,74 (м, 2H), 7,84-7,88 (м, 2H).

МС(+): 280 [M+H]⁺.

(2) К раствору 2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (0,16 г) в 1,4-диоксане (3,0 мл), добавляли гидрид натрия (чистота: 55%, 28 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. 4,6-Дихлорпиримидин (0,10 г) добавляли небольшими порциями к реакционному раствору и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 10 часов. Декагидрат сульфата натрия добавляли к смеси при охлаждении льдом. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 94:6) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=99:1 → 50:50 → 25:75) с получением 2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (75 мг, 33%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,54-3,59 (м, 4H), 3,66 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,68-3,71 (м, 2H), 3,82 (т, J=5,8 Гц, 2H), 4,35-4,41 (м, 2H), 6,69 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,59-7,66 (м, 2H), 7,71-7,77 (м, 2H), 8,45 (с, 1H).

МС(+): 392 [M+H]⁺.

(3) {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (0,57 г, 60%) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-3(2), за исключением того, что 2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата, полученного в ссылочном примере 8-3(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,58-2,69 (м, 1H), 2,98-3,08 (м, 1H), 3,49-3,71 (м, 5H), 3,72-3,87 (м, 5H), 3,87-3,94 (м, 2H), 4,28-4,37 (м, 1H), 4,46-4,53 (м, 2H), 6,78-6,81 (м, 1H), 7,12 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 1H), 7,65-7,69 (м, 2H), 7,79-7,83 (м, 2H), 7,86-7,93 (м, 2H), 8,80 (д, J=1,1 Гц, 1H).

МС(+): 647 [M+H]⁺.

(4) К раствору {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (0,57 г) в этаноле (21 мл) добавляли гидразина моногидрат (2,1 мл) и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении, и остаточный водный слой подвергали экстрагированию хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MORITEX Purif Pack-NH, этилацетат:метанол=100:0 → 95:5) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=99:1 → 91:9 → 80:20 → 50:50 → 75:25) с получением указанного в заголовке соединения (0,34 г, 74%) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,84-2,92 (м, 2H), 2,97-3,07 (м, 1H), 3,48-3,61 (м, 3H), 3,63-3,69 (м, 2H), 3,70-3,76 (м, 2H), 3,77-3,86 (м, 1H), 3,86-3,92 (м, 2H), 4,27-4,36 (м, 1H), 4,55-4,63 (м, 2H), 6,77-6,82 (м, 1H), 7,14 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 1H), 7,85-7,93 (м, 2H), 8,81 (д, J=1,1 Гц, 1H).

МС(+): 517 [M+H]⁺.

[0329]

Ссылочный пример 11-2 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этанамин

[0330]

[Формула 106]

(1) К раствору 4,6-дихлорпиримидина (0,20 г) в тетрагидрофуране (3,9 мл) добавляли раствор 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанола (0,29 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл), затем добавляли трет-бутоксид калия (0,14 г) небольшими порциями при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при той же температуре, что и выше в течение 1 часа и 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 50:50) с получением 4-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этокси)-6-хлорпиримидина (0,39 г, 86%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,33-3,45 (м, 2H), 3,59-3,76 (м, 10H), 3,79-3,90 (м, 2H), 4,51-4,60 (м, 2H), 6,79-6,85 (м, 1H), 8,56 (д, J=0,8 Гц, 1H).

МС(+): 332 [M+H]⁺.

(2) трет-Бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат (1,6 г, 92%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 9-1(2), за исключением того, что 4-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этокси)-6-хлорпиримидин использовали вместо (N-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-бромпиримидин-2-амина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,44 (с, 9H), 3,31 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 3,50-3,57 (м, 2H), 3,58-3,74 (м, 8H), 3,82-3,88 (м, 2H), 4,51-4,62 (м, 2H), 5,06 (уш.с, 1H), 6,82 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,56 (д, J=0,9 Гц, 1H).

МС(+): 406 [M+H]⁺.

(3) К раствору гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1,2 г), полученного в ссылочном примере 3-3, в смешанном растворителе 1,4-диоксан (16 мл)-вода (4,0 мл), добавляли карбонат калия (2,1 г) в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем, добавляли к полученной смеси трет-бутил-{2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат (1,6 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,31 г), и смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=85:15 → 0:100) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=92:8 → 65:35) с получением трет-бутил-({2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}карбамата (1,2 г, 69%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (с, 9H), 2,48 (с, 3H), 2,63 (дд, J=11,8, 8,1 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=11,8, 5,4 Гц, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,50-3,56 (м, 2H), 3,57-3,85 (м, 10H), 3,85-3,93 (м, 2H), 4,26-4,36 (м, 1H), 4,55-4,63 (м, 2H), 5,06 (уш.с, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,13 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,24 (м, J=2,2 Гц, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,85-7,92 (м, 2H), 8,81 (д, J=0,6 Гц, 1H).

MS (+):661 [M+H]⁺.

(4) Указанное в заголовке соединение (1,0 г, 97%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(3), за исключением того, что трет-бутил-({2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-4(2).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,63 (дд, J=11,5, 8,1 Гц, 1H), 2,86 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,01 (дд, J=11,5, 5,4 Гц, 1H), 3,45-3,76 (м, 11H), 3,81 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,85-3,92 (м, 2H), 4,23-4,38 (м, 1H), 4,53-4,66 (м, 2H), 6,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,84-7,94 (м, 2H), 8,81 (д, J=1,1 Гц, 1H).

МС(+): 561 [M+H]⁺.

[0331]

Ссылочный пример 12-1 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)этокси]этокси}этанамин

[0332]

[Формула 107]

(1) К раствору трет-бутил-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил}карбамата (1,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли трифенилфосфин (2,1 г) и тетрабромид углерода (2,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор фильтровали через Celite (зарегистрированный торговый знак) и затем промывали диэтиловым эфиром, и затем, фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0→50:50) с получением трет-бутил-{2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этил}карбамата (1,0 г, 80%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,28-3,36 (м, 2H), 3,45-3,51 (м, 2H), 3,53-3,58 (м, 2H), 3,62-3,69 (м, 4H), 3,78-3,86 (м, 2H), 5,01 (уш.с, 1H).

(2) Раствор (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,11 г), полученного в примере 1-4, приведенном далее, трет-бутил-{2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этил}карбамат (0,15 г), карбонат калия (76 мг) и тетрабутиламмоний иодид (11 мг) в 1,4-диоксане (1,1 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 дня. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем к нему добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=100:0→70:30) с получением трет-бутил-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)этокси]этокси}этил)карбамата (85 мг, 47%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (с, 9H), 2,49 (с, 3H), 2,60 (дд, J=11,5, 8,7 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=11,5, 5,9 Гц, 1H), 3,24-3,77 (м, 9H), 3,81-3,92 (м, 3H), 4,20-4,27 (м, 1H), 4,33 (т, J=5,4 Гц, 2H), 5,02 (уш.с, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,41 (м, 4H), 7,74 (с, 1H), 7,76 (с, 1H).

МС(+): 589 [M+H]⁺.

(3) Указанное в заголовке соединение (52 мг, 74%) получали в виде коричневого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(3), за исключением того, что трет-бутил-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)этокси]этокси}этил)карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-4(2).

ЖХ-МС Время удерживания 0,736 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 489 [M+H]⁺.

[0333]

Ссылочный пример 12-2 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этанамин трифторацетат

[0334]

[Формула 108]

(1) трет-Бутил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этил)карбамат (0,24 г, 70%) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 12-1(2), за исключением того, что (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в примере 2-1, использовали вместо (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 1-4, приведенном далее.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,42 (с, 9H), 2,49 (с, 3H), 2,65 (дд, J=11,7, 8,4 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=11,7, 5,6 Гц, 1H), 3,20-3,34 (м, 2H), 3,43-3,66 (м, 7H), 3,83 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,11 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,26-4,36 (м, 1H), 4,85 (т, J=5,7 Гц, 2H), 6,80 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,98 (т, J=1,4 Гц, 1H), 8,06 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1H).

МС(+): 591 [M+H]⁺.

(2) Указанное в заголовке соединение (0,34 г) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-3(3), за исключением того, что трет-бутил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этил)карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата, полученного в ссылочном примере 8-3(2).

ЖХ-МС Время удерживания 0,720 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 491 [M+H]⁺.

Ссылочный пример 12-3 14-(5-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амин

[0335]

[Формула 109]

(1) К раствору 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (15 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,2 мл), затем раствор триэтиламина (2,2 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол (75 мл), затем добавляли азид натрия (5,1 г), и смесь перемешивали в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (5,5 г) в виде светло-красного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,39 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,56-3,77 (м, 18H).

МС(+): 264 [M+H]⁺.

(2) К раствору 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола (5,5 г) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли трифенилфосфин (4,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем, к этому добавляли воду (6,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Ди-трет-бутилдикарбонат (4,3 г) и тетрагидрофуран (1,5 мл) добавляли к реакционному раствору, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0→85:15) с получением трет-бутил-(14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)карбамата (3,3 г) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,32 (кв, J=5,1 Гц, 2H), 3,50-3,57 (м, 2H), 3,59-3,81 (м, 16H).

МС(+): 360 [M+Na]⁺.

(3) Трет-бутил-(14-бром-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)карбамат (1,1 г, 60%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 12-1(1), за исключением того, что трет-бутил-(14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил}карбамата.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,31 (кв, J=5,3 Гц, 2H), 3,44-3,51 (м, 2H), 3,51-3,57 (м, 2H), 3,59-3,71 (м, 12H), 3,77-3,85 (м, 2H).

МС(+): 422 [M+Na]⁺.

(4) Указанное в заголовке соединение (0,13 г, 36% (2 стадии)) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 12-1(2)(3), за исключением того, что (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в примере 2-1, использовали вместо (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 1-4, приведенном далее, и трет-бутил-(14-бром-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)карбамат использовали вместо трет-бутил-{2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этил}карбамата, полученного в ссылочном примере 12-1(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,64 (дд, J=11,6, 8,3 Гц, 1H), 2,86 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,97-3,08 (м, 1H), 3,47-3,53 (м, 2H), 3,56-3,68 (м, 13H), 3,83 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,06-4,15 (м, 2H), 4,26-4,34 (м, 1H), 4,84 (т, J=5,6 Гц, 2H), 6,80 (дд, J=2,1, 1,0 Гц, 1H), 7,21-7,29 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,98 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,05 (дт, J=7,7, 1,7 Гц, 1H).

МС(+): 579 [M+H]⁺.

[0336]

Ссылочный пример 12-4 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этокси)этанамин

[0337]

[Формула 110]

(1) Трет-бутил-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}этил)карбамат (2,4 г, 90%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 12-3(2), за исключением того, что 2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этанол использовали вместо 14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-ола, полученного в ссылочном примере 12-3(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,32 (кв, J=4,9 Гц, 2H), 3,51-3,57 (м, 2H), 3,59-3,77 (м, 12H).

МС(+): 316 [M+Na]⁺.

(2) Трет-бутил-(2-{2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси}этил)карбамат (2,2 г, 74%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 12-1(1), за исключением того, что трет-бутил-(2-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этокси}этил)карбамат использовали вместо трет-бутил-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этил}карбамата.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,45 (с, 9H), 3,32 (кв, J=5,3 Гц, 2H), 3,44-3,51 (м, 2H), 3,52-3,58 (м, 2H), 3,59-3,73 (м, 8H), 3,82 (т, J=6,3 Гц, 2H).

МС(+): 378 [M+Na]⁺.

