ИНГИБИТОРЫ БЕЛКОВЫХ ТИРОЗИНФОСФАТАЗ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2025 года по МПК C07D285/10 C07D417/04 C07D417/12 C07D417/14 A61K31/433 A61K31/4725 A61K31/4436 A61K31/5377 A61K31/496 A61P3/10 A61P3/04 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Эта заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США №62/818447, поданной 14 марта 2019 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[002] Было показано, что режимы иммунотерапии рака, направленные на механизмы уклонения от иммунитета, включая блокаду контрольных точек (например, PD-1/PD-L1 и антитела, блокирующие CTLA-4), эффективны при лечении различных видов рака, резко улучшая результаты у некоторых групп населения, которые не поддаются лечению традиционными методами. Однако неполные клинические ответы и развитие внутренней или приобретенной резистентности будут по-прежнему ограничивать популяции пациентов, которым может помочь блокада контрольных точек.

[003] Белковая тирозинфосфатаза нерецепторного типа 2 (PTPN2), также известная как Т-клеточная протеинтирозинфосфатаза (TC-PTP), является внутриклеточным членом подсемейства фосфотирозин-специфических фосфатаз класса 1, которые контролируют множественные клеточные регуляторные процессы путем удаления групп фосфата из тирозиновых субстратов. PTPN2 экспрессируется повсеместно, но экспрессия наиболее высока в гематопоэтических и плацентарных клетках (Mosinger, B. Jr. et al., Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503; 1992). У людей экспрессия PTPN2 посттранскрипционно контролируется существованием двух вариантов сплайсинга: форма 45 кДа, которая содержит сигнал ядерной локализации на С-конце перед сплайсингом, и каноническая форма 48 кДа, которая имеет С-концевой мотив удержания в ER (Tillmann U. et al., Mol Cell Biol 14:3030-3040; 1994). Изоформа 45 kDa может пассивно трансфузироваться в цитозоль при определенных условиях клеточного стресса. Обе изоформы имеют общий N-концевой каталитический домен фосфотирозинфосфатазы. PTPN2 отрицательно регулирует передачу сигналов нерецепторных тирозинкиназ (например, JAK1, JAK3), рецепторных тирозинкиназ (например, INSR, EGFR, CSF1R, PDGFR), факторов транскрипции (например, STAT1, STAT3, STAT5a/b) и киназ семейства Src (например, Fyn, Lck). Как критический негативный регулятор пути JAK-STAT, PTPN2 функционирует, чтобы напрямую регулировать передачу сигналов через рецепторы цитокинов, включая IFNγ. Каталитический домен PTPN2 имеет 74% гомологии последовательности с PTPN1 (также называемым PTP1B) и имеет сходную ферментативную кинетику (Romsicki Y. et al., Arch Biochem Biophys 414:40-50; 2003).

[004] Данные потери функции in vivo генетического скрининга с использованием редактирования генома CRISPR/Cas9 на модели трансплантируемой опухоли мыши B16F10 показывают, что делеция гена Ptpn2 в опухолевых клетках улучшает ответ на режим иммунотерапии вакцины, секретирующей GM-CSF (GVAX), плюс блокаду контрольной точки PD-1 (Manguso RT et al., Nature 547:413-418; 2017). Потеря Ptpn2 сенсибилизировала опухоли к иммунотерапии за счет усиления IFNγ-опосредованного воздействия на презентацию антигена и подавление роста. Тот же самый скрининг также показал, что гены, которые, как известно, участвуют в уклонении от иммунитета, включая PD-L1 и CD47, также истощались под давлением избирательной иммунотерапии, в то время как гены, участвующие в сигнальном пути IFNγ, включая IFNGR, JAK1 и STAT1, были обогащены. Эти наблюдения указывают на предполагаемую роль терапевтических стратегий, которые усиливают восприятие IFNγ и передачу сигналов в повышении эффективности режимов иммунотерапии рака.

[005] Белковая тирозинфосфатаза нерецепторного типа 1 (PTPN1), также известная как протеинтирозинфосфатаза-1B (PTP1B), как было показано, играет ключевую роль в передаче сигналов инсулина и лептина и является основным механизмом подавления сигнальных путей рецепторов инсулина и лептина (Kenner K.A. et al., J Biol Chem 271: 19810-19816, 1996). Животные с дефицитом PTPN1 обладают улучшенной регуляцией глюкозы и липидными профилями и устойчивы к увеличению веса при использовании диеты с высоким содержанием жиров (Elchebly M. et al., Science 283: 1544-1548, 1999). Таким образом, ожидается, что ингибиторы PTPN1 будут полезны для лечения диабета 2 типа, ожирения и метаболического синдрома.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[006] Настоящее описание направлено, по крайней мере частично, на соединения, композиции и способы ингибирования протеинтирозинфосфатазы, например протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 2 (PTPN2) и/или протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 1 ((PTPN1), также известная как протеинтирозинфосфатаза-1B (PTP1B)). В некоторых вариантах осуществления изобретения, раскрытым в настоящем документе является ингибитор протеинтирозинфосфатазы, например, PTPN2 и/или PTPN1, содержащий соединение, раскрытое в настоящем документе. В других вариантах осуществления изобретения в настоящем документе раскрыты способы лечения заболевания или нарушения, например рака, диабета 2 типа, ожирения, метаболического заболевания или любого другого заболевания, нарушения или недомогания, благоприятно реагирующего на лечение ингибиторами PTPN2 или PTPN1, включающие введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе.

[007] Например, в данном документе раскрыто соединение, представленное Формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Z выбран из группы, состоящей из C(H)(R³), связи и N(R⁸);

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -O-C_1-6алкила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -O-C_1-6алкил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -C_1-6алкила, -C_2-6алкенила, -O-C_1-6алкила, -NH₂, -N(R^a)-C_1-8алкила, -N(R^a)-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкила, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-N(R^a)(R^b), -N(R^a)-(C=N(R^b))-C_1-6алкила, -S(O)_w-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^a)-фенила, -N(R^a)-C(O)-O-C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-4-6-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -O-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенила;

где -C_1-6алкил, -C_2-6алкенил, -O-C_1-6алкил, -N(R^a)-C_1-8алкил, -N(R^a)-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкил, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-(C=N(R^b))-C_1-6алкил, -S(O)_w-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^a)-фенил, -N(R^a)-C(O)-O-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6 членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g;

где если 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил или -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h; и

где если Z представляет собой C(H)(R³), тогда R² не является -CH₂-CH₃;

R^2' выбран из группы, состоящей из водорода, -NR^aR^b и -N(R^a)-N(R^b)-C(O)-фенила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C₃-₆циклоалкила, -S(O)_w-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где -C_1-6алкил, -O-C_1-6алкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C₃-₆циклоалкил, -S(O)_w-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила,

R^g независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, R^aR^bN-, R^aR^bN-C(O)-, R^aR^bN-SO_w-, R^aR^bN-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкила, C_2-6алкенила C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкил-C_1-6алкилена-, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a), C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^a)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^a)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^a)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила- и C_1-6алкокси-C_1-6алкила-; где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a), C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^a)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^a)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^a)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил- и C_1-6алкокси-C_1-6алкил- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^P;

R^h независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^aR^bN-C(O)- и R^aR^bN-SO₂-; где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^aR^bN-C(O)- и R^aR^bN-SO₂- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^P;

R^P независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, R^aR^bN-, R^aR^bN-карбонила-, R^aR^bN-SO₂-, и R^aR^bN-карбонил-N(R^a)-;

R^a и R^b независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила; где C_1-6алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

или R^a и R^b вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

R^c независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из гидроксила, C_1-4алкила и фенила; и

w равно 0, 1 или 2.

[008] В данном документе также раскрыто соединение, представленное Формулой (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X^II1 выбран из группы, состоящей из О и C(R^II1)(R^II1');

X^II4 выбран из группы, состоящей из О и C(R^II4)(R^II4');

где по меньшей мере один из X^II1 и X^II4 представляет собой O;

R^II1 и R^II1', каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил и C_3-6циклоалкил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II2 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, -O-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -S(O)₂-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-фенила, -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, -C_1-6алкилен-4-6 членного гетероциклила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^IIa)-4-6-членного гетероциклила, -O-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-фенила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, -O-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -S(O)₂-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^IIa)-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-фенил необязательно могут быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

где, если 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, или -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^IIh; и

где, если R^II2 представляет собой -O-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -S(O)₂-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6алкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^IIa)-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил или -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-фенил; тогда X^II1 представляет собой C(R^II1)(R^II1') и X^II4 представляет собой O;

R^II2' выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-фенила, -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -C_1-6алкилен-4-6- членный гетероциклил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg; и

где если 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил или -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^IIh;

R^II3 и R^II3', каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил и C_3-6циклоалкил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II4 и R^II4', каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил и C_3-6циклоалкил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил и C_3-6циклоалкил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^II7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^IIg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, R^IIaR^IIbN-, R^IIaR^IIbN-C(O)-, R^{IIa IIb}N-SO_w-, R^IIaR^IIbN-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкил-C_1-6алкилена-, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa), C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкила-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкила- и C_1-6алкокси-C_1-6алкила-; где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa), C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкил- и C_1-6алкокси-C_1-6алкил- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIP;

R^IIh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIaR^IIbN-C(O)- и R^IIaR^IIbN-SO₂-; где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIaR^IIbN-C(O)- и R^IIaR^IIbN-SO₂- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIP;

R^IIP независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, R^IIaR^IIbN-, R^IIaR^IIbN-карбонила-, R^IIaR^IIbN-SO₂-, и R^IIaR^IIbN-карбонил-N(R^IIa)-;

R^IIa и R^IIb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила; где C_1-3алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

или R^IIa и R^IIb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила; и

w равно 0, 1 или 2.

[009] В настоящем документе дополнительно раскрыто соединение, представленное Формулой (III):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R^III1 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III2 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила, 4-7-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, -C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкилен-фенила, -C_1-6алкилен-4-7-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)-O-C_1-6алкила, -C(O)-C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-фенила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членного гетероциклила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, -C=N(R^IIIa)-C_1-6алкила и -S(O)₂-C_1-6алкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C(O)-C_1-6алкил, -C(O)-O-C_1-6алкил, -C(O)-C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-фенил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C=N(R^IIIa)-C_1-6алкил и -S(O)₂-C_1-6алкил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg; и

где, если 4-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил или-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^IIIh;

R^III3 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III4' выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-6алкила;

R^III6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^III7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^IIIg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, R^IIIaR^IIIbN-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-, R^{IIIa IIIb}N-SO_w-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкил-C_1-6алкилена-, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa), C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкила-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6алкила-, C_1-6алкокси-C_1-6алкила- и 5-6-членного гетероарила; где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa), C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкил-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6алкил-, C_1-6алкокси-C_1-6алкил- и 5-6-членный гетероарил необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIP;

R^IIIh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-SO₂- и -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила; где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-SO₂- и -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIP;

R^IIIP для каждого случая независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, R^IIIaR^IIIbN-, R^IIIaR^IIIbN-карбонила-, R^IIIaR^IIIbN-SO₂- и R^IIIaR^IIIbN-карбонил-N(R^IIIa)-;

R^IIIa и R^IIIb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила; где C_1-3алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

или R^IIIa и R^IIIb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила; и

w равно 0, 1 или 2.

[0010] В настоящем документе дополнительно раскрыто соединение, выбранное из группы, состоящей из:

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-(2-циклопропилэтил)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(5-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(5-фтор-7-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-метокси-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3-циклопропил-2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[метил(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-метилпентил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[2-(пиридин-2-ил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3RS)-пирролидин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-7-[(3RS)-1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3SR)-пирролидин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-7-[(3SR)-1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[2-(1H-пиразол-1-ил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(4-метилпентаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(4-метилпентил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-Фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил фенилкарбамата;

4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]амино}-2,2-диметилбутаннитрила;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3-метоксибутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(5,5,5-трифторпентил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{(3-метилбутил)[(пиридин-2-ил)метил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[(пиридин-2-ил)метил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-2-гидроксибутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[2-(дифторметокси)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-пентанимидоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(3-циклопропилпропил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(6,6,6-трифторгексил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(азетидин-3-ил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(пропан-2-ил)амино]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(азетидин-3-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(азетидин-3-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{(3-метилбутил)[2-(пиридин-2-ил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(спиро[2.3]гексан-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[2-(трифторометокси)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

3-гидроксибутил 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклогексилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3,3-диметилбутил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-(бутиламино)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклопентилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-циклогексилэтил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пропан-2-ил)морфолин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2R)-2-(пропан-2-ил)морфолин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(пирролидин-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(пиридин-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклобутилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[(пропан-2-ил)окси]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-гидрокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклопропил-2-гидроксиэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[3-(триметилсилил)пропил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({3-[гидрокси(диметил)силил]пропил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,3-дифторциклобутил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-3-метилбутанимидамида;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(оксан-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-7-амино-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(4,4-дифторбутил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(2-циклопентилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(2-циклобутилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-7-{[2-(3,3-дифторциклобутил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилпентил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(3-этилпентил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-фтор-6-гидрокси-N-(3-метилбутил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(2-метилпропил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(пиридин-3-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пиримидин-5-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(оксан-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-метоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(3-аминопропил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(пиперидин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

трет-бутил 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3,3-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]азетидин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{2-[1-(2,2-дифторэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]этил}-4,4,8-трифтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]метил}-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпентаннитрила;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(пиперидин-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(1s,3r)-3-(трифторометокси)циклобутил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(пропан-2-ил)окси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[(1s,3r)-3-(трифторометокси)циклобутил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[(1s,3s)-3-(трифторометокси)циклобутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{2-[1-(дифторметил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]этил}-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-амино-1-фтор-3-гидрокси-7-(проп-2-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N'-[8-фтор-6-гидрокси-2-пропил-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]бензогидразида;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-гидроксибутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(2S)-2-аминопропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(2R)-2-аминопропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пиперазин-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{[рац-(1R,2R)-2-(пиридин-4-ил)циклопропил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-циклопентил-2-метоксиэтил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(2R)-2-амино-4-циклогексилбутаноил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{3-[(пропан-2-ил)окси]пропил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{2-[1-(2,2-дифторэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]этил}-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-амино-1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метилпентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-амино-1-фтор-3-гидрокси-7-пропил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-(циклопропилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-{(7S)-7-[(3,3-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(3,3-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксан-4-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксолан-2-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-(2-циклопропилэтил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-{2-[2-(1-трет-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(аминометил)-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(4-фтор-6-гидрокси-2-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксолан-3-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-(2-{2-[3,5-диметил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{[(3-циклопропилпропил)амино]метил}-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(4-фтор-6-гидрокси-2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(1-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-(2,2-диметилпропил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(3-метоксипропил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[2-(диметиламино)этил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[2-(1-метилциклопропил)этил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксетан-3-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(2-фенилэтил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[3-(диметиламино)пропил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-[2-(3-циклогексилпропил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[3-(2,2-диметилциклопропил)пропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(3S)-5-фтор-7-гидрокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[2-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(2R)-4-фтор-6-гидрокси-2-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(2S)-4-фтор-6-гидрокси-2-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(4-метоксибутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-метил-3-[4-(пропан-2-ил)фенил]пропил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[4-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)бутил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-пентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-2-[3-(4-фторфенил)пропил]-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

трет-бутил [(1r,4r)-4-{2-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]этил}циклогексил]карбамата;

5-{2-[3-(4-трет-бутилфенил)пропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3,5,5-триметилгексил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-2-[3-(2-фторфенил)пропил]-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

3-гидроксибутил 4,4,8-трифтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата;

5-(2-{[(2-циклобутилэтил)амино]метил}-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)этил]-4,4,8-трифтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-{[(3R)-3-гидроксибутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-гидрокси-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[6-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{6-[(4,4-дифторбутил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[6-(4,4-дифторбутокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-6-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-6-(3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-6-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

трет-бутил (2-{[5-фтор-7-гидрокси-6-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]окси}этил)карбамата;

5-(1-фтор-3-гидрокси-6-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{6-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[6-(2-аминоэтокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-4,4,8-трифтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-(циклогексилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]ацетамида;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метилпентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(3S)-5-фтор-7-гидрокси-3-(4-метилпентил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

и его фармацевтически приемлемая соль.

[0011] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытое в данном документе соединение составлено в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей раскрытое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

[0012] В настоящем документе также раскрывается способ лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе, в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой иммунотерапевтический агент. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и антитела против CTLA-4.

[0013] Например, здесь раскрыт способ лечения рака у пациента, который в этом нуждается, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе.

[0014] Кроме того, в настоящем документе предлагается способ лечения диабета 2 типа у пациента, который в этом нуждается, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в данном документе.

[0015] В данном документе, например, описан способ лечения и/или контроля ожирения у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе.

[0016] Например, здесь раскрыт способ подавления дальнейшего увеличения веса у пациента с избыточным весом или ожирением, который в этом нуждается, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе.

[0017] Кроме того, здесь раскрыт способ лечения метаболического заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе.

[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак включает рак поджелудочной железы, рак груди, множественную миелому, меланому или рак секреторных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает лечение метаболического заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения нарушение обмена веществ включает неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, диабет 2 типа, болезнь сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, фенилкетонурию, пролиферативную ретинопатию, метаболический синдром или болезнь Кернса-Сейра.

[0019] Здесь также раскрыта композиция для применения при лечении рака у пациента, нуждающегося в этом, причем композиция содержит соединение, раскрытое в данном документе, в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой иммунотерапевтический агент. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения иммунотерапевтический агент выбран из группы, состоящей из антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и антитела против CTLA-4.

[0020] Например, здесь раскрыта композиция для применения при лечении рака у пациента, нуждающегося в этом, причем композиция содержит соединение, раскрытое в данном документе.

[0021] Кроме того, в настоящем документе представлена композиция для использования при лечении диабета 2 типа у пациента, нуждающегося в этом, причем композиция содержит соединение, раскрытое в данном документе.

[0022] В данном документе, например, раскрыта композиция для использования при лечении и/или контроле ожирения у пациента, нуждающегося в этом, причем композиция содержит раскрытое в данном документе соединение.

[0023] Например, здесь раскрыта композиция для применения для ингибирования дальнейшего увеличения веса у пациента с избыточным весом или ожирением, нуждающегося в этом, причем композиция содержит соединение, раскрытое в данном документе.

[0024] Кроме того, здесь раскрыта композиция для использования при лечении метаболического заболевания у пациента, нуждающегося в этом, причем композиция содержит соединение, раскрытое в данном документе.

[0025] В некоторых вариантах осуществления изобретения рак включает рак поджелудочной железы, рак груди, множественную миелому, меланому или рак секреторных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения нарушение обмена веществ включает неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, диабет 2 типа, болезнь сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, фенилкетонурию, пролиферативную ретинопатию, метаболический синдром или болезнь Кернса-Сейра.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПЕРЕЧНЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[0026] Включенным в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте является перечень последовательностей, озаглавленный «CLS-016WO SEQ ID List_ST25.txt», содержащий SEQ ID NO: с 1 по SEQ ID NO: 3, который включает аминокислотные последовательности, раскрытые в данном документе. Перечень последовательностей был представлен в текстовом формате ASCII через EFS. Перечень последовательностей был впервые создан 19 февраля 2020 г. и имеет размер 7256 байт.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ

[0027] Настоящее описание направлено, по крайней мере частично, на соединения, композиции и способы ингибирования протеинтирозинфосфатазы, например протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 2 (PTPN2) и/или протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 1 ((PTPN1), также известная как протеинтирозинфосфатаза-1B (PTP1B)).

Определения

Химические определения

[0028] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., внутренняя обложка, а конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в них. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0029] Используемые здесь аббревиатуры имеют свое обычное значение в области химии и биологии. Приведенные здесь химические структуры и формулы построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в химической области.

[0030] Описанные здесь соединения могут содержать один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, энантиомерах и/или диастереомерах. Например, описанные здесь соединения могут быть в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными квалифицированными специалистам в данной области техники, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., к примеру, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Описание дополнительно охватывает соединения, описанные в данном документе, как отдельные изомеры, существенным образом не содержащие других изомеров, и, альтернативно, как смеси различных изомеров.

[0031] В контексте данного документа чистое энантиомерное соединение существенным образом не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (т.е. в энантиомерном избытке). Другими словами, «S» форма соединения существенным образом свободна от «R» формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке по сравнению с «R» формой. Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение включает более 75% мас., более 80% мас., более 85% мас., более 90% мас., более 91% мас., более 92% мас., более 93% мас., более 94% мас., более 95% мас., более 96% мас., более 97% мас., более 98% мас., более 99% мас., более 99,5% мас. или более 99,9% мас. энантиомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения массы основаны на общей массе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.

[0032] В предлагаемых здесь композициях энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, около 90% наполнителя и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может, например, содержать, по меньшей мере, примерно 95 мас. % R-соединения и максимум примерно 5 мас. % S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, около 90% эксципиента и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может, например, содержать, по меньшей мере, примерно 95 мас. % S-соединения и самое большее примерно 5 мас. % R-соединения, от общей массы соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения активный ингредиент может быть составлен с небольшим количеством наполнителя или носителя или без них.

[0033] «Обогащенный изотопами вариант» в контексте настоящего описания относится к раскрытому соединению, имеющему одно или несколько изотопных замещений, где один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно описанию, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, и ³⁶Cl соответственно. Например, водород (H) может быть в любой изотопной форме, включая ¹H, ²H (D или дейтерий) и ³H (T или тритий); углерод (C) может быть в любой изотопной форме, включая ¹²C, ¹³C и ¹⁴C; кислород (O) может быть в любой изотопной форме, включая ¹⁶O и ¹⁸O; и тому подобное. Например, вариант, обогащенный изотопами, как раскрыто в данном документе, может иметь один или несколько атомов водорода, замененных дейтерием.

[0034] Формы единственного числа могут использоваться в данном документе для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере, одного) грамматических объектов статьи. Например, «аналог» означает один аналог или более одного аналога.

[0035] Когда указан диапазон значений, он предназначен для охвата каждого значения и поддиапазона в пределах диапазона. Например, термин «C₁-C₆ алкил» предназначен для включения, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₁-C₆, C₁-C₅, C₁-C₄, C₁-C₃, C₁-C₂, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅, и C₅-C₆ алкил.

[0036] Следующие термины имеют значения, представленные вместе с ними ниже, и полезны для понимания описания и предполагаемого объема настоящего описания.

[0037] «Алкил» относится к радикалу линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, имеющей от 1 до 20 атомов углерода («C₁-C₂₀ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода («C₁-C₁₂ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода («C₁-C₈ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода («C₁-C₆ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода («C₁-C₅ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода («C₁-C₄ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода («C₁-C₃ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода («C₁-C₂ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода («C₁ алкил»). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («C₂-C₆ алкил»). Примеры C₁-C₆ алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), n-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅), и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и т.п. Каждый экземпляр алкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, т.е. незамещенным («незамещенный алкил») или замещенным («замещенный алкил») одним или несколькими заместителями; например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей или 1 заместитель. В некоторых вариантах реализации алкильная группа представляет собой незамещенный C_1-10 алкил (например, -CH₃). В некоторых вариантах реализации алкильная группа представляет собой замещенный C_1-6 алкил. Общие сокращения алкилов включают Me (-CH₃), Et (-CH₂CH₃), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH₂CH₂CH₃), н-Bu (-CH₂CH₂CH₂CH₃), или i-Bu (-CH₂CH(CH₃)₂).

[0038] Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, производный от алкила, как проиллюстрировано, но не ограничено, -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Обычно алкильная (или алкиленовая) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем группы, содержащие 10 или меньше атомов углерода, предпочтительны в настоящем описании. Термин «алкенилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, производный от алкена. Алкиленовая группа может быть описана, например, как C₁-C₆-членный алкилен, где термин «членный» относится к неводородным атомам внутри фрагмента.

[0039] «Алкенил» относится к радикалу углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющему от 2 до 20 атомов углерода, одну или несколько двойных углерод-углеродных связей и без тройных связей («C₂-C₂₀ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода («C₂-C₁₀ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода («C₂-C₈ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода («C₂-C₆ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода («C₂-C₅ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода («C₂-C₄ алкенил»). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода («C₂-C₃ алкенил»). В некоторых вариантах реализации алкенильная группа имеет 2 атома углерода («C₂ алкенил»). Одна или несколько двойных связей углерод-углерод могут быть внутренними (например, в 2-бутениле) или концевыми (например, в 1-бутениле). Примеры C₂-C₄ алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и т.п. Примеры C₂-C₆ алкенильных групп включают вышеупомянутые C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и т.п. Каждый экземпляр алкенильной группы может быть независимо необязательно замещен, например, незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или несколькими заместителями, например, от 1 до 5 заместителей, от 1 до 3 заместителей, или 1 заместитель. В некоторых вариантах реализации алкенильная группа представляет собой незамещенный C_2-10алкенил. В некоторых вариантах реализации алкенильная группа представляет собой замещенный C_2-6 алкенил.

[0040] «Арил» относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) ароматической кольцевой системы 4n+2 (например, имеющей 6, 10 или 14 π-электронов, разделенных в циклическом массиве), имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов в ароматической кольцевой системе («C₆-C₁₄ арил»). В некоторых вариантах реализации арильная группа имеет шесть атомов углерода в кольце («C₆ арил»; например, фенил). В некоторых вариантах реализации арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода («C₁₀ арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах реализации арильная группа имеет четырнадцать атомов углерода в кольце («C₁₄ арил»; например, антрацил). Арильная группа может быть описана, например, как C₆-C₁₀-членный арил, где термин «членный» относится к неводородным кольцевым атомам внутри фрагмента. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Каждый экземпляр арильной группы может быть независимо необязательно замещен, например, незамещенным («незамещенный арил») или замещенным («замещенный арил») одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах реализации арильная группа представляет собой незамещенный C₆-C₁₄ арил. В некоторых вариантах реализации арильная группа представляет собой замещенный C₆-C₁₄ арил.

[0041] В некоторых вариантах реализации арильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, галогенокси-C₁-C₈ алкил, циано, гидрокси, алкокси C₁-C₈ алкила и амино.

[0042] Примеры типичных замещенных арилов включают следующие

где один из R⁵⁶ и R⁵⁷ может быть водородом, и по меньшей мере один из R⁵⁶ и R⁵⁷, каждый независимо, выбран из C₁-C₈ алкила, галоген-C₁-C₈ алкила, 4-10-членного гетероциклила, алканоила, алкокси-C₁-C₈ алкила, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹ NR⁵⁸SO₂R⁵⁹, C(O)Oалкила, C(O)Oарила, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO₂NR⁵⁸R⁵⁹, S-алкила, S(O)-алкила, S(O)₂-алкила, S-арила, S(O)-арила, S(O₂)-арила; или R⁵⁶ и R⁵⁷ могут быть соединены с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного) из 5-8 атомов, необязательно содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы N, O или S.

[0043] Другие типичные арильные группы, содержащие конденсированную гетероциклильную группу, включают следующее:

где каждый W' выбран из C(R⁶⁶)₂, NR⁶⁶, O, и S; и каждый Y' выбран из карбонила, NR⁶⁶, O и S; и R⁶⁶ представляет собой независимо водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, и 5-10-членный гетероарил.

[0044] «Арилен» и «гетероарилен» сами по себе или как часть другого заместителя означают двухвалентный радикал, производный от арила и гетероарила, соответственно. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиримидинил, тиофенил, тиенил, фуранил, индолил, бензоксадиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, тианафтанил, пирролопиридинил, индазолил, хинолинил, хиноксалинил, пиридопиразинил, хиназолинонил, бензоизоксазолил, имидазопиридинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиофенил, фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурилтиенил, пиридил, пиримидил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, изохинолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил, диазолил, триазолил, тетразолил, бензотиадиазолил, изотиазолил, пиразолопиримидинил, пирролопиримидинил, бензотриазолил, бензоксазолил или хинолил. Приведенные выше примеры могут быть замещенными или незамещенными, и двухвалентные радикалы каждого из приведенных выше гетероарильных примеров являются неограничивающими примерами гетероарилена.

[0045] «Гало» или «галоген» независимо или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора (F), хлора (Cl), брома (Br) или йода (I). Термин «галогенид» сам по себе или как часть другого заместителя относится к атому фторида, хлорида, бромида или йодида. В некоторых вариантах осуществления изобретения галогеновая группа представляет собой фтор или хлор.

[0046] Кроме того, подразумевается, что такие термины, как «галогеналкил», включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин «галоген-C₁-C₆алкил» включает, но не ограничивается, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобное.

[0047] Термин «гетероалкил» сам по себе или в сочетании с другим термином означает, если не указано иное, нециклическую стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинации, включая по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы состоящий из O, N, P, Si и S, и в котором атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N, P, S и Si может быть помещен в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются: -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -S(O)-CH₃, -S(O)₂-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, и -O-CH₂-CH₃. До двух или трех гетероатомов могут быть последовательными, как, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Если произносится «гетероалкил» с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH₂O-CH₃, -NR^BR^C и т.п., следует понимать, что термины гетероалкил и -CH₂O-CH₃ или -NR^BR^C не являются избыточными или взаимно эксклюзивный. Скорее, конкретные гетероалкильные группы указаны для большей ясности. Таким образом, термин «гетероалкил» не следует интерпретировать здесь как исключающий определенные гетероалкильные группы, такие как -CH₂O-CH₃, -NR^BR^C или подобные.

[0048] Аналогично, термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, производный от гетероалкила, как проиллюстрировано, но не ограничено, -CH₂O- и -CH₂CH₂O-. Гетероалкиленовая группа может быть описана, например, как 2-7-членный гетероалкилен, где термин «-членный» относится к неводородным атомам внутри фрагмента. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы также могут занимать один или оба конца цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не подразумевается направлением, в котором написана формула связывающей группы. Например, формула -C(O)₂R'- может быть представлена как -C(O)₂R'- и -R'C(O)₂-.

[0049] «Гетероарил» относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, имеющей 6 или 10 π-электронов, общих в циклическом массиве), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, в которой каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильных группах, содержащих один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, если позволяет валентность. Гетероарилбициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца обозначает количество членов кольца в конденсированной (арил/гетероарильной) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолила, хинолинила, карбазолила и т.п.), точка присоединения может находиться на любом кольце, то есть на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), или кольце, не содержащем гетероатом (например, 5-индолил). Гетероарильная группа может быть описана, например, как 6-10-членный гетероарил, где термин «-членный» относится к неводородным кольцевым атомам внутри фрагмента.

[0050] В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленных в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Каждый экземпляр гетероарильной группы может быть независимо необязательно замещен, т.е. незамещен («незамещенный гетероарил») или замещен («замещенный гетероарил») одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.

[0051] Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил соответственно. Примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

[0052] Примеры типичных гетероарилов включают следующие формулы:

где каждый Y выбран из карбонила, N, NR⁶⁵, O, и S; и R⁶⁵ независимо представляет собой водород, C₁-C₈-алкил, C₃-C₁₀-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀-арил и 5-10-членный гетероарил.

[0053] «Циклоалкил» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C₃-C₁₀ циклоалкил») и ноль гетероатомов в не-ароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода в кольце («C₃-C₈циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце («C₃-C₆циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце («C₃-C₆циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода в кольце («C₅-C₁₀циклоалкил»). Циклоалкильная группа может быть описана, например, как C₄-C₇-членный циклоалкил, где термин «членный» относится к неводородным кольцевым атомам внутри фрагмента. Примеры C₃-C₆ циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и т.п. Примеры C₃-C₈ циклоалкильных групп включают, без ограничения, вышеупомянутые C₃-C₆ циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), кубанил (C₈), бицикло[1.1.1]пентанил (C₅), бицикло[2.2.2]октанил (C₈), бицикло[2.1.1]гексанил (C₆), бицикло[3.1.1]гептанил (C₇), и тому подобное. Примеры циклоалкильных групп C₃-C₁₀ включают, без ограничения, вышеупомянутые C₃-C₈циклоалкильные группы, а также циклононил (C₉), циклононенил (C₉), циклодецил (C₁₀), циклодеценил (C₁₀), октагидро-1H- инденил (C₉), декагидронафталинил (C₁₀), спиро[4.5]деканил (C₁₀) и т.п. Как показывают приведенные выше примеры, в некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа является либо моноциклической («моноциклический циклоалкил»), либо содержит конденсированную, мостиковую или спиро-кольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический циклоалкил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенный. «Циклоалкил» также включает кольцевые системы, в которых циклоалкильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в циклоалкильной кольцевой системе. Каждый экземпляр циклоалкильной группы может быть независимо необязательно замещен, например, незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C₃-C₁₀ циклоалкил. В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа представляет собой замещенный C₃-C₁₀ циклоалкил.

[0054] В некоторых вариантах реализации «циклоалкил» представляет собой моноциклическую насыщенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C₃-C₁₀ циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода в кольце («C₃-C₈ циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце («C₃-C₆циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода в кольце («C₅-C₆циклоалкил»). В некоторых вариантах реализации циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода в кольце («C₅-C₁₀циклоалкил»). Примеры C₅-C₆ циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C₃-C₆ циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C₅-C₆ циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C₃-C₈ циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C₃-C₆ циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, каждый экземпляр циклоалкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C₃-C₁₀ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа представляет собой замещенный C₃-C₁₀ циклоалкил.

[0055] «Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10-членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, если позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической («моноциклический гетероциклил»), либо конденсированной, мостиковой или спирокольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными группами, где точка присоединения находится либо на циклоалкильном, либо в гетероциклильном кольце, либо в кольцевых системах, где гетероциклильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Гетероциклильная группа может быть описана, например, как 3-7-членный гетероциклил, где термин «-членный» относится к неводородным кольцевым атомам, то есть углероду, азоту, кислороду, сере, бору, фосфору и кремнию, внутри группы. Каждый экземпляр гетероциклила может быть независимо необязательно замещен, например, незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.

[0056] В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6-членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

[0057] Примеры 3-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Примеры 4-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Типичные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом C₆ (также называемое здесь 5,6-бициклическим гетероциклическим кольцом), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т.п. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемое здесь 6,6-бициклическим гетероциклическим кольцом), включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

[0058] Конкретные примеры гетероциклильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый W'' выбран из CR⁶⁷, C(R⁶⁷)₂, NR⁶⁷, O, и S; и каждый Y'' выбран из NR⁶⁷, O, и S; и R⁶⁷ независимо является водородом, C₁-C₈ алкилом, C₃-C₁₀ циклоалкилом, 4-10-членным гетероциклилом, C₆-C₁₀ арилом и 5-10-членным гетероарилом. Эти гетероциклильные кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламино, амино, замещенного амино, аминокарбонила (например, амидо), аминокарбониламино, аминосульфонила, сульфониламино, арила, арилокси, азидо, карбоксила, циано, циклоалкила, галогена, гидрокси, кето, нитро, тиола, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O)₂- алкила, -S(O)₂- арила. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые обеспечивают, например, производные лактама и мочевины.

[0059] «Азотсодержащая гетероциклильная группа» означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по крайней мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например. 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.

[0060] «Амино» относится к радикалу -NR⁷⁰R⁷¹, где R⁷⁰ и R⁷¹ каждый представляет собой независимо водород, C₁-C₈ алкил, C₃-C₁₀ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C₆-C₁₀ арил, и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах реализации амино относится к NH₂.

[0061] «Циано» относится к радикалу -CN.

[0062] «Гидрокси» или «гидроксил» относится к радикалу -ОН.

[0063] В некоторых вариантах реализации один или несколько атомов азота раскрытого соединения, если они присутствуют, окислены до соответствующего N-оксида.

[0064] Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, как определено в данном документе, необязательно замещены (например, «замещенная» или «незамещенная» алкильная, «замещенная» или «незамещенная» алкенильная, «замещенная» или «незамещенная» алкинильная, «замещенная» или «незамещенная» циклоалкильная, «замещенная» или «незамещенная» гетероциклильная, «замещенная» или «незамещенная» арильная или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В общем, термин «замещенный», независимо от того, предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что по крайней мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например заместителем. который после замещения приводит к стабильному соединению, например, соединению, которое не подвергается спонтанному превращению, например, путем перегруппировки, циклизации, элиминирования или другой реакции. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре замещено, заместитель является либо одинаковым, либо различным в каждом положении. Предполагается, что термин «замещенный» включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, такими как любые из заместителей, описанных в данном документе, которые приводят к образованию стабильного соединения. Настоящее описание предполагает любые и все такие комбинации для получения стабильного соединения. Для целей этого описания гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано в данном документе, который удовлетворяет валентности гетероатомов и приводит к образованию стабильного фрагмента.

[0065] Два или более заместителя необязательно могут быть соединены с образованием арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероциклоалкильной групп. Так называемые кольцевые заместители обычно, хотя и не обязательно, присоединены к циклической основной структуре. В одном варианте осуществления изобретения заместители, образующие кольцо, присоединены к соседним элементам основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенных к соседним элементам циклической основной структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В другом варианте осуществления изобретения заместители, образующие кольцо, присоединены к единственному элементу основной структуры. Например, два образующих кольцо заместителя, присоединенные к одному члену циклической основной структуры, создают спироциклическую структуру. В еще одном варианте осуществления изобретения заместители, образующие кольцо, присоединены к несмежным элементам основной структуры.

[0066] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой, чтобы поддерживать электронную нейтральность. Примеры противоионов включают галогенид-ионы (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, OH^-, H₂PO₄^-, HSO₄^-, сульфонат-ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, p-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т.п.) и карбоксилат-ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т.п.).

[0067] Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в соединениях, описанных в данном документе. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены контактированием нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния или аналогичные соли. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли могут быть получены контактированием нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидрокарбоновая, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, такие как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, p-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуновая кислоты и т.п. (см., например, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли присоединения либо основания, либо кислоты. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные квалифицированным специалистам в данной области техники, подходят для настоящего описания. Соли имеют тенденцию быть более растворимыми в водных или других протонных растворителях, которые представляют собой соответствующие формы свободного основания. В других случаях препарат может представлять собой лиофилизированный порошок в первом буфере, например, в 1-50 мМ гистидине, 0,1-2% сахарозы, 2-7% маннита в диапазоне рН от 4,5 до 5,5, который перед использованием комбинируется со вторым буфером.

[0068] Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей, например, с фармацевтически приемлемыми кислотами. Настоящее описание включает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными квалифицированным специалистам в данной области техники.

[0069] Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

[0070] Используемый здесь термин «соль» относится к кислотным или основным солям соединений, используемых в способах настоящего раскрытия. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральных кислот (соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.), соли органических кислот (уксусная кислота, пропионовая кислота, глутаминовая кислота, лимонная кислота и т.п.), четвертичный аммоний (метилиодид, этилиодид и подобные) соли.

[0071] Некоторые соединения настоящего описания содержат асимметричные атомы углерода (оптические или хиральные центры) или двойные связи; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот, и индивидуальные изомеры включены в объем настоящего описания. Соединения настоящего изобретения не включают те, которые известны в данной области техники как слишком нестабильные для синтеза и/или выделения. Подразумевается, что настоящее описание включает соединения в рацемической и оптически чистой формах. Оптически активные (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методик. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают геометрические изомеры E и Z.

[0072] Используемый здесь термин «изомеры» относится к соединениям, имеющим одинаковое количество и вид атомов и, следовательно, одинаковую молекулярную массу, но различающиеся структурным расположением или конфигурацией атомов.

[0073] Используемый здесь термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко превращаются из одной изомерной формы в другую.

[0074] Квалифицированному специалисту в данной области техники будет очевидно, что некоторые соединения этого описания могут существовать в таутомерных формах, причем все такие таутомерные формы соединений находятся в пределах объема описания.

[0075] Термины «лечащий» или «лечение» включают предотвращение или отсрочку появления симптомов, осложнений или биохимических признаков заболевания, облегчение или ослабление симптомов или остановку или ингибирование дальнейшего развития заболевания, состояния или расстройства. Термины «лечащий» или «лечение» включают любой эффект, например уменьшение, сокращение, модуляцию или устранение, который приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и тому подобного. Например, определенные здесь способы лечат рак, уменьшая, или снижая, или предотвращая возникновение, рост, метастазирование или прогрессирование рака или уменьшая симптом рака. Термин «лечение» и его сочетания включают предотвращение травмы, патологии, состояния или заболевания (например, предотвращение развития одного или нескольких симптомов заболевания, расстройства или состояния, описанного в данном документе).

[0076] «Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения заявленной цели (например, достижения эффекта, для которого оно вводится, лечения заболевания, снижения активности фермента, увеличения активности фермента или уменьшения одного или нескольких симптомов заболевания или состояния). Примером «эффективного количества» является количество, достаточное для того, чтобы способствовать лечению, профилактике или уменьшению симптома или симптомов заболевания, которое также можно назвать «терапевтически эффективным количеством». «Профилактически эффективное количество» лекарственного средства - это количество лекарственного средства, которое при введении субъекту будет оказывать намеченный профилактический эффект, например, предотвращение или отсрочку начала (или повторного возникновения) травмы, заболевания, патологии или состояния или снижение вероятности возникновения (или повторения) травмы, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно наступает при введении одной дозы, а может проявляться только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений. Точные количества будут зависеть от цели лечения и могут быть установлены квалифицированным специалистом в данной области техники с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compoundin (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

[0077] «Уменьшение» симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этой фразы) означает уменьшение серьезности или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов).

[0078] «Контроль» или «контрольный эксперимент» используется в его простом обычном значении и относится к эксперименту, в котором субъекты или реагенты эксперимента рассматриваются как в параллельном эксперименте, за исключением пропуска процедуры, реагента или переменной эксперимента. В некоторых случаях контроль используется в качестве стандарта сравнения при оценке экспериментальных эффектов.

[0079] «Контакт» используется в его простом обычном значении и относится к процессу, позволяющему по меньшей мере двум различным видам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки) стать достаточно близкими для реакции, взаимодействия или физического прикосновения. Однако следует понимать, что полученный продукт реакции может быть получен непосредственно в результате реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта из одного или нескольких добавленных реагентов, которые могут быть получены в реакционной смеси. Термин «контактирование» может включать предоставление возможности двум видам реагировать, взаимодействовать или физически соприкасаться, причем два вида могут быть соединением, как описано в данном документе, и белком или ферментом, например, протеинтирозинфосфатазой, например протеинтирозинфосфатазой, не являющейся рецептор типа 2 (PTPN2) или протеинтирозинфосфатазой, не являющейся рецептором типа 1 (PTPN1).

[0080] Как определено в данном документе, термин «ингибирование», «ингибировать», «ингибирующий» и т.п. применительно к взаимодействию белок-ингибитор (например, антагонист) означает отрицательное влияние (например, снижение) активности или функции белка по отношению к активности или функции белка в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к уменьшению заболевания или симптомов заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути трансдукции сигнала или сигнального пути. Таким образом, ингибирование включает, по крайней мере, частично, частичное или полное блокирование стимуляции, снижение, предотвращение или задержку активации, или инактивацию, десенсибилизацию или подавление передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности протеинтирозинфосфатазы, например протеинтирозинфосфатазы, не являющейся рецептором типа 2 (PTPN2), или протеинтирозинфосфатазы, не являющейся рецептором типа 1 (PTPN1). Таким образом, ингибирование может включать, по меньшей мере частично, частичное или полное снижение стимуляции, снижение или снижение активации, или инактивацию, десенсибилизацию или подавление передачи сигнала или ферментативную активность или количество протеинтирозинфосфатазы, например протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 2 (PTPN2) или протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 1 (PTPN1).

[0081] «Пациент» или «субъект», нуждающийся в этом, относится к живому организму, страдающему или склонному к заболеванию или состоянию, которое можно лечить путем введения соединения или фармацевтической композиции, как предусмотрено в данном документе. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, быков, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других животных, не относящихся к млекопитающим. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является домашнее животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является попугай. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является домашний скот. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является кошка. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является лошадь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крупный рогатый скот. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель семейства псовых. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является животное из семейства кошачьих. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является примат. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является обезьяна. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является мышь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является экспериментальным животным. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крыса. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является хомяк. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является подопытным животным. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденный человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является новорожденное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилое животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилой человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является пожилое млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гериатрическим пациентом.

[0082] «Заболевание», «расстройство» или «состояние» относится к состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, способного лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленными в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения и способы, описанные в настоящем документе, включают уменьшение или устранение одного или нескольких симптомов заболевания, расстройства или состояния, например, посредством введения соединения, раскрытого в данном документе, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей раскрытое здесь соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[0083] Термин «сигнальный путь», используемый здесь, относится к серии взаимодействий между клеточными и необязательно внеклеточными компонентами (например, белками, нуклеиновыми кислотами, небольшими молекулами, ионами, липидами), которые передают изменение одного компонента одному или нескольким другим компонентам, что, в свою очередь, может передавать изменение дополнительных компонентов, которое необязательно распространяется на другие компоненты сигнального пути.

[0084] «Фармацевтически приемлемый эксципиент» и «фармацевтически приемлемый носитель» относятся к веществу, которое способствует введению активного агента и абсорбции субъектом, и могут быть включены в композиции согласно настоящему описанию, не вызывая значительного неблагоприятного токсикологического воздействия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают воду, NaCl, физиологические растворы, раствор Рингера с лактатом, нормальную сахарозу, нормальную глюкозу, связующие вещества, наполнители, дезинтегранты, смазывающие вещества, покрытия, подсластители, ароматизаторы, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и красители и тому подобное. Такие препараты можно стерилизовать и, при желании, смешивать со вспомогательными агентами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферы, красители и/или ароматические вещества и тому подобное, которые не вступают в отрицательные реакции с соединениями описания. Квалифицированный специалист в данной области техники поймет, что в настоящем описании можно использовать другие фармацевтические эксципиенты.

[0085] Термин «препарат» предназначен для включения состава активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, связан с ним. Точно так же включены капсулы и таблетки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и таблетки для рассасывания можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

[0086] Используемый здесь термин «введение» означает пероральное введение, введение в виде суппозитория, путем местного контакта, внутривенным, парентеральным, внутрибрюшинным, внутримышечным, внутриочаговым, интратекальным, внутричерепным, интраназальным или подкожным введением или путем имплантации субъекту устройства с медленным высвобождением, например, мини-осмотический насос. Введение осуществляется любым путем, включая парентеральный и чрескожный (например, буккальный, сублингвальный, небный, десневой, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное введение. Другие способы доставки включают, но не ограничиваются, использование липосомальных составов, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т.д. Под «совместным введением» подразумевается, что соединение или композиция, описанные в данном документе, вводятся одновременно, просто до или сразу после введения одного или нескольких дополнительных терапевтических средств (например, противоракового средства, химиотерапевтического или иммунотерапевтического средства). Описанные здесь соединения или композиции можно вводить отдельно или их можно вводить одновременно пациенту. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединения или композиции по отдельности или в комбинации (более одного соединения или агента). Таким образом, при желании препараты можно комбинировать с другими активными веществами (например, для уменьшения метаболической деградации).

[0087] Используемый здесь термин «PTPN2» относится к протеинтирозинфосфатазе, не являющейся рецептором типа 2. Термин «PTPN1» относится к протеинтирозинфосфатазе нерецепторного типа 1 (PTPN1), также известной как протеинтирозинфосфатаза-1B (PTP1B),

Соединения

[0088] В данном документе, например, раскрыто соединение, представленное Формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

Z выбран из группы, состоящей из C(H)(R³), связи и N(R⁸);

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -O-C_1-6алкила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -O-C_1-6алкил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -C_1-6алкила, -C_2-6алкенила, -O-C_1-6алкила, -NH₂, -N(R^a)-C_1-8алкила, -N(R^a)-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкила, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-N(R^a)(R^b), -N(R^a)-(C=N(R^b))-C_1-6алкила, -S(O)_w-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^a)-фенила, -N(R^a)-C(O)-O-C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-4-6-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -O-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенила;

где -C_1-6алкил, -C_2-6алкенил, -O-C_1-6алкил, -N(R^a)-C_1-8алкил, -N(R^a)-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкил, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-(C=N(R^b))-C_1-6алкил, -S(O)_w-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^a)-фенил, -N(R^a)-C(O)-O-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6 членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g;

где если 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил или -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h; и

где если Z представляет собой C(H)(R³), тогда R² не является -CH₂-CH₃; R^2' выбран из группы, состоящей из водорода, -NR^aR^b и -N(R^a)-N(R^b)-C(O)-фенила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C₃-₆циклоалкила, -S(O)_w-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где -C_1-6алкил, -O-C_1-6алкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C₃-₆циклоалкил, -S(O)_w-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила,

R^g независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, R^aR^bN-, R^aR^bN-C(O)-, R^aR^bN-SO_w-, R^aR^bN-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкила, C_2-6алкенила C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкил-C_1-6алкилена-, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a), C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^a)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^a)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^a)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила- и C_1-6алкокси-C_1-6алкила-; где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a), C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^a)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^a)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^a)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил- и C_1-6алкокси-C_1-6алкил- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^P;

R^h независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^aR^bN-C(O)- и R^aR^bN-SO₂-; где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^aR^bN-C(O)- и R^aR^bN-SO₂- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^P;

R^P независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, R^aR^bN-, R^aR^bN-карбонила-, R^aR^bN-SO₂-, и R^aR^bN-карбонил-N(R^a)-;

R^a и R^b независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила; где C_1-6алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

или R^a и R^b вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

R^c независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из гидроксила, C_1-4алкила и фенила; и

w равно 0, 1 или 2.

[0089] Например, раскрытое в данном документе соединение может быть представлено Формулой (Ia):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -O-C_1-6алкила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -O-C_1-6алкил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -C_1-6алкила, -C_2-6алкенила, -O-C_1-6алкила, -NH₂, -N(R^a)-C_1-8алкила, -N(R^a)-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -N(R^a)-(C=N(R^b))-C_1-6алкила, -S(O)_w-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^a)-фенила, -N(R^a)-C(O)-O-C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-4-6-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -O-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенила;

где -C_1-6алкил, -C_2-6алкенил, -O-C_1-6алкил, -N(R^a)-C_1-8алкил, -N(R^a)-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -N(R^a)-(C=N(R^b))-C_1-6алкил, -S(O)_w-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^a)-фенил, -N(R^a)-C(O)-O-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил или -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен R^h;

R^2' выбран из группы, состоящей из водорода, -NR^aR^b и -N(R^a)-N(R^b)-C(O)-фенила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C₃-₆циклоалкила, -S(O)_w-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где -C_1-6алкил, -O-C_1-6алкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C₃-₆циклоалкил, -S(O)_w-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил, -N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где если -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h;

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^g независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, R^aR^bN-, R^aR^bN-C(O)-, R^aR^bN-SO_w-, R^aR^bN-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкила, C_2-6алкенила C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкил-C_1-6алкилена-, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a), C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^a)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^a)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^a)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкила-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-C_1-6алкила- и C_1-6алкокси-C_1-6алкила-; где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a), C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-N(R^a)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^a)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^a)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^a)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^a)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^a)-C_1-6алкил-, C_1-6алкил-N(R^a)-C(O)-C_1-6алкил- и C_1-6алкокси-C_1-6алкил- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^P;

R^h независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^aR^bN-C(O)- и R^aR^bN-SO₂-; где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^aR^bN-C(O)- и R^aR^bN-SO₂- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^P;

R^P независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, R^aR^bN-, R^aR^bN-карбонила-, R^aR^bN-SO₂-, и R^aR^bN-карбонил-N(R^a)-;

R^a и R^b независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила; где C_1-6алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

или R^a и R^b вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

R^c независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из гидроксила, C_1-4алкила и фенила; и

w равно 0, 1 или 2.

[0090] В некоторых вариантах реализации R¹ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора. В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой водород.

[0091] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -O-C_1-6алкил; где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. В некоторых вариантах реализации R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из фтора, гидроксила, C_1-6алкокси и R^aR^bN-. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из: -OCH₃, , , и .

[0092] В других вариантах реализации R² представляет собой -N(R^a)-C_1-8алкил, где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. В некоторых вариантах реализации R² может необязательно быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидроксила, циано и C_1-6алкокси, где C_1-6алкокси может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора. В некоторых вариантах реализации R^a представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации, R² представляет собой -N(R^a)-C₅алкил. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

[0093] В некоторых вариантах реализации R² выбран из группы, состоящей из -NH₂, -N(R^a)-C_1-8алкила, -N(R^a)-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -N(R^a)-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенила и этот фрагмент присоединен к тетралиновому бициклу с образованием R-энантиомера;

где -N(R^a)-C_1-8алкил, -N(R^a)-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃, -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -N(R^a)-C_1-6алкилен-фенил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g; и

где, если -N(R^a)-4-6-членный гетероциклил, -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил или -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h.

[0094] Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

[0095] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой . В других вариантах осуществления R² представляет собой .

[0096] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил. Например, R² может быть представлен .

[0097] В других вариантах реализации R² представляет собой -O-C_1-6 алкилен-C_3-6 циклоалкил, где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. В некоторых вариантах реализации R² необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя атомами фтора. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из и .

[0098] В дополнительных вариантах осуществления R² представляет собой -N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , , , и .

[0099] Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , , , и .

[00100] В еще дополнительных вариантах реализации R² представляет собой -N(R^a)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил. Например, R² может быть представлен .

[00101] Например, R² может быть представлен .

[00102] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -N(R^a)-C_1-6алкиленфенил, где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. В некоторых вариантах реализации R² необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя атомами фтора. Например, R² может быть представлен .

[00103] Например, R² может быть представлен .

[00104] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -N(R^a)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , и .

[00105] Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , и .

[00106] В других вариантах реализации R² представляет собой 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g, и где, если 4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^h. Например, R² может быть пирролидинилом, где пирролидинил необязательно может быть замещен R^h. В некоторых вариантах реализации R^h выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила и C_3-6циклоалкил-S(O)₂-. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из , , , и .

[00107] В дополнительных вариантах осуществления, R² представляет собой -O-C(O)-N(R^a)-фенил. Например, R² может быть представлен .

[00108] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -N(R^a)-C_1-6алкилен-Si(R^c)₃. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из и .

[00109] Например, R² может быть выбран из группы, состоящей из и ..

[00110]

[00111] В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой -N(R^a)-(C=N(R^b))-C_1-6алкил. Например, R² может быть представлен .

[00112] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой -N(R^a)-C_3-6циклоалкил, где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. Например, R² может быть представлен . Например, R² может быть представлен как .

[00113] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой водород. В других вариантах реализации R^2' выбран из группы, состоящей из водорода и -NH₂.

[00114] В некоторых вариантах реализации R³ представляет собой водород. В других вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из -O-C_1-6алкила и -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, где R³ необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. Например, R³ может быть выбран из группы, состоящей из -OCH₃, , , , , и .

[00115] В некоторых вариантах реализации R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^a)-C_1-6алкила и -N(R^a)-C_1-6алкилен-C₃-₆циклоалкила, где R³ может быть необязательно замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. Например, R³ может быть выбран из группы, состоящей из , , и .

[00116] Кроме того, в данном документе раскрыто соединение, представленное Формулой I(c):

.

[00117] В некоторых вариантах реализации R² выбран из группы, состоящей из -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкила, -C_1-6алкилен-N(R^a)(R^b) и -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, где R² необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^g. Например, R² может быть выбран из группы, состоящей

, , , , и .

[00118] Кроме того, в данном документе раскрыто соединение, представленное Формулой I(d):

.

[00119] В некоторых вариантах реализации R² представляет собой C_1-6алкил.

[00120] В других вариантах реализации R⁴ представляет собой водород. В дополнительных вариантах реализации R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора. В некоторых вариантах реализации R⁶ представляет собой водород. В еще дополнительных вариантах реализации R⁷ представляет собой водород.