(3) Указанное в заголовке соединение (0,42 г) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 12-1(2)(3), за исключением того, что (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в примере 2-1, использовали вместо (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в примере 1-4, приведенном далее, и трет-бутил-(2-{2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этокси}этил)карбамат использовали вместо трет-бутил-{2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этил}карбамата, полученного в ссылочном примере 12-1(1).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,64 (дд, J=11,6, 8,3 Гц, 1H), 2,84 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,02 (дд, J=11,6, 5,7 Гц, 1H), 3,47 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,51-3,68 (м, 9H), 3,83 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,07-4,15 (м, 2H), 4,27-4,35 (м, 1H), 4,84 (т, J=5,7 Гц, 2H), 6,80 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,98 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,02-8,09 (м, 1H).

МС(+): 535 [M+H]⁺.

[0338]

Ссылочный пример 13-1 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-имидазол-1-ил)этокси]этокси}этанамин

[0339]

[Формула 111]

(1) К раствору 4-иод-1H-имидазола (0,24 г) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли карбонат калия (0,34 г) и трет-бутил-{2-[2-(2-бромэтокси)этокси]этил}карбамат (0,42 г), полученный в ссылочном примере 12-1(1), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0→0:100) с получением трет-бутил-(2-{2-[2-(4-иод-1H-имидазол-1-ил)этокси]этокси}этил)карбамата (0,34 г, 65%).

ЖХ-МС Время удерживания 1,005 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 426 [M+H]⁺.

(2) К раствору (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (60 мг), полученного в ссылочном примере 3-2, в смешанном растворителе 1,4-диоксан (4,2 мл)-вода (0,83 мл), трет-бутил-(2-{2-[2-(4-иод-1H-имидазол-1-ил)этокси]этокси}этил)карбамат (73 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17 мг) и карбонат калия (59 мг) добавляли в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0→90:10) с получением трет-бутил-((2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-имидазол-1-ил)этокси]этокси}этил)карбамата (36 мг, 43%).

ЖХ-МС Время удерживания 0,873 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 589 [M+H]⁺.

(3) Указанное в заголовке соединение (30 мг, 100%) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(3), за исключением того, что трет-бутил-{((2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-имидазол-1-ил)этокси]этокси}этил)карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-4(2).

ЖХ-МС Время удерживания 0,357 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 489 [M+H]⁺.

[0340]

Ссылочный пример 14-1 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этанамин

[0341]

[Формула 112]

(1) К раствору трет-бутил-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбамата (5,0 г) в 1,4-диоксане (15 мл), добавляли трет-бутилакрилат (7,1 мл), затем добавляли 60% водный раствор гидроксида калия (0,57 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 40:60) с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14-ата (5,0 г, 62%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,42-1,48 (м, 18H), 2,52 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,27-3,35 (м, 2H), 3,51-3,56 (м, 2H), 3,60 (с, 4H), 3,72 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,81-5,17 (м, 1H).

(2) К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14-ата (5,0 г) в хлороформе (25 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (25 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем проводили азеотропию с хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3-[2-(2-аминоэтокси)этокси]пропановой кислоты трифторацетата (4,3 г) в виде коричневого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,208 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 178 [M+H]⁺.

МС(-): 176 [M-H]^-.

(3) К раствору 3-[2-(2-аминоэтокси)этокси]пропановой кислоты трифторацетата (3,3 г) в воде (17 мл) добавляли раствор насыщенного бикарбоната натрия (2,4 г) и бензилхлорформиат (1,6 мл) в 1,4-диоксане (5,0 мл) на водяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, 1 моль/л хлористоводородной кислоты добавляли к остатку, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-оксо-1-фенил-2,7,10-триокса-4-азатридекан-13-овой кислоты (3,5 г, 98% (2 стадии)) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,44 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,10-3,17 (м, 2H), 3,38-3,43 (м, 2H), 3,46-3,50 (м, 4H), 3,57-3,62 (м, 2H), 5,01 (с, 2H), 7,28-7,37 (м, 5H).

МС(+): 312 [M+H]⁺.

МС(-): 310 [M-H]^-.

(4) Раствор 3-оксо-1-фенил-2,7,10-триокса-4-азатридекан-13-овой кислоты (3,5 г), трет-бутилкарбазата (2,2 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (3,2 г), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (2,6 г) и триэтиламина (2,4 мл) в хлороформе (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10) с получением трет-бутил-4,14-диоксо-16-фенил-7,10,15-триокса-2,3,13-триазагексадекан-1-оата (2,1 г, 44%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,789 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(-): 424 [M-H]^-.

(5) К раствору трет-бутил-4,14-диоксо-16-фенил-7,10,15-триокса-2,3,13-триазагексадекан-1-оата (2,1 г) в хлороформе (11 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10) с получением бензил-{2-[2-(3-гидразинил-3-оксопропокси)этокси]этил}карбамата (1,2 г, 72%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,47-2,52 (м, 2H), 3,39-3,44 (м, 2H), 3,56-3,70 (м, 8H), 4,99-5,14 (м, 2H), 6,81-7,00 (м, 1H), 7,31-7,41 (м, 5H), 8,22 (уш.с, 1 H).

МС(+): 326 [M+H]⁺.

(6) К раствору 3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]бензонитрила (0,60 г), полученного в ссылочном примере 4-1, в этаноле (6,0 мл), ацетилхлорид (4,8 мл) добавляли по каплям при охлаждении льдом в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня в герметичных условиях. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия медленно добавляли к смеси при охлаждении льдом, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил-3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]бензолкарбоксимидата (0,63 г, 91%) в виде желтого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,645 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 363 [M+H]⁺.

(7) Раствор бензил-{2-[2-(3-гидразинил-3-оксопропокси)этокси]этил}карбамата (0,33 г) и этил-3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]бензолкарбоксимидата (0,31 г) в уксусной кислоте (3,1 мл) перемешивали в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=100:0→0:100) с получением бензил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этил)карбамата (0,35 г, 66%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Также, бензил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этокси]этокси}этил)карбамат (0,16 г, 30%) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

(7)-1: Бензил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этил)карбамат

ЖХ-МС Время удерживания 1,171 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 624 [M+H]⁺.

МС(-): 622 [M-H]^-.

(7)-2: Бензил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этокси]этокси}этил)карбамат

ЖХ-МС Время удерживания 1,219 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 625 [M+H]⁺.

(8) К раствору бензил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этил)карбамата (0,35 г) в метаноле (11 мл), добавляли 10% палладий-активированный уголь (35 мг) в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере газообразного водорода. 10% палладий-активированный уголь фильтровали через Celite (зарегистрированный торговый знак) и промывали хлороформом, и затем, фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=100:0 → 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 44%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,62 (дд, J=11,5, 8,9 Гц, 1H), 3,02-3,19 (м, 5H), 3,45-3,72 (м, 7H), 3,83-3,90 (м, 3H), 4,24-4,34 (м, 1H), 6,78-6,82 (м, 1H), 7,06-7,14 (м, 1H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,89-7,95 (м, 1H), 7,97-8,03 (м, 1H).

МС(+): 490 [M+H]⁺.

МС(-): 488 [M-H]^-.

[0342]

Ссылочный пример 14-2 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этокси]этокси}этанамин

[0343]

[Формула 113]

Указанное в заголовке соединение (47 мг, 38%) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 14-1(8), за исключением того, что бензил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этокси]этокси}этил)карбамат, полученный в ссылочном примере 14-1(7)-2, использовали вместо бензил-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этил)карбамата, полученного в ссылочном примере 14-1(7)-1.

ЖХ-МС Время удерживания 0,676 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 491 [M+H]⁺.

[0344]

Ссылочный пример 14-3 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этанамин

[0345]

[Формула 114]

(1) К суспензии трет-бутил-3-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}пропаноата (1,5 г) в воде (7,5 мл) добавляли раствор насыщенного бикарбоната натрия (1,1 г) и бензилхлорформиат (0,76 мл) в 1,4-диоксане (7,5 мл) на водяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, к остатку добавляли воду, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10) с получением трет-бутил-3-оксо-1-фенил-2,7,10,13-тетраокса-4-азагексадекан-16-оата (2,1 г, 92%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,44 (с, 9H), 2,48 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,33-3,42 (м, 2H), 3,51-3,63 (м, 10H), 3,67-3,73 (м, 2H), 5,10 (с, 2H), 5,28-5,39 (м, 1H), 7,31-7,40 (м, 5H).

(2) К раствору трет-бутил-3-оксо-1-фенил-2,7,10,13-тетраокса-4-азагексадекан-16-оата (2,1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, проводили азеотропию с хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 3-оксо-1-фенил-2,7,10,13-тетраокса-4-азагексадекан-16-овой кислоты (1,8 г, 99%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,59 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,36-3,77 (м, 14H), 5,07-5,14 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 5H).

МС(+): 356 [M+H]⁺.

МС(-): 354 [M-H]^-.

(3) Указанное в заголовке соединение (0,11 г, 18% (4 стадии)) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 14-1(4)(5)(7)(8), за исключением того, что 3-оксо-1-фенил-2,7,10,13-тетраокса-4-азагексадекан-16-овую кислоту использовали вместо 3-оксо-1-фенил-2,7,10-триокса-4-азатридекан-13-овой кислоты, полученной в ссылочном примере 14-1(3).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,46-2,49 (м, 3H), 2,63 (дд, J=11,5, 9,0 Гц, 1H), 2,88-2,94 (м, 2H), 2,98-3,08 (м, 1H), 3,14 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,50-3,85 (м, 14H), 4,27-4,34 (м, 1H), 6,79-6,82 (м, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,21 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,89-7,94 (м, 1H), 7,98-8,04 (м, 1H).

МС(+): 534 [M+H]⁺.

МС(-): 532 [M-H]^-.

Ссылочный пример 15-1 N-{2-[2-(2-Аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбоксамид

[0346]

[Формула 115]

(1) Метил-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбоксилат (90 мг, 62%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 10-1(1), за исключением того, что [6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил]бороновую кислоту использовали вместо (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты.

ЖХ-МС Время удерживания 0,606 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 427 [M+H]⁺.

(2) К раствору метил-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбоксилата (90 мг) в смешанном растворителе тетрагидрофуран (3,0 мл)-вода (1,0 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (18 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением литий 5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбоксилата (88 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,882 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 413 [M+H]⁺.

(3) К раствору литий 5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбоксилата (88 мг) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), трет-бутил-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}карбамат (80 мг), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (0,13 г) и N,N-диизопропилэтиламин (45 мг) добавляли, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением трет-бутил-{2-[2-(2-{[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)карбонил]амино}этокси)этокси]этил}карбамата (0,14 г) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,275 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 643 [M+H]⁺.

(4) Указанное в заголовке соединение (25 мг, 22% (3 стадии)) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в ссылочном примере 8-4(3), за исключением того, что трет-бутил-{2-[2-(2-{[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)карбонил]амино}этокси)этокси]этил}карбамат использовали вместо трет-бутил-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]карбамата трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-4(2).

ЖХ-МС Время удерживания 0,793 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 543 [M+H]⁺.

[0347]

Ссылочный пример 16-1 4-Нитрофенил-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]карбамат

[0348]

[Формула 116]

К раствору 4-нитрофенилхлорформиата (0,10 г) в хлороформе (2,0 мл) добавляли 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этанамин (0,22 г), полученный в ссылочном примере 7-1, затем добавляли триэтиламин (86 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=90:10 → 0:100 → ацетон) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 63%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,235 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 699 [M+H]⁺.

[0349]

Ссылочный пример 17-1 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-аминоэтил)мочевины] гидрохлорид

[0350]

[Формула 117]

(1) К раствору трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамата (0,69 г) в хлороформе (10 мл) добавляли 1,4-диизоцианатобутан (0,30 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем, нерастворимое вещество собирали фильтрованием и промывали хлороформом с получением ди-трет-бутил-(4,11-диоксо-3,5,10,12-тетраазатетрадекан-1,14-диил)бискарбамата (0,81 г, 82%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 1,33-1,56 (м, 22H) 3,02-3,24 (м, 12H).