[00121] В данном документе также раскрыто соединение, представленное Формулой (II):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X^II1 выбран из группы, состоящей из О и C(R^II1)(R^II1');

X^II4 выбран из группы, состоящей из О и C(R^II4)(R^II4');

где по меньшей мере один из X^II1 и X^II4 представляет собой O;

R^II1 и R^II1', каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил и C_3-6циклоалкил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II2 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, -O-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -S(O)₂-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкила, -O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкила, -N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-фенила, -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, -C_1-6алкилен-4-6 членного гетероциклила, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -N(R^IIa)-4-6-членного гетероциклила, -O-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-фенила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, -O-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -S(O)₂-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^IIa)-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-фенил необязательно могут быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

где, если 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, или -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^IIh; и

где, если R^II2 представляет собой -O-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -S(O)₂-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкил, -O-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил, -N(R^IIa)-C(O)-O-C_1-6алкил, -O-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -N(R^IIa)-4-6-членный гетероциклил, -O-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил или -N(R^IIa)-C_1-6алкилен-фенил; тогда X^II1 представляет собой C(R^II1)(R^II1') и X^II4 представляет собой O;

R^II2' выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, 4-6-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C_1-6алкилен-фенила, -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила и -C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил и -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg; и

где если 5-6-членный гетероарил, 4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил или -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^IIh;

R^II3 и R^II3', каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил и C_3-6циклоалкил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II4 и R^II4', каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил и C_3-6циклоалкил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II5 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкила и C_3-6циклоалкила;

где C_1-6алкил и C_3-6циклоалкил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIg;

R^II6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^II7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^IIg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, R^IIaR^IIbN-, R^IIaR^IIbN-C(O)-, R^{IIa IIb}N-SO_w-, R^IIaR^IIbN-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкил-C_1-6алкилена-, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa), C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкила-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкила- и C_1-6алкокси-C_1-6алкила-; где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa), C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIa)-C_1-6алкил-, C_1-6алкил-N(R^IIa)-C(O)-C_1-6алкил- и C_1-6алкокси-C_1-6алкил- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIP;

R^IIh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIaR^IIbN-C(O)- и R^IIaR^IIbN-SO₂-; где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIaR^IIbN-C(O)- и R^IIaR^IIbN-SO₂- необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIP;

R^IIP независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, R^IIaR^IIbN-, R^IIaR^IIbN-карбонила-, R^IIaR^IIbN-SO₂-, и R^IIaR^IIbN-карбонил-N(R^IIa)-;

R^IIa и R^IIb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила; где C_1-3алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

или R^IIa и R^IIb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила; и

w равно 0, 1 или 2.

[00122] В некоторых вариантах реализации каждый из R^II5, R^II6 и R^II7 представляет собой водород. В других вариантах реализации либо R^II1 и R^II1', или R^II4 и R^II4' каждый представляет собой водород.

[00123] В некоторых вариантах реализации раскрытое в данном документе соединение представлено

или .

[00124] Например, каждый из R^II2 и R^II2' может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -CH₃. Например, каждый из R^II3 и R^II3' может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода и -CH₃.

[00125] В данном документе также раскрыто соединение, представленное Формулой (III):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R^III1 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III2 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, фенила, 4-7-членного гетероциклила, 5-6-членного гетероарила, -C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкила, -C_1-6алкилен-фенила, -C_1-6алкилен-4-7-членного гетероциклила, -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, -C(O)-C_1-6алкила, -C(O)-O-C_1-6алкила, -C(O)-C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-фенила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членного гетероциклила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, -C=N(R^IIIa)-C_1-6алкила и -S(O)₂-C_1-6алкила;

где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C(O)-C_1-6алкил, -C(O)-O-C_1-6алкил, -C(O)-C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-фенил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C=N(R^IIIa)-C_1-6алкил и -S(O)₂-C_1-6алкил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg; и

где, если 4-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил или-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^IIIh;

R^III3 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III4' выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6алкила, C_2-6алкенила и C_2-6алкинила;

R^III5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-6алкила;

R^III6 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^III7 выбран из группы, состоящей из водорода и дейтерия;

R^IIIg независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, циано, нитро, оксо, R^IIIaR^IIIbN-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-, R^{IIIa IIIb}N-SO_w-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_3-6циклоалкил-C_1-6алкилена-, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa), C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкила-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6алкила-, C_1-6алкокси-C_1-6алкила- и 5-6-членного гетероарила; где C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_1-6алкокси, C_3-6алкенилокси, C_3-6алкинилокси, C_3-6циклоалкокси, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкил-O-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-O-, C_1-6алкил-S(O)_w-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa), C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_3-6циклоалкил-N(R^IIIa)-SO_w-, C_1-6алкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_3-6циклоалкил-SO_w-N(R^IIIa)-, C_1-6алкокси-C(O)-N(R^IIIa)-, C_1-6алкил-C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкил-, C_1-6алкил-N(R^IIIa)-C(O)-C_1-6алкил-, C_1-6алкокси-C_1-6алкил- и 5-6-членный гетероарил необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIP;

R^IIIh независимо выбран для каждого случая из группы, состоящей из C_1-6алкила, C_3-6алкенила, C_3-6алкинила, C_3-6циклоалкила, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-SO₂- и -C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила; где C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, C_3-6циклоалкил, C_1-6алкил-S(O)₂-, C_3-6циклоалкил-S(O)₂-, C_1-6алкил-C(O)-, C_1-6алкокси-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-C(O)-, R^IIIaR^IIIbN-SO₂- и -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIP;

R^IIIP для каждого случая независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкила, R^IIIaR^IIIbN-, R^IIIaR^IIIbN-карбонила-, R^IIIaR^IIIbN-SO₂- и R^IIIaR^IIIbN-карбонил-N(R^IIIa)-;

R^IIIa и R^IIIb независимо выбраны для каждого случая из группы, состоящей из водорода и C_1-3алкила; где C_1-3алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила;

или R^IIIa и R^IIIb вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, где 4-6-членный гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, оксо и гидроксила; и

w равно 0, 1 или 2.

[00126] В некоторых вариантах реализации R^III5 выбран из группы, состоящей из водорода и фтора. В других вариантах воплощения каждый из R^III6 и R^III7 представляет собой водород. В дополнительных вариантах реализации R^III4 и R^III4', каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и фтора. В еще дополнительных вариантах воплощения каждый из R^III1, R^III3, R^III4 и R^III4' представляет собой водород.

[00127] Например, раскрытое в данном документе соединение представлено:

.

[00128] В некоторых вариантах реализации R^III2 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила и -C(O)-C_1-6алкила, где R^III2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из водорода, , , , , , , , , , , , , , , , и .

[00129] В других вариантах реализации R^III2 представляет собой 4-7-членный гетероциклил, где 4-7-членный гетероциклил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg; и где, если 4-7-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен R^IIIh. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из

, , , и .

[00130] В некоторых вариантах реализации R^III2 представляет собой 5-6-членный гетероарил, где 5-6-членный гетероарил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg; и где, если 4-7-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен R^IIIh. Например, R^III2 может быть представлен .

[00131] В некоторых вариантах реализации R^III2 представляет собой -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, где -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg; и где, если 4-7-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен R^IIIh. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из

, , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

[00132] В других вариантах реализации R^III2 представляет собой -C_1-6алкиленфенил, где R^III2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из , , . и .

[00133] В дополнительных вариантах реализации R^III2 представляет собой -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, где -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил необязательно может быть замещен на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg; и где, если -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота может необязательно быть замещен R^IIIh. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из

, , , , , , , , , , , , и .

[00134] В некоторых вариантах реализации R^III2 представляет собой -C(O)-O-C_1-6алкил, где R^III2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg. Например, R^III2 выбран из группы, состоящей из и .

[00135] В других вариантах реализации R^III2 представляет собой -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкил, где R^III2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из

, , , , , , и .

[00136] В дополнительных вариантах реализации R^III2 представляет собой -C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкил, где R^III2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , , , , , , , , , и .

[00137] В некоторых вариантах реализации R^III2 представляет собой -C(O)-C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкил, где R^III2 необязательно может быть замещен одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из R^IIIg. Например, R^III2 может быть представлен .

[00138] В некоторых вариантах реализации R^III2 представляет собой -C=N(R^IIIa)-C_1-6алкил. Например, R^III2 может быть представлен .

[00139] В других вариантах реализации R^III2 выбран из группы, состоящей из -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-фенила, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членного гетероциклила и -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, где -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-фенил, -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил или -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил необязательно могут быть замещены на одном или более доступных атомах углерода одним, двумя, тремя или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из m R^IIIg; и где, если -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил или -C(O)-N(R^IIIa)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил содержит замещаемый кольцевой атом азота, этот кольцевой атом азота необязательно может быть замещен R^IIIh. Например, R^III2 может быть выбран из группы, состоящей из , , , , , , , , , , и .

[00140] В настоящем документе дополнительно раскрыто соединение, выбранное из группы, состоящей из:

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-(2-циклопропилэтил)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(5-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(5-фтор-7-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-метокси-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3-циклопропил-2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[метил(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-метилпентил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[2-(пиридин-2-ил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3RS)-пирролидин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-7-[(3RS)-1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3SR)-пирролидин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7RS)-7-[(3SR)-1-(циклопропансульфонил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[1-(циклопропилметил)пирролидин-3-ил]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[2-(1H-пиразол-1-ил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4,4,4-трифторбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(4-метилпентаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(4-метилпентил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-Фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил фенилкарбамата;

4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]амино}-2,2-диметилбутаннитрила;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3-метоксибутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(5,5,5-трифторпентил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{(3-метилбутил)[(пиридин-2-ил)метил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[(пиридин-2-ил)метил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-2-гидроксибутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[2-(дифторметокси)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-пентанимидоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(3-циклопропилпропил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(6,6,6-трифторгексил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(азетидин-3-ил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(пропан-2-ил)амино]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(азетидин-3-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(азетидин-3-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{(3-метилбутил)[2-(пиридин-2-ил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(спиро[2.3]гексан-5-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[2-(трифторометокси)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

3-гидроксибутил 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[3-(пропан-2-ил)пирролидин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклогексилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3,3-диметилбутил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-(бутиламино)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклопентилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-циклогексилэтил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-гидроксиэтил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[2-(пропан-2-ил)морфолин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2R)-2-(пропан-2-ил)морфолин-4-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(пирролидин-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(пиридин-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклобутилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[(пропан-2-ил)окси]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(2-гидрокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(2-циклопропил-2-гидроксиэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[3-(триметилсилил)пропил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({3-[гидрокси(диметил)силил]пропил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,3-дифторциклобутил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-3-метилбутанимидамида;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(оксан-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-7-амино-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(4,4-дифторбутил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(2-циклопентилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(2-циклобутилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-7-{[2-(3,3-дифторциклобутил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилпентил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(3-этилпентил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-фтор-6-гидрокси-N-(3-метилбутил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(2-метилпропил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(пиридин-3-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пиримидин-5-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(оксан-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(2-метоксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-метоксипропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(3-аминопропил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(пиперидин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-метилбутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

трет-бутил 8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{7-[(3,3-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]азетидин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{2-[1-(2,2-дифторэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]этил}-4,4,8-трифтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(4-{[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]метил}-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпентаннитрила;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[(пиперидин-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пиперидин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(1s,3r)-3-(трифторометокси)циклобутил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(пропан-2-ил)окси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[(1s,3r)-3-(трифторометокси)циклобутил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[(1s,3s)-3-(трифторометокси)циклобутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{1-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]пиперидин-4-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{2-[1-(дифторметил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]этил}-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-амино-1-фтор-3-гидрокси-7-(проп-2-ен-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N'-[8-фтор-6-гидрокси-2-пропил-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]бензогидразида;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-гидроксибутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(2S)-2-аминопропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(2R)-2-аминопропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(пиперазин-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{[рац-(1R,2R)-2-(пиридин-4-ил)циклопропил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(2-циклопентил-2-метоксиэтил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[(2R)-2-амино-4-циклогексилбутаноил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{3-[(пропан-2-ил)окси]пропил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{2-[1-(2,2-дифторэтил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]этил}-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[7-амино-1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метилпентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-амино-1-фтор-3-гидрокси-7-пропил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-(циклопропилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-{(7S)-7-[(3,3-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-7-[(3,3-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксан-4-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксолан-2-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-(2-циклопропилэтил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-{2-[2-(1-трет-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[2-(аминометил)-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(4-фтор-6-гидрокси-2-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{[бис(3-метилбутил)амино]метил}-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксолан-3-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-(2-{2-[3,5-диметил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил]этил}-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(2-{[(3-циклопропилпропил)амино]метил}-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(4-фтор-6-гидрокси-2-{[(2-метилпропил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(1-этил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-(2,2-диметилпропил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(3-метоксипропил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[2-(диметиламино)этил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[2-(1-метилциклопропил)этил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(2-метоксиэтил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-[(оксетан-3-ил)метил]-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

8-фтор-6-гидрокси-N-(2-фенилэтил)-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[3-(диметиламино)пропил]-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

5-[2-(3-циклогексилпропил)-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)метил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[3-(2,2-диметилциклопропил)пропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(3S)-5-фтор-7-гидрокси-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(7-{[2-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(2R)-4-фтор-6-гидрокси-2-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(2S)-4-фтор-6-гидрокси-2-{[(3-метилбутил)амино]метил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(4-метоксибутил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{2-метил-3-[4-(пропан-2-ил)фенил]пропил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[4-(5,5-диметил-1,3-диоксан-2-ил)бутил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-6-гидрокси-2-[2-(2,6,6-триметилциклогекс-1-ен-1-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-пентил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-2-[3-(4-фторфенил)пропил]-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

трет-бутил [(1r,4r)-4-{2-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]этил}циклогексил]карбамата;

5-{2-[3-(4-трет-бутилфенил)пропил]-8-фтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[8-фтор-6-гидрокси-2-(3,5,5-триметилгексил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{8-фтор-2-[3-(2-фторфенил)пропил]-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

3-гидроксибутил 4,4,8-трифтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата;

5-(2-{[(2-циклобутилэтил)амино]метил}-4-фтор-6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)этил]-4,4,8-трифтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-{[(3R)-3-гидроксибутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-гидрокси-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-6-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[6-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{6-[(4,4-дифторбутил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[6-(4,4-дифторбутокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-6-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[1-фтор-3-гидрокси-6-(3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{1-фтор-3-гидрокси-6-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

трет-бутил (2-{[5-фтор-7-гидрокси-6-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]окси}этил)карбамата;

5-(1-фтор-3-гидрокси-6-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{6-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[6-(2-аминоэтокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-{2-[2-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)этил]-4,4,8-трифтор-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

N-(циклогексилметил)-8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамида;

N-[8-фтор-6-гидрокси-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]ацетамида;

5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(4-метилпентил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-(8-фтор-6-гидрокси-2-{[(2S)-5-оксопирролидин-2-ил]метил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

5-[(3S)-5-фтор-7-гидрокси-3-(4-метилпентил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона;

и его фармацевтически приемлемая соль.

[00141] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой 5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион или его фармацевтически приемлемую соль.

[00142] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой 5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион.

[00143] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль 5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона.

[00144] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

[00145] В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой

[00146] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытое в данном документе соединение составлено в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей раскрытое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

[00147] В некоторых вариантах реализации раскрытое в данном документе соединение выбрано из соединения, указанного в Таблице 1.

Таблица 1: Примерные соединения описания

Номер Соединения Структура Номер Соединения Структура 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325

Способы получения примерных соединений

[00148] Соединения настоящего изобретения можно лучше понять по следующим синтетическим схемам и способам, которые иллюстрируют механизмы, с помощью которых могут быть получены соединения. Соединения настоящего изобретения можно получить множеством методов синтеза. Типичные методы синтеза показаны на схемах 1-19, но не ограничиваются ими. Переменные R¹, R^II1, R^II1', R^III1, R², R³, R^II3, R^II3', R^III3, R⁴, R⁵, R^II5, R^III5, R⁶, R^II6, R^III6,R⁷, R^II7, R^III7, и R^a определены, как подробно описано в данном документе, например, в Сущности изобретения.

Схема 1: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00149] Как показано на Схеме 1, соединения формулы (1-4) могут быть получены из соединений формулы (1-1), где R^5* представляет собой R⁵, R^II5, или R^III5, R^6* представляет собой R⁶, R^II6, или R^III6, и R^7* представляет собой R⁷, R^II7, или R^III7. Соединения формулы (1-1), полученные, как описано в примерах и схемах ниже, где PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, могут реагировать на первой стадии с предварительно полученной смесью хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в растворителе, таком как, но не ограничиваясь, охлажденный (-10-10°C) дихлорметан в присутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Промежуточный продукт затем можно обработать в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане или соляная кислота в диоксане, с получением соединений формулы (1-2). Соединения формулы (1-2) могут взаимодействовать с основанием алкоксида, таким как метоксид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды или около нее с получением соединений формулы (1-3). Защитная группа PG¹ соединений формулы (1-3) может быть удалена с получением соединений формулы (1-4). Когда PG¹ представляет собой бензильную группу, снятие защиты может быть выполнено каталитическим гидрированием. Соединения формулы (1-4) представляют соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III).

Схема 2: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00150] Как показано на Схеме 2, соединения формулы (2-4) могут быть получены из соединений формулы (2-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (2-1) могут быть подвергнуты перекрестному связыванию с водой в условиях перекрестного сочетания, катализируемого палладием, включая катализатор или предкатализатор, основание, такое как карбонат цезия, и нагретую смесь растворителей, такую как N,N-диметилформамид и вода с получением соединений формулы (2-2). Соединения формулы (2-2) можно алкилировать соединениями формулы R^2a-LG¹, где R^2a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, C_3-6циклоалкилC_1-6алкилен или (3-6-членный гетероциклил)C_1-6алкилен, а LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и растворителя, такого как N,N-диметилформамид, с образованием соединений формулы (2-3). Соединения формулы (2-3) можно превратить в соединения формулы (2-4) с использованием каталитического гидрирования (130-150 psi) в течение 30-50 часов в растворителе, таком как 2,2,2-трифторэтанол, для удаления защитной группы PG¹ и восстановления ароматического кольца. Альтернативно, с соединений формулы (2-3) можно снять защиту с использованием методик, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, с получением соединений формулы (2-5). Когда PG¹ представляет собой бензил, обработка соединений формулы (2-3) трихлоридом бора в присутствии пентаметилбензола в холодном дихлорметане дает соединения формулы (2-5). Затем соединения формулы (2-5) можно превратить в условиях каталитического гидрирования в уксусной кислоте в соединения формулы (2-4). Соединения формулы (2-4) представляют соединения формулы (I).

Схема 3: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00151] Как показано на Схеме 3, соединения формулы (3-3) могут быть получены из соединений формулы (2-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (2-1) могут быть перекрестно связаны с аминами формулы R^3a-NH₂, где R^3a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6циклоалкилC_1-6алкилен, необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный (4-6-членный гетероциклил)C_1-6алкилен, необязательно замещенный (5-6-членный гетероарил)C_1-6алкилен или необязательно замещенный фенил-C_1-6алкилен в условиях катализируемого палладием перекрестного сочетания, включая катализатор или предкатализатор, лиганд, основание, такое как карбонат цезия, и нагретый растворитель, такой как трет-амиловый спирт, с получением соединений формулы (3-1). С соединений формулы (3-1) можно снять защиту, как описано на Схеме 2, с получением соединений формулы (3-2). Соединения формулы (3-2) могут быть восстановлены до соединений формулы (3-3) с использованием условий каталитического гидрирования в уксусной кислоте или смеси метанола и уксусной кислоты. Соединения формулы (3-3) представляют соединения формулы (I).

Схема 4: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00152] Как показано на Схеме 4, соединения формулы (4-3) могут быть получены из соединений формулы (2-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. С соединений формулы (2-1) можно снять защиту с использованием методик, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, с получением соединений формулы (4-1). Когда PG¹ представляет собой бензил, обработка соединений формулы (2-1) трихлоридом бора в присутствии пентаметилбензола в холодном дихлорметане дает соединения формулы (4-1). Соединения формулы (4-1) могут быть перекрестно связаны с R^4a-CH=CH-B(OR^4b)₂, где -B(OR^4b)₂ представляет собой бороновую кислоту или боронат, и R^4a представляет собой необязательно замещенный C_3-6циклоалкил и необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклил, например, в условиях реакции Сузуки, с получением соединений формулы (4-2). Восстановление соединений формулы (4-2) в условиях каталитического гидрирования в растворителе, таком как, но не ограничиваясь, 2,2,2-трифторэтанол, дает соединения формулы (4-3). Соединения формулы (4-3) представляют соединения формулы (I).

Схема 5: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00153] Как показано на Схеме 5, соединения формулы (5-6) могут быть получены из соединений формулы (5-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (5-1) могут реагировать с основанием, таким как 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ид лития, в присутствии N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина в растворителе, таком как холодный тетрагидрофуран и затем обрабатывают аллилбромидом (5-2) с получением соединений формулы (5-3). Соединения формулы (5-3) можно обрабатывать в трехстадийной последовательности гидроборирования-окисления с получением соединений формулы (5-4). Затем соединения формулы (5-4) могут реагировать в подходящих условиях реакции перекрестного сочетания, катализируемой палладием, с получением хроманов формулы (5-5). С соединений формулы (5-5) можно снять защиту с использованием методик, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, с получением соединений формулы (5-6). Когда PG¹ представляет собой бензил, обработка соединений формулы (5-5) трихлоридом бора в присутствии пентаметилбензола в холодном дихлорметане дает соединения формулы (5-6). Соединения формулы (5-6) представляют соединения формулы (II).

Схема 6: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00154] Как показано на Схеме 6, соединения формулы (6-4) могут быть получены из соединений формулы (6-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (6-1), полученные аналогично соединениям формулы (5-3) на Схеме 5, могут быть подвергнуты перекрестному связыванию с водой с образованием соединений формулы (6-2). Соединения формулы (6-2) могут реагировать с трихлоридом бора в присутствии пентаметилбензола в холодном дихлорметане, давая соединения формулы (6-3). Соединения формулы (6-3) можно циклизовать в присутствии соли серебра, такой как трифторметансульфонат серебра, с получением соединений формулы (6-4). Соединения формулы (6-4) представляют соединения формулы (II).

Схема 7: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00155] Как показано на Схеме 7, соединения формулы (7-5) могут быть получены из соединений формулы (7-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, а PG² представляет собой защитную группу, такую как (метоксиэтокси)метил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (7-1) могут быть перекрестно связаны с H₂NCH₂CO₂-t-Bu в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания с образованием соединений формулы (7-2). Соединения формулы (7-2) затем могут взаимодействовать с предварительно полученной смесью хлорсульфонилизоцианата и трет-бутанола в растворителе, таком как, но не ограничиваясь, охлажденный дихлорметан, в присутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, с получением соединений формулы (7-3). Соединения формулы (7-3) затем могут взаимодействовать с Mg(OCH₃)₂ в метаноле в нагретом растворителе, таком как 2-метилтетрагидрофуран, с получением циклизованных соединений формулы (7-4). Соединения формулы (7-4) затем могут быть превращены в соединения формулы (7-5) удалением защитной группы PG² в условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники и зависящих от конкретной защитной группы. Когда PG² представляет собой (метоксиэтокси)метил, обработка кислотой, такой как 4 M HCl в диоксане, дает соединения формулы (7-5). Соединения формулы (7-5) представляют соединения формулы (II).

Схема 8: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00156] Как показано на Схеме 8, соединения формулы (8-5) могут быть получены из соединений формулы (8-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, а PG² представляет собой защитную группу, такую как (метоксиэтокси)метил, но не ограничиваясь им. Соответственно, соединения формулы (8-1) могут быть подвергнуты перекрестному связыванию с аминами H₂NC(R⁶)(R⁷)CO₂-t-Bu в условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Последующая обработка предварительно приготовленной смесью хлорсульфонилизоцианата и аллилового спирта в растворителе, таком как охлажденный дихлорметан, дает соединения формулы (8-2). Обработка соединений формулы (8-2) тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) в присутствии основания, такого как метоксид натрия, может дать соответствующий 1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трионный фрагмент. Затем диоксолановый фрагмент можно удалить обработкой в кислых условиях, таких как, без ограничения, муравьиная кислота, с получением соединений формулы (8-3). Соединения формулы (8-3) могут быть восстановительно аминированы аминами, (R^3a)(R^a)NH, где R^3aявляется такой, как описано на Схеме 3, с получением соединений формулы (8-4). Альтернативно, R^3a и R^a и азот, к которому они присоединены, могут быть соединены с образованием 4-8-членного гетероцикла, который можно использовать для восстановительного аминирования соединений формулы (8-3). Защитная группа PG² может быть удалена, как известно квалифицированному специалисту в данной области техники, и в зависимости от конкретной защитной группы с получением соединений формулы (8-5). Когда PG² представляет собой (метоксиэтокси)метил, обработка кислотой, такой как 4 M HCl в диоксане, дает соединения формулы (8-5). Соединения формулы (8-5) представляют соединения формулы (I).

Схема 9: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00157] Как показано на Схеме 9, соединения формулы (9-4) могут быть получены из соединений формулы (2-1), где LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (2-1) могут быть перекрестно связаны в условиях реакции, катализируемой палладием, таких как условия реакции Сузуки, с соединениями формулы (9-1), где -B(OR^4b)₂ представляет собой бороновую кислоту или боронат, PG³ представляет собой защитную группу амина, такая как трет-бутоксикарбонил, и «гет» представляет собой гетероциклил, содержащий азот в кольце, с получением соединений формулы (9-2). Обработка в условиях каталитического гидрирования насыщает гетероциклильное кольцо и удаляет защитную группу PG¹ с получением соединений формулы (9-3). Соединения формулы (9-3) могут быть дополнительно восстановлены в условиях каталитического гидрирования, а защитная группа PG³ может быть удалена на второй стадии с получением соединений формулы (9-4). Когда PG³ представляет собой трет-бутоксикарбонил, обработка кислотой, такой как трифторуксусная кислота в дихлорметане, подходит для удаления защитной группы. Соединения формулы (9-4) представляют соединения формулы (I). Соединения формулы (9-4) можно дополнительно модифицировать, например, алкилированием или ацилированием, с получением дополнительных соединений формулы (I).

Схема 10: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00158] Как показано на Схеме 10, соединения формулы (10-8), формулы (10-10) и формулы (10-11) могут быть получены из соединений формулы (10-1), где LG² представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром или йод, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (10-1) могут реагировать с соединениями формулы (10-2) в условиях восстановительного аминирования. Последующая защита образованного амина азотзащитной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, но не ограничиваясь им, дает соединения формулы (10-3). Соединения формулы (10-3) можно обработать н-бутиллитием, что приведет к циклизации с получением соединений формулы (10-4). Амидный азот соединений формулы (10-4) может быть алкилирован бромацетатом BrC(R^III6)(R^III7)CO₂CH₃ в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь, 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин в нагретом растворителе, таком как нагретый N,N-диметилформамид, с получением соединений формулы (10-5). В трехстадийном процессе карбонил может быть восстановлен до соответствующего метилена. На первом этапе обработка восстановителем, таким как боргидрид натрия, дает соответствующие спирты. Второй этап - обработка 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом (TCDI) в присутствии основания с получением соответствующих 1H-имидазол-1-карботиоатов. 1H-имидазол-1-карботиоаты можно обработать гидридом трибутилолова и триэтилбораном на третьей стадии с получением тетрагидроизохинолинов формулы (10-6). Соединения формулы (10-6) можно обработать метоксидом натрия в нагретом метаноле для удаления трифторацетильной группы. Последующая обработка предварительно приготовленной смесью хлорсульфонилизоцианата и аллилового спирта в растворителе, таком как охлажденный дихлорметан, дает аллок-сульфонилмочевину. Обработка аллок-сульфонилмочевины тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) в присутствии основания, такого как метоксид натрия, может дать соответствующий 1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трионный фрагмент соединений формулы (10-7). Одновременное удаление защитных групп PG¹ и PG³ дает соединения формулы (10-8). Когда PG¹ представляет собой бензил, а PG³ представляет собой трет-бутоксикарбонил, обработка трихлоридом бора в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в холодном дихлорметане удаляет как бензильные, так и трет-бутоксикарбонильные группы. Альтернативно, защитная группа PG³ может быть избирательно удалена из соединений формулы (10-7) с получением соединений формулы (10-9). Когда PG³ представляет собой трет-бутоксикарбонил, обработка кислотой, такой как трифторуксусная кислота в дихлорметане, дает соединения формулы (10-9). Соединения формулы (10-9) можно обработать карбоновыми кислотами формулы R^10a-CO₂H, где R^10a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, в условиях образования амидной связи, а затем удалить PG¹ с получением соединений формулы (10-10). Один набор условий образования амидной связи включает обработку 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетрафторборатом тетраметиламиния (TBTU) в присутствии основания третичного амина, такого как диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан. Когда PG¹ представляет собой бензил, обработка трихлоридом бора в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в холодном дихлорметане удаляет бензильную защитную группу. Соединения формулы (10-9) также можно алкилировать соединениями формулы R^10b-LG¹, где R^10b представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкиленфенил, необязательно замещенный C_1-6алкилен-(4-6-членный) гетероциклил и необязательно замещенный C_1-6алкилен-(5-6-членный) гетероарил, и LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, а затем снимают защиту с получением соединений формулы (10-11). Один набор условий алкилирования включает обработку соединений формулы (10-9) соединениями формулы R^10b-LG¹ в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в нагретом ацетонитриле. Затем, когда PG¹ представляет собой бензил, обработка трихлоридом бора в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в холодном дихлорметане удаляет бензильную защитную группу и дает соединения формулы (10-11). Соединения формулы (10-8), формулы (10-10) и формулы (10-11) представляют соединения формулы (III).

Схема 11: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00159] Как показано на Схеме 11, соединения формулы (11-2) могут быть получены из соединений формулы (10-9), где PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, но не ограничиваясь им. Соединения формулы (10-9) могут реагировать с соединениями формулы R^11a=O в условиях восстановительного аминирования с получением соединений формулы (11-1). R^11a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-7циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, 4-8 членный гетероцикл, -(4-7-членный гетероцикл)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил. R^11a может быть необязательно замещен, как описано для R^III2. R^11a=O представляет собой соответствующий альдегид или соответствующий кетон C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, H-C_1-6алкилен-C_3-7циклоалкила, H-C_1-6алкилен-фенила, H-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, H-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, 4-8-членного гетероцикла, H-(4-7-членного гетероцикла)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила. С соединений формулы (11-1) можно снять защиту с использованием способов, известных квалифицированному специалисту в данной области техники и в зависимости от природы PG¹, с получением соединений формулы (11-1). Когда PG¹ представляет собой бензил, обработка трихлоридом бора в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в холодном дихлорметане удаляет бензильную защитную группу и дает соединения формулы (11-2). Альтернативно, когда PG¹ представляет собой бензил, обработка в условиях каталитического гидрирования или гидрогенизации с переносом удаляет бензильную защитную группу, дающую соединения формулы (11-2). Соединения формулы (11-1) и соединения формулы (11-2) можно дополнительно модифицировать с использованием методик, известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Соединения формулы (11-2) представляют соединения формулы (III).

Схема 12: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00160] Как показано на Схеме 12, соединения формулы (12-5) могут быть получены из соединений формулы (12-1), где R^10b представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкиленфенил, необязательно замещенный C_1-6алкилен-(4-6-членный) гетероциклил и необязательно замещенный C_1-6алкилен-(5-6-членный) гетероарил. Соединения формулы (12-1), где PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, можно превратить в соединения формулы (12-2) трехстадийным способом. Диоксолан из соединений формулы (12-1) может быть удален в кислых условиях, известных специалисту в данной области. Восстановительное аминирование может вводить аминогруппу, -NH₂. Восстановительное аминирование можно проводить в условиях, известных специалисту в данной области. Один стереоселективный набор условий включает лечение одноосновным фосфатом натрия, соляной кислотой, втор-бутиламином, пиридоксаль-5-фосфатом и Codexis^® ATA-025. Полученный амин можно защитить как бензилоксикарбонил обработкой бензилхлорформиатом в присутствии основания, образующего бензилоксикарбонил, PG³, защитную группу. Соединения формулы (12-2) затем могут быть преобразованы в соединения формулы (12-3) с использованием последовательности, образующей тиадиазолидин-трион, описанной на Схеме 8. Соединения формулы (12-2) можно алкилировать с помощью R^10b-LG¹, как описано на схеме 10, с получением соединений формулы (12-4). В зависимости от PG¹ и PG³ защитные группы соединений формулы (12-4) могут быть удалены поэтапно или одновременно с получением соединений формулы (12-5). Например, когда PG¹ представляет собой бензил, а PG³ представляет собой бензилоксикарбонил, обработка трихлоридом бора в присутствии пентаметилбензола в холодном дихлорметане одновременно удаляет обе защитные группы. Соединения формулы (12-5) представляют соединения формулы (I).

Схема 13: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00161] Как показано на Схеме 13, соединения формулы (13-2) могут быть получены из соединений формулы (10-9). Соединения формулы (10-9) могут реагировать с трифосгеном в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, третичный амин. Последующая обработка амином, R^10b-NH₂, где R^10b представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкиленфенил, необязательно замещенный C_1-6алкилен-(4-6-членный) гетероциклил и необязательно замещенный C_1-6алкилен-(5-6-членный)гетероарил обеспечивает соединения формулы (13-1). Удаление защитной группы PG¹ осуществляется с использованием методик, известных специалисту в данной области и зависящих от PG¹. Когда PG¹ представляет собой бензил, обработка трихлоридом бора в присутствии 1,2,3,4,5-пентаметилбензола в холодном дихлорметане удаляет бензильную защитную группу и дает соединения формулы (13-2). Соединения формулы (13-2) представляют соединения формулы (III).

Схема 14: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00162] Как показано на Схеме 14, соединения формулы (14-1) можно получить из соединений формулы (10-8). Соединения формулы (10-8) могут реагировать с соединениями формулы R^11a=O в условиях восстановительного аминирования с получением соединений формулы (14-1). R^11a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-7циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил, 4-8 членный гетероцикл, -(4-7-членный гетероцикл)-C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил. R^11a может быть необязательно замещен, как описано для R^III2. R^11a=O представляет собой соответствующий альдегид или соответствующий кетон C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-6циклоалкила, H-C_1-6алкилен-C_3-7циклоалкила, H-C_1-6алкилен-фенила, H-C_1-6алкилен-4-6-членного гетероциклила, H-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила, 4-8-членного гетероцикла, H-(4-7-членного гетероцикла)-C_1-6алкилен-5-6-членного гетероарила. Восстановительное аминирование можно проводить с помощью обычных реагентов, таких как цинаноборгидрид натрия или боргидрид натрия, или эквивалентов на твердой подложке. Соединения формулы (14-1) можно дополнительно модифицировать с использованием методик, известных специалисту в данной области. Соединения формулы (14-1) представляют соединения формулы (III).

Схема 15: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00163] Как показано на Схеме 15, соединения формулы (15-4) могут быть получены из соединений формулы (15-1). Соединения формулы (15-1) могут подвергаться перекрестному связыванию с водой в условиях перекрестного сочетания, катализируемого палладием, включая катализатор или предкатализатор, необязательный лиганд, основание, такое как карбонат цезия, и нагретый растворитель, такой как N,N-диметилацетамид с получением соединений формулы (15-2). Соединения формулы (15-2) можно алкилировать соединениями формулы R^15a-LG¹, где R^15a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилен-фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилен-(4-6-членный)гетероциклил и необязательно замещенный C_1-6алкилен-(5-6-членный)гетероарил и LG¹ представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод или сульфонат, после чего снимается защита с получением соединений формулы (15-3). Один набор условий алкилирования включает обработку соединений формулы (15-2) соединениями формулы R^15a-LG¹ в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в N,N-диметилформамиде. Затем, когда PG¹ представляет собой бензил, обработка формиатом аммония в этаноле в присутствии 10% палладия на угле удаляет бензильную защитную группу и дает соединения формулы (15-3). Соединения формулы (15-3) могут быть восстановлены водородом (приблизительно 120 psi) в присутствии 10% палладия на угле в растворителе, таком как трифторэтанол, с получением соединений формулы (15-4). Соединения формулы (15-4) представляют соединения формулы (I).

Схема 16: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00164] Как показано на Схеме 16, соединения формулы (16-3) можно получить из соединений формулы (15-1). Соединения формулы (15-1) могут подвергаться перекрестному связыванию с аминами, R^16a-NH₂, в условиях перекрестного сочетания, катализируемого палладием, включая катализатор или предкатализатор, необязательный лиганд, основание, такое как карбонат цезия, и нагретую смесь растворителей, такую как в виде N,N-диметилацетамида с получением соединений формулы (16-1). Защитная группа PG¹ может быть удалена в условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, и в зависимости от конкретной используемой защитной группы. Когда PG¹ представляет собой бензил, обработка трихлоридом бора в присутствии пентаметилбензола в холодном дихлорметане или, альтернативно, обработка в условиях гидрогенизации с переносом удаляет защитную группу, давая соединения формулы (16-2). Соединения формулы (16-2) могут быть восстановлены водородом (приблизительно 120 psi) в присутствии 10% палладия на угле в растворителе, таком как трифторэтанол, с получением соединений формулы (16-3). Соединения формулы (16-3) представляют соединения формулы (I).

Схема 17: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00165] Как показано на Схеме 17, соединения формулы (17-7) могут быть получены из соединений формулы (17-1). Соединения формулы (17-1), где LG² представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром или йод, и PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, можно обработать основанием, таким как диизопропиламид лития, а затем 2,2-диоксидом оксатиазолидина формулы (17-2), где Boc представляет собой трет-бутоксикарбонил, а R^17a представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил или необязательно замещенный -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, с образованием соединений формулы (17-3). Соединения формулы (17-3) можно алкилировать метилбромацетатом в присутствии основания и иодида калия. Затем перекрестное связывание с винилтрифторборатом калия дает соединения формулы (17-4). Соединения формулы (17-4) могут быть окислены до соответствующего альдегида дигидратом осмата калия в присутствии N-метилморфолина N-оксида и метапериодата натрия. Промежуточный альдегид можно циклизовать триэтилсиланом в присутствии диэтилэфирата трифторида бора с получением соединений формулы (17-5). Трифторацетамидную группу можно удалить из соединений формулы (17-5) обработкой метоксидом натрия. Тиадиазолидин-трион можно получить, следуя стадиям, описанным на Схеме 8, с получением соединений формулы (17-6). Защитные группы, Boc и PG¹, могут быть удалены из соединений формулы (17-6) одновременно или поэтапно в зависимости от PG¹ с использованием условий, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, для получения соединений формулы (17-7). Например, когда PG¹ представляет собой бензил, гидрогенизация с переносом селективно удаляет PG¹. Последующее воздействие соляной кислоты в диоксане приведет к удалению трет-бутоксикарбонильной защитной группы. Соединения формулы (17-7) представляют соединения формулы (I).

Схема 18: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00166] Как показано на Схеме 18, соединения формулы (18-7) и соединения формулы (18-8) могут быть получены из соединений формулы (18-1). Соединения формулы (18-1), где PG¹ представляет собой защитную группу, такую как бензил, можно превратить в соединения формулы (18-2) трехстадийным способом. Обработка соединений формулы (18-1) в условиях реакции перекрестного сочетания дает бициклическую структуру. Бензильная группа может быть избирательно удалена из азота тетрагидроизохинолина обработкой 1-хлорэтилхлорформиатом и 8-бис(диметиламино)нафталином в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Открытый амин может быть защищен как трет-бутоксикарбонил обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в растворителе, таком как смесь тетрагидрофурана и воды. Соединения формулы (18-2) могут быть окислены тетроксидом осмия и периодатом натрия с получением соответствующего кетона, соединения формулы (18-3). Соединения формулы (18-3) можно обработать трифторидом диэтиламиносеры (DAST) для превращения кетона в соответствующий дифторметилен. Последующая обработка карбонатом калия в метаноле удаляет трифторацетильный фрагмент с образованием соединений формулы (18-4). Соединения формулы (18-4) можно обрабатывать, как описано на Схеме 8, с образованием тиадиазолидин-триона, дающего соединения формулы (18-5). Защитная группа трет-бутоксикарбонила может быть удалена из соединений формулы (18-5) обработкой в кислых условиях, таких как трифторуксусная кислота в дихлорметане, с получением соединений формулы (18-6). Соединения формулы (18-6) можно подвергнуть восстановительному аминированию, а затем снять защиту с использованием процедур, известных специалисту в данной области, с получением соединений формулы (18-7), где R^18a представляет C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_3-6циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил, -C_1-6алкилен-C_3-8циклоалкил, -C_1-6алкилен-фенил, -C_1-6алкилен-4-7-членный гетероциклил, или -C_1-6алкилен-5-6-членный гетероарил. Соединения формулы (18-6) также можно превратить в соединения формулы (18-8). Соединения формулы (18-6) можно обработать 4-нитрофенилкарбонохлоридатом в присутствии основания третичного амина. Затем обработка спиртом R^18b-OH, где R^18b представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, с последующим удалением защитной группы PG¹ дает соединения формулы (18-8). Соединения формулы (18-7) и формулы (18-8) представляют соединения формулы (III).

Схема 19: Типичная схема синтеза примерных соединений описания

[00167] Как показано на Схеме 19, соединения формулы (19-2) могут быть получены из соединений формулы (19-1). Соединения формулы (19-1) можно получить, как описано в примерах. Соединения формулы (19-1) могут быть восстановительно аминированы альдегидом или кетоном (R^19a=O) в условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области техники, с получением соединений формулы (19-2). R^19a представляет собой -C_1-6алкил, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкил, -C₁-₆алкилен-N(R^a)-C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил, C_3-6циклоалкил, -C_1-6алкилен-C_3-6циклоалкил или -C_1-6алкилен-4-6-членный гетероциклил, в котором каждый фрагмент может быть необязательно замещен. Соединения формулы (19-2) представляют соединения формулы (I).

Фармацевтические композиции

[00168] В настоящем описании представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытое в данном документе соединение, например соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), содержится в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество.

[00169] Описанные здесь фармацевтические композиции могут быть приготовлены любым способом, известным в области фармакологии. Как правило, такие подготовительные методы включают стадии объединения раскрытого соединения («активного ингредиента») с носителем и/или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем, если необходимо и/или желательно, придания формы и/или упаковывания продукта в желаемую однократную или многодозовую единицу. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены, упакованы и/или продаваться оптом, в виде разовой стандартной дозы и/или в виде множества разовых стандартных доз. Используемый здесь термин «стандартная доза» означает дискретное количество фармацевтической композиции, содержащей заранее определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозировке активного ингредиента, которую следует вводить субъекту, и/или удобной части такой дозировки, такой как, например, половина или одна треть такой дозировки.

[00170] Относительные количества соединения, раскрытого в данном документе, например соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), фармацевтически приемлемого наполнителя и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции настоящего описания, будут варьироваться в зависимости от личности, размера и/или состояния субъекта, которого лечат, и, кроме того, в зависимости от пути, которым должна быть введена композиция. В качестве примера композиция может содержать от 0,1% до 100% (мас./мас.) соединения, описанного в данном документе.

[00171] Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» относится к нетоксичному носителю, адъюванту, разбавителю или носителю, который не нарушает фармакологическую активность соединения, с которым он составлен. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые при производстве фармацевтических композиций настоящего описания, представляют собой любые из тех, которые хорошо известны в области фармацевтических составов, и включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые при производстве фармацевтических композиций настоящего описания, включают, но не ограничиваются, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропилен блок-полимеры, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.

[00172] Композиции настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально (включая подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрикожно), с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения или композиции вводятся внутривенно и/или перорально.

[00173] Используемый здесь термин «парентеральный» включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутриглазные, интравитреальные, внутрисуставные, интрасиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутрибрюшинные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или методы инфузии. Предпочтительно композиции вводятся перорально, подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций настоящего описания могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут быть составлены согласно методикам, известным в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды.

[00174] Фармацевтически приемлемые композиции данного описания могут вводиться перорально в любой перорально приемлемой дозированной форме, включая, но не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставленный пероральный состав составлен для немедленного высвобождения или замедленного/отсроченного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция подходит для буккального или сублингвального введения, включая таблетки, леденцы и пастилки. Соединение, раскрытое в данном документе, также может быть в микрокапсулированной форме.

[00175] Композиции настоящего изобретения могут доставляться трансдермально, местным путем в виде палочек для аппликаторов, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, лепешки, облатки, гели, сиропы, суспензии, суспензии и т.д., подходящие для приема внутрь пациентом. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или растворы воды/пропиленгликоля. Композиции настоящего описания могут дополнительно включать компоненты для обеспечения замедленного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты-носители лекарственного средства. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США №№4911920; 5,403,841; 5212, 162; и 4,861,760. Полное содержание этих патентов полностью включено в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы можно вводить путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих лекарственное средство, которые медленно высвобождаются подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; в виде биоразлагаемых инъекционных гелевых составов (см., к примеру, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (см., к примеру, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления изобретения составы композиций настоящего описания могут быть доставлены с использованием липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, например, с использованием лигандов рецепторов, прикрепленных к липосомам, которые связываются с рецепторами белков поверхностных мембран клетки, приводящих к эндоцитозу. Используя липосомы, особенно если поверхность липосом несет рецепторные лиганды, специфичные для клеток-мишеней, или иным образом предпочтительно направлены на конкретный орган, можно сфокусировать доставку композиций настоящего описания в клетки-мишени in vivo. (См., к примеру, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Композиции настоящего описания также могут быть доставлены в виде наночастиц.

[00176] Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Фармацевтически приемлемые композиции настоящего описания также можно вводить местно, особенно когда цель лечения включает области или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижних отделов кишечного тракта. Подходящие составы для местного применения легко приготовить для каждой из этих областей или органов.

[00177] В некоторых вариантах осуществления изобретения, чтобы продлить действие лекарственного средства, часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства затем зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно отсроченное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы достигается растворением или суспендированием лекарственного средства в масляном носителе.

[00178] Хотя описания фармацевтических композиций, представленных в настоящем документе, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, квалифицированному специалисту будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, чтобы сделать композиции подходящими для введения различным животным, хорошо изучена, и ветеринар-фармаколог с обычной квалификацией может разработать и/или выполнить такую модификацию с помощью обычных экспериментов.

[00179] Предлагаемые здесь соединения, например, соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III), обычно составляют в виде стандартной лекарственной формы, например, в виде стандартной лекарственной формы, для простоты введения и единообразия дозировки. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, включая заболевание, которое лечат, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого активного ингредиента; конкретный используемый состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого активного ингредиента; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым активным ингредиентом; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

[00180] Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести побочных эффектов или расстройства, идентичности конкретного соединения(й), режима введения и т.п. Желаемую дозу можно вводить три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, каждый третий день, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения желаемая доза может быть доставлена с использованием нескольких введений (например, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать, четырнадцать или более введений).

[00181] Следует понимать, что диапазоны доз, описанные в данном документе, обеспечивают контроль по введению предоставленных фармацевтических композиций взрослому. Количество, которое должно быть введено, например, ребенку или подростку, может быть определено практикующим врачом или специалистом в данной области и может быть ниже или таким же, как количество, вводимое взрослому.

[00182] Также будет понятно, что соединение или композиция, раскрытые в данном документе, можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами. Соединения или композиции можно вводить в сочетании с дополнительными фармацевтическими агентами, которые улучшают их биодоступность, снижают и/или модифицируют их метаболизм, ингибируют их выведение и/или изменяют их распределение в организме. Также будет понятно, что применяемая терапия может достигать желаемого эффекта для одного и того же расстройства и/или может достигать различных эффектов.

[00183] Соединение или композицию можно вводить одновременно с одним или несколькими дополнительными фармацевтическими агентами, до или после них, которые могут быть полезны, например, в качестве комбинированной терапии. Фармацевтические агенты включают терапевтически активные агенты. Фармацевтические агенты также включают профилактически активные агенты. Каждый дополнительный фармацевтический агент можно вводить в дозе и/или по расписанию, определенному для этого фармацевтического агента. Дополнительные фармацевтические агенты также можно вводить вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, описанными здесь, в одной дозе или вводить отдельно в разных дозах. Конкретная комбинация для использования в схеме будет учитывать совместимость соединения изобретения с дополнительными фармацевтическими агентами и/или желаемый терапевтический и/или профилактический эффект, который должен быть достигнут. В общем, ожидается, что дополнительные фармацевтические агенты, используемые в комбинации, будут использоваться на уровнях, которые не превышают уровни, на которых они используются индивидуально. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровни, используемые в комбинации, будут ниже, чем уровни, используемые по отдельности.

[00184] Примеры дополнительных фармацевтических агентов включают, но не ограничиваются, антипролиферативные агенты, противораковые агенты, антидиабетические агенты, противовоспалительные агенты, иммунодепрессанты и обезболивающие. Фармацевтические агенты включают небольшие органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные U.S. Food and Drug Administration в соответствии с Code of Federal Regulations (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, небольшие молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, антисмысловые олигонуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки.

[00185] Фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, включают композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные в данном документе, включая варианты осуществления или примеры) содержится в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Фактическое количество, эффективное для конкретного применения, будет зависеть, среди прочего, от состояния, которое лечат. При введении в способах лечения заболевания такие композиции будут содержать количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого результата, например, ингибирования активности целевой молекулы (например, PTPN2 и/или PTPN1) и/или снижения, устранения, или замедления прогрессирования симптомов заболевания. Определение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, находится в пределах возможностей квалифицированных специалистов в данной области техники, особенно в свете подробного описания здесь.

[00186] Дозировка и частота (однократная или многократная), вводимая млекопитающему, могут варьироваться в зависимости от множества факторов, например, страдает ли млекопитающее другим заболеванием, и пути его введения; размера, возраста, пола, состояния здоровья, массы тела, индекса массы тела и диеты реципиента; характера и степени симптомов заболевания, подлежащего лечению, вида сопутствующего лечения, осложнений, вызванных лечением, или других проблем, связанных со здоровьем. Другие терапевтические схемы или агенты можно использовать в сочетании со способами, соединениями и композициями, описанными в данном документе. Регулировка и изменение установленных дозировок (например, частоты и продолжительности) вполне доступны квалифицированным специалистам в данной области техники.

[00187] Для любого соединения, описанного в данном документе, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено с помощью анализов на культуре клеток. Целевыми концентрациями будут те концентрации активного(ых) соединения(й), которые могут быть достигнуты описанными здесь способами, при измерении с использованием способов, описанных в данном документе или известных в данной области техники.

[00188] Как хорошо известно в данной области техники, терапевтически эффективные количества для применения у людей также могут быть определены на животных моделях. Например, доза для людей может быть разработана для достижения концентрации, которая, как было установлено, эффективна для животных. Дозировка для людей может быть скорректирована путем мониторинга эффективности соединений и корректировки дозировки в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Регулировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе способов, описанных выше, и других методов находится в пределах возможностей обычного квалифицированного специалиста.

[00189] Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и применяемого соединения. Доза, вводимая пациенту, в контексте настоящего описания должна быть достаточной, чтобы повлиять на положительный терапевтический ответ у пациента с течением времени. Размер дозы также будет зависеть от наличия, характера и степени любых побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу увеличивают небольшими приращениями до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный эффект при определенных обстоятельствах. Количества доз и интервалы могут быть отрегулированы индивидуально для обеспечения уровней вводимого соединения, эффективных для конкретного клинического показания, которое требуется лечить. Это обеспечит терапевтический режим, соразмерный тяжести болезненного состояния человека.

[00190] Используя идеи, представленные в данном документе, можно спланировать эффективный режим профилактического или терапевтического лечения, который не вызывает значительной токсичности и все же эффективен для лечения клинических симптомов, продемонстрированных конкретным пациентом. Это планирование должно включать тщательный выбор активного соединения с учетом таких факторов, как эффективность соединения, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.

[00191] Настоящее изобретение также включает наборы (например, фармацевтические упаковки). Наборы, представленные в настоящем документе, могут быть полезны для предотвращения и/или лечения заболевания (например, рака, диабета 2 типа, ожирения, метаболического заболевания или другого заболевания или состояния, описанного в данном документе).

[00192] Предоставленные наборы могут включать фармацевтическую композицию или соединение изобретения и контейнер (например, виалу, ампулу, флакон, шприц и/или дозирующую упаковку, или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставленные наборы могут необязательно дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтический эксципиент для разбавления или суспендирования фармацевтической композиции или соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция или соединение изобретения, содержащиеся в контейнере и втором контейнере, объединены с образованием одной стандартной лекарственной формы.

[00193] Таким образом, в одном аспекте предоставлены наборы, включающие первый контейнер, содержащий соединение, раскрытое в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы полезны для предотвращения и/или лечения пролиферативного заболевания у субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы дополнительно включают инструкции по введению описанного соединения субъекту для предотвращения и/или лечения заболевания, описанного в данном документе.

Методы лечения

[00194] В настоящем описании представлены соединения, композиции и способы, содержащие соединение, описанное в данном документе, например, соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III). В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, используются для профилактики или лечения заболевания, расстройства или состояния. Примеры заболеваний, нарушений или состояний включают, но не ограничиваются, рак, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение или нарушение обмена веществ.

Рак

[00195] В некоторых вариантах осуществления изобретения описанное в данном документе соединение, например соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), используется для лечения рака. Используемый здесь термин «рак» относится к раковым заболеваниям и карциномам человека, саркомам, аденокарциномам, лимфомам, лейкемиям, меланомам и т.д., включая солидный и лимфоидный рак, рак почки, груди, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичников, простаты, поджелудочной железы, желудка, мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиомы, пищевода, печени, включая гепатокарциному, лимфому, включая B-острую лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, лимфомы Беркитта, мелкоклеточные и крупноклеточные лимфомы), лимфома Ходжкина, лейкемия (включая AML, ALL и CML) и/или множественную миелому. В некоторых дополнительных случаях «рак» относится к раку легких, раку груди, раку яичников, лейкемии, лимфоме, меланоме, раку поджелудочной железы, саркоме, раку мочевого пузыря, раку костей, раку мозга, раку шейки матки, раку толстой кишки, раку пищевода, раку желудка, раку печени, раку головы и шеи, раку почки, миеломе, раку щитовидной железы, раку простаты, метастатическому раку или карциноме.

[00196] Используемый здесь термин «рак» относится ко всем типам рака, новообразования или злокачественных опухолей, обнаруживаемых у млекопитающих, включая лейкоз, лимфому, карциномы и саркомы. Примеры рака, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, представленных в настоящем документе, включают лимфому, саркому, рак мочевого пузыря, рак костей, рак мозга, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почки, миелома, рак щитовидной железы, лейкемия, рак простаты, рак груди (например, ER-положительный, ER-отрицательный, резистентный к химиотерапии, резистентный к герцептину, положительный HER2, резистентный к доксорубицину, резистентный к тамоксифену, протоковая карцинома, лобулярная карцинома, первичная, метастатическая), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома), рак легких (например, немелкоклеточная карцинома легкого, плоскоклеточная карцинома легкого, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, карциноид, саркома), мультиформная глиобластома, глиома или меланома. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, мозга, груди, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почек, легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиому, рак яичника, саркому, рак желудка, матки или медуллобластому, Болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, рак яичников, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную инсулинома поджелудочной железы, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковые поражения кожи, рак яичек, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластома, рак пищевода, рак мочеполовых путей, злокачественная гиперкальциемия, рак эндометрия, рак коры надпочечников, новообразования эндокринной или экзокринной поджелудочной железы, медулярный рак щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, меланома, колоректальный рак, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярная карцинома, болезнь Педжета сосков, филлодийные опухоли, лобулярная карцинома, протоковая карцинома, рак звездчатых клеток поджелудочной железы, рак звездчатых клеток печени или рак простаты.

[00197] Термин «лейкемия» в широком смысле относится к прогрессирующим злокачественным заболеваниям кроветворных органов и обычно характеризуется нарушенной пролиферацией и развитием лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкемию обычно классифицируют по признаку (1) продолжительности и характера заболевания - острая или хроническая; (2) типа задействованной клетки; миелоидная (миелогенная), лимфоидная (лимфогенная) или моноцитарная; и (3) увеличения или отсутствия увеличения количества аномальных клеток в крови - лейкемия или алейкоз (сублейкоз). Примеры лейкозов, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, представленных в настоящем документе, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, алейкемический лейкоз, лейкоцитемический лейкоз, базофильный лейкоз, лейкоз бластных клеток, лейкоз крупного рогатого скота, хронический миелоцитарный лейкоз, кожный лейкоз, эмбриональный лейкоз, эозинофильный лейкоз, лейкоз Гросса, волосатоклеточный лейкоз, гемобластный лейкоз, гемоцитобластический лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, лейкоз стволовых клеток, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфатическая лейкемия, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лейкемия клеточной лимфосаркомы, тучноклеточный лейкоз, мегакариоцитарный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, моноцитарный лейкоз, лейкемия миелобласт, миелоцитарный лейкоз, миелоидный гранулоцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкоз Нэгели, лейкоз плазматических клеток, множественная миелома, плазмоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкоз клеток Ридера, Лейкоз Шиллинга, лейкоз стволовых клеток, сублейкемический лейкоз или недифференцированный клеточный лейкоз.