(2) К раствору ди-трет-бутил-(4,11-диоксо-3,5,10,12-тетраазатетрадекан-1,14-диил)бискарбамата (0,40 г) в метаноле (10 мл) добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Затем, метанол, хлороформ и тетрагидрофуран добавляли к остатку, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Нерастворимое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 1,41-1,60 (м, 4H) 2,96-3,05 (м, 4H) 3,08-3,19 (м, 4H) 3,33-3,42 (м, 4H).

[0351]

Пример 1-1 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(пиридин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[0352]

[Формула 118]

К суспензии (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (50 мг), полученного в ссылочном примере 1-1, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,8 мг) и пиридин-4-илбороновой кислоты (25 мг) в этаноле (1,5 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,30 мл) добавляли в атмосфере газообразного аргона, и смесь перемешивали в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Безводный сульфат магния добавляли к реакционному раствору и смесь фильтровали. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 68%) в виде желтого аморфного вещества).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,49 (с, 3H), 2,57-2,68 (м, 1H), 2,95-3,06 (м, 1H), 3,52-3,62 (м, 1H), 3,74-3,85 (м, 1H), 4,24-4,35 (м, 1H), 6,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,40-7,51 (м, 4H), 7,51-7,57 (м, 1H), 8,61-8,69 (м, 2H).

МС(+): 369 [M+H]⁺

[0353]

Пример 1-2 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(пиридин-3-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

К суспензии (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (50 мг), полученного в ссылочном примере 1-1, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,8 мг) и пиридин-3-илбороновой кислоты (25 мг) в этаноле (1,5 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,30 мл) добавляли в атмосфере газообразного аргона, и смесь перемешивали в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Безводный сульфат магния добавляли к реакционному раствору и смесь фильтровали. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,18 (с, 3H), 3,64-3,78 (м, 1H), 3,85-3,99 (м, 1H), 4,46-4,59 (м, 1H), 4,73-4,90 (м, 2H), 6,87-6,92 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,62-7,70 (м, 1H), 7,74-7,79 (м, 1H), 7,82-7,88 (м, 1H), 8,11 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 8,79-8,90 (м, 2H), 9,18 (д, J=1,6 Гц, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

[0354]

Пример 1-3 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

(1) К раствору (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2S,3S)-(+)-дибензоил-D-тартрата моноэтанол моногидрата (0,10 г), полученного в ссылочном примере 1-2, в смешанном растворителе 1,4-диоксан (8,0 мл)-вода (2,0 мл), 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (57 мг), хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-и-пропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(II) (10 мг) и трет-бутоксид натрия (60 мг) добавляли в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-{3-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (10 мг, 16%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,661 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 442 [M+H]⁺.

(2) К раствору (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-{3-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (10 мг) в смешанном растворителе метанол (1,6 мл)-вода (0,40 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=100:0 → 0:100) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 мг, 4,0%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,541 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 358 [M+H]⁺.

[0355]

Пример 1-4 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин трифторацетат

(1) К раствору (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,50 г), полученного в ссылочном примере 1-1, в смешанном растворителе 1,4-диоксан (10 мл)-вода (2,5 мл), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (0,59 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,12 г), три(2-фурил)фосфин (0,19 г) и карбонат цезия (0,88 г) добавляли в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 5:95) с получением трет-бутил-4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиразол-1-карбоксилата (0,42 г, 68%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,740 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 458 [M+H]⁺.

(2) К раствору трет-бутил-4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиразол-1-карбоксилата (0,42 г) в хлороформе (2,1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,1 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем проводили азеотропию с хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г) в виде черного маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,514 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 358 [M+H]⁺.

[0356]

Пример 1-5 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(6-метилпиридазин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (28 мг) получали в виде желтого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-2, за исключением того, что 3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридазин использовали вместо пиридин-3-илбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,85 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,65-3,79 (м, 1H), 3,87-3,99 (м, 1H), 4,45-4,59 (м, 1H), 4,74-4,89 (м, 2H), 6,85-6,92 (м, 1H), 7,49-7,58 (м, 2H), 7,65-7,75 (м, 1H), 7,90-7,96 (м, 1H), 7,97-8,05 (м, 1H), 8,36-8,42 (м, 1H), 9,56-9,63 (м, 1H).

МС(+): 384 [M+H]⁺.

[0357]

Пример 1-6 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(пиридин-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Раствор (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (50 мг), полученного в ссылочном примере 1-1, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7,8 мг), и 2-(трибутилстаннанил)пиридин (74 мг) в 1,4-диоксане (1,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 15 часов в атмосфере газообразного аргона. Реакционный раствор охлаждали и затем очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,17 (с, 3H), 3,63-3,76 (м, 1H), 3,87-3,97 (м, 1H), 4,47-4,58 (м, 1H), 4,72-4,86 (м, 2H), 6,90-6,95 (м, 1H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,63-7,70 (м, 1H), 7,70-7,76 (м, 1H), 7,86-7,91 (м, 1H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,11-8,17 (м, 1H), 8,26-8,35 (м, 1H), 8,72-8,78 (м, 1H).

МС(+): 369 [M+H]⁺.

[0358]

Пример 1-7 4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение (8,5 мг, 16%) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбонитрил использовали вместо пиридин-4-илбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,49 (с, 3H), 2,61-2,70 (м, 1H), 2,95-3,04 (м, 1H), 3,58-3,68 (м, 1H), 3,70-3,80 (м, 1H), 4,25-4,33 (м, 1H), 6,78-6,82 (м, 1H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,30-7,35 (м, 1H), 7,42-7,56 (м, 3H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 8,74 (дд, J=5,1, 0,8 Гц, 1H).

МС(+): 394 [M+H]⁺.

[0359]

Пример 1-8 6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К раствору 6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (50 мг), полученного в ссылочном примере 3-1, в смешанном растворителе диоксан (1,0 мл)-вода (0,25 мл), 4-бром-1-метилтриазол (23 мг), три(2-фурил)фосфин (17 мг), карбонат цезия (78 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (11 мг) добавляли в атмосфере газообразного азота и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем к нему добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 5:95) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, выход: 23%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 2,63 (дд, J=11,0, 8,5 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=11,0, 4,9 Гц, 1H), 3,52 (д, J=15,7 Гц, 1H), 3,84 (д, J=15,7 Гц, 1H), 4,15 (с, 3H), 4,25-4,32 (м, 1H), 6,80-6,83 (м, 1H), 7,08-7,15 (м, 1H), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,60-7,80 (м, 3H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

[0360]

Пример 1-9 4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-N-метилпиридин-2-амина трифторацетат

Суспензию (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (40 мг), полученного в ссылочном примере 3-2, 4-бром-N-метилпиридин-2-амина (36 мг), полученного в ссылочном примере 8-1, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5,6 мг) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (0,96 мл) в 1,4-диоксане (4,8 мл) перемешивали в течение 3,5 часов при кипячении с обратным холодильником в атмосфере газообразного азота. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,08 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,63-3,76 (м, 1H), 3,85-3,96 (м, 1H), 4,46-4,58 (м, 1H), 4,73-4,87 (м, 2H), 6,83-6,90 (м, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,71-7,76 (м, 1H), 7,79-7,85 (м, 1H), 7,87-7,92 (м, 1H).

МС(+): 398 [M+H]⁺.

[0361]

Пример 1-10 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(пиримидин-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (45 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-9, за исключением того, что (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в ссылочном примере 1-1, использовали вместо (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в ссылочном примере 3-2, и пиримидин-5-илбороновую кислоту использовали вместо 4-бром-N-метилпиридин-2-амина, полученного в ссылочном примере 8-1.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,18 (с, 3H), 3,63-3,77 (м, 1H), 3,87-3,98 (м, 1H), 4,45-4,58 (м, 1H), 4,71-4,88 (м, 2H), 6,88-6,94 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,58-7,66 (м, 1H), 7,67-7,70 (м, 1H), 7,74-7,79 (м, 1H), 9,08 (с, 2H), 9,15 (с, 1H).

МС(+): 370 [M+H]⁺.

[0362]

Пример 1-11 (4S)-6,8-Дихлор-4-[3-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-9, за исключением того, что (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в ссылочном примере 1-1, использовали вместо (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в ссылочном примере 3-2, и (2-метоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо 4-бром-N-метилпиридин-2-амина, полученного в ссылочном примере 8-1.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,17 (с, 3H), 3,63-3,76 (м, 1H), 3,86-3,96 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 4,46-4,58 (м, 1H), 4,72-4,87 (м, 2H), 6,86-6,92 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 1H), 7,35-7,44 (м, 2H), 7,50-7,54 (м, 1H), 7,55-7,64 (м, 1H), 7,70-7,75 (м, 1H), 7,78-7,84 (м, 1H), 8,21-8,26 (м, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

[0363]

Пример 1-12 (4S)-6,8-Дихлор-4-[3-(2-этилпиридин-4-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (25 мг) получали в виде желтого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-9, за исключением того, что (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в ссылочном примере 1-1, использовали вместо (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в ссылочном примере 3-2, и 2-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин использовали вместо 4-бром-N-метилпиридин-2-амина, полученного в ссылочном примере 8-1.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 1,47 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,09-3,17 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,65-3,79 (м, 1H), 3,88-4,00 (м, 1H), 4,46-4,58 (м, 1H), 4,75-4,89 (м, 2H), 6,84-6,92 (м, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,65-7,74 (м, 1H), 7,90-7,95 (м, 1H), 7,97-8,04 (м, 1H), 8,17-8,23 (м, 1H), 8,24-8,29 (м, 1H), 8,69-8,75 (м, 1H).

МС(+): 397 [M+H]⁺.

[0364]

Пример 1-13 (4S)-6,8-Дихлор-4-[3-(6-метоксипиримидин-4-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (2,6 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-9, за исключением того, что 4-хлор-6-метоксипиримидин использовали вместо 4-бром-N-метилпиридин-2-амина, полученного в ссылочном примере 8-1.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,16 (с, 3H), 3,60-3,75 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 1H), 4,38 (с, 3H), 4,46-4,59 (м, 1H), 4,65-4,80 (м, 2H), 6,86-6,94 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,39-7,46 (м, 1H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,56-7,63 (м, 1H), 7,96-8,01 (м, 1H), 8,04-8,10 (м, 1H), 8,79 (д, J=1,1 Гц, 1H).

МС(+): 400 [M+H]⁺.

Пример 1-14 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(пиразин-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали в виде бледно-желтого маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-6, за исключением того, что 2-(трибутилстаннанил)пиразин использовали вместо 2-(трибутилстаннанил)пиридина.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,17 (с, 3H), 3,62-3,76 (м, 1H), 3,86-3,98 (м, 1H), 4,46-4,59 (м, 1H), 4,70-4,84 (м, 2H), 6,88-6,95 (м, 1H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,57-7,66 (м, 1H), 8,00-8,05 (м, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,54-8,60 (м, 1H), 8,66-8,71 (м, 1H), 9,11-9,17 (м, 1H).

МС(+): 370 [M+H]⁺.

[0365]

Пример 1-15 6-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-N-метилпиримидин-4-амин трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (49 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-9, за исключением того, что 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-2, использовали вместо 4-бром-N-метилпиридин-2-амина, полученного в ссылочном примере 8-1.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,09-3,21 (м, 6H), 3,60-3,77 (м, 1H), 3,85-3,98 (м, 1H), 4,43-4,58 (м, 1H), 4,71-4,87 (м, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,97-7,12 (м, 1H), 7,50-7,62 (м, 2H), 7,64-8,00 (м, 3H), 8,55-8,77 (м, 1H).