[00198] Термин «саркома» обычно относится к опухоли, которая состоит из вещества, подобного эмбриональной соединительной ткани, и обычно состоит из плотно упакованных клеток, заключенных в фибриллярное или гомогенное вещество. Саркомы, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, представленных в настоящем документе, включают хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, саркому жировой ткани, липосаркому, альвеолярную саркому мягкой части, амелобластную саркому, ботриоидную саркому, хлорома-саркому, хориокарциному, эмбриональную саркому, опухолевую саркому Вильмса, саркому эндометрия, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластную саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную пигментную геморрагическую саркому, иммунобластную саркому В-клеток, лимфому, иммунобластную саркому Т-клеток, Саркома Дженсена, саркома Капоши, саркома из клеток Купфера, ангиосаркома, лейкосаркома, злокачественная мезенхимальная саркома, паростальная саркома, ретикулоцитарная саркома, саркома Рауса, сероцистическая саркома, синовиальная саркома или телеангиэктальтическая саркома.

[00199] Термин «меланома» означает опухоль, возникающую из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, представленных в настоящем документе, включают, например, акрально-лентигинозную меланому, амеланотическую меланому, доброкачественную ювенильную меланому, меланому Клаудмана, меланому S91, меланому Хардинга-Пасси, ювенильную меланому, меланому типа злокачественного лентиго, злокачественную меланому, узловую меланому, подногтевую меланому или поверхностно распространяющуюся меланому.

[00200] Термин «карцинома» относится к злокачественному новообразованию, состоящему из эпителиальных клеток, которые имеют тенденцию проникать в окружающие ткани и вызывать метастазы. Примеры карцином, которые можно лечить с помощью соединения, фармацевтической композиции или способа, представленных в настоящем документе, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную карциному, ацинозную карциному, аденоцистную карциному, аденоидно-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечников, альвеолярную карциному, альвеолярно-клеточную карциному, базально-клеточную карциному, базоцеллюлярную карциному, базалоидную карциному, базоплоскоклеточную карциному, бронхиоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, церебриформную карциному, холангиоцеллюлярную карциному, хорионическую карциному, коллоидную карциному, комедоновую карциному, карциному тела, решетчатую карциному, карциному en cuirasse, карциному кожи, цилиндрическую карциному, карциному цилиндрических клеток, протоковую карциному, дуктальную карциному, твердую карциному, эмбриональную карциному, энцефалоидную карциному, эпиермоидную карциному, аденоидную карциному, экзофитную карциному, карциному из язвы, фиброзную карциному, желатинообразную карциному, коллоидную карциному, гигантоклеточный рак, гигантоклеточную карциному, железистую карциному, гранулезно-клеточную карциному, карциному матрикса волос, гематоидную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, карциному из клеток Гюртля, гиалиновую карциному, гипернефроидную карциному, инфантильную эмбриональную карциному, карциному in situ, внутриэпидермальную карциному, внутриэпителиальную карциному, карциному Кромпечера, карциному из клеток Кульчицкого, крупноклеточную карциному, линзовидную карциному, лентикулярную карциному, липоматозную карциному, лобулярную карциному, лимфоэпителиальную карциному, медуллярный рак, медуллярную карциному, меланотическую карциному, карциному неба, муцинозную карциному, карциному muciparum, мукоцеллюлярную карциному, мукоэпидермоидную карциному, карциному слизистой оболочки, мукозную карцинома, миксоматодную карциному, носоглоточную карциному, овсяноклеточную карциному, оссифицирующую карциному, остеоидную карциному, папиллярную карциному, перипортальную карциному, преинвазивную карциному, колюче-клеточную карциному, опухолевидную карциному, почечно-клеточную карциному почки, резервно-клеточную карциному, карциному саркоматод, шнайдерову карциному, скиррозную карциному, скротическую карциному, карциному из перстневых клеток, простую карциному, мелкоклеточную карциному, соланоидную карциному, сфероидоклеточную карциному веретеноклеточную карциному, губчатую карциному, Сквамозно-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, струнную карциному, телеангиэктатическую карциному, телеангиэктодическую карциному, переходно-клеточную карциному, туберозную карциному, канальцевую карциному, туберозную карциному, бородавчатую карциному или виллосную карциному.

[00201] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в данном документе, например соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), используется для лечения рака поджелудочной железы, рака груди, множественной миеломы, рака секреторных клеток. Например, определенные в данном документе способы лечат рак, сокращая или уменьшая или предотвращая возникновение, рост, метастазирование или прогрессирование рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, описанные в данном документе, можно использовать для лечения рака путем уменьшения или устранения симптома рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в данном документе, например соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), можно использовать в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения рака, описанного здесь (например, рака поджелудочной железы, рака груди, множественной миеломы, рака секреторных клеток).

[00202] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения (соединения, описанные в данном документе, например, соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III)) и композиции (например, композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, например, соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III)) используются с иммунотерапией рака (например, антителом, блокирующим контрольную точку) для лечения субъекта (например, человека), например, страдающего заболеванием или нарушением, описанным здесь (например, аномальный рост клеток, например, рак (например, рак, описанный здесь)). Описанные здесь способы включают введение соединения, описанного в данном документе, например соединения Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), и иммунотерапию субъекту, имеющему аномальный рост клеток, такой как рак. Примеры иммунотерапии включают, но не ограничиваются следующими.

[00203] В некоторых вариантах осуществления изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой соединение (например, лиганд, антитело), которое ингибирует путь блокады иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой соединение, которое ингибирует путь индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO). В некоторых вариантах осуществления изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой соединение, которое агонизирует путь STING. Иммунотерапия рака - это использование иммунной системы для лечения рака. Три группы иммунотерапии, используемые для лечения рака, включают терапию на основе клеток, антител и терапию цитокинами. Все группы используют отображение раковых клеток тонко различных структур (например, молекулярной структуры; антигенов, белков, молекул, углеводов) на своей поверхности, которые могут быть обнаружены иммунной системой. Иммунотерапия рака (например, противоопухолевая иммунотерапия или противоопухолевые иммунотерапевтические средства) включает, помимо прочего, антитела иммунных контрольных точек (например, антитела PD-1, антитела PD-L1, антитела PD-L2, антитела CTLA-4, антитела TIM3, антитела LAG3, антитела TIGIT); и противораковые вакцины (например, противоопухолевые вакцины или вакцины на основе неоантигенов, такие как пептидная или РНК-вакцина).

[00204] Клеточная терапия (например, противораковые вакцины) обычно включает удаление иммунных клеток у субъекта, страдающего раком, либо из крови, либо из опухоли. Иммунные клетки, специфичные для опухоли, будут активированы, выращены и возвращены субъекту, страдающему раком, где иммунные клетки обеспечивают иммунный ответ против рака. Типы клеток, которые можно использовать таким образом, включают, например, естественные клетки-киллеры, активированные лимфокинами клетки-киллеры, цитотоксические Т-клетки, дендритные клетки, CAR-T-терапии (например, Т-клетки химерного антигенного рецептора, которые представляют собой Т-клетки, разработанные для нацеливания на определенные антигены), терапию TIL (например, введение лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль), генную терапию TCR, белковые вакцины и вакцины на основе нуклеиновых кислот. Примером клеточной терапии является Provenge. В некоторых вариантах осуществления изобретения клеточная терапия представляет собой CAR-T-терапию.

[00205] Интерлейкин-2 и интерферон-альфа являются примерами цитокинов, белков, которые регулируют и координируют поведение иммунной системы.

Противораковые вакцины с неоантигенами

[00206] Неоантигены - это антигены, кодируемые опухолеспецифическими мутированными генами. Технологические инновации позволили проанализировать иммунный ответ на специфичные для пациента неоантигены, возникающие в результате опухолеспецифических мутаций, и появляющиеся данные позволяют предположить, что распознавание таких неоантигенов является основным фактором в деятельности клинических иммунотерапиях. Эти наблюдения показывают, что неоантигенная нагрузка может формировать биомаркер при иммунотерапии рака. Разрабатываются многие новые терапевтические подходы, которые избирательно усиливают реактивность Т-клеток против этого класса антигенов. Один из подходов к нацеливанию на неоантигены - вакцина против рака. Эти вакцины могут быть разработаны с использованием пептидов или РНК, например синтетических пептидов или синтетической РНК.

[00207] Терапия антителами - это белки антител, продуцируемые иммунной системой и связывающиеся с антигеном-мишенью на поверхности клетки. Антитела обычно кодируются геном или генами иммуноглобулина или их фрагментами. В нормальной физиологии антитела используются иммунной системой для борьбы с патогенами. Каждое антитело специфично к одному или нескольким белкам, и те, которые связываются с раковыми антигенами, используются, например, для лечения рака. Антитела способны специфически связывать антиген или эпитоп (Fundamental Immunology, 3^rd Edition, Paul, W.E, ed., Raven Press, N.Y. (1993). Специфическое связывание происходит с соответствующим антигеном или эпитопом даже в присутствии гетерогенной популяции белков и других биологических веществ. Специфическое связывание антитела указывает на то, что оно связывается со своим антигеном-мишенью или эпитопом со сродством, которое существенно выше, чем связывание с нерелевантными антигенами. Относительная разница в аффинности часто как минимум на 25% больше, чаще как минимум на 50% больше, чаще как минимум на 100% больше. Относительная разница может быть как минимум 2-кратной, как минимум 5-кратной, как минимум 10-кратной, как минимум 25-кратной, как минимум 50-кратной, как минимум 100-кратной или как минимум 1000-кратной, например.

[00208] Примеры типов антител включают, без ограничения, человеческие, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, одноцепочечные, связывающие антитела фрагменты и диатела. После связывания с раковым антигеном антитела могут вызывать антителозависимую клеточную цитотоксичность, активировать систему комплемента, предотвращать взаимодействие рецептора с его лигандом или доставлять полезную нагрузку химиотерапии или облучения, все из которых могут привести к гибели клетки. Примеры антител для лечения рака включают, но не ограничиваются ними, Алемтузумаб, Бевацизумаб, Бретуксимаб ведотин, Цетуксимаб, Гемтузумаб озогамицин, Ибритумомаб тиуксетан, Ипилимумаб, Офатумумаб, Панитумумаб, Ритуксимаб, Тозитумомаб, Трастузумаб, Ниволумаб, Пембролизумаб, Авелумаб, дурвалумаб и пидилизумаб.

Блокирующие антитела контрольных точек

[00209] Способы, описанные в настоящем документе, включают в некоторых вариантах осуществления изобретения лечение субъекта-человека, страдающего заболеванием или нарушением, описанным в настоящем документе, способ, включающий введение композиции, содержащую иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтический агент). В некоторых вариантах осуществления изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой соединение (например, ингибитор или антитело), которое ингибирует путь блокады иммунных контрольных точек. Белки иммунных контрольных точек в нормальных физиологических условиях поддерживают самотолерантность (например, предотвращают аутоиммунитет) и защищают ткани от повреждений, когда иммунная система реагирует, например, на патогенную инфекцию. Белки иммунных контрольных точек могут не регулироваться опухолями как важный механизм иммунной резистентности (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Агонисты костимулирующих рецепторов или антагонистов тормозных сигналов (например, белки иммунных контрольных точек) обеспечивают усиление антиген-специфических Т-клеточных ответов. Антитела, которые блокируют иммунные контрольные точки, не нацелены напрямую на опухолевые клетки, а обычно нацелены на рецепторы лимфоцитов или их лиганды для усиления эндогенной противоопухолевой активности.

[00210] Примеры антител, блокирующих контрольные точки, включают, но не ограничиваются, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-LAG3 (например, антитела против гена активации лимфоцитов 3) и анти-TIM3 (например, антитела против Т-клеточного мембранного белка 3). Примеры антител против CTLA-4 включают, но не ограничиваются, ипилимумаб и тремелимумаб. Примеры лигандов против PD-1 включают, но не ограничиваются, PD-L1 (например, B7-H1 и CD274) и PD-L2 (например, B7-DC и CD273). Примеры антител против PD-1 включают, но не ограничиваются, ниволумаб (например, MDX-1106, BMS-936558 или ONO-4538)), CT-011, AMP-224, пембролизумаб (торговое название Keytruda) и MK -3475. Типичные PD-L1-специфические антитела включают, но не ограничиваются, BMS936559 (например, MDX-1105), MEDI4736 и MPDL-3280A. Примеры антител, блокирующих контрольные точки, также включают, но не ограничиваются, IMP321 и MGA271.

[00211] Т-регуляторные клетки (например, CD4+, CD25+ или T-reg) также участвуют в контроле за различием между собственными и несобственными (например, чужеродными) антигенами и могут представлять собой важный механизм подавления иммунного ответа при многих раковых заболеваниях. Клетки T-reg могут либо появляться из тимуса (например, «естественная T-reg»), либо могут дифференцироваться из зрелых T-клеток в условиях индукции периферической толерантности (например, «индуцированная T-reg»). Следовательно, можно ожидать, что стратегии, минимизирующие действие T-reg клеток, будут способствовать иммунному ответу на опухоли.

Ингибиторы пути IDO

[00212] Путь IDO регулирует иммунный ответ, подавляя функцию Т-лимфоцитов и позволяя локально ускользать от опухоли. Экспрессия IDO антигенпрезентирующими клетками (APC) может привести к истощению триптофана и, как следствие, к энергии антиген-специфичных Т-клеток и привлечению регуляторных Т-клеток. Некоторые опухоли даже экспрессируют IDO, чтобы защитить себя от иммунной системы. Соединение, которое ингибирует IDO или путь IDO, активирует иммунную систему для атаки на рак (например, опухоль у субъекта). Примеры ингибиторов пути IDO включают индоксимод, эпакадостат и EOS200271.

Агонисты пути STING

[00213] Стимулятор генов интерферона (STING) представляет собой адаптерный белок, который играет важную роль в активации интерферонов I типа в ответ на цитозольные нуклеиновые кислоты-лиганды. Доказательства указывают на участие пути STING в индукции противоопухолевого иммунного ответа. Например, активация STING-зависимого пути в раковых клетках может привести к инфильтрации опухоли иммунными клетками и модуляции противоопухолевого иммунного ответа. Агонисты STING разрабатываются как класс противораковых средств. Примеры агонистов STING включают MK-1454 и ADU-S100.

Костимулирующие антитела

[00214] Способы, описанные в настоящем документе, включают в некоторых вариантах осуществления изобретения лечение субъекта-человека, страдающего заболеванием или нарушением, описанным в настоящем документе, способ, включающий введение композиции, содержащую иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтический агент). В некоторых вариантах осуществления изобретения иммунотерапевтический агент представляет собой костимуляторный ингибитор или антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения способы, описанные в настоящем документе, включают истощение или активацию анти-4-1BB, анти-OX40, анти-GITR, анти-CD27 и анти-CD40 и их вариантов.

[00215] Способы настоящего описания предполагают однократное, а также многократное введение терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном документе. Соединения, например, соединение, описанное в данном документе, можно вводить с регулярными интервалами, в зависимости от природы, тяжести и степени состояния субъекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в данном документе, вводят в виде однократной дозы. В некоторых вариантах осуществления изобретения описанное здесь соединение вводят в нескольких дозах.

Метаболические заболевания

[00216] В некоторых вариантах осуществления изобретения описанное в данном документе соединение, например соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), используется для лечения метаболического заболевания. Используемый здесь термин «метаболическое заболевание» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на метаболический процесс у субъекта. Примеры метаболических заболеваний, которые можно лечить описанным здесь соединением, например соединением Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), включают неалкогольный стеатогепатит (NASH), неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, болезни сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, диабет (например, диабет I типа, диабет II типа или гестационный диабет), метаболический синдром, фенилкетонурию, пролиферативная ретинопатию или болезнь Кернса-Сайра.

[00217] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, описанное в данном документе, например соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), используется для лечения метаболического заболевания (например, метаболического заболевания, описанного в данном документе) путем уменьшения или устранения симптома болезни. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ лечения включает уменьшение или устранение симптома, включающего повышенное кровяное давление, повышенный уровень сахара в крови, увеличение веса, усталость, помутнение зрения, боль в животе, метеоризм, запор, диарею, желтуху и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, раскрытое в данном документе, например соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), можно использовать в качестве единственного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения нарушения обмена веществ.

[00218] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, раскрытые в данном документе, представлены в виде фармацевтических композиций, включающих раскрытое соединение, например, Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), и фармацевтически приемлемый наполнитель. В вариантах осуществления способа описанное соединение, например, Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), вводят совместно со вторым агентом (например, терапевтическим агентом). В других вариантах осуществления способа раскрытое соединение, например, Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), вводят совместно со вторым агентом (например, терапевтическим агентом), который вводят в терапевтически эффективном количестве.

Комбинированная терапия

[00219] В настоящем описании предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе, например, соединение Формулы (I), Формулы (II) или Формулы (III), а также второй агент (например, второй терапевтический агент). В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает второй агент (например, второй терапевтический агент) в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой средство для лечения рака, метаболического заболевания (например, диабета 2 типа или ожирения) или заболевания или нарушения, благоприятно реагирующего на лечение ингибиторами PTPN2 или PTPN1.

[00220] Описанные здесь соединения могут использоваться в комбинации друг с другом, с другими активными агентами, которые, как известно, могут быть полезны при лечении рака, метаболического заболевания (например, диабета 2 типа или ожирения) или заболевания или расстройства, благоприятно реагирующего на лечение ингибиторами PTPN2 или PTPN1 или с дополнительными агентами, которые могут быть неэффективными сами по себе, но могут способствовать эффективности активного агента.

[00221] В некоторых вариантах осуществления изобретения совместное введение включает введение одного активного агента в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов после второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в пределах приблизительно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления изобретения совместное введение можно осуществлять путем совместного приготовления, т.е. получения единой фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления изобретения активные агенты могут быть приготовлены отдельно. В другом варианте активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или конъюгированы друг с другом. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, описанные в настоящем документе, можно комбинировать с лечением рака, метаболического заболевания (например, диабета 2 типа или ожирения) или заболевания или расстройства, благоприятно реагирующего на лечение ингибиторами PTPN2 или PTPN1. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противораковый агент. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой химиотерапевтическое средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой средство для лечения метаболического заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой антидиабетический агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой средство против ожирения.

Противораковые агенты

[00222] «Противораковый агент» используется в его простом обычном значении и относится к композиции (например, соединению, лекарству, антагонисту, ингибитору, модулятору), имеющей противоопухолевые свойства или способность ингибировать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковое средство представляет собой агент, идентифицированный в настоящем документе, имеющий применение в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент представляет собой агент, одобренный FDA или аналогичным регулирующим агентством страны, отличной от США, для лечения рака. Примеры противораковых агентов включают, но не ограничиваются, ингибиторы MEK (например, MEK1, MEK2 или MEK1 и MEK2) (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, мехлорэтамин, урамустин, тиотепа, нитрозомочевины, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мейфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметлимеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксуридин, Цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т.д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофилотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т.д.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP 16), этопозид фосфат, тенипозид и т.д.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и т.д.), соединения на основе платины (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенная мочевина (например, гидроксимочевина), производное метилгидразин (например, прокарбазин), адренокортикальный супрессор (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа), ингибиторы передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсифол, геназен, полифенол E, Хлорфузин, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухолей (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемкитабицин, иматиниб (Gleevec.RTM.), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-l, 25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсальный морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновая кислота; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-аминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор хрящевого происхождения; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллизмицин А; коллизмицин B; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбецидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; дезлорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемене; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозид фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтородауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилен-бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуане; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомохаликондрин B; итазетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор ингибирования лейкемии; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербароне; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; несовпадающая двухцепочечная РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональные антитела, хорионический гонадотропин человека; монофосфориллипид А+клеточная стенка миобактерий sk; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапия на основе множественного опухолевого супрессора 1; горчичный противоопухолевый агент; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; оральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаз; пельдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритреким; плацетин А; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; платино-триаминовый комплекс; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе протеина А; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы С, микроводоросли; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриновой нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтила; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретеллиптин деметилированный; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон Bl; рубоксил; сафингол; сентопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофуран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; сольверол; связывающий соматомедин белок; сонермин; спарфоновая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивных кишечных пептидов; сурадиста; сурамин; свейнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метиодид; тавромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; олово этил этиопурпурин; тирапазамин; бихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста мочеполового синуса; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторная система, генная терапия эритроцитов; веларезол; верамин; вердены; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; стималамер циностатина, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; альтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; кристнатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанин мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; цитрат дролоксифена; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; эльзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабин фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; имофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или r1L.sub.2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-nl; интерферон альфа-n3; интерферон бета-la; интерферон гамма-lb; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрон гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргаз; пелиомицин; пентамустин; сульфат пепломицина; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; цитрат торемифена; трестолона ацетат; фосфат трицирибина; триметрексат; глюкуронат триметрексата; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урациловая горчица; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; сульфат винепидина; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид, агенты, которые задерживают клетки в фазах G2-M и/или модулируют образование или стабильность микротрубочек (например, Таксол, то есть паклитаксел), Таксотер, соединения, составляющие таксановый скелет, Эрбулозол (то есть R-55104), Доластатин 10 (то есть DLS-10 и NSC-376128), Мивобулин изетионат (т.е. как CI-980), Винкристин, NSC-639829, Дискодермолид (т.е. как NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, т.е. E-7010), Алторхиртины (например, Альторхиртин А и Альторгиртин С), Спонгистатины (например, Спонгистатин 1, Спонгистатин 2, Спонгистатин 3, Спонгистатин 4, Спонгистатин 5, Спонгистатин 6, Спонгистатин 7, Спонгистатин 8 и Спонгистатин 9), гидрохлорид семадотина (например, LU-103793 и SC-D-669356), Эпотилоны (например, Эпотилон A, Эпотилон B, Эпотилон C (т.е. дезоксипотилон A или dEpoA), Эпотилон D (т.е. KOS-862, dEpoB и дезоксипотилон B), Эпотилон E, Эпотилон F, Эпотилон B N- оксид, Эпотилон A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (т.е. BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т.е. Дэзоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, Ауристатин PE (т.е. NSC-654663), Соблидотин (т.е. TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, т.е. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, т.е. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 (Aventis), сульфат винкристина, DZ- 3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, т.е. WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF-223651 (BASF, т.е. ILX- 651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Криптофицин 52 (т.е. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, т.е. AVE-8063A и CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, т.е. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl и RPR-258062A), Витилевуамид, Тубулизин A, Канаденсол, Центаурейдин (т.е. NSC-106969), T-138067 (Tularik, т.е. T-67, TL-138067 и TI- 138067 ), COBRA-1 (Институт Паркера Хьюза, т.е. DDE-261 и WHI-261), H10 (Университет штата Канзас), H16 (Университет штата Канзас), Онкоцидин A 1 (например, BTO-956 и DIME), DDE- 313 (Институт Паркера Хьюза), Фиджианолид B, Лаулималид, SPA-2 (Институт Паркера Хьюза), SPA-1 (Институт Паркера Хьюза, т.е. SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Синайская школа медицины, то есть MF-569), Наркозин (также известный как NSC-5366), Носкапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Синайская школа медицины, то есть MF-191), TMPN (Университет штата Аризона), ацети лацетонат ванадоцена, T-138026 (Туларик), Monsatrol, Inanocine (т.е. NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Синайская медицинская школа), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, т.е. T-900607), RPR-115781 (Aventis), Элеутеробины (такие как десметилелеутеробин, дезаэтилэутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробинид), Карибеолин, Галихондрин B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Такколонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Диозостатин, (-)-Фенилахистин (т.е. NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Миосеверин B, D-43411 (Zentaris, т.е. D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (т.е. SPA-110, трифторацетатная соль) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Ресверастатин фосфат натрия, BPR-OY-007 (Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения) и SSR-25041 1 (Санофи), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), такие как гозерелин или лейпролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, пропионат тестостерона, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и моноклональные антитела против VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат калихеамицина и моноклонального антитела к CD33, конъюгат экзотоксина псевдомонады и моноклонального антитела к CD22 и т.д.), радиоиммунотерапия (например, моноклональное антитело к CD20, конъюгированное с ^{U 1}ln, ⁹⁰Y или ¹³¹I и т.д.), триптолид, гомохаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, церивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефитиниб, ингибиторы EGFR, рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR)- таргетная терапия или терапевтические (например, гефитиниб (Iressa™), эрлотиниб (Tarceva™), цетуксимаб (Erbitux™), лапатиниб (Tykerb™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Caprelsa™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/десметил эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), сорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб или подобные.

[00223] Термин «химиотерапевтический» или «химиотерапевтический агент» используется в соответствии с его обычным значением и относится к химическому составу или соединению, обладающему противоопухолевыми свойствами или способностью подавлять рост или пролиферацию клеток.

[00224] Кроме того, описанные здесь соединения можно вводить совместно с обычными иммунотерапевтическими агентами, включая, помимо прочего, иммуностимуляторы (например, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.д.), моноклональные антитела. (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и моноклональные антитела к VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат калихеамицина и моноклонального антитела к CD33, конъюгат экзотоксина псевдомонады и моноклонального антитела анти-CD22 и т.д.), и радиоиммунотерапия (например, моноклональное антитело к CD20, конъюгированное с ^mIn, ⁹⁰Y, или ¹³¹I, и т.д.).

[00225] В другом варианте осуществления изобретения описанные здесь соединения можно вводить совместно с обычными радиотерапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь, радионуклиды, такие как ⁴⁷Sc, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁸⁹Sr, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y, ⁹⁰Y, ¹⁰⁵Rh, ^mAg, ^mIn, ^117mSn, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹At и ²¹²Bi, необязательно, конъюгированные с антителами, направленными против опухолевых антигенов.

ПРИМЕРЫ

[00226] Для более полного понимания описанного здесь описания приведены следующие примеры. Примеры синтеза и биологические примеры, описанные в этой заявке, предлагаются для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, представленных в данном документе, и никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие их объем.

Протоколы Синтеза

[00227] Предлагаемые здесь соединения могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием модификаций конкретных протоколов синтеза, изложенных ниже, которые хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники. Следует понимать, что там, где указаны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры, время реакции, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также могут быть использованы другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены квалифицированными специалистами в данной области техники с помощью обычных процедур оптимизации. Общая схема, относящаяся к способам получения примерных соединений изобретения, дополнительно описана в разделе, озаглавленном «Способы получения примерных соединений».

[00228] Кроме того, как будет очевидно квалифицированным специалистам в данной области техники, обычные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения нежелательных реакций определенных функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области. Например, многочисленные защитные группы, а также их введение и удаление описаны в Greene et al., Protecting Groups in Organic Synths, Second Edition, Wiley, New York, 1991, и цитируемых там ссылках.

Сокращения

[00229] AcOH или HOAc для уксусной кислоты; ХИАД для химической ионизации при атмосферном давлении; 9-BBN для 9-борабицикло[3.3.1]нонана; BrettPhos для 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила; Предкатализатор t-BrettPhos Pd G3 для [(2-ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II) метансульфоната; Предварительный катализатор t-BuBrettPhos Pd G3 для 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]метансульфоната палладия (II); DCM для дихлорметана; DMF для N,N-диметилформамида; ДМСО для диметилсульфоксида; ИЭР для ионизации электрораспылением; ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии; i.d. для внутреннего диаметра; МС для масс-спектра; ЯМР для ядерного магнитного резонанса; м.д. для массовой доли; psi для фунтов на квадратный дюйм; PTFE для политетрафторэтилена; RockPhos для 2-ди-(трет-бутил)фосфино-2',4',6'-триизопропил-3-метокси-6-метилбифенила; Предварительный катализатор RockPhos Pd G3 для [(2-ди-трет-бутилфосфино-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2-аминобифенил)]палладий(II) метансульфоната; SFC для сверхкритической жидкостной хроматографии; TCDI для 1,1'-тиокарбонилдиимидазола; THF для тетрагидрофурана; TLC для тонкослойной хроматографии; v/v для объем/объем; w/v для вес/объем; и w/w для вес/вес.