МС(+): 399 [M+H]⁺.

[0366]

Пример 1-16 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(пиримидин-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-6, за исключением того, что 2-(трибутилстаннанил)пиримидин использовали вместо 2-(трибутилстаннанил)пиридина.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,16 (с, 3H), 3,61-3,74 (м, 1H), 3,85-3,96 (м, 1H), 4,47-4,59 (м, 1H), 4,68-4,80 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 1H), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,53-7,55 (м, 1H), 7,56-7,63 (м, 1H), 8,28-8,32 (м, 1H), 8,39-8,47 (м, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,86 (с, 1H).

МС(+): 370 [M+H]⁺.

[0367]

Пример 1-17 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(пиридазин-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (22 мг) получали в виде светло-коричневого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-6, за исключением того, что 4-(трибутилстаннанил)пиридазин использовали вместо 2-(трибутилстаннанил)пиридина, и (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2S,3S)-(+)-дибензоил-D-тартрат моноэтанол моногидрат, полученный в ссылочном примере 1-2, использовали вместо (4S)-4-(3-бромфенил)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в ссылочном примере 1-1.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,18 (с, 3H), 3,64-3,77 (м, 1H), 3,87-3,98 (м, 1H), 4,44-4,59 (м, 1H), 4,75-4,87 (м, 2H), 6,87-6,93 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,52-7,55 (м, 1H), 7,63-7,71 (м, 1H), 7,84-7,89 (м, 1H), 7,92-7,97 (м, 1H), 8,17-8,23 (м, 1H), 9,29-9,35 (м, 1H), 9,62-9,67 (м, 1H).

МС(+): 370 [M+H]⁺.

[0368]

Пример 1-18 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К раствору (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (50 мг), полученного в ссылочном примере 3-2, в диоксане (1,0 мл) и воде (0,25 мл), 4-бром-1-метил-1H-имидазол (14 мг), три(2-фурил)фосфин (17 мг), карбонат цезия (78 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (11 мг) добавляли в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при 90°C в течение 1 дня. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем к нему добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (ЖХ (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN=95:5 → 50:50 → 5:95), 50 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 мг, выход: 6,7%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,60 (с, 3H), 2,80 (дд, J=11,8, 9,8 Гц, 1H), 3,17-3,26 (м, 1H), 3,62-3,71 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 4,01-4,12 (м, 1H), 4,37 (дд, J=9,8, 5,8 Гц, 1H), 6,79-6,83 (м, 1H), 7,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,54-7,69 (м, 3H).

МС(+): 372 [M+H]⁺.

[0369]

Пример 1-19 Гидрохлорид (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(3-метил-1,2-тиазол-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

К раствору гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (50 мг), полученного в ссылочном примере 3-3, в диоксане (1,0 мл) и воде (0,25 мл), 3-бром-5-метил-изотиазол (24 мг), три(2-фурил)фосфин (17 мг), карбонат цезия (78 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (11 мг) добавляли в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при 90°C в течение 5 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем к нему добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 10:90). К полученному желтому маслянистому веществу (30 мг) добавляли этилацетат (1,5 мл) и 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (0,5 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, выход: 55%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,50 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,57-3,70 (м, 1H), 3,86-3,96 (м, 1H), 4,40-4,53 (м, 1H), 4,62-4,84 (м, 2H), 6,87 (s., 1H), 7,28-7,37 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,50-7,59 (м, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,8 Гц, 1H).

МС(+): 389 [M+H]⁺.

[0370]

Пример 1-20 Гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(пиридазин-3-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

К раствору (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (30 мг), полученного в ссылочном примере 3-2, и 3-бромпиридазина гидробромида (25 мг) в 1,2-диметоксиэтане (2,0 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг) и 2 моль/л водный раствор бикарбоната натрия (0,12 мл) добавляли в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали в течение 1 часа при микроволновом излучении (Biotage 60, 120°C). Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем фильтровали через Celite (зарегистрированный торговый знак), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=80:20→0:100→ хлороформ:метанол=100:0→80:20), и полученный остаток дополнительно очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, гексан:этилацетат=88:12 → 0:100). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (0,1 мл), затем 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (0,1 мл) добавляли по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,4 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ м.д. 3,19 (уш.с, 3H), 3,27-3,34 (м, 2H), 3,68-3,83 (м, 1H), 3,84-4,00 (м, 1H), 4,45-4,61 (м, 1H), 6,88 (уш.с, 1H), 7,55 (уш.с, 1H), 7,58-7,65 (м, 1H), 7,67-7,79 (м, 1H), 8,08-8,25 (м, 2H), 8,38-8,55 (м, 1H), 8,86-9,02 (м, 1H), 9,54 (уш.с, 1H).

МС(+): 370 [M+H]⁺.

[0371]

Пример 1-21 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(1H-пиррол-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

(1) трет-Бутил-2-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиррол-1-карбоксилат (54 мг, 58%) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-1, за исключением того, что [1-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиррол-2-ил]бороновую кислоту использовали вместо пиридин-4-илбороновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,48 (с, 3H), 2,60 (дд, J=11,5, 8,5 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=11,5, 5,4 Гц, 1H), 3,48 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,83 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,23 (уш.с, 1H), 6,13-6,19 (м, 1H), 6,19-6,24 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,10 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=3,2, 1,8 Гц, 1H).

МС(+): 457 [M+H]⁺.

(2) К раствору трет-бутил-2-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиррол-1-карбоксилата (42 мг) в 1,2-дихлорэтане (1,8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,9 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и медленно добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=88:12 → 9:91) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 48%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,50 (с, 3H), 2,63 (уш.с, 1H), 3,02 (уш.с, 1H), 3,55 (д, J=15,7 Гц, 1H), 3,84 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,25 (уш.с, 1H), 6,25-6,33 (м, 1H), 6,47-6,54 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,84-6,89 (м, 1H), 6,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,27 (уш.с, 1H), 7,31 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,46 (уш.с, 1 H).

МС(+): 357 [M+H]⁺.

[0372]

Пример 1-22 Гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Указанное в заголовке соединение (6,6 мг, 13%) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-6, за исключением того, что 2-(трибутилстаннанил)-1,3-оксазол использовали вместо 2-(трибутилстаннанил)пиридина.

ЖХ-МС Время удерживания 0,581 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 359 [M+H]⁺.

[0373]

Пример 1-23 (4S)-6,8-Дихлор-4-[3-(фуран-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Указанное в заголовке соединение (28 мг, 58%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 1-6, за исключением того, что трибутил(фуран-2-ил)станнан использовали вместо 2-(трибутилстаннанил)пиридина.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,37-2,53 (м, 3H), 2,60 (дд, J=11,6, 8,6 Гц, 1H), 2,95-3,10 (м, 1H), 3,44-3,58 (м, 1H), 3,84 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,17-4,34 (м, 1H), 6,47 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=3,3, 0,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,03 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,43-7,52 (м, 2H), 7,53-7,61 (м, 1H).

МС(+): 358 [M+H]⁺.

[0374]

Структуры примеров 1-2-1-23 показаны в таблицах 2-1 и 2-2 ниже.

[0375]

[Таблица 2-1]

[0376]

[Таблица 2-2]

[0377]

Пример 2-1 (4S)-6,8-Дихлор-2-метил-4-[3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[0378]

[Формула 119]

К раствору 3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]бензонитрила (1,3 г), полученного в ссылочном примере 4-1, в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли хлорид аммония (0,77 г) и азид натрия (0,93 г), и смесь перемешивали при 100°C в течение 17 часов. К реакционному раствору добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж SNAP Cartridge HP-Sphere, Biotage (зарегистрированный торговый знак), хлороформ:метанол=95:5 → 40:60) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 73%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,75 (с, 3H), 2,92-3,05 (м, 1H), 3,38 (дд, J=11,2, 5,1 Гц, 1H), 3,88 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,25 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,83-4,97 (м, 1H), 6,82 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,13-7,30 (м, 2H), 7,44 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H).

МС(+): 360 [M+H]⁺.

[0379]

Пример 3-1 Гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[0380]

[Формула 120]

К суспензии 3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]бензонитрила (50 мг), полученного в ссылочном примере 4-1, в метаноле (0,50 мл), добавляли метоксид натрия (28% раствор в метаноле, 17 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали. Уксусную кислоту (0,50 мл) и ацетогидразид (14 мг) добавляли к полученному остатку, и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем концентрировали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к полученному остатку, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, хлороформ:метанол=100:0 → 90:10). К полученному бесцветному маслянистому веществу (4,0 мг), добавляли этилацетат (1,5 мл) и 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (0,5 мл), и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,1 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,72 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,59-3,79 (м, 1H), 3,93 (дд, J=11,8, 6,1 Гц, 1H), 4,47-4,65 (м, 1H), 4,76-4,86 (м, 2H), 6,88 (уш.с, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,68 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,94-8,05 (м, 2H).

МС(+): 373 [M+H]⁺.

МС(-): 371 [M-H]^-.

[0381]

Пример 4-1 Гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[0382]

[Формула 121]

К суспензии 3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]бензонитрила (50 мг), полученного в ссылочном примере 4-1, в метаноле (0,50 мл), добавляли гидроксиламин (50% водный раствор, 34 мг) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали. К полученному остатку добавляли хлороформ (0,50 мл), затем добавляли триэтиламин (33 мкл) и ацетилхлорид (13 мкл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и при 60°C в течение 4 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диметилформамид (0,50 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем к нему добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 30:70). К полученному желтому маслянистому веществу (9,1 мг) добавляли этилацетат (1,5 мл) и 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (0,5 мл), и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,3 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ м.д. 2,65 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 3,55-3,72 (м, 1H), 3,86-3,96 (м, 1H), 4,43-4,55 (м, 1H), 4,68-4,85 (м, 2H), 6,84-6,92 (м, 1H), 7,44-7,64 (м, 3H), 7,96 (с, 1H), 8,04-8,12 (м, 1H).

МС(+): 374 [M+H]⁺.

[0383]

Пример 5-1 Гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

[0384]

[Формула 122]

К раствору (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (90 мг), полученного в ссылочном примере 2-1, изоцианатобензола (0,19 мл) и нитроэтана (20 мкл) в толуоле (2,0 мл), добавляли триэтиламин (2,6 мкл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться. Затем, к нему добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 50 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=100:0 → 50:50). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этилацетате (0,5 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (0,5 мл) по каплям при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (49 мг, 42%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 2,28 (с, 3H), 2,98 (уш.с, 3H), 3,51-3,69 (м, 1H), 3,69-3,88 (м, 1H), 4,31-4,48 (м, 1H), 4,53-4,70 (м, 1H), 4,70-4,80 (м, 1H), 6,78 (уш.с, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (уш.с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,22 (уш.с, 1H).

МС(+): 373 [M+H]⁺

[0385]

Пример 6-1 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этил)мочевина]

[0386]

[Формула 123]

К раствору (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (70 мг), полученного в ссылочном примере 2-1, в смешанном растворителе трет-бутанол (3,3 мл)-вода (1,7 мл), добавляли 1,1'-бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}мочевину) (43 мг), полученную в ссылочном примере 5-1, сульфат меди (1,1 мг) и аскорбат натрия (8,8 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 52%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,548 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1121 [M+H]⁺.

[0387]

Пример 6-2 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

К раствору гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,30 г), полученного в ссылочном примере 2-2, в смешанном растворителе трет-бутанол (4,0 мл)-вода (1,0 мл), добавляли 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевину] (0,25 г), полученный в ссылочном примере 5-2, сульфат меди (21 мг) и аскорбат натрия (33 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем, реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 70:30). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (ЖХ (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN=90:10 → 80:20 → 5:95), 50 мл/мин.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 70:30). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в этаноле. К раствору добавляли 4 моль/л хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,20 мл), и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (78 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,555 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1209 [M+H]⁺, 1231 [M+Na] ⁺.