Пример 1: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 100)

Пример 1A: бензил 3-(бензилокси)-7-бромонафталин-2-карбоксилат

[00230] Смесь 7-бром-3-гидрокси-2-нафтойной кислоты (100 г, 374 ммоль) и карбоната цезия (366 г, 1123 ммоль) в N,N-диметилформамиде (749 мл) быстро перемешивали в течение 5 минут при 23°C. После этого добавляли бензилбромид (89,0 мл, 749 ммоль), и внутренняя температура повышалась до 49°C. Через 90 минут светло-желтую смесь выливали в H₂O (1,5 л), и полученный белый осадок собирали фильтрованием. Собранный осадок последовательно промывали H₂O (3×1 л) и трет-бутилметиловым эфиром/гептанами (1:2, 2×300 мл), и затем сушили в вакууме (15 мбар) при 45°C до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединение (160,3 г, 358 ммоль, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 449 [M+H]⁺.

Пример 1B: 3-(бензилокси)-7-бромонафталин-2-карбоновая кислота

[00231] К смеси продукта Примера 1A (150,1 г, 336 ммоль), воды (746 мл) и метанола (1,49 л) добавляли моногидрат гидроксида лития (28,2 г, 671 ммоль). Густую суспензию перемешивали механическим перемешиванием наверху и нагревали до внутренней температуры 70°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане и добавляли 6 M HCl (168 мл) в течение 5 минут, вызывая осаждение не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали H₂O (2×1 л), растирали с трет-бутилметиловым эфиром (2×300 мл) и сушили до постоянной массы в вакууме при 65°C с получением указанного в заголовке соединения (101,5 г, 284 ммоль, выход 85%) в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 358 [M+H]⁺.

Пример 1C. 3-(бензилокси)-7-бромонафталин-2-амин

[00232] К суспензии продукта Примера 1B (101 г, 283 ммоль) в толуоле (794 мл) и трет-бутаноле (794 мл) добавляли триэтиламин (41,8 мл, 300 ммоль). Мутный светло-желтый раствор нагревали до внутренней температуры 80°C в атмосфере азота и по каплям добавляли дифенилфосфоразидат (64,4 мл, 300 ммоль) в течение 90 минут, при этом вся реакция находилась под защитным экраном. Через 5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H₂O (1,5 л) и экстрагировали этилацетатом (2×400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Твердое вещество без дополнительной очистки направляли на гидролиз.

[00233] К неочищенному промежуточному продукту добавляли диэтилентриамин (253 мл, 2,34 моль). Гетерогенную суспензию нагревали до внутренней температуры 130°C в атмосфере азота, при этом образовывался гомогенный темно-оранжевый раствор. Через 13 часов смесь охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане и медленно добавляли H₂O (800 мл) в течение 3 минут, что приводило к осаждению желтого твердого вещества и сопутствующему экзотермическому воздействию до внутренней температуры 53°C. После охлаждения гетерогенной суспензии до комнатной температуры неочищенное твердое вещество растворяли в CH₂Cl₂ (1,5 л) и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали CH₂Cl₂ (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме, получая оранжевое твердое вещество. Твердое вещество объединяли с изопропанолом (250 мл) с образованием суспензии, которую затем фильтровали. Полученное твердое вещество снова объединяли с изопропанолом (2×100 мл), и твердые вещества выделяли фильтрованием. Твердое вещество сушили в вакууме (13 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (68,48 г, 209 ммоль, выход 74% за две стадии) в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 329 [M+H]⁺.

Пример 1D. метил {[3-(бензилокси)-7-бромонафталин-2-ил]амино}ацетат

[00234] К смеси продукта Примера 1C (67,8 г, 207 ммоль) и карбоната калия (57,1 г, 413 ммоль) в N,N-диметилформамиде (354 мл) и H₂O (1,861 мл, 103 ммоль) добавляли метил 2 бромацетат (29,3 мл, 310 ммоль). Суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем нагревали до внутренней температуры 60°C. Через 4 часа суспензию охлаждали до комнатной температуры и распределяли между H₂O (400 мл) и этилацетатом (400 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3×60 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бледно-бежевого твердого вещества. Твердое вещество растирали с гептанами (100 мл), и полученное твердое вещество бежевого цвета выделяли фильтрованием, промывали дополнительными гептанами (2×30 мл) и сушили до постоянной массы в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (68,52 г, 171 ммоль, выход 83%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 401 [M+H]⁺.

Пример 1E: метил {[3-(бензилокси)-7-бромо-1-фторнафталин-2-ил]амино}ацетат

[00235] К раствору продукта Примера 1D (15 г, 37,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (300 мл) при 2°C добавляли раствор 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (15,93 г, 45,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) в течение 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 15 минут, а затем гасили 0,33 М раствором тиосульфата натрия (300 мл, экзотермический). Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и насыщенным водным хлоридом аммония (75 мл) и перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4×75 мл) и рассолом (75 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества. К неочищенному твердому веществу добавляли этилацетат (30 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд. Затем через капельную воронку медленно добавляли гептаны (150 мл) в течение 15 минут. Полученное твердое вещество желтого цвета собирали фильтрованием и промывали 33% об./об. этилацетата в гептанах (3×60 мл). Твердое вещество отбрасывали, а фильтрат концентрировали в вакууме с получением желто-оранжевого твердого вещества, которое растирали с безводным этанолом (45 мл), нагревали до внутренней температуры 55°C и перемешивали в течение 30 минут, затем медленно охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество желтого цвета собирали фильтрованием, затем промывали безводным этанолом (30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединения (10,1 г, 24,25 ммоль, выход 64,7%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 7,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,46-7,35 (м, 3H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 5,64 (тд, J=6,7, 2,5 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,21 (дд, J=6,8, 4,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 418, 420 [M+H]⁺.

Пример 1F. метил {[3-(бензилокси)-7-бромо-1-фторнафталин-2-ил](сульфаноил)амино}ацетат

[00236] К раствору хлорсульфонилизоцианата (2,26 мл, 26,0 ммоль) в дихлорметане (43,5 мл) при 0°C медленно добавляли трет-бутанол (2,5 мл, 26,0 ммоль), чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C через капельную воронку медленно добавляли предварительно полученный раствор продукта примера 1E (7,25 г, 17,34 ммоль) и триэтиламина (4,83 мл, 34,7 ммоль) в дихлорметане (29,0 мл), так что внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После завершения добавления капельную воронку промывали дихлорметаном (12,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°C, а затем давали ему нагреться до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь гасили H₂O (73 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×36 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М бисульфатом натрия (2×73 мл). Водные смывы снова экстрагировали дихлорметаном (DCM) (36 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевой пены, которую использовали без очистки. МС (ХИАД⁺) m/z 541, 543 [M-трет-бутил+H]⁺.

[00237] К раствору неочищенного промежуточного продукта в дихлорметане (41 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл, 260 ммоль), и полученный темный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 минут реакцию гасили медленным добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (230 мл) через капельную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением оранжевой пены, которую суспендировали в дихлорметане (20 мл), и перемешивали в течение 5 минут, получая суспензию, которую разбавляли добавлением по каплям гептанов (40 мл) через капельную воронку. Полученное твердое вещество желтого цвета собирали фильтрацией, промывали 25% об./об. дихлорметаном в гептанах (2×20 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г, 15,05 ммоль, выход 87%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84-7,80 (м, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,58-7,53 (м, 2H), 7,44-7,36 (м, 3H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,07 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,47 (д, J=17,9 Гц, 1H), 4,31 (д, J=17,8 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 497, 499 [M+H]⁺.

Пример 1G. 5-[3-(бензилокси)-7-бромо-1-фторнафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00238] К раствору продукта Примера 1F (24,14 г, 48,5 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (241 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метоксида натрия (16,65 мл, 72,8 ммоль) (25% масс. в метаноле) через шприц, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 20 минут реакцию гасили 1 М соляной кислотой (240 мл) и разбавляли этилацетатом (120 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×120 мл). Объединенные органические слои промывали смесью 4:1 рассола и 1 M соляной кислоты (120 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до общего объема 40 мл, получая темно-красный раствор, который разбавляли дихлорметаном (75 мл) и концентрировали до 40 мл общего объема. Полученную желтую суспензию разбавляли дихлорметаном (72 мл), а затем медленно разбавляли гептанами (72 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием, затем промывали 25% об./об. дихлорметаном в гептанах (72 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединения (16,4 г, 35,2 ммоль, выход 72,5%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,47-7,29 (м, 3H), 5,28 (с, 2H), 4,54 (с, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 463, 465 [M-H]^-.

Пример 1H. 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-гидроксинафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, аммониевая соль

[00239] В круглодонной колбе объемом 500 мл объединяли продукт Примера 1G (9 г, 19,34 ммоль), [(2-ди-трет-бутилфосфино-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2-аминобифенил)]палладий(II) метансульфонат (предварительный катализатор RockPhos Pd G3, 0,324 г, 0,387 ммоль) и карбонат цезия (18,9 г, 58,0 ммоль). Твердые вещества помещали под вакуум и перемешивали в течение 5 минут, затем колбу заполняли азотом и добавляли предварительно полученную смесь N,N-диметилформамида (90 мл) и H₂O (1,045 мл, 58,0 ммоль). Полученную суспензию дегазировали пятью засыпками вакуум/азот, а затем нагревали до внутренней температуры 80°C. Через 3 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили медленным добавлением 1 М соляной кислоты (100 мл) и разбавляли этилацетатом (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4×50 мл). Объединенные водные промывки снова экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали смесью 4:1 рассола и 1 М соляной кислоты (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая вязкое темное масло. Неочищенное масло растворяли в ацетонитриле (9 мл), затем добавляли трет-бутилметиловый эфир (180 мл) через капельную воронку в течение 5 минут при интенсивном перемешивании. Полученное твердое вещество черного цвета удаляли фильтрованием и промывали 50% об./об. трет-бутилметиловым эфиром в этилацетате (2×45 мл). Твердое вещество отбрасывали, а фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное темное масло разбавляли метанолом (9 мл), а затем добавляли раствор аммиака в метаноле (2,76 мл, 7 M, 19,34 ммоль). Полученный раствор разбавляли медленным добавлением 50% об./об. этилацетата в гептанах (135 мл) через капельную воронку. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, затем промывали холодным фильтратом, затем 50% об./об. этилацетата в гептанах (45 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 50°C до постоянного веса, с получением указанного в заголовке соединения в виде аммониевой соли (6,33 г, 15,10 ммоль, выход 78%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 9,81 (с, 1H), 7,68 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 7,60-7,49 (м, 2H), 7,39-7,31 (м, 2H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,08 (с, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 401 [M-H]^-.

Пример 1I. 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(3-метилбутокси)нафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00240] Смесь Примера 1H (300 мг, 0,746 ммоль), карбоната цезия (486 мг, 1,491 ммоль) и 1-бром-3-метилбутана (169 мг, 1,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (2 мл) перемешивали при комнатной температуре 14 часов. К реакционной смеси добавляли 2 н. Na₂CO₃ (0,7 мл) и этилацетат (10 мл), получая суспензию. Твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, выход 74%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,74 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,41-7,22 (м, 5H), 7,19 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,12 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H), 1,83 (дп, J=13,3, 6,6 Гц, 1H), 1,68 (к, J=6,6 Гц, 2H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ХИАД^-) m/z 471,4 [M-H]^-.

Пример 1J: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(3-метилбутокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00241] К раствору Примера 1I (140 мг, 0,296 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (1,5 мл) добавляли 10% Pd/C (144 мг, 1,353 ммоль) в реакторе Parr® Barnstead Hastelloy C на 20 мл и смесь перемешивали при 35°C под давлением водорода 140 psi в течение 40 часов. Добавляли дополнительно 10% Pd/C (140 мг, 1,316 ммоль) при продолжении гидрирования при 35°C под давлением водорода 140 psi в течение 90 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150×30 мм, элюируя градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/мин (0-0,5 мин 5% A, 0,5-8,5 минут линейный градиент 05-100% A, 8,7-10,7 минут 100% A, 10,7-11 минут линейный градиент 100-05% A) с получением соединения, указанного в названии, с примесью. Указанное в заголовке соединение дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® C8 (2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150×30 мм, элюируя градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/мин (0-0,5 минут 5% A, 0,5-20,5 минут линейный градиент 05-100% A, 20,7-22,7 минут 100% A, 22,7-23 минуты линейный градиент 100-05% A), чтобы получить указанное в заголовке соединение (12 мг, 0,031 ммоль, 10,5% выход). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 10,00 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,35 (с, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,48 (м, 2H), 2,82 (дд, J=16,4, 4,9 Гц, 1H), 2,74 (м, 1H), 2,68-2,58 (м, 1H), 2,50-2,43 (м, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,79-1,70 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,38 (к, J=6,8 Гц, 2H), 0,86 (дд, J=6,7, 2,1 Гц, 6H); МС (ХИАД^-) m/z 385,3 [M-H]^-.

Пример 2: 5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 101)

Пример 2A: 5-{3-(бензилокси)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фторнафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00242] Во флаконе для сброса давления объемом 20 мл продукт из Примера 1G (0,500 г, 1,075 ммоль), карбонат цезия (1,050 г, 3,22 ммоль) и [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (предкатализатор BrettPhos Pd G3, 0,029 г, 0,032 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos, 0,017 г, 0,032 ммоль) объединяли и помещали в вакуум на 5 минут. Затем сосуд заполняли азотом и добавляли трет-амиловый спирт (10 мл), а затем 2-циклопропилэтиламин (0,203 мл, 2,15 ммоль). Смесь помещали в вакуум с последующей засыпкой азотом на 5 циклов, перемешивали в течение 10 минут (становилась суспензией), а затем нагревали до 90°C. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили 1 М соляной кислотой (8 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×5 мл), и объединенные органические слои промывали смесью 4:1 рассола и 1 М соляной кислоты. Затем органическую фракцию сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло растворяли в ацетонитриле и концентрировали (2×5 мл) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без очистки на следующей стадии. МС (ХИАД^-) m/z 468 [M-H]^-.

Пример 2B: 5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00243] К суспензии продукта из Примера 2A (2,15 ммоль) и пентаметилбензола (0,637 г, 4,30 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при внутренней температуре -78°C добавляли раствор трихлорида бора (12,9 мл, 12,89 ммоль, 1 M в дихлорметане) медленно вдоль стенки колбы, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -65°C. Через 5 минут охлаждающую баню убирали и раствору давали нагреться. При достижении внутренней температуры 0°C реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (5 мл), а затем этанолом (5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растирали с гептанами (3×10 мл), 1:1 гептаны/этилацетат (2×5 мл) и ацетонитрилом (2×3 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (0,654 г, 1,73 ммоль, выход 80%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 7,45 (дд, J=8,9, 1,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,82 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,14 (тд, J=7,0, 4,2 Гц, 2H), 1,51 (к, J=7,0 Гц, 2H), 0,84 (тдд, J=10,2, 7,5, 3,8 Гц, 1H), 0,50-0,37 (м, 2H), 0,14-0,06 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 378 [M-H]^-.

Пример 2C. 2: 5-{7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ6,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00244] В шейкере Парра 10% палладий на угле (0,443 г, 0,416 ммоль) в виде твердого вещества добавляли к раствору продукта из Примера 2B (0,654 г, 1,725 ммоль) в смеси уксусной кислоты (6 мл) и метанола (3 мл). Реактор продували азотом, а затем перемешивали в атмосфере водорода (120 psi) при 25°C до полного поглощения водорода (2 недели). Реактор продували азотом и неочищенную реакционную смесь фильтровали, промывая твердое вещество метанолом. Затем фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, колонка OBD Waters XBridge™ C18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент 5-60% CH₃OH в буфере (0,025 M водный бикарбонат аммония, pH доведенный до 10 с помощью гидроксида аммония) при 210 нм, с получением указанного в заголовке соединения (0,114 г, 0,297 ммоль, выход 14%). ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,28 (с, 1H), 8,43 (с, 2H), 6,47 (с, 1H), 3,94 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,17 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,13-3,05 (м, 3H), 2,81 (дт, J=17,3, 4,7 Гц, 1H), 2,73 (ддд, J=17,1, 11,1, 5,3 Гц, 1H), 2,57-2,47 (м, 1H), 2,17 (дт, J=12,9, 4,1 Гц, 1H), 1,68 (кд, J=11,6, 5,5 Гц, 1H), 1,52 (к, J=7,2 Гц, 2H), 0,76 (ддд, J=12,5, 8,0, 4,9 Гц, 1H), 0,50-0,41 (м, 2H), 0,13 (к, J=4,9 Гц, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 382 [M-H]^-.

Пример 3: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 102)

Пример 3A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(3-метилбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00245] Во флаконе для сброса давления объемом 20 мл продукт из Примера 1G (0,500 г, 1,075 ммоль), карбонат цезия (1,050 г, 3,22 ммоль) и [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (предкатализатор BrettPhos Pd G3, 0,029 г, 0,032 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos, 0,017 г, 0,032 ммоль) объединяли и помещали в вакуум на 5 минут. Сосуд заполняли азотом, затем добавляли трет-амиловый спирт (10 мл), а затем изоамиламин (0,25 мл, 2,149 ммоль). Реакционную смесь дегазировали 5 циклами под вакуумом и засыпкой азотом, перемешивали в течение 10 минут, а затем нагревали до 90°C. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили 1 М соляной кислотой (8 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали смесью 4:1 рассола и 1 М соляной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле и концентрировали (2×5 мл) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без очистки на следующей стадии. МС (ХИАД^-) m/z 470 [M-H]^-.

Пример 3B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]нафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00246] К суспензии продукта из Примера 3A (2,149 ммоль) и пентаметилбензола (0,637 г, 4,30 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при внутренней температуре -78°C добавляли раствор трихлорида бора (12,9 мл, 12,9 ммоль, 1 M в дихлорметане) медленно вдоль стенки колбы, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -65°C. Через 5 минут охлаждающую баню убирали и раствору давали нагреться. При достижении внутренней температуры 0°C реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (5 мл), а затем этанолом (5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с гептанами (3×10 мл), затем 1:1 гептанами/этилацетатом (2×5 мл) и ацетонитрилом (2×3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,475 г, 1,25 ммоль, выход 58%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 9,86 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,39 (с, 2H), 3,16-3,07 (м, 2H), 172 (дк, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,51 (к, J=7,1 Гц, 2H), 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6H); МС (ИЭР^-) m/z 380 [M-H]^-.

Пример 3C: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00247] В шейкере Парра 10% палладий на угле (0,458 г, 0,430 ммоль) добавляли к раствору продукта из Примера 3B (0,4572 г, 1,199 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), реактор продували азотом и затем перемешивали под давлением газообразного водорода 120 psi при 25°C до полного поглощения водорода (2 недели). Реактор продували азотом и неочищенную реакционную смесь фильтровали, промывая твердое вещество метанолом. Затем фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, колонка Waters XBridge™ C18, 5 мкм OBD, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент 5-60% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, pH доведенный до 10 с помощью гидроксида аммония), наблюдая при 210 нм, с получением указанного в заголовке соединения (0,143 г, 0,371 ммоль, выход 31%). ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,22 (с, 1H), 8,39 (шир. с, 2H), 6,47 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,43-3,35 (м, 1 H), 3,09 (дд, J=16,0, 5,6 Гц, 1H), 3,03 (тд, J=7,0, 2,1 Гц, 2H), 2,81 (дт, J=17,2, 4,7 Гц, 1H), 2,73 (ддд, J=17,0, 11,0, 5,3 Гц, 1H), 2,56-2,51 (м, 1H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,68 (ддт, J=17,2, 13,1, 6,0 Гц, 2H), 1,50 (дт, J=9,7, 6,8 Гц, 2H), 0,92 (д, J - 6,6 Гц, 6H); МС (ИЭР^-) m/z 384 [M-H]^-.

Пример 4: 5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 103)

Пример 4A: 5-{3-(бензилокси)-7-[(циклопропилметил)амино]-1-фторнафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00248] Во флаконе для сброса давления объемом 20 мл продукт из Примера 1G (0,50 г, 1,08 ммоль), карбонат цезия (1,05 г, 3,22 ммоль) и [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (предкатализатор BrettPhos Pd G3, 0,029 г, 0,032 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos, 0,017 г, 0,032 ммоль) объединяли и помещали в вакуум на 5 минут. Затем сосуд заполняли азотом и добавляли трет-амиловый спирт (10 мл), а затем циклопропилметиламин (0,19 мл, 2,15 ммоль). Смесь дегазировали 5 циклами под вакуумом и засыпкой азотом, перемешивали в течение 10 минут, а затем нагревали до 90°C. Через 7 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили 1 М соляной кислотой (8 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали смесью 4:1 рассола и 1 М соляной кислоты, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле и концентрировали (2×5 мл) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без очистки на следующей стадии. МС (ХИАД^-) m/z 454 [M-H]^-.

Пример 4B: 5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00249] К суспензии продукта из Примера 4A (1,075 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при внутренней температуре -78°C медленно добавляли раствор трихлорида бора (6,45 мл, 6,45 ммоль, 1 M в дихлорметане) медленно вдоль стенки колбы, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -65°C. Через 5 минут охлаждающую баню убирали и раствору давали нагреться. При достижении внутренней температуры 0°C реакционную смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (5 мл), а затем этанолом (5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гептанами (3×5 мл), затем 1:1 гептанами/этилацетатом (2×3 мл) и ацетонитрилом (2×3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,129 г, 0,353 ммоль, выход 33%. ). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ м.д. 10,06 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,42 (с, 2H), 3,05 (д, J=6,8 Гц, 2H), 1,13-1,03 (м, 1H), 0,57-0,47 (м, 2H), 0,31-0,25 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 364 [M-H]^-.

Пример 4C. 5-{7-[(циклопропилметил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00250] В шейкере Парра 10% палладий на угле (0,122 г, 0,115 ммоль) добавляли к раствору продукта из Примера 4B (0,068 г, 0,187 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл). Реактор продували азотом и затем перемешивали под давлением газообразного водорода 120 psi при 25°C до полного поглощения водорода (2 недели). Реактор продували азотом, неочищенную реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали метанолом. Затем фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, колонка OBD Waters XBridge™ C18 5 мкм, 30×100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент 5-30% метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, pH доведенный до 10 с помощью гидроксида аммония) при 205 нм с получением указанного в заголовке соединения в виде соли аммония (0,0046 г, 0,012 ммоль, выход 6%). ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,07 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 3,92 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,07-3,00 (м, 1H), 2,78-2,71 (м, 1H), 2,69-2,60 (м, 2H), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,86-1,80 (м, 1H), 1,67-1,61 (м, 1H), 1,56-1,49 (m 1H), 0,87-0,80 (м, 1H), 0,49-0,44 (м, 2H), 0,23-0,18 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 368 [M-H]^-.

Пример 5: 5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 104)

Пример 5A: бензил 3-(бензилокси)-7-метоксинафталин-2-карбоксилат

[00251] Смесь 3-гидрокси-7-метокси-2-нафтойной кислоты (75 г, 344 ммоль) и карбоната цезия (336 г, 1031 ммоль) в N,N-диметилформамиде (687 мл) быстро перемешивали в течение 5 минут при 23°C. После этого добавляли бензилбромид (84 мл, 705 ммоль). Через 90 минут смесь выливали в H₂O (1 л) и экстрагировали этилацетатом (4×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество собирали фильтрованием, суспендировали в смеси трет-бутилметиловый эфир:гептаны (1:2, 3×100 мл), затем сушили в вакууме (12 мбар) при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (122,5 г, 307 ммоль, выход 89%) в виде бежевого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 399 [M+H]⁺.

Пример 5B: 3-(бензилокси)-7-метоксинафталин-2-карбоновая кислота

[00252] К суспензии продукта Примера 5A (122,5 г, 307 ммоль) в метаноле (780 мл) добавляли 6 M водный гидроксид натрия (154 мл, 922 ммоль). Гетерогенную коричневую суспензию перемешивали верхней механической мешалкой и нагревали до внутренней температуры 68°C. Через 15 минут смесь охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане и добавляли 6 M HCl (250 мл) в течение 5 минут. Не совсем белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали H₂O (3×500 мл) и сушили до постоянной массы в вакууме при 65°C с получением указанного в заголовке соединения (84,1 г, 273 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 309 [M+H]⁺.

Пример 5C. 3-(бензилокси)-7-метоксинафталин-2-амин

[00253] К суспензии продукта Примера 5B (84,1 г, 273 ммоль) в толуоле (766 мл) и трет-бутаноле (766 мл) добавляли триэтиламин (40,3 мл, 289 ммоль). Гомогенный черный раствор нагревали до внутренней температуры 80°C в атмосфере азота и по каплям добавляли дифенилфосфоразидат (62,2 мл, 289 ммоль) в течение 90 минут, при этом вся реакция находилась под защитным экраном. Через 5 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H₂O (1,5 л) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 180,1 г темно-коричневого твердого вещества. Твердое вещество без дополнительной очистки направляли на гидролиз.

[00254] К неочищенному промежуточному продукту добавляли диэтилентриамин (475 мл, 4,40 моль). Гетерогенную суспензию нагревали до внутренней температуры 130°C в атмосфере азота, при этом образовывался гомогенный темно-оранжевый раствор. Через 16 часов смесь охлаждали до комнатной температуры на ледяной бане и медленно добавляли H₂O (1,5 мл) в течение 3 минут, что приводило к осаждению желтого твердого вещества и сопутствующему экзотермическому воздействию до внутренней температуры 62°C. После охлаждения гетерогенной суспензии до комнатной температуры неочищенное твердое вещество растворяли в CH₂Cl₂ (1,5 л) и слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали CH₂Cl₂ (3×150 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (3×100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 78,8 г твердое вещество оранжевого цвета. Твердое вещество суспендировали с изопропанолом (50 мл), собирали фильтрованием, повторно суспендировали с изопропанолом (1×50 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (60,12 г, 215 ммоль, выход 79% за две стадии) в виде желтого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 280 [M+H]⁺.

Пример 5D. метил {[3-(бензилокси)-7-метоксинафталин-2-ил]амино}ацетат

[00255] К смеси продукта Примера 5C (59,2 г, 212 ммоль) и карбоната калия (58,6 г, 424 ммоль) в N,N-диметилформамиде (363 мл) и H₂O (1,91 мл, 106 ммоль) добавляли метил 2-бромацетат (30,1 мл, 318 ммоль). Суспензию интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем нагревали до внутренней температуры 60°C. Через 70 минут суспензию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H₂O (600 мл) и этилацетатом (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×300 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3×60 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 104,3 г бледно-желтого бежевого твердого вещества. Твердое вещество растирали с гептанами (200 мл). Полученное твердое вещество бежевого цвета собирали фильтрованием, промывали дополнительными гептанами (2×30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (72,27 г, 206 ммоль, выход 97%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС (ХИАД⁺) m/z 352 [M+H]⁺.

Пример 5E. метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафталин-2-ил]амино}ацетат

[00256] К смеси продукта Примера 5D (30,0 г, 85 ммоль) и N-фторбензолсульфонимида (26,9 г, 85 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (THF) (854 мл), и полученный гомогенный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 90 минут остаточный окислитель гасили добавлением раствора пентагидрата тиосульфата натрия (10,59 г, 42,7 ммоль) в воде (150 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После этого добавляли этилацетат (600 мл), водный слой отделяли и органический слой промывали раствором карбоната натрия (18,10 г, 171 ммоль) в воде (30 мл), а затем водой:рассолом (1:1, 1×20 мл). Органическую фракцию сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая твердое вещество ярко-желтого/оранжевого цвета. Твердые вещества растирали с трет-бутилметиловым эфиром (300 мл), собирали фильтрованием и осадок на фильтре (N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид) промывали трет-бутилметиловым эфиром (2×100 мл). Фильтрат концентрировали с получением 34,6 г темно-красного масла, которое очищали флэш-хроматографией (750 г SiO₂, гептаны до 20% этилацетат/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (16,07 г, 43,5 ммоль, выход 51%) в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ХИАД⁺) m/z 370 [M+H]⁺.

Пример 5F. метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафталин-2-ил](сульфамоил)амино}ацетат

[00257] К раствору хлорсульфонилизоцианата (5,13 мл, 59,1 ммоль) в дихлорметане (83 мл) при 0°C медленно добавляли трет-бутанол (5,65 мл, 59,1 ммоль) так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C через капельную воронку медленно добавляли предварительно полученный раствор продукта Примера 5E (14,55 г, 39,4 ммоль) и триэтиламина (10,98 мл, 79 ммоль) в дихлорметане (68,9 мл), так что внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После завершения добавления капельную воронку промывали дихлорметаном (23 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 0°C, а затем реакционную смесь гасили H₂O (20 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1×30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали водой:рассолом (1:1, 2×50 мл) для удаления остаточного триэтиламин гидрохлорида. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафталин-2-ил][(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]амино}ацетат, который использовался без очистки.