[0388]

Пример 6-3 Гидрохлорид N,N'-Бис(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этил)бутандиамида

Указанное в заголовке соединение (7,0 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 6-2, за исключением того, что N,N'-бис{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}бутандиамид, полученный в ссылочном примере 6-1 использовали вместо 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевины], полученного в ссылочном примере 5-2.

ЖХ-МС Время удерживания 0,542 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1063 [M+H]⁺.

[0389]

Пример 6-4 Гидрохлорид 1-(4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-N-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этил)-10-оксо-3,6,12-триокса-9-азатетрадекан-14-амида

Указанное в заголовке соединение (33 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 6-2, за исключением того, что 1-азидо-N-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}-10-оксо-3,6,12-триокса-9-азатетрадекан-14-амид, полученный в ссылочном примере 6-2, использовали вместо 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевины], полученной в ссылочном примере 5-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,027 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1079 [M+H]⁺.

[0390]

Пример 6-5 1,1'-Бензол-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этил)мочевины] гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (41 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 6-2, за исключением того, что 1,1'-бензол-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}мочевину), полученную в ссылочном примере 5-3, использовали вместо 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевины], полученной в ссылочном примере 5-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,069 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1141 [M+H]⁺.

[0391]

Пример 6-6 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этил)-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 6-2, за исключением того, что (2R,3R)-N,N'-бис{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}-2,3-дигидроксибутандиамид, полученный в ссылочном примере 6-3, использовали вместо 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевины], полученной в ссылочном примере 5-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,008 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1095 [M+H]⁺.

[0392]

Пример 6-7 Гидрохлорид (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Бис(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этил)-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида

К раствору (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этил}-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида (74 мг), полученного в ссылочном примере 6-4, в смешанном растворителе трет-бутанол (8,0 мл)-вода (2,0 мл), гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,10 г), полученный в ссылочном примере 2-2, сульфат меди (7,1 мг), аскорбат натрия (11 мг) и триэтиламин (0,40 мл) добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 70:30). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле. К раствору добавляли 4 моль/л хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,20 мл), и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г) в виде бледно-зеленого аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,976 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1155 [M+H]⁺.

[0393]

Пример 6-8 Гидрохлорид (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида

К раствору (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида (87 мг), полученного в ссылочном примере 6-5, в смешанном растворителе трет-бутанол (8,0 мл)-вода (2,0 мл), добавляли гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,10 г), полученный в ссылочном примере 2-2, сульфат меди (7,1 мг), аскорбат натрия (11 мг) и триэтиламин (0,40 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 70:30). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле. К раствору добавляли 4 моль/л хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,20 мл), и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г) в виде бледно-зеленого аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,016 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1243 [M+H]⁺.

[0394]

Пример 6-9 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис[14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил]-2,3-дигидроксибутандиамида

К раствору гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,13 г), полученного в ссылочном примере 2-2, сульфата меди (2,8 мг), аскорбата натрия (7,1 мг) и N,N-диизопропилэтиламина (0,18 мл) в смешанном растворителе этанол (6,4 мл)-вода (1,6 мл), добавляли раствор (2R,3R)-N,N'-бис(14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)-2,3-дигидроксибутандиамида (0,11 г), полученного в ссылочном примере 7-4, в смешанном растворителе этанол (1,6 мл)-вода (0,4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Затем, добавляли к этому сульфат меди (2,8 мг) и аскорбат натрия (7,1 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=98:2 → 85:15). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этанол (3,0 мл) и 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (24 мкл) добавляли к полученному остатку (30 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. После измельчения, супернатант удаляли. Полученный остаток концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 14%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,041 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1271 [M+H]⁺.

[0395]

Пример 6-10 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис[17-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил]-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (37 мг, 9,9%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 6-9, за исключением того, что (2R,3R)-N,N'-бис(17-азидо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил)-2,3-дигидроксибутандиамид, полученный в ссылочном примере 7-5, использовали вместо (2R,3R)-N,N'-бис(14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)-2,3-дигидроксибутандиамида, полученного в ссылочном примере 7-4.

ЖХ-МС Время удерживания 1,059 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин ((95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1360 [M+H]⁺.

[0396]

Пример 6-11 Гидрохлорид (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис[14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил]-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида

Указанное в заголовке соединение (72 мг, 19%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 6-9, за исключением того, что (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис(14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамид, полученный в ссылочном примере 7-6, использовали вместо (2R,3R)-N,N'-бис(14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)-2,3-дигидроксибутандиамида, полученного в ссылочном примере 7-4.

ЖХ-МС Время удерживания 1,022 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(-): 1329 [M-H]^-.

[0397]

Пример 6-12 Гидрохлорид (2R,3S,4R,5S)-N-[17-(4-{3-[(4R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил]-N'-[17-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил]2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида

Указанное в заголовке соединение (85 мг, 19%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 6-9, за исключением того, что (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис(17-азидо-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамид, полученный в ссылочном примере 7-7, использовали вместо (2R,3R)-N,N'-бис(14-азидо-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил)-2,3-дигидроксибутандиамида, полученного в ссылочном примере 7-4.

ЖХ-МС Время удерживания 1,037 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1420 [M+H]⁺.

[0398]

Пример 6-13 1,1'-[Карбонилбис(иминоэтан-2,1-диил)]бис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

К раствору гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,12 г), полученного в ссылочном примере 2-2, в смешанном растворителе этанол (6,0 мл)-вода (1,5 мл), добавляли бикарбонат натрия (30 мг), и смесь перемешивали в течение 10 минут в атмосфере газообразного азота. Затем, добавляли 1,1'-[карбонилбис(иминоэтан-2,1-диил)]бис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевину] (0,10 г), полученную в ссылочном примере 5-4, сульфат меди (2,6 мг), и аскорбат натрия (7,0 мг), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0→60:40). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 1,4-диоксан (2,0 мл), затем добавляли 4 моль/л хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,88 мл), и смесь перемешивали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в небольшом количестве метанола. Затем к раствору добавляли этилацетат. Полученную суспензию концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 49%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,561 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1267 [M+H]⁺.

[0399]

Структуры примеров 6-2-6-13 показаны в таблицах 3-1 и 3-2 ниже.

[0400]

Примеры 6-2-6-13

[0401]

[Формула 124]

[0402]

[Таблица 3-1]

[0403]

[Таблица 3-2]

[0404]

Пример 7-1 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил]мочевины} гидрохлорид

[0405]

[Формула 125]

К раствору 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина (98 мг), полученного в ссылочном примере 7-2, в 1,2-дихлорэтане (8,0 мл) добавляли раствор 1,4-диизоцианатобутана в 1,2-дихлорэтане (0,05 моль/л, 1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем, к смеси дополнительно добавляли раствор 1,4-диизоцианатобутана в 1,2-дихлорэтане (0,05 моль/л, 0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор концентрировали и, затем, полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=99:1 → 85:15). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этанол (3,0 мл) и 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (62 мкл) добавляли к полученному остатку (80 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. После измельчения, супернатант удаляли. Полученный остаток концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,078 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1297 [M+H]⁺.

[0406]

Пример 7-2 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевины} тетрагидрохлорид

К раствору N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата (0,12 г), полученного в ссылочном примере 8-3, в 1,2-дихлорэтане (10 мл), добавляли триэтиламин (0,17 мл), затем добавляли по каплям раствор 1,4-диизоцианатобутана (8,0 мг) в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=97:3 → 30:70 → 5:95, 40 мл/мин.) и затем очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (MORITEX Purif Pack-NH). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этанол (1,5 мл) и 2 моль/л хлористоводородной кислоты (0,13 мл) добавляли к полученному остату (49 мг), и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 61%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,851 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1173 [M+H]⁺.

[0407]

Пример 7-3 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-амина трифторацетат, полученный в ссылочном примере 8-5, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3.

ЖХ-МС Время удерживания 1,103 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1173 [M+H]⁺.

[0408]

Пример 7-4 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевины} пентагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (62 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетат, полученный в ссылочном примере 8-7, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3.

ЖХ-МС Время удерживания 0,806 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1171 [M+H]⁺.

[0409]

Пример 7-5 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)этокси]этокси}этил)мочевины] диформиат

Указанное в заголовке соединение (3,1 мг, 5,1%) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1 (без осуществления операции образования гидрохлорида), за исключением того, что 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-пиразол-1-ил)этокси]этокси}этанамин, полученный в ссылочном примере 12-1, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,083 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1119 [M+H]⁺.

[0410]

Пример 7-6 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевины} пентагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (34 мг, 22%) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-4-амина трифторацетат, полученный в ссылочном примере 8-8, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3.

ЖХ-МС Время удерживания 0,748 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1173 [M+H]⁺.

[0411]

Пример 7-7 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевина}

Указанное в заголовке соединение (4,0 мг, 13%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2 (без осуществления операции образования гидрохлорида), за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетат, полученный в ссылочном примере 10-1, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3.

ЖХ-МС Время удерживания 0,829 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1171 [M+H]⁺.

[0412]

Пример 7-8 1,1'-Бензол-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевина}

Указанное в заголовке соединение (4,0 мг, 13%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2 (без осуществления операции образования гидрохлорида), за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетат, полученный в ссылочном примере 10-1, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3, и 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 0,845 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1191 [M+H]⁺.

[0413]

Пример 7-9 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этил)мочевины] гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (62 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2, за исключением того, что 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этанамина трифторацетат, полученный в ссылочном примере 12-2, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3.

ЖХ-МС Время удерживания 1,099 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1123 [M+H]⁺.

[0414]

Пример 7-10 1,1'-Бензол-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этил)мочевины] гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (17 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2, за исключением того, что 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этанамина трифторацетат, полученный в ссылочном примере 12-2, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3, и 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 1,135 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1143 [M+H]⁺.

[0415]

Пример 7-11 1,1'-Бензол-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этил]мочевины} трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (2,2 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2 (без осуществления операции образования гидрохлорида), за исключением того, что трифторацетат 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этанамина, полученный в ссылочном примере 11-1, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3, и 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 0,642 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1195 [M+H]⁺.

[0416]

Пример 7-12 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этил]мочевины} тетрагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (15 мг, 60%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2, за исключением того, что трифторацетат 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этанамина, полученный в ссылочном примере 11-1, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3.

ЖХ-МС Время удерживания 1,143 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1175 [M+H]⁺.

[0417]

Пример 7-13 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевины} тетрагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (25 мг, 46%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амин, полученный в ссылочном примере 10-3, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 0,744 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1173 [M+H]⁺.

[0418]

Пример 7-14 1,1'-Бензол-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевины} трифторацетат

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2 (без осуществления операции образования гидрохлорида), за исключением того, что 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 0,870 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1193 [M+H]⁺.

[0419]

Пример 7-15 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-имидазол-1-ил)этокси]этокси}этил)мочевины] гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (15 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-имидазол-1-ил)этокси]этокси}этанамин, полученный в ссылочном примере 13-1, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 0,717 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1119 [M+H]⁺.

[0420]

Пример 7-16 1,1'-Бензол-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-9, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2, и 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 0,890 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1281 [M+H]⁺.

[0421]

Пример 7-17 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (14 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амин, полученный в ссылочном примере 10-2, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 0,845 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1260 [M+H]⁺.

[0422]

Пример 7-18 N,N'-(10,17-Диоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1,26-диил)бис(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбоксамида) гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (26 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-карбоксамид, полученный в ссылочном примере 15-1, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,132 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1227 [M+H]⁺.

Пример 7-19 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) гексагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (34 мг, 76%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-10, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 0,771 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1262 [M+H]⁺.

[0423]

Пример 7-20 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]мочевины} пентагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (48 мг, 69%) получали в виде желтого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-амин, полученный в ссылочном примере 8-4, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,114 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1173 [M+H]⁺.

[0424]

Пример 7-21 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этил)мочевины] диформиат

К раствору 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этанамина (30 мг), полученного в ссылочном примере 14-1, в хлороформе (0,6 мл), раствор 1,4-диизоцианатобутана (3,9 мкл) в хлороформе (0,6 мл) медленно добавляли по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (ЖХ (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN=95:5 → 50:50 → 5:95), 50 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 13%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,973 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1121 [M+H]⁺.

[0425]

Пример 7-22 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} диформиат

Указанное в заголовке соединение (16 мг, 44%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-21, за исключением того, что 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этанамин, полученный в ссылочном примере 14-3, использовали вместо 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этанамина, полученного в ссылочном примере 14-1.

ЖХ-МС Время удерживания 0,989 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1209 [M+H]⁺.

МС(-): 1207 [M-H]^-.

[0426]

Пример 7-23 1,1'-Бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этокси]этокси}этил)мочевины] тетраформиат

Указанное в заголовке соединение (9,3 мг, 15%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-21, за исключением того, что 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этокси]этокси}этанамин, полученный в ссылочном примере 14-2, использовали вместо 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этанамина, полученного в ссылочном примере 14-1.

ЖХ-МС Время удерживания 1,030 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1123 [M+H]⁺.

[0427]

Пример 7-24 1,1'-Бензол-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

К раствору 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этанамина (40 мг), полученного в ссылочном примере 7-1, в хлороформе (1,0 мл) добавляли 1,4-диизоцианатобензол (4,8 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали, и затем, полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 мм", хлороформ:метанол=40:1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток растворяли в метаноле. К раствору добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (25 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,066 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1229 [M+H]⁺.

[0428]

Пример 7-25 1,1'-Бензол-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (32 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этанамин, полученный в ссылочном примере 11-2, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2, и 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 0,680 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1283 [M+H]⁺.

[0429]

Пример 7-26 1,1'-[Этан-1,2-диилбис(оксиэтан-2,1-диил)]бис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

К раствору 4-нитрофенил-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]карбамата (42 мг), полученного в ссылочном примере 16-1, в смешанном растворителе хлороформ (1,2 мл)-триэтиламин (7,8 мкл), добавляли триэтиламин (17 мкл) и раствор 2,2'-[этан-1,2-диилбис(окси)]диэтанамина в хлороформе (0,5 моль/л, 48 мкл), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 мм", хлороформ:метанол=40:1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем, полученный остаток растворяли в метаноле. К раствору добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,036 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1291 [M+Na]⁺.

[0430]

Пример 7-27 1,1'-Гексан-1,6-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (11 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 1,6-диизоцианатогексан использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 1,088 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1237 [M+H]⁺.

[0431]

Пример 7-28 1,1'-Октан-1,8-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 1,8-диизоцианатооктан использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 1,139 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1265 [M+H]⁺.

[0432]

Пример 7-29 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[14-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 14-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амин, полученный в ссылочном примере 12-3, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,153 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1299 [M+H]⁺.

[0433]

Пример 7-30 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (0,22 г) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этокси)этанамин, полученный в ссылочном примере 12-4, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,138 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1211 [M+H]⁺.

[0434]

Пример 7-31 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (76 мг) получали в виде бесцветного маслянистого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этанамин, полученный в ссылочном примере 11-2, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 0,654 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1263 [M+H]⁺.

[0435]

Пример 7-32 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) тетрагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (29 мг, 77%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амин, полученный в ссылочном примере 10-4, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 0,788 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1262 [M+H]⁺.

[0436]

Пример 7-33 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) гексагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (78 мг, 76%) получали в виде желтого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-амин, полученный в ссылочном примере 8-11, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,154 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1262 [M+H]⁺.

[0437]

Пример 7-34 1,1'-Этан-1,2-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-26, за исключением того, что этан-1,2-диамин использовали вместо 2,2'-[этан-1,2-диилбис(окси)]диэтанамина.

ЖХ-МС Время удерживания 1,045 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1181 [M+H]⁺.

[0438]

Пример 7-35 1,1'-Пропан-1,3-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

Пример 7-36 1,3-Бис[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины гидрохлорид

1,1'-Пропан-1,3-диилбис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид (25 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-26, за исключением того, что пропан-1,3-диамин использовали вместо 2,2'-[этан-1,2-диилбис(окси)]диэтанамина. Также, 1,3-бис[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины гидрохлорид (13 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 7-35

ЖХ-МС Время удерживания 1,053 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1195 [M+H]⁺.

Пример 7-36

ЖХ-МС Время удерживания 1,068 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1095 [M+H]⁺.

[0439]

Пример 7-37 1,1'-(оксидиэтан-2,1-диил)бис{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-26, за исключением того, что 2,2'-оксидиэтанамин использовали вместо 2,2'-[этан-1,2-диилбис(окси)]диэтанамина.

ЖХ-МС Время удерживания 1,052 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1225 [M+H]⁺.

[0440]

Пример 7-38 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-амин, полученный в ссылочном примере 9-1, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,134 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1283 [M+Na]⁺.

[0441]

Пример 7-39 1,1'-Бутан-1,4-диилбис{3-[17-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил]мочевины} гидрохлорид

К раствору 17-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-амина (0,13 г), полученного в ссылочном примере 7-3, в 1,2-дихлорэтане (4,0 мл), добавляли раствор 1,4-диизоцианатобутана в 1,2-дихлорэтане (0,05 моль/л, 1,6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем, к смеси дополнительно добавляли раствор 1,4-диизоцианатобутана в 1,2-дихлорэтане (0,05 моль/л, 0,20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор концентрировали, и затем, полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=99:1 → 85:15). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этанол (3,0 мл) и 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (74 мкл) добавляли к полученному остатку (0,10 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. После измельчения, супернатант удаляли. Полученный остаток концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (83 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,091 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1283 [M+Na]⁺.

[0442]

Пример 7-40 1,1'-Бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) трифторацетат

(1) К раствору 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевины] (0,5 г), полученного в ссылочном примере 5-2, в метаноле (10 мл), добавляли 10% палладий-активированный уголь (25 мг) в атмосфере газообразного азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере газообразного водорода. 10% палладий-активированный уголь фильтровали через Celite (зарегистрированный торговый знак) и промывали хлороформом, и затем, фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевины] (0,45 г, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 1,31-1,36 (м, 4H), 2,63 (т, J=5,8 Гц, 4H), 2,92-3,00 (м, 4H), 3,12 (кв, J=5,8 Гц, 4H), 3,31-3,40 (м, 8H), 3,43-3,59 (м, 16H), 5,81 (т, J=5,7 Гц, 2H), 5,93 (т, J=5,7 Гц, 2H).

МС(+): 525 [M+H]⁺.

(2) К суспензии 4,6-дихлорпиримидина (43 мг) и 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)мочевины] (30 мг) в тетрагидрофуране (1,0 мл), добавляли триэтиламин (40 мкл), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 19 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, гексан:этилацетат=99:1 → 0:100 → хлороформ:метанол=100:0 → 80:20) с получением 1,1'-бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) (28 мг, 65%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,40-1,58 (м, 4H), 3,07-3,25 (м, 4H), 3,29-3,43 (м, 4H), 3,48-3,75 (м, 28H), 5,32-5,58 (м, 4H), 6,34-6,65 (м, 4H), 8,32 (с, 2H).

МС(+): 749 [M+H]+.

(3) К суспензии гидрохлорида (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (41 мг), полученного в ссылочном примере 3-3, 1,1'-бутан-1,4-диилбис(3-{2-[2-(2-{2-[(6-хлорпиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}мочевины) (28 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (6,5 мг) в 1,4-диоксане (1,8 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,45 мл) добавляли в атмосфере газообразного аргона, и смесь перемешивали в течение 12 часов при кипячении с обратным холодильником. К смеси дополнительно добавляли гидрохлорид (4S)-6,8-дихлор-2-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (42 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13 мг) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,23 мл), смесь перемешивали в течение 6 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляли охлаждаться, и затем нерастворимое вещество отфильтровывали. Полученный фильтрат очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=97:3→30:70→5:95, 40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,872 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1262 [M+H]⁺.

[0443]

Структуры примеров 7-2-7-40 показаны в таблицах 4-1-4-3 ниже.

[0444]

Примеры 7-2-7-40

[0445]

[Формула 126]

[0446]

[Таблица 4-1]

[0447]

[Таблица 4-2]

[0448]

[Таблица 4-3]

[0449]

Пример 7-41 1,1'-Бензол-1,4-диилбис[3-(2-{2-[2-({4-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиридин-2-ил}амино)этокси]этокси}этил)мочевины] трифторацетат

[0450]

[Формула 127]

Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали в виде светло-коричневого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-2, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-4-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиридин-2-амин трифторацетат, полученный в ссылочном примере 8-6, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3, и 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 0,822 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1191 [M+H]⁺.

[0451]

Пример 7-42 3,3'-Бутан-1,4-диилбис{3-[16-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-4-оксо-8,11,14-триокса-3,5-диазагексадец-1-ил]мочевины} формиат

Раствор 4-нитрофенил-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]карбамата (87 мг), полученного в ссылочном примере 16-1, 1,1'-бутан-1,4-диилбис[3-(2-аминоэтил)мочевины] гидрохлорида (20 мг), полученного в ссылочном примере 17-1, и триэтиламин (43 мкл) в хлороформе (2,0 мл) перемешивали при 80°C в течние 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,921 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1381 [M+H]⁺.

[0452]

Пример 7-43 1,3-Бис[14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил]мочевины гидрохлорид

К раствору 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина (85 мг), полученного в ссылочном примере 7-2, и триэтиламина (45 мг) в хлороформе (5,0 мл), добавляли бис(трихлорметил)карбонат (6,5 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=98:2 → 85:15). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Этанол (3,0 мл) и 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (69 мкл) добавляли к полученному остатку (82 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. После измельчения, супернатант удаляли. Полученный остаток концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 72%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,984 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1183 [M+H]⁺.

[0453]

Пример 7-44 1,3-Бис[14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил]мочевины гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (19 мг, 22%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-43, за исключением того, что 17-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-амин, полученный в ссылочном примере 7-3, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2.

ЖХ-МС Время удерживания 1,094 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1271 [M+H]⁺.

[0454]

Пример 7-45 1,1'-Бензол-1,4-диилбис{3-[14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадец-1-ил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (47 мг, 61%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу той же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 1,004 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1317 [M+H]⁺.

[0455]

Пример 7-46 1,1'-Бензол-1,4-диилбис{3-[17-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадец-1-ил]мочевины} гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (51 мг, 62%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 7-1, за исключением того, что 17-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1-амин, полученный в ссылочном примере 7-3, использовали вместо 14-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1-амина, полученного в ссылочном примере 7-2, и 1,4-диизоцианатобензол использовали вместо 1,4-диизоцианатобутана.

ЖХ-МС Время удерживания 1,021 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1405 [M+H]⁺.

[0456]

Структуры примеров 7-42-7-46 показаны в таблице 5-1 ниже.

[0457]

Примеры 7-42-7-46

[0458]

[Формула 128]

[0459]

[Таблица 5-1]

[0460]

Пример 8-1 Гидрохлорид N,N'-бис[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]бутандиамида

[0461]

[Формула 129]

К раствору N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата (30 мг), полученного в ссылочном примере 10-1, в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл), добавляли триэтиламин (17 мкл) и раствор бутандиоил дихлорида в 1,2-дихлорэтане (0,5 моль/л, 46 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к остатку, с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле. К раствору добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,823 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1113 [M+H]⁺.