[00258] К раствору метил {[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафталин-2-ил][(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]амино}ацетата в дихлорметане (98 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (45,5 мл, 591 ммоль), и полученный темный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 20 минут реакцию гасили медленным добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (691 мл) через капельную воронку. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением темно-красного масла; при добавлении трет-бутилметилового эфира (60 мл) выпадало твердое вещество желтого цвета, которое собирали фильтрованием, промывали трет-бутилметиловым эфиром (2×30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 35°C с получением указанного в заголовке соединения (13,23 г, 29,5 ммоль, выход 75% за две стадии) в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ИЭР⁺) m/z 449 [M+H]⁺.

Пример 5G. 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00259] К раствору продукта Примера 5F (13,23 г, 29,5 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (355 мл) при комнатной температуре добавляли твердый трет-бутоксид калия (3,31 г, 29,5 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 10 минут реакцию гасили 1 М соляной кислотой (90 мл) и разбавляли этилацетатом (400 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×120 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[00260] Смесь неочищенного промежуточного соединения, 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-метоксинафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (12,28 г, 29,5 ммоль) и пентаметилбензола (13,11 г, 88 ммоль) в дихлорметане (147 мл) охлаждали до внутренней температуры -76°C в атмосфере сухого азота. Затем по каплям в течение 15 минут добавляли 1 М раствор трихлорида бора (59,0 мл, 59,0 ммоль) в CH₂Cl₂, чтобы внутренняя температура не превышала -72°C. В процессе добавления реакция становилась темно-коричневой и становилась гомогенной. Наблюдали неполное превращение, и дополнительно добавляли трихлорид бора (2×5,90 мл, 2×5,90 ммоль), что приводило к полной конверсии. Реакцию гасили при -75°C смесью CH₂Cl₂:метанол (10:1, 140 мл) с помощью переноса через канюлю в атмосфере азота в течение 15 минут, затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение 20 минут в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в вакууме, получая коричневое/цвета дубовой коры твердое вещество, которое собирали фильтрацией и суспендировали с гептанами (5×40 мл) и CH₂Cl₂ (3×40 мл). Неочищенное твердое вещество суспендировали в изопропаноле (75 мл), нагревали до растворения материала, затем давали ему медленно остыть до комнатной температуры в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гептанами (2×30 мл) и сушили в вакууме (15 мбар) при 60°C с получением 5,11 г белого твердого вещества. Маточный раствор концентрировали и процесс повторяли, получая дополнительно 1,96 г белого твердого вещества. Партии объединяли с получением указанного в заголовке соединения (7,07 г, 21,67 ммоль, выход 73,5% за две стадии). ¹H ЯМР (метанол-d₄) δ м.д. 7,60 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,6, 1H), 7,16 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,04 (с, 1 H), 4,56 (с, 2H), 3,89 (с, 3 H); МС (ИЭР^-) m/z 325 [M-H]^-.

Пример 5H. 5-{3-[(бензилокси)метокси]-1-фтор-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-2-[(бензилокси)метил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00261] Раствор промежуточного соединения Примера 5G (785 мг, 1,89 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли к 10% Pd/C, сухому (800 мг). Смесь перемешивали в течение 46 часов при давлении водорода 200 psi и 25°C. После фильтрации фильтрат концентрировали до минимального объема. Добавляли толуол (5 мл), смесь концентрировали до минимального объема, и это повторяли второй раз для удаления остаточной уксусной кислоты. Полученное твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C, получая неочищенный продукт с получением 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона, содержащий значительное количество побочного продукта дез-OCH₃. Эту смесь использовали без очистки на следующей стадии. МС (ИЭР^-) m/z 329 [M-H]^-.

[00262] Раствор неочищенного 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона из предыдущей стадии, и дихлорметан (6,2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,988 мл, 5,66 ммоль). По каплям добавляли бензилхлорметиловый эфир (0,655 мл, 4,71 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным водным NaHCO₃ (10 мл) и рассолом (2 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (40 г SiO₂, гептаны до 50% трет-бутилметиловый эфир/гептаны, градиентное элюирование) с получением указанного в заголовке соединения (318 мг, 0,557 ммоль, выход 30% за две стадии). ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,38-7,21 (м, 10H), 6,88 (с, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 3,69 (дтд, J=7,5, 5,0, 2,6 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 2,89-2,77 (м, 2H), 2,71 (дт, J=17,3, 6,2 Гц, 1H), 2,61 (дд, J=16,8, 5,8 Гц, 1H), 1,92-1,78 (м, 2H); МС (ХИАД⁺) m/z 588 [M+H₂O]⁺.

Пример 5I. 5-{(7R)-3-[(бензилокси)метокси]-1-фтор-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-2-[(бензилокси)метил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00263] Рацемический материал из Примера 5H очищали с помощью препаративной SFC, выполняемой в системе Waters SFC 80Q, работающей под управлением программного обеспечения ChromScope™. Препаративная система SFC была оборудована насосом CO₂, насосом модификатора, автоматическим регулятором противодавления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракций. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO₂, подаваемого дьюаром сухого несертифицированного CO₂ под давлением 350 psi с модификатором метанола при скорости потока 80 г/мин. Колонка находилась при температуре окружающей среды, а регулятор противодавления был настроен на поддержание 120 бар. Образец загружали в поток модификатора инъекциями по 1 мл (50 мг). Подвижную фазу поддерживали изократически при 30%-ном сорастворителе:CO₂. Сбор фракций сработал по порогу. Прибор был снабжен колонкой Diacel CHIRALPAK® 30 см с внутренним диаметром 30 мм.×250 мм с частицами длиной 5 мкм. Фракции, элюированные ранее, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (97 мг, 0,17 ммоль, выход 31%). Фракции, элюированные позже, содержащие противоположный энантиомер, концентрировали и использовали в Примере 10. Характеристики были идентичны продукту из Примера 5H, и абсолютная стереохимия была присвоена произвольно.

Пример 5J: 5-[(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00264] Раствор продукта Примера 5I (94 мг, 0,17 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли к 20%-ному Pd(OH)₂/C, влажному (190 мг), и смесь перемешивали при давлении водорода 60 psi и 25°C в течение 18 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 AXIA™ (30 мм×225 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) при скорости потока 50 мл/минуту (0-1,0 минут 5% A, 1,0-8,5 минут линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 минут 100% A, 11,5-12,0 минут линейный градиент 95-5% A). Образцы вводили в 1,5 мл смеси диметилсульфоксид:метанол (1:1). Использовалась индивидуальная система очистки, состоящая из следующих модулей: Препаративный насос Waters LC4000; Детектор с диодной матрицей Waters 996; Автосамплер Waters 717+; Модуль Waters SAT/IN, испарительный детектор светорассеяния Alltech Varex III; Интерфейсный блок Gilson 506C; и два коллектора фракций Gilson FC204. Управление системой осуществлялось с помощью программного обеспечения Waters Millennium32, автоматизировано с помощью приложения Visual Basic, разработанного Abbott, для управления сборщиком фракций и отслеживания фракций. Фракции собирали на основании порогового значения УФ-сигнала, и выбранные фракции затем анализировали масс-спектрометрией с проточным инжекционным анализом с использованием положительной ионизации ХИАД на Finnigan Navigator с использованием 70:30 метанол:10 мМ NH₄OH (водный) при скорости потока 0,8 мл/мин. Масс-спектры с петлевым впрыском получали с использованием Finnigan Navigator, работающего под управлением программного обеспечения Navigator 1.8, и устройства обработки жидкости Gilson 215 для впрыска фракций, контролируемого приложением Visual Basic, разработанным Abbott. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали, получая Пример 5J (34 мг, 0,10 ммоль, выход 63%). Характеристики были идентичны конечному продукту из Примера 11, и абсолютная стереохимия была присвоена произвольно.

Пример 6: 5-[7-(2-циклопропилэтил)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 105)

Пример 6A: 5-(7-бромо-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00265] В сухую круглодонную колбу на 250 мл загружали продукт из Примера 1G (4 г, 8,60 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензол (2,55 г, 17,2 ммоль). Сосуд продували сухим азотом в течение 5 минут, а затем загружали CH₂Cl₂ (80 мл). Мутно-белую суспензию охлаждали до -78°C и добавляли по каплям 1 М раствор трихлороборана (25,8 мл, 25,8 ммоль) в CH₂Cl₂ в течение 15 минут. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 30 минут после завершения добавления, а затем гасили при -78°C этилацетатом (30 мл) с последующим быстрым добавлением метанола (5,22 мл). Затем смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 20 минут в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в смеси этилацетат/гептаны (1:1, 30 мл), перемешивали в течение 5 минут и затем выделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендировали с дополнительным количеством этилацетата:гептанов (1:1, 2×5 мл), затем гептанами (2×5 мл) и снова выделяли фильтрованием. Полученные твердые вещества сушили до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 7,73 ммоль, выход 90%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 10,89 (с, 1H), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=9,0, 1,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 4,50 (с, 2H).

Пример 6B: 5-{7-[(E)-2-циклопропилэтенил]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00266] К раствору продукта Примера 6A (0,134 г, 0,36 ммоль) добавляли диоксан:вода (3:1, 3,6 мл, 0,1 M), а затем (E)-2-(2-циклопропилвинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,139 г, 0,714 ммоль) и карбонат калия (0,148 г, 1,072 ммоль). В эту суспензию барботировали N₂ в течение 10 минут, а затем добавляли дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладия. Барботирование продолжали в течение 5 минут, а затем двухфазную суспензию нагревали при 80°C в течение 12 часов. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали над SiO₂ (0-25% метанол в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения (0,048 г, 0,132 ммоль, 37%). МС (ИЭР^-) m/z 361 [M-H]^-.

Пример 6C. 5-[7-(2-циклопропилэтил)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00267] Продукт Примера 6B (0,048 г, 0,132 ммоль) и трифторэтанол (2 мл) добавляли к 10% Pd/C, в сухом виде (0,014 г, 0,132 ммоль) в реакторе Parr® Barnstead Hastelloy C на 20 мл. Смеси давали возможность перемешиваться в течение 86 часов в атмосфере водорода (158 psi) при 25°C. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150×30 мм, ацетонитрила в воде (содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты) от 3% до 100% градиента в течение 18 минут (от 3 мл/мин до 100 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 27%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,37 (с, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,76-2,55 (м, 3H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 1H), 1,66-1,47 (м, 1H), 1,39 (к, J=7,0 Гц, 2H), 1,30-1,18 (м, 3H), 0,64 (пд, J=7,3, 3,7 Гц, 1H), 0,40-0,30 (м, 2H), -0,07 (д, J=4,5 Гц, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 367 [M-H]^-.

Пример 7: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 106)

Пример 7A: 5-[3-(бензилокси)-1-фтор-7-(2-метоксиэтокси)нафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00268] Смесь продукта Примера 1H (97 мг, 0,24 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (66,7 мг, 0,480 ммоль) и карбоната цезия (180 мг, 0,552 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,8 мл) перемешивали при 75°C в течение 40 минут. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, затем дихлорметаном:метанолом (10:1), с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,217 ммоль, выход 90%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37 (т, J=8 Гц, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,30 (шир. с, 1H), 7,25 (д, J=2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,21 (м, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,33 (с, 3H); МС (ИЭР^-) m/z 459 [M-H]^-.

Пример 7B: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00269] Раствор Примера 7A (320 мг, 0,695 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) помещали в реактор Parr® Barnstead Hastelloy C на 20 мл. Добавляли 10% Pd/C (320 мг, 3,01 ммоль), и смесь перемешивали при 25°C в атмосфере водорода 140 psi в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Phenomenex® C8(2) Luna® 5 мкм AXIA™ 150×30 мм, элюируя ацетонитрилом (A) и 10 мМ ацетатом аммония в воде (B) при скорости потока 50 мл/минуту (0-1,0 минута 5% A, 1,0-8,5 минуты линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 минут 100% A, 11,5-12,0 минут линейный градиент 95-5% A) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг 0,080 ммоль, выход 11,53%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,42 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,79-3,69 (м, 1H), 3,66-3,52 (м, 2H), 3,44 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,82 (дд, J=16,6, 4,9 Гц, 1H), 2,80-2,68 (м, 1H), 2,66-2,51 (м, 1H), 2,46 (дд, J=16,4, 6,4 Гц, 1H), 1,88-1,80 (м, 1H), 1,78-1,69 (м, 1H); МС (ХИАД^-) m/z 373,2 [M-H]^-.

Пример 8: 5-[7-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 107)

Пример 8A: 5-[3-(бензилокси)-7-(циклопропилметокси)-1-фторнафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00270] Смесь Примера 1H (300 мг, 0,746 ммоль), карбоната цезия (486 мг, 1,491 ммоль) и (бромметил)циклопропана (151 мг, 1,118 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 2 н. Na₂CO₃ (1,5 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли 2 н. HCl до pH 1-2 и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (230 мг, 0,504 ммоль, выход 67,6%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,77 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,40-7,27 (м, 4H), 7,25 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,92 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,31-1,17 (м, 1H), 0,61-0,50 (м, 2H), 0,38-0,29 (м, 2H); МС (ХИАД⁺) m/z 457,0 [M+H]⁺.

Пример 8B: 5-[7-(циклопропилметокси)-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00271] Указанное в заголовке соединение получали из Примера 8A, используя процедуру, описанную в Примере 7B. ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,42 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,73 (м, 1H), 3,31 (дд, J=6,8, 4,1 Гц, 2H), 2,82 (дд, J=16,5, 4,9 Гц, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,65-2,52 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,04-0,93 (м, 1H), 0,48-0,39 (м, 2H), 0,16 (м, 2H). МС (ХИАД^-) m/z 369,2 [M-H]^-.

Пример 9: 5-(1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 108)

[00272] Продукт Примера 1H (1,0 г, 2,49 ммоль) и уксусную кислоту (16,2 мл) добавляли к 10% Pd/C, сухой (1,0 г, 9,4 ммоль) в 25-мл реактор Parr® Barnstead Hastelloy C, и смесь перемешивали в течение 48 часов в атмосфере водорода (140 psi) при 25°C. Затем смесь фильтровали через слой диатомовой земли и летучие вещества удаляли из фильтрата при пониженном давлении с получением неочищенного остатка (900 мг). Часть неочищенного остатка (600 мг) очищали препаративной ВЭЖХ [колонка Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD, 50×100 мм, скорость потока 90 мл/мин, градиент 3-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусной кислоты)] с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,077 ммоль, выход 5%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,46 (с, 1H), 4,33 (с, 2H), 2,67-2,60 (м, 2H), 2,56-2,51 (м, 2H), 1,69 (г, J=5,5, 4,8 Гц, 4H); МС (ХИАД ^-) m/z 299 [M-H]^-.

Пример 10: 5-[(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 109)

[00273] Фракции из пика более позднего элюирования из Примера 5I концентрировали, получая 5-{(7S)-3-[(бензилокси)метокси]-1-фтор-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2- ил}-2-[(бензилокси)метил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (88 мг, 0,15 ммоль, выход 28%). Этот материал подвергали гидрогенолизу в соответствии с процедурой из примера 5J, получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 0,091 ммоль, выход 60%). Характеристики были идентичны конечному продукту из Примера 11, и абсолютная стереохимия была присвоена произвольно.

Пример 11: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 110)

[00274] Раствор продукта Примера 5G (203 мг, 0,622 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли к 10% Pd/C, сухому (209 мг). Смесь перемешивали в течение 13 часов при давлении водорода 24 psi и 25°C. После фильтрации фильтрат концентрировали до минимального объема. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ на 2-связанных колонках Phenomenex® C8 (2) Luna® 5 мкм AXIA™ 100 (30 мм×150 мм каждая). Градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) использовали при скорости потока 50 мл/мин (0-0,5 минут 5% A, 0,5-8,5 минут линейный градиент 05-100% A, 8,7-10,7 минут 100% A, 10,7-11 минут линейный градиент 100-05% A). Образцы вводили в 1,5 мл смеси диметилсульфоксид:метанол (1:1). Использовалась система очистки Agilent серии 1100, состоящая из следующих модулей: Масс-спектрометр Agilent 1100 Series LC/MSD SL с источником электрораспыления API; два препаративных насоса Agilent серии 1100; Изократический насос Agilent серии 1100; Детектор с диодной матрицей Agilent серии 1100 с препаративной проточной ячейкой (0,3 мм); Активный делитель Agilent, коллектор фракций/автоматический пробоотборник IFC-PAL. В подпиточном насосе для масс-спектрометра использовали метанол:вода в соотношении 3:1 с 0,1% муравьиной кислоты со скоростью потока 1 мл/мин. Сбор фракций запускался автоматически, когда хроматограмма извлеченных ионов (EIC) для целевой массы превышала пороговое значение, указанное в методе. Системой управляли с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep и Leap FractPal с пользовательскими макросами Chemstation для экспорта данных. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали и добавляли метанол (5 мл). Суспензию обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали метанолом (2×1 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C, получая указанное в заголовке соединение (19,3 мг, 0,058 ммоль, выход 9,4%). ¹H ЯМР (501 МГц, метанол-d₄) δ м.д. 6,48 (с, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,24 (с, 2H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 2,93 (дд, J=16,7, 5,0 Гц, 1H), 2,84 (дт, J=17,2, 6,4 Гц, 1H), 2,69 (дт, J=17,0, 6,8 Гц, 1H), 2,59 (дд, J=16,6, 6,6 Гц, 1H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,82 (ддт, J=12,7, 8,0, 4,0 Гц, 1H); МС (ИЭР^-) m/z 329 [M-H]^-.

Пример 12: 5-(5-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 111)

Пример 12A: 1-(бензилокси)-5-бромо-3-фтор-2-нитробензол.

[00275] К суспензии 5-бром-1,3-дифтор-2-нитробензола (40 г, 168 ммоль) и бензилового спирта (18,4 мл, 176 ммоль) в тетрагидрофуране (800 мл) при -60°C добавляли раствор трет-бутоксид калия (176 мл, 176 ммоль, 1 M в тетрагидрофуране) медленно вдоль стенки колбы, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -50°C. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 5 минут, затем гасили насыщенным водным хлоридом аммония (40 мл), разбавляли водой (200 мл) и этилацетатом (200 мл) и нагревали до комнатной температуры. Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом (160 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества. К неочищенному твердому веществу добавляли гептаны (500 мл), смесь нагревали до внутренней температуры 65°C, затем медленно охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества собирали фильтрацией. Твердые вещества промывали холодным маточным раствором и дополнительным количеством гептана (120 мл), а затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C до постоянного веса с получением 39,95 г указанного в заголовке соединения. Маточный раствор концентрировали, а затем твердые вещества осаждали из гептанов (100 мл) с получением дополнительных 7,56 г указанного в заголовке соединения. Общее извлечение указанного в заголовке соединения составило 47,5 г 146 ммоль, выход 87%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,63 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=9,3, 1,7 Гц, 1H), 7,46-7,32 (м, 5H), 5,36 (с, 2H).

Пример 12B: 2-(бензилокси)-4-бромо-6-фторанилин

[00276] К суспензии продукта из Примера 12A (5,68 г, 17,4 ммоль) и цинковой пыли (5,70 г, 87 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (56,8 мл) и метанола (56,8 мл) добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (28,4 мл) медленно через капельную воронку, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 30°C. После интенсивного перемешивания в течение 1 часа смесь фильтровали через Celite^® (5 г) и твердые вещества промывали этилацетатом (56,8 мл). Фильтрат промывали рассолом (56,8 мл), а затем водный слой экстрагировали этилацетатом (28,4 мл). Объединенные органические слои промывали водой (28,4 мл), затем рассолом (22,7 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 17,5 ммоль, выход 100%), которое использовали для следующего шага без очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,52- 7,45 (м, 2H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,36-7,30 (м, 1H), 6,99-6,93 (м, 2 г), 5,16 (с, 2H), 4,83 (с, 2H); МС (ИЭР⁺) m/z 296 [M+H]⁺.

Пример 12C. N-(2-(бензилокси)-4-бромо-6-фторфенил)-2,2,2-трифторацетамид

[00277] К раствору продукта из Примера 12B (5,6 г, 18,96 ммоль) и пиридина (2,30 мл, 28,4 ммоль) в ацетонитриле (56 мл) при внутренней температуре ниже 16°C добавляли медленно ангидрид трифторуксусной кислоты (3,48 мл, 24,6 ммоль). Через 5 минут реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (56 мл) и водой (56 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (28 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (28 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,41 г, 18,9 ммоль, 100% выхода), который использовали на следующей стадии без очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 11,04 (с, 1H), 7,45-7,29 (м, 8H), 5,24 (с, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 390 [M-H]^-.

Пример 12D: метил 2-(N-(2-(бензилокси)-4-бромо-6-фторфенил)-2,2,2-трифторацетамидо)ацетат

[00278] К суспензии продукта из Примера 12C (7,40 г, 18,9 ммоль) и карбоната калия (7,82 г, 56,6 ммоль) в диметилформамиде (37 мл) добавляли метилбромацетат (2,09 мл, 22,6 ммоль). Полученную суспензию нагревали до внутренней температуры 60°C в течение 30 минут, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 М соляной кислотой (74 мл). Неочищенную водную смесь экстрагировали этилацетатом (74 мл, 2×37 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2×37 мл), затем рассолом (37 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (9,130 г, 19,67 ммоль, выход 104%), которое использовали на следующей стадии без предполагаемой очистки (выход 100%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,47-7,30 (м, 7H), 5,25 (д, J=11,8 Гц, 1H), 5,21 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,52 (д, J=17,0 Гц, 1H), 4,29 (д, J=17,0 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H); МС (ИЭР^-) m/z 481 [M-H]^-.

Пример 12E: метил 2-((2-(бензилокси)-4-бромо-6-фторфенил)амино)ацетат

[00279] К раствору продукта из Примера 12D (8,76 г, 18,87 ммоль) в метаноле (76,8 мл) добавляли раствор метоксида натрия (10,8 мл, 47,2 ммоль, 25 мас. % в метаноле), и полученный раствор нагревали до внутренней температуры 60°C. Через 10 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (87,6 мл), гасили насыщенным водным хлоридом аммония (17,5 мл) и разбавляли водой (43,8 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×43,8 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (26,3 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (7,281 г, 19,77 ммоль, выход 105%), который использовали на следующей стадии без очистки, предполагая выход 100%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,49-7,45 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 1H),7,02-7,00 (м, 1H), 6,98 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1 H), 5,22 (тд, J=6,9, 2,7 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,04 (дт, J=7,0, 3,8 Гц, 2H), 3,59 (с, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 368 [M+H]⁺.

Пример 12F: метил 2-((2-(бензилокси)-4-бромо-6-фторфенил)(N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)амино)ацетат

[00280] К раствору хлорсульфонилизоцианата (2,46 мл, 28,3 ммоль) в дихлорметане при 0°C медленно добавляли трет-бутанол (2,71 мл, 28,3 ммоль), чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. После перемешивания в течение 30 минут по каплям через капельную воронку добавляли предварительно полученный раствор продукта из Примера 12E (6,95 г, 18,88 ммоль) и триэтиламина (5,26 мл, 37,8 ммоль) в дихлорметане (27,8 мл) так, чтобы внутренняя температура не повышалась 10°C. Через 30 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, а затем гасили водой (70 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×35 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М водным бисульфатом натрия (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество осаждали из смеси гептаны/этилацетат (1:1) (24 мл), промывали холодными гептанами (21 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединения (9,8188 г, 17,94 ммоль, выход 95%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 11,31 (с, 1H), 7,48-7,41 (м, 2H), 7,40-7,34 (м, 2H), 7,34-7,26 (м, 1H), 7,22 (дд, J=9,0, 2,1 Гц, 1H), 7,15 (т, J=1,8 Гц, 1H), 5,24 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,18 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,60 (д, J=17,8 Гц, 1H), 4,34 (д, J=17,8 Гц, 1H), 3,52 (с, 3H), 1,28 (с, 9H); МС (ИЭР^-) m/z 545 [M-H]^-.

Пример 12G: метил 2-((2-(бензилокси)-4-бромо-6-фторфенил)(сульфамоил)амино)ацетат

[00281] К раствору продукта из Примера 12F (25,1 г, 45,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (53,0 мл, 688 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь разбавляли хлороформом (125 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток разбавляли этилацетатом (150 мл) и гасили насыщенным водным динатрийфосфатом (200 мл) до конечного pH 7. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (125 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (75 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (21,76 г, 48,7 ммоль, выход 106%) в виде густого желтого сиропа, который использовали на следующей стадии без очистки, предполагая выход 100%. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,53-7,49 (м, 2H),7,43-7,39 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 7,06 (с, 2H), 5,21 (с, 2 H), 4,40 (д, J=17,8 Гц, 1H), 4,22 (д, J=17,8 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H); МС (ИЭР⁺) m/z 447 [M+H]⁺.

Пример 12H. 5-[2-(бензилокси)-4-бромо-6-фторфенил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00282] К раствору продукта из Примера 12G (29,769 г, 66,6 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) медленно с помощью шприца добавляли раствор метоксида натрия (22,8 мл, 100 ммоль, 25 мас. % в метаноле). Через 30 минут реакцию гасили 1 М соляной кислотой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (90 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (180 мл) при нагревании до 80°C. Гептаны (90 мл) добавляли по каплям через капельную воронку, поддерживая температуру. После завершения добавления суспензию медленно охлаждали до комнатной температуры, и полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи при 50°C до постоянного веса с получением указанного в заголовке соединения (17,564 г, 42,3 ммоль, выход 64%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,53-7,46 (м, 2H), 7,40-7,25 (м, 3H), 7,22-7,15 (м, 2H), 7,13 (с, 4H), 5,19 (с, 2H), 3,95 (с, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 414 [M-H]^-.

Пример 12I. 5-[6-(бензилокси)-4-бромо-2-фтор-3-(проп-2-ен-1-ил)фенил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00283] К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,474 мл, 3,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C добавляли раствор н-бутиллития (1,2 мл, 3 ммоль, 2,5 М в гексане) медленно более 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали до внутренней температуры -78°C, и раствор продукта из Примера 12H (0,5 г, 1,204 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) медленно добавляли вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -65°C, затем N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (0,200 мл, 1,325 ммоль). Полученный красный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°C, а затем через шприц добавляли аллилбромид (0,11 мл, 1,271 ммоль). Полученному раствору давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем гасили 1 М соляной кислотой и разбавляли этилацетатом. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, добавляли триэтиламин (0,336 мл, 2,408 ммоль) и неочищенный материал загружали в колонку 40 г Gold® Teledyne ISCO, затем очищали колоночной хроматографией с градиентом 0-10% метанола в дихлорметане (с добавлением 0,1% триэтиламина) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли триэтиламина (0,3915 г, 0,352 ммоль, выход 29,2%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,53-7,04 (м, 6H), 5,90-5,70 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 5,01 (дт, J=10,1, 1,7 Гц, 1H), 4,95 (дт, J=17,2, 1,9 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,43-3,35 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 454 [M-H]^-.

Пример 12J: 5-[6-(бензилокси)-4-бромо-2-фтор-3-(3-гидроксипропил)фенил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00284] К раствору продукта из Примера 12I (0,3910 г, 0,703 ммоль, соль триэтиламина) в тетрагидрофуране (7,8 мл) добавляли раствор 9-борабицикло[3.3.1]нонана (3,4 мл, 1,7 ммоль, 0,5 М в тетрагидрофуране) медленно в течение 5 минут. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли 1 M водный гидроксид натрия (1,7 мл, 1,7 ммоль), чтобы внутренняя температура оставалась ниже 6°C, с последующим добавлением по каплям водного раствора пероксида водорода (0,301 мл, 4,92 ммоль, 50 мас. % в воде) так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 15°C. Через 1 час реакционную смесь гасят, добавляя 1 М соляную кислоту, а затем 1 М водный тиосульфат натрия. Неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3×), и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане/ацетонитриле 1:1 и добавляли триэтиламин (0,196 мл, 1,405 ммоль), затем раствор загружали в колонку 40 г Gold® Teledyne ISCO и очищали, пропуская градиент 0-10% метанола в дихлорметане (с добавлением 0,1% триэтиламина) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли триэтиламина (0,2796 г, 0,487 ммоль, выход 69,3%). ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,51-7,44 (м, 2H), 7,39-7,27 (м, 3H), 7,23-7,14 (м, 1H), 4,54 (т, J=5,1 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,44 (к, J=6,2 Гц, 2H), 2,66 (тд, J=8,0, 2,1 Гц, 2H), 1,66-1,56 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 471 [M-H]^-.