[0462]

Пример 8-2 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]-2,3-дигидроксибутандиамида

К раствору N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата (45 мг), полученного в ссылочном примере 10-1, в N,N-диметилформамиде (1,0 мл), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (27 мг), N,N-диизопропилэтиламин (12 мкл) и L-(+)-винную кислоту (5,4 мг) добавляли, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) и далее очищали при помощи препаративной ТСХ (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 мм", хлороформ:метанол=20:1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток растворяли в метаноле. К раствору добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,809 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1145 [M+H]⁺.

[0463]

Пример 8-3 Гидрохлорид N,N'-бис[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]гександиамида

Указанное в заголовке соединение (21 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что гександиоилдихлорид использовали вместо бутандиоилдихлорида.

ЖХ-МС Время удерживания 0,833 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1141 [M+H]⁺.

[0464]

Пример 8-4 Гидрохлорид N,N'-Бис[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]бензол-1,2-дикарбоксамида

Указанное в заголовке соединение (12 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что бензол-1,2-дикарбонил дихлорид использовали вместо бутандиоилдихлорида.

ЖХ-МС Время удерживания 0,861 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1161 [M+H]⁺.

[0465]

Пример 8-5 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]-2,3-дигидроксибутандиамида

К раствору 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этанамина (40 мг), полученного в ссылочном примере 7-1, в N,N-диметилформамиде (1,0 мл), добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (28 мг), N,N-диизопропилэтиламин (13 мкл) и раствор L-(+)-винной кислоты в N,N-диметилформамиде (0,5 моль/л, 60 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) и далее очищали при помощи препаративной ТСХ (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 мм", хлороформ:метанол=20:1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток растворяли в метаноле. К раствору добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,013 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1183 [M+H]⁺.

[0466]

Пример 8-6 N,N'-Бис[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]бутандиамида пентагидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (23 мг, 31%) получали в виде желтого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-амин, полученный в ссылочном примере 8-4, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 1,108 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1115 [M+H]⁺.

[0467]

Пример 8-7 Гидрохлорид 1-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]-N-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-ил)амино]этокси}этокси)этил]-10-оксо-3,6,12-триокса-9-азатетрадекан-14-амида

Указанное в заголовке соединение (12 мг) получали в виде бесцветного твердого вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что 2,2'-оксидиацетил хлорид использовали вместо бутандиоилдихлорида.

ЖХ-МС Время удерживания 0,827 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1129 [M+H]⁺.

[0468]

Пример 8-8 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этил]-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-2, за исключением того, что N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин, по существу полученный очисткой N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 8-3, при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 85:15), использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 0,823 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1147 [M+H]⁺.

[0469]

Пример 8-9 Гидрохлорид (2S,3S)-N,N'-бис[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]-2,3-дигидроксибутандиамида

К раствору 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этанамина (0,10 г), полученного в ссылочном примере 7-1, в N,N-диметилформамиде (5,0 мл), добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (85 мг), N,N-диизопропилэтиламин (29 мг) и D-(-)-винную кислоту (13 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали, и затем, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0→70:30). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в этаноле (5,0 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлорида водорода в этилацетате (0,20 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,010 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1183 [M+H]⁺.

[0470]

Пример 8-10 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-2, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-9, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 0,861 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1235 [M+H]⁺.

[0471]

Пример 8-11 Гидрохлорид 1-[(6-{3-[(4R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]-N-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}-13-оксо-3,6,9,15-тетраокса-12-азагептадекан-17-амида

Указанное в заголовке соединение (30 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-9, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1, и 2,2'-оксидиацетил хлорид использовали вместо бутандиоилдихлорида.

ЖХ-МС Время удерживания 0,882 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1219 [M+H]⁺.

[0472]

Пример 8-12 Гидрохлорид N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}бутандиамида

Указанное в заголовке соединение (47 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-9, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 0,884 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1203 [M+H]⁺.

[0473]

Пример 8-13 Гидрохлорид N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}гександиамида

Указанное в заголовке соединение (47 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-9, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1, и гександиоилдихлорид использовали вместо бутандиоилдихлорида.

ЖХ-МС Время удерживания 0,894 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1231 [M+H]⁺.

[0474]

Пример 8-14 (2R,3R)-N-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4R)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-ил)амино]этокси}этокси)этил]-N'-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-ил)амино]этокси}этокси)этил]-2,3-дигидроксибутанамида тетрагидрохлорид

К раствору N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амина (51 мг), полученного в ссылочном примере 10-3 и L-(+)-винной кислоты (7,4 мг) в N,N-диметилформамиде (0,3 мл), добавляли триэтиламин (14 мкл), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (19 мг) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (15 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=95:5 → 80:20 → 50:50 → 5:95, 40 мл/мин.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, хлороформ:метанол=100:0 → 80:20). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток (37 мг) растворяли в этаноле (1,0 мл). К раствору добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (0,20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 55%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,734 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин(95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1147 [M+H]⁺.

[0475]

Пример 8-15 (2R,3R)-N,N'-Бис[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этил]-2,3-дигидроксибутандиамида диформиат

К раствору 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этанамина (50 мг), полученного в ссылочном примере 14-3, гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (27 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (21 мг) и триэтиламина (20 мкл) в хлороформе (1,0 мл), раствор L-(+)-винной кислоты (6,3 мг) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) медленно добавляли по каплям, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (ЖХ (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в CH₃CN=95:5 → 50:50 → 5:95), 50 мл/мин.) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 мг, 13%) в виде желтого аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,985 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1183 [M+H]⁺.

[0476]

Пример 8-16 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этил]-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (54 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-2, за исключением того, что 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этанамин, полученный в ссылочном примере 11-1, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 1,133 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1149 [M+H]⁺.

[0477]

Пример 8-17 Гидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-2, за исключением того, что 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этанамин, полученный в ссылочном примере 11-2, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 1,161 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1237 [M+H]⁺.

[0478]

Пример 8-18 Гидрохлорид 1-[(6-{3-[(4R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]-N-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}-13-оксо-3,6,9,15-тетраокса-12-азагептадекан-17-амида

Указанное в заголовке соединение (75 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-2, за исключением того, что 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этанамин, полученный в ссылочном примере 11-2, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1, и дигликолевую кислоту использовали вместо L-(+)-винной кислоты.

ЖХ-МС Время удерживания 1,189 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1221 [M+H]⁺.

[0479]

Пример 8-19 Тетрагидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (18 мг, 41%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-14, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амин, полученный в ссылочном примере 10-4, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амина, полученного в ссылочном примере 10-3.

ЖХ-МС Время удерживания 0,758 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1235 [M+H]⁺.

[0480]

Пример 8-20 Тетрагидрохлорид (2R,3R)-N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}-2,3-дигидроксибутандиамида

Указанное в заголовке соединение (25 мг, 35%) получали в виде желтого аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-14, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиразин-2-амин, полученный в ссылочном примере 8-11, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридазин-3-амина, полученного в ссылочном примере 10-3.

ЖХ-МС Время удерживания 1,131 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1235 [M+H]⁺.

[0481]

Пример 8-21 (2R,3R)-N,N'-Бис{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}-2,3-дигидроксибутандиамида формиат

Указанное в заголовке соединение (8,0 мг, 6,0%) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-2 (без осуществления операции образования гидрохлорида), за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-2-амин, полученный в ссылочном примере 9-1, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 1,119 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1235 [M+H]⁺.

[0482]

Пример 8-22 Гидрохлорид N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}бутандиамида

Указанное в заголовке соединение (40 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этанамин, полученный в ссылочном примере 11-2, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1.

ЖХ-МС Время удерживания 0,657 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1205 [M+H]⁺, 1227 [M+Na]⁺.

[0483]

Пример 8-23 Гидрохлорид N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этил}гександиамида

Указанное в заголовке соединение (14 мг) получали в виде бесцветного аморфного вещества при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-1, за исключением того, что 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)окси]этокси}этокси)этокси]этанамин, полученный в ссылочном примере 11-2, использовали вместо N-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этил}-5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиридин-2-амина трифторацетата, полученного в ссылочном примере 10-1, и гександиоилдихлорид использовали вместо бутандиоилдихлорида.

ЖХ-МС Время удерживания 0,662 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (80:20) → 1,2-1,4 мин (1:99)

МС(+): 1233 [M+H]⁺, 1255 [M+Na]⁺.

[0484]

Пример 8-24 Гидрохлорид (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида

К раствору 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этанамина (58 мг), полученного в ссылочном примере 14-3, и (4R,4'S,5S,5'R)-2,2,2',2'-тетраметил-4,4'-би-1,3-диоксолан-5,5'-дикарбоновой кислоты (16 мг, описан в документе WO2006/091894) в N,N-диметилформамиде (1,1 мл), добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (45 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (38 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 минут. Реакционный раствор очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=97:3 → 30:70 → 5:95, 40 мл/мин.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли воду (1,0 мл) и трифторуксусную кислоту (2,0 мл) к полученному остатку, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% муравьиной кислоты в H₂O:0,1% муравьиной кислоты в MeCN=97:3 → 30:70 → 5:95, 40 мл/мин.). Полученный очищенный раствор нейтрализовали с использованием PL-HCO₃ MP-SPE (зарегистрированная торговая марка) (0,20 г), и раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (1,0 мл). К раствору добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (3,0 мкл), и затем, смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,4 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 0,960 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1243 [M+H]⁺

[0485]

Пример 8-25 Гидрохлорид (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида

Указанное в заголовке соединение (20 мг, 28%) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-24, за исключением того, что 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-2H-тетразол-2-ил)этокси]этокси}этокси)этанамин, полученный в ссылочном примере 12-4, использовали вместо 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этанамина, полученного в ссылочном примере 14-3.

ЖХ-МС Время удерживания 0,984 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1245 [M+H]⁺

[0486]

Пример 8-26 Гидрохлорид (2R,3S,4R,5S)-N,N'-бис{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-ил)амино]этокси}этокси)этокси]этил}-2,3,4,5-тетрагидроксигександиамида

Указанное в заголовке соединение (25 мг, 31%) получали в виде бледно-желтого аморфного вещества, при помощи по существу такой же реакции, как в примере 8-24, за исключением того, что N-(2-{2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]этокси}этил)-6-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}пиримидин-4-амин, полученный в ссылочном примере 8-9, использовали вместо 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-4H-1,2,4-триазол-3-ил)этокси]этокси}этокси)этанамина, полученного в ссылочном примере 14-3.

ЖХ-МС Время удерживания 0,738 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 1295 [M+H]⁺

[0487]

Структуры примеров 8-2-8-26 показаны в таблицах 6-1-6-3 ниже.

[0488]

Примеры 8-2-8-26

[0489]

[Формула 130]

[0490]

[Таблица 6-1]

[0491]

[Таблица 6-2]

[0492]

[Таблица 6-3]

[0493]

Пример 9-1 Гидрохлорид 1-(4-{3-[(4S)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-N-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)этокси]этокси}этокси)этил]-15,18-бис[1-(4-{3-[(4S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил]фенил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азатетрадекан-14-ил]-13-оксо-3,6,9-триокса-12,15,18-триазаэйкозан-20-амида

[0494]

[Формула 131]

Раствор 1-азидо-N-(2-{2-[2-(2-азидоэтокси)этокси]этокси}этил)-15,18-бис(1-азидо-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азатетрадекан-14-ил)-13-оксо-3,6,9-триокса-12,15,18-триазаэйкозан-20-амида (62 мг), полученного в ссылочном примере 6-6, (4S)-6,8-дихлор-4-(3-этинилфенил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,10 г), полученного в ссылочном примере 2-1, сульфат меди (4,5 мг), и аскорбат натрия (12 мг) в смешанном растворителе этанол (2,0 мл)-вода (0,5 мл) перемешивали при 85°C в течение 3 часов. Этанол отгоняли при пониженном давлении. Затем остаток фильтровали через фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (колонка (YMC-Actus Triart 5 мкм C18 50×30 мм), подвижная фаза (0,1% трифторуксусная кислота в H₂O:0,1% трифторуксусная кислота в MeCN=90:10 → 20:80 → 5:95, 40 мл/мин.) и далее очищали при помощи препаративной ТСХ (Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Plates NH 0,25 мм", хлороформ:метанол=20:1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и затем, полученный остаток растворяли в метаноле. К раствору добавляли 4 моль/л раствора хлорида водорода в 1,4-диоксане, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 14%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

ЖХ-МС Время удерживания 1,073 мин

ЖХ: Agilent 1290

ESI/APCI МС: Agilent 6130

Колонка: Waters Acquity CSH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Растворитель: H₂O:CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты)

Градиент: 0,8 мл/мин, 0 мин (95:5) → 1,2 мин (50:50)

1,0 мл/мин, → 1,38 мин (3:97)

МС(+): 2359 [M+H]⁺.

[0495]

Соединение по настоящему изобретению может быть оценено по его NHE3-ингибирующему эффекту способом, известным в данной области, например, способом, описанным в примере испытания 1.

[0496]

NHE3-ингибирующий эффект соединения по настоящему изобретению определяли с использованием способа, описанного ниже в примере испытания 1.

Пример испытания 1

[0497]

(1) Получение клеточной линии с дефицитом эндогенного NHE

Клеточную линию с дефицитом эндогенного NHE получали в соответствии со способом Jacques Pouyssegur et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984, Vol. 81, 4833-4837), используя клетки почки опоссума (OK) (ATCC).

[0498]

(2) Получение экспрессионной плазмиды и клеточной линии, стабильно экспрессирующей человеческий NHE3

Экспрессионную плазмиду конструировали путем вставки человеческой NHE3 (SLC9A3, No. доступа NM_004174) кДНК последовательности (GeneCopoeia, Inc.) в вектор pcDNA3.2/V5-DEST (Life Technologies Corp.).

Клетки ОК, дефицитные по эндогенному NHE, трансфицировали сконструированной экспрессионной плазмидой человеческого NHE3 для получения стабильно экспрессирующих клеток. Трансфекцию осуществляли путем электропорации с использованием устройства Nucleofector 2b (Lonza Group Ltd.). Стабильно экспрессирующую клеточную линию отбирали в среде, дополненной 500 мкг/мл генетицина, (Life Technologies Corp.) и выделяли.

[0499]

(3) Тест на ингибирование NHE3

Способ измерения активности NHE3 с использованием клеток: Активность определяли с помощью NHE3-опосредованного восстановления внутриклеточного рН, возникающего после внутриклеточного подкисления, в качестве показателя. Внутриклеточный рН измеряли при помощи частичного изменения флуоресцентного индикатора, чувствительного к рН, методом флуоресцентных индикаторов, описанным Tsien et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1984, 81, 7436-7440).

Клеточную линию, стабильно экспрессирующую человеческий NHE3, высевали на покрытый поли-D-лизином 96-луночный планшет (Greiner Bio-one) и культивировали в течение ночи. Среду отсасывали из каждой лунки, и клетки промывали один раз сбалансированным солевым буферным раствором Хэнкса (137 мМ NaCl, 20 мМ HEPES, 5,6 мМ глюкозы, 5,3 мМ KCl, 1,3 мМ CaCl₂, 0,5 мМ MgCl₂, 0,4 мМ MgSO₄, 0,4 мМ KH₂PO₄, 0,3 мМ Na₂HPO₄, pH 7,4). Затем, сбалансированный солевой буферный раствор Хэнкса, содержащий 0,25 мкМ BCECF-AM (Dojindo Laboratories) добавляли к клеткам, которые затем инкубировали при 37°C в течение 30 минут. Раствор отсасывали из каждой лунки, и NH₄Cl буферный раствор (20 мМ NH₄Cl, 115 мМ холина хлорида, 20 мМ HEPES, 5 мМ глюкозы, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, pH 7,4) добавляли к клеткам, которые затем инкубировали при 37°C в течение 10 минут. Клетки, таким образом, инкубированные в NH₄Cl буферном растворе, промывали буферным раствором, не содержащим NH₄Cl (133,8 мМ холина хлорида, 10 мМ HEPES, 5 мМ глюкоза, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ K₂HPO₄, 0,23 мМ KH₂PO₄, pH 7,4) для снижения внутриклеточного рН. После стадии промывания, 70 мкл раствора испытуемого соединения, полученного с буферным раствором, не содержащим NH₄Cl, добавляли к клеткам, и 70 мкл буферного раствора, содержащего ион натрия (133,8 мМ NaCl, 10 мМ HEPES, 5 мМ глюкоза, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ Na₂HPO₄, 0,23 мМ NaH₂PO₄, pH 7,4) добавляли к этому в измерительной системе FDSS6000 (Hamamatsu Photonics K.K.), для начала восстановления рН. Восстановление внутриклеточного рН контролировали при помощи флуоресценции BCECF (длина волны возбуждения: 480 нм, длина волны флуоресценции: 520-560 нм), и начальную скорость восстановления рН наносили на график. Восстановление рН без испытуемого соединения определяли как максимальное восстановление, и концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50% ингибирования максимального восстановления, рассчитывали как значение IC₅₀.

[0500]

(4) Результаты

Ингибирующая активность (нМ) в отношении человеческого NHE3 каждого соединения показана в таблице 7-1 ниже.

[0501]

[Таблица 7-1]

[0502]

Соединение по настоящему изобретению может быть оценено по его ингибирующему действию на поглощение фосфора, способом, известным в данной области, например, способом, описанным в примере испытаний 2.

[0503]

Ингибирующий эффект соединения по настоящему изобретению на поглощение фосфора измеряли с использованием метода, описанного ниже в примере испытаний 2.

Пример испытания 2

[0504]

Ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению на поглощение фосфора в пероральном нагрузочном тесте ³²P-фосфатом с использованием крыс SD

8-недельных самцов крыс SD (Japan SLC, Inc.) использовали в качестве лабораторных животных. Каждое испытуемое соединение суспендировали или растворяли в концентрации 0,2 мг/мл или 0,6 мг/мл в воде для инъекций (Японская фармакопея) (произведено Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.) и перорально вводили каждой крысе в дозе 5 мл/кг массы тела. Контрольной группе вводили воду для инъекций (Японская фармакопея) в такой же дозе, как указано выше. Через 5 минут после введения испытуемого соединения или воды для инъекций, вводили в дополнение к этому раствор фосфата (1,3 мМ NaH₂PO₄), содержащий ³²P-фосфат (PerkinElmer Inc.) в дозе 5 мл/кг. Через 30 мин после введения раствора фосфата, брали кровь из хвостовой вены, и пробы крови немедленно смешивали с EDTA-2K (произведено Dojindo Laboratories). Затем смесь центрифугировали при 3000 оборотах в минуту при 4°C в течение 10 минут для извлечения плазмы.

Радиоактивность в 100 мкл плазмы измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика и использовали в качестве количества поглощения фосфата. Радиоактивность в плазме контрольной группы использовали в качестве контроля, и скорость ингибирования поглощения фосфата определяли в соответствии со следующим выражением:

Скорость ингибирования абсорбции фосфата (%)=(1-количество поглощения фосфата в группе введения испытуемого соединения/количество поглощения фосфата в контрольной группе)×100

[0505]

(2) Результаты

Скорость ингибирования поглощения фосфата (%: доза: 1 мг/кг или 3 мг/кг) каждого соединения приведены в таблице 8-1 ниже. Минимальная эффективная доза (МЭД) также может быть рассчитана путем измерения скорости ингибирования для множества доз.

[0506]

[Таблица 8-1]

Промышленная применимость

[0507]

Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным NHE3-ингибирующим эффектом и может обеспечить фармацевтический продукт, эффективный для профилактики или лечения запора, гипертензии, нефропатии, задержки жидкости в организме, вызванной почечной недостаточностью, и задержки жидкости в организме, вызванной сердечной недостаточностью, циррозом печени или лекарственными средствами. Соединение по настоящему изобретению также имеет превосходный эффект ингибирования поглощения фосфора и может предоставить фармацевтический продукт, эффективный для профилактики или лечения МКН-ХБП, характеризующегося гиперфосфатемией. Настоящее изобретение, как ожидается, уменьшит нагрузку на пациентов и внесет свой вклад в развитие фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2], где R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкил; кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин; R³¹ и R³² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или моно-C_1-6 алкиламино, и W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3'], где Z¹, Z³, L², L²', L²" и L²'" имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения; каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A. Также изобретение относится к лекарственному средству, ингибитору NHE3 и профилактическому и терапевтическому средству на основе соединения формулы [1]. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении Na⁺/H⁺ обменника 3 (NHE3). 12 н. и 9 з.п. ф-лы, 14 табл., 113 пр.

1. Соединение, представленное следующей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2]:

[Формула 2]

где R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена,

R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкил,

кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин,

R³¹ и R³² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или моно-C_1-6 алкиламино, и

W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и

Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3']:

[Формула 3]

где Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [4']:

[Формула 4]

Z³ представляет собой структуру следующей формулы [4-a]:

[Формула 5]

L², L²', L²" и L²'" являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой любую структуру из следующих формул группы [5]:

[Формула 6]

и каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

Y представляет собой атом водорода или структуру, представленную следующей формулой [3]:

[Формула 7]

где Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [4]:

[Формула 8]

и L² и L²' являются одинаковыми и представляют собой любую структуру из следующих формул группы [5]:

[Формула 9]

и

A' представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где

Y представляет собой структуру, представленную следующей формулой [3]:

[Формула 10]

где L², L²', Z¹ и A' такие, как определено выше.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где

Z¹ представляет собой любую структуру из следующих формул группы [6]:

[Формула 11]

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где

структура, представленная формулой [2], представляет собой структуру следующей формулы [7]:

[Формула 12]

где кольцо E и W такие, как определено выше.

6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где

в формуле [7] структура, представленная следующей формулой [8], представляет собой любую структуру из следующих формул группы [9]:

[Формула 13]

[Формула 14]

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:

[Формула 15]

[Формула 16]

8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представлено далее:

[Формула 17]

.

9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представлено далее:

[Формула 18]

.

10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представлено далее:

[Формула 19]

.

11. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении Na⁺/H⁺ обменника 3 (NHE3) или ингибирующим действием на поглощение фосфора, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

12. Ингибитор NHE3, содержащий эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

13. Ингибитор NHE3 для стимуляции секреции воды в кишечнике, содержащий эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

14. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболевания, при котором полезно ингибирование NHE3, где заболевание представляет собой запор, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

15. Ингибитор NHE3 для ингибирования абсорбции натрия, содержащий эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

16. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболевания, при котором полезно ингибирование NHE3, где заболевание представляет собой гипертензию, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

17. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболевания, при котором полезно ингибирование NHE3, где заболевание представляет собой нефропатию, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

18. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболевания, при котором полезно ингибирование NHE3, где заболевание представляет собой задержку жидкости в организме, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

19. Ингибитор абсорбции фосфора, содержащий эффективное количество соединения по любому из п.п.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

20. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболевания, при котором полезно ингибирование абсорбции фосфора, где заболевание представляет собой гиперфосфатемию, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

21. Профилактическое или терапевтическое средство для лечения заболевания, при котором полезно ингибирование абсорбции фосфора, где заболевание представляет собой МКН-ХБП, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.