Пример 12K: 5-[7-(бензилокси)-5-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00285] Во флаконе для сброса давления объемом 20 мл к смеси карбоната цезия (0,381 г, 1,170 ммоль), 2-ди(трет-бутил)фосфино-2',4',6'-триизопропил-3-метокси-6-метилбифенила (RockPhos, 9 мг, 0,019 ммоль) и [(2-ди-трет-бутилфосфино-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2-аминобифенил)]палладия (II) метансульфоната (предварительный катализатор RockPhos Pd G3, 16 мг, 0,019 ммоль) добавляли суспензию продукта из Примера 12J (0,224 г, 0,390 ммоль, соль триэтиламина) в N,N-диметилацетамиде (6,5 мл). Полученную суспензию дегазировали 5 циклами вакуума и засыпки азотом, а затем нагревали до 100°C. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 М соляной кислотой. Неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3×). Затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3×) и рассолом. Объединенные водные слои снова экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. МС (ХИАД^-) m/z 391 [M-H]^-.

Пример 12L. 5-(5-фтор-7-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00286] К суспензии продукта Примера 12K (0,191 г, 0,487 ммоль) и пентаметилбензола (0,144 г, 0,973 ммоль) в дихлорметане (3,8 мл) при -78°C добавляли раствор треххлористого бора (1,46 мл, 1,46 ммоль, 1 M в дихлорметане) медленно вдоль стенки колбы, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -70°C. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до 0°C, затем повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (2 мл), затем этанолом (2 мл) и подогревали до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая остаток, который растирали с гептанами (3×5 мл) и 1:1 гептаны/этилацетат (2×5 мл). Твердое вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 AXIA™ (30 мм×75 мм), используя градиент ацетонитрила (A) и 10 мМ ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 50 мл/мин (0-1,0 мин. 5% A, 1,0-8,5 мин. линейный градиент 5-100% A, 8,5-11,5 мин. 100% A, 11,5-12,0 мин. линейный градиент 95-5% A) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли аммония (13,0 мг, 0,041 ммоль, выход 8,4%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=5,9, 4,2 Гц, 2H), 3,89 (с, 2H), 2,55 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,86 (кд, J=6,4, 4,1 Гц, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 301 [M-H]^-.

Пример 13: 5-(5-фтор-7-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 112)

Пример 13A: 5-[6-(бензилокси)-4-бромо-2-фтор-3-(3-метилбут-2-ен-1-ил)фенил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00287] К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,949 мл, 6,26 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C добавляли раствор н-бутиллития (1,2 мл, 3 ммоль, 2,5 M в гексане) медленно более 5 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали до внутренней температуры -78°C, и раствор продукта из Примера 12H (1,0 г, 2,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) медленно добавляли вдоль стенки колбы так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -65°C, затем N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (0,400 мл, 2,65 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°C, а затем через шприц добавляли 1-бром-3-метилбут-2-ен (0,623 мл, 4,82 ммоль, чистота 90%). Полученному раствору давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем гасили 1 М соляной кислотой и разбавляли этилацетатом. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, добавляли триэтиламин (0,336 мл, 2,408 ммоль) и материал загружали в колонку 80 г Gold® Teledyne ISCO, затем очищали колоночной хроматографией с градиентом 0-10% метанола в дихлорметане (с добавлением 0,1% триэтиламина) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли триэтиламина (0,5033 г, 0,861 ммоль, выход 35,8%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,65-7,08 (м, 6H), 5,74 (с, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 3,40-3,33 (м, 2H), 1,73 (с, 3H), 1,65 (с, 3H); МС (ИЭР^-) m/z 483 [M-H]^-.

Пример 13B: 5-[6-(бензилокси)-2-фтор-4-гидрокси-3-(3-метилбут-2-ен-1-ил)фенил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00288] Во флаконе для сброса давления объемом 20 мл карбонат цезия (0,785 г, 2,41 ммоль), 2-ди(трет-бутил)фосфино-2',4',6'-триизопропил-3-метокси-6-метилбифенил (RockPhos, 19 мг, 0,040 ммоль) и [(2-ди-трет-бутилфосфино-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2-аминобифенил)]палладия(II) метансульфонат (предварительный катализатор RockPhos Pd G3, 34 мг, 0,040 ммоль) добавляли к суспензии продукта из Примера 13A (0,4693 г, 0,803 ммоль, соль триэтиламина) в N,N-диметилацетамиде (9,4 мл), затем воду (0,145 мл, 8,03 ммоль). Полученную суспензию дегазировали, помещая флакон в вакуум и затем снова заполняя азотом в течение 5 циклов. Затем реакционную смесь нагревали до 90°C. Через 7 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 1 М соляной кислотой. Неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3×), затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (3×) и рассолом. Объединенные водные слои снова экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, добавляли триэтиламин (0,336 мл, 2,408 ммоль) и неочищенный материал загружали в колонку Gold® Teledyne ISCO объемом 24 г, затем очищали колоночной хроматографией с градиентом 0-10% метанола в дихлорметане.(с добавлением 0,1% триэтиламина) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли триэтиламина (0,5033 г, 0,861 ммоль, выход 35,8%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,55-7,43 (м, 3H), 7,34 (ддт, J=10,1, 7,5, 2,7 Гц, 3H), 7,31-7,20 (м, 2H), 6,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,89 (с, 2H), 3,36-3,30 (м, 2H), 1,68 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,62 (д, J=1,5 Гц, 3H); МС (ИЭР^-) m/z 419 [M-H]^-.

Пример 13C. 5-[3-(3-хлоро-3-метилбутил)-2-фтор-4,6-дигидроксифенил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00289] К суспензии продукта Примера 13B (0,2428 г, 0,465 ммоль) и пентаметилбензола (0,138 г, 0,931 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°C добавляли раствор треххлористого бора (2,79 мл, 2,79 ммоль, 1 M в дихлорметане) медленно вдоль стенки колбы, чтобы внутренняя температура не поднималась выше -70°C. После завершения добавления охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали нагреться до 0°C. Затем смесь повторно охлаждали до -78°C и гасили этилацетатом (1 мл), затем этанолом (1 мл) и нагревали до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с гептанами (3×5 мл) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. МС (ХИАД^-) m/z 365 [M-H]^-.

Пример 13D. 5-(5-фтор-7-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-6-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00290] К раствору продукта Примера 13C (0,171 г, 0,465 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли трифторметансульфонат серебра (0,239 г, 0,931 ммоль), и полученную суспензию нагревали до внутренней температуры 80°C. Через 15 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и фильтровали через диатомитовую землю. Твердое вещество тщательно промывали смесью 1:1 метанол/ацетонитрил и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, колонка Waters XBridge™ C18, 5 мкм OBD, 50×100 мм, скорость потока 100 мл/мин, градиент 5-40% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, pH доведенный до 10 с гидроксидом аммония) при 210 нм с получением указанного в заголовке соединения в виде соли аммония (0,009 г, 0,026 ммоль, выход 5,57%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,55 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,71 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,25 (с, 6H); МС (ИЭР^-) m/z 329 [M-H]^-.

Пример 14: 5-(8-фтор-6-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 113)

Пример 14A: 2-фтор-4-метокси-1-((2-метилбут-3-ин-2-ил)окси)бензол

[00291] К раствору 3-хлор-3-метил-1-бутина (1,9 мл, 16 ммоль) и 2-фтор-4-метоксифенола (3,9 мл, 35 ммоль) в N,N-диметилформамиде (35 мл) при температуре окружающей среды добавляли йодид калия (9,93 г, 59,8 ммоль), карбонат калия (9,72 г, 70,4 ммоль) и йодид меди (I) (0,134 г, 0,704 ммоль). Был отмечен экзотермический эффект от 5°C до 10°C (внутренний). Реакционную смесь нагревали до 65°C. Через 2,5 часа добавляли еще 1 эквивалент 3-хлор-3-метил-1-бутина и перемешивание продолжали при 65°C. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду и этилацетат; с последующим дополнительным перемешиванием в течение 20 минут. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток пропускали через пробку из SiO₂ (50 мм) в стеклянной воронке (диаметр 140 мм), элюируя смесью 30% трет-бутилметиловый эфир:гептаны (1500 мл). Фильтрат концентрировали и остаток дополнительно очищали хроматографией (330 г SiO₂; элюирование от 0% до 20% трет-бутилметиловый эфир:гептаны) с получением 5,91 г (81%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,31 (т, J=9,1 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=12,1, 3,0 Гц, 1H), 6,59 (ддд, J=8,9, 3,0, 1,4 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 2,50 (с, 1H), 1,62 (с, 6H).

Пример 14B: 8-фтор-6-метокси-2,2-диметил-2H-хромен

[00292] К раствору Примера 14A (15,2 г, 73,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) при температуре окружающей среды добавляли бис(трифторметансульфонил)имидат трифенилфосфинзолота (I) (0,540 г, 0,730 ммоль). Через 3 часа смесь обрабатывали дополнительными 170 мг золотого катализатора и перемешивали в течение ночи. Темную смесь концентрировали, остаток помещали в верхнюю часть колонки с SiO₂ емкостью 750 г и элюировали смесью от 0% до 60% CH₂Cl₂: гептаны с получением масла после концентрирования. Остаток помещали в 200 мл CH₂Cl₂, обрабатывали MgSO₄ (5 г) и обесцвечивающим углем (22 г) и перемешивали в течение 90 минут. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли, и фильтрат концентрировали, получая 10,83 г (71%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,53 (дд, J=12,2, 2,8 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=2,9, 1,5 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=9,8, 1,7 Гц, 1H), 5,69 (д, J=9,9 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 1,45 (с, 6H).

Пример 14C. 8-фтор-6-метокси-2,2-диметилхроман

[00293] Раствор Примера 14B (6,60 г, 28,5 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) добавляли к 5% Pd/C (7,19 г, 31,5 ммоль) в сосуде под давлением на 250 мл при температуре окружающей среды. Затем смесь встряхивали в течение 1,2 часа под водородом (50 psi). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (6,1 г) с чистотой 90%. ¹H ЯМР (501 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,54 (ддд, J=12,7, 2,9, 1,4 Гц, 1H), 6,39 (дт, J=2,9, 1,6 Гц, 1H), 3,84-3,63 (м, 3H), 2,76 (кажущ. т, J=6,6 Гц, 2H), 1,81 (кажущ. т, J=6,8, 2H), 1,44-1,29 (м, 6H).

Пример 14D. 8-фтор-6-((2-метоксиэтокси)метокси)-2,2-диметилхроман

[00294] К раствору Примера 14C (2,00 г, 9,51 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при -10°C добавляли 1 M BBr₃ в CH₂Cl₂ (47,6 мл, 47,6 ммоль). Через 4 часа смесь осторожно гасили добавлением метанола внутрь колбы, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°C. Как только экзотермический эффект прекратился, добавляли избыток метанола (150 мл), ледяную баню удаляли и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали на водяной бане при 60°C, и полученный остаток снова концентрировали из метанола (2×). Фенол, 8-фтор-2,2-диметилхроман-6-ол, использовали без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ м.д. 6,36 (ддд, J=12,2, 2,1, 1,4 Гц, 1H), 6,31 (ддт, J=2,7, 1,8, 1,0 Гц, 1H), 2,72 (кажущ. т, J=6,7, 0,9 Гц, 2H), 1,79 (кажущ. т, J=6,8 Гц, 2H), 1,30 (с, 6H).

[00295] К раствору 8-фтор-2,2-диметилхроман-6-ола (1,8 г, 9,2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при температуре окружающей среды добавляли 1 М 2-метилпропан-2-олат калия в тетрагидрофуране (13,7 мл, 13,7 ммоль). Через 15 минут добавляли 1-(хлорметокси)-2-метоксиэтан (1,6 мл, 14 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 15 минут. Смесь гасили хлоридом аммония (насыщенный водный), переносили в делительную воронку с водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл) и встряхивали. Органическую фазу промывали 1 М HCl (100 мл), насыщенным NaHCO₃ (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией для удаления исходных примесей (220 г SiO₂, элюирование смесью от 50% до 100% трет-бутилметилового эфира: гептаны) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 85%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,68 (ддт, J=12,4, 2,9, 0,7 Гц, 1H), 6,57 (ддт, J=2,6, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,87-3,76 (м, 2H), 3,63-3,51 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 2,80-2,71 (м, 2H), 1,80 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,36 (с, 6H).

Пример 14E. 8-фтор-7-иодо-6-((2-метоксиэтокси)метокси)-2,2-диметилхроман

[00296] К раствору Примера 14D (2,28 г, 8,02 ммоль) и тетраметилэтилендиамина (2,4 мл, 16 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -66°C добавляли 1,4 M s-BuLi в циклогексане (8,0 мл, 11 ммоль) при температуре с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру <-60°C. Перемешивание продолжали 3 часа. К этой смеси добавляли I₂ в тетрагидрофуране (6,7 мл, 16,84 ммоль). Через 15 минут реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакцию гасили насыщенным NH₄Cl, переносили в делительную воронку с водой и этилацетатом и встряхивали с насыщенным бисульфитом натрия. Органическую фазу промывали 1 М HCl, насыщенным NaHCO₃, водой и рассолом, затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (выход 94%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,77 (дд, J=2,0, 1,1 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,81-3,72 (м, 2H), 3,53-3,43 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,79-2,64 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,29 (с, 6H).

Пример 14F. трет-бутил ({8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил}амино)ацетат

[00297] К раствору Примера 14E (3,00 г, 7,31 ммоль) и трет-бутил-2-аминоацетата (1,2 мл, 8,8 ммоль) в диоксане (50 мл) при температуре окружающей среды добавляли карбонат цезия (4,77 г, 14,6 ммоль), [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II) метансульфонат (BrettPhos Pd G3, 0,663 г, 0,731 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos, 0,393 г, 0,731 ммоль). Смесь дегазировали (3×вакуум/продувка N₂); затем нагревали до 98°C. Через 90 минут конверсия составила менее 10%. Добавляли дополнительно BrettPhos (0,1 эквивалента) и BrettPhos Pd G3 (0,1 эквивалента) и продолжали нагревание. Через 2 часа реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между водой и этилацетатом (эмульсия). Органическую фазу промывали дополнительной порцией воды (эмульсии) и рассолом, затем концентрировали. Остаток очищали хроматографией (220 г SiO₂, элюирование смесью от 0% до 50% этилацетат:гептаны) с получением 2,56 г (67%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,60 (дт, J=2,1, 0,9 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,41 (тд, J=6,2, 2,6 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=6,0, 2,1 Гц, 2H), 3,90-3,79 (м, 2H), 3,63-3,52 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 2,66 (м, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,34 (с, 6H).

Пример 14G. трет-бутил ([(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил]{8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил}амино)ацетат

[00298] К раствору сульфуризоцианатидхлорида (0,80 мл, 9,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) при 5°C добавляли 2-метилпропан-2-ол (0,89 мл, 9,3 ммоль). Через 30 минут добавляли раствор Примера 14F (2,56 г, 6,19 ммоль) и триэтиламина (1,7 мл, 12 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь переносили в делительную воронку с CH₂Cl₂ и промывали рассолом. Органическую фазу концентрировали, остаток растворяли в трет-бутилметиловом эфире и промывали водой (эмульсией) и рассолом, затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 3,32 г (81%) указанного в заголовке соединения с чистотой 90%. ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,82-6,77 (м, 1H), 5,22 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,15 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,66 (д, J=17,4 Гц, 1H), 4,12 (д, J=17,4 Гц, 1H), 3,79-3,67 (м, 2H), 3,47 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,74 (кажущ. т, J=6,8 Гц, 2H), 1,77 (кажущ. т, J=6,9 Гц, 2H), 1,43 (д, J=10,7 Гц, 9H), 1,32 (с, 9H), 1,30 (с, 3H), 1,27 (с, 3H).

Пример 14H. 5-(8-фтор-6-гидрокси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00299] К раствору Примера 14G (1,78 г, 3,00 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (30 мл) при температуре окружающей среды добавляли 6% Mg(OCH₃)₂ в CH₃OH (15,9 мл, 9,01 ммоль), и смесь нагревали до 65°C. Через 36 часов реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через диатомовую землю (элюирование 2-метилтетрагидрофураном). Фильтрат концентрировали и снова фильтровали через мембранный фильтр Whatman из политетрафторэтилена (ПТФЭ) (0,45 мкм×25 мм; элюирование 2-метилтетрагидрофураном), концентрировали с получением 5-{8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, который использовали непосредственно в следующей реакции. МС (ИЭР^-) m/z 325 [M-H]^-.

[00300] К чистому образцу 5-{8-фтор-6-[(2-метоксиэтокси)метокси]-2,2-диметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-7-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (0,040 г, 0,096 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли 4 M HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Через 1 час реакционную смесь растирали с эфиром, обрабатывали ультразвуком и фильтровали с получением 3,3 мг (10%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (501 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,74 (с, 1H), 6,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,57 (с, 2H), 2,63 (кажущ. т, J=6,7 Гц, 2H), 1,73 (кажущ. т, J=6,7 Гц, 2H), 1,26 (с, 6H).

Пример 15: 5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 114)

Пример 15A: 5-[3-(бензилокси)-7-бромо-1,4-дифторнафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00301] К смеси продукта Примера 1F (300 мг, 0,603 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,73 мл) добавляли Selectfluor® (256 мг, 0,724 ммоль), и раствор нагревали до 65°C. Через 90 минут смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток окислителя гасили раствором пентагидрата тиосульфата натрия (404 мг, 1,63 ммоль) в воде (3,3 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным водным хлоридом аммония (2×10 мл) и рассолом (1×10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая метил {[3-(бензилокси)-7-бром-1,4-дифторнафталин-2-ил](сульфамоил)амино}ацетат в виде вязкого оранжевого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ХИАД⁺) m/z 516 [M+H]⁺.

[00302] К раствору метил {[3-(бензилокси)-7-бром-1,4-дифторнафталин-2-ил](сульфамоил)амино}ацетата из предыдущей реакции в тетрагидрофуране (2,69 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метоксида натрия (207 мкл, 0,905 ммоль) (25 мас. % в метаноле) через шприц, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 5 минут реакцию гасили 1 М соляной кислотой (3 мл) и разбавляли этилацетатом (3 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×1 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×1 мл), насыщенным водным раствором хлорида аммония (2×1 мл) и рассолом (1×1 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (24 г SiO₂, CH₂Cl₂ до 10% метанол/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения вместе с небольшими неотделимыми примесями. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ХИАД⁺) m/z 484 [M+H]⁺.

Пример 15B: 5-[3-(бензилокси)-1,4-дифтор-7-метоксинафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00303] Смесь продукта Примера 15A (301 мг, 0,623 ммоль), [(2-ди-трет-бутилфосфино-3-метокси-6-метил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-метансульфонат бифенил)-2-(2-аминобифенил)]палладия (II) (предварительный катализатор RockPhos Pd G3, 16,1 мг, 0,019 ммоль) и карбонат цезия (609 мг, 1,87 ммоль) помещали под вакуум и перемешивали в течение 5 минут, затем колбу заполняли азотом и добавляли предварительно полученную смесь N,N-диметилформамида (3,11 мл) и безводного метанола (126 мкл, 3,11 ммоль). Полученную суспензию дегазировали пятью засыпками вакуум/азот, а затем нагревали до внутренней температуры 80°C. Через 15 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили медленным добавлением 1 М соляной кислоты (5 мл) и разбавляли этилацетатом (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом аммония (4×5 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (12 г SiO₂, CH₂Cl₂ до 10% метанол/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения вместе с небольшими неотделимыми примесями. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ХИАД⁺) m/z 435 [M+H]⁺.

Пример 15C. 5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метоксинафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00304] Смесь продукта Примера 15B (38,7 мг, 0,089 ммоль) и пентаметилбензола (39,6 мг, 0,267 ммоль) в дихлорметане (445 мкл) охлаждали до внутренней температуры -76°C в атмосфере сухого азота. Затем по каплям в течение 15 минут добавляли 1 М раствор трихлорида бора (178 мкл, 0,178 ммоль) в CH₂Cl₂, чтобы внутренняя температура не превышала -72°C. Через 15 минут реакцию гасили при -75°C с помощью CH₂Cl₂/метанола (10:1, 230 мкл) с помощью переноса через канюлю в атмосфере азота. Затем смесь медленно нагревали до комнатной температуры в атмосфере азота. Летучие вещества удаляли в вакууме, получая коричневое твердое вещество, которое очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® 10 мкМ C18(2) 100 , колонка AXIA™ (00G-4253-U0-AX), 250×30 мм, скорость потока 50 мл/мин, градиент 5-95% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный ацетат аммония) с получением указанного в заголовке соединения (10,3 мг, 0,030 ммоль, выход 34%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ м.д. 7,84 (дд, J= 9,3, 1,4 Гц, 1 H), 7,30 (т, J=1,5 Гц, 1 H), 7,23 (дд, J=9,3, 2,5 Гц, 1 H), 4,41 (с, 2 H), 3,91 (с, 3 H); МС (ИЭР^-) m/z 343 [M-H]^-.

Пример 15D. 5-(1,4-дифтор-3-гидрокси-7-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00305] К смеси 10% Pd-C (23,18 мг, 0,218 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли Пример 15C (50 мг, 0,109 ммоль) при 25°C, и затем смесь перемешивали в течение 24 часов при 60°C под H₂ (140 psi). Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в потоке N₂ при 25°C, получая неочищенный продукт. Реакцию повторяли в том же масштабе. Неочищенные продукты обеих реакций объединяли и очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Welch Ultimate® AQ-C18 150*30 мм*5 мкм, элюируя смесью 5-100% ацетонитрила в воде с 0,075% трифторуксусной кислотой при скорости потока 25% мл/мин с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, выход 2%). ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ м.д. 4,32 (с, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 2,88-2,69 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 1,99-1,70 (м, 2H); МС (ИЭР⁺) m/z 366,0 [M+18]⁺.

Пример 16: 5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 115)

Пример 16A : 5-[7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-3-(бензилокси)-1-фторнафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00306] Смесь 5-[3-(бензилокси)-7-бром-1-фторнафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (Пример 1G, 93 мг, 0,2 ммоль), [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфоната (BrettPhos Pd G3, 10,88 мг, 0,012 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (BrettPhos, 6,44 мг, 0,012 ммоль), карбоната цезия (195 мг, 0,600 ммоль) и 2-(азетидин-1-ил)этанамина (40,1 мг, 0,400 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле (2 мл) барботировали и заполняли азотом пять раз. Затем смесь нагревали при 105°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли CH₂Cl₂/CH₃OH (10:1, 50 мл), а затем 4 M HCl в диоксане (0,2 мл). Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (12 г), элюируя смесью CH₂Cl₂/CH₃OH (от 0 до 65%), с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 0,175 ммоль, 88% выхода) в твердом виде. МС (ИЭР-) m/z 424 [M-H]^-.

Пример 16B: 5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00307] К смеси Примера 16A (85 мг, 0,175 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (59,8 мг, 0,403 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при -78°C добавляли трихлороборан (1754 мкл, 1,754 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут, а затем нагревали до 0°C в течение 30 минут. Смесь гасили этанолом (4 мл), а затем концентрировали. Остаток промывали CH₂Cl₂ (4×4 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 0,169 ммоль, выход 97%) в виде соли HCl. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 10,38 (шир. с, 1H), 10,12 (шир. с, 1H), 7,55 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,75 (д, J=2 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,11 (м, 2H), 4,06 (м, 2H), 3,37 (м, 4H), 2,40 (м, 1H), 2,25 (м, 1H). МС (ИЭР^-) m/z 393 [M-H]^-.

Пример 16C 5-(7-{[2-(азетидин-1-ил)этил]амино}-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00308] К Примеру 16B (72 мг, 0,167 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) добавляли 10% Pd/C (216 мг, 2,16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре в атмосфере водорода (110 psi). Затем добавляли метанол (20 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм, 25×150 мм, скорость потока 80 мл/мин, 5-60% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, pH доводят до 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 0,01 ммоль, выход 6%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,43 (с, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,41 (т, J=8 Гц, 2H), 3,17 (1H), 2,97 (м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,71 (м, 6H), 2,32 (м, 1H), 2,08 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,52 (м, 1H); МС (ИЭР⁺) m/z 39 [M+H]⁺.

Пример 17: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 116)

Пример 17A: 5-{3-(бензилокси)-1-фтор-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]нафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00309] Смесь 5-[3-(бензилокси)-7-бром-1-фторнафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-триона (Пример 1G, 170 мг, 0,365 ммоль), [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) метансульфонат (BrettPhos Pd G3, 23,18 мг, 0,026 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (BrettPhos, 23,53 мг, 0,044 ммоль), карбонат цезия (357 мг, 1,096 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-амин (66,1 мг, 0,585 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле (6 мл) барботировали и заполняли N₂ пять раз, а затем смесь нагревали при 105°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к смеси добавляли CH₂Cl₂/CH₃OH (10:1, 50 мл), а затем 4 M HCl в диоксане (0,2 мл). Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (12 г), элюируя смесью CH₂Cl₂/CH₃OH (от 0 до 65%), с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 0,32 ммоль, 87% выход). МС (ИЭР^-) m/z 496 [M-H]^-.

Пример 17B: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]нафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00310] К смеси Примера 17A (158 мг, 0,318 ммоль) и 1,2,3,4,5-пентаметилбензола (108 мг, 0,731 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при -78°C добавляли трихлороборан (3176 мкл, 3,18 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут, а затем нагревали до 0°C в течение 20 минут. Смесь гасили этанолом (4 мл) и концентрировали. Остаток промывали гептаном (4×4 мл), полученное твердое вещество растворяли в CH₃OH (5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм, 25×150 мм, скорость потока 80 мл/мин, градиент 5-70% CH₃OH в воде (0,01% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,318 ммоль, выход 77%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,81 (шир. с, 1H), 7,53 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,68 (д, J=2 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,37 (т, J=8 Гц, 2H), 2,59 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 496 [M-H]^-.

Пример 17C: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3,3,3-трифторпропил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00311] К Примеру 17B (80 мг, 0,196 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) добавляли 5% Pd/C (влажный, 160 мг, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере водорода (110 psi). Затем добавляли CH₃OH (20 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм, 25×150 мм, скорость потока 80 мл/мин, 5-90% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, pH доводят до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг, 0,021 ммоль, выход 10,5%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,15 (шир. с, 1H), 7,10 (шир. с, 1H), 6,46 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,20 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,77 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,52 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 410 [M-H]^-.

Пример 18: 5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 117)

Пример 18A: 5-{1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00312] К раствору продукта из Примера 22I (0,9659 г, 1,92 ммоль) и изоамиламина (0,251 г, 2,88 ммоль) в ацетонитриле (19,2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,145 г, 2,3 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (10 мл), гасили гидроксидом аммония (0,436 мл, 23 ммоль), а затем добавляли воду (2 мл). Затем добавляли Celite® (5 г) и смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией путем сухой загрузки на колонку Teledyne ISCO 100 г C18, используя градиент 5-50% метанола в буфере (0,025 М бикарбонат аммония в воде, подкисленной до pH 7 добавлением сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,4694 г, 0,991 ммоль, выход 51,7%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,42 (с, 2H), 6,77 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,93 (д, J=1,1 Гц, 2H), 3,77-3,70 (м, 2H), 3,48-3,42 (м, 3H), 3,23 (с, 3H), 3,13 (дд, J=16,5, 5,6 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=9,6, 6,2 Гц, 2H), 2,92-2,72 (м, 2H), 2,62-2,51 (м, 1H), 2,22-2,15 (м, 1H), 1,79-1,60 (м, 2H), 1,50 (дт, J=10,6, 7,0 Гц, 2H), 0,93 (с, 3H), 0,91 (с, 3H); МС (ХИАД⁺) 474 [M+H]⁺.

Пример 18B: 5-{(7S)-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00313] Продукт Примера 18A (205,7 мг, 0,434 ммоль) разделяли препаративной хиральной SFC. Препаративная SFC была выполнена на системе THAR/Waters SFC 80, работающей под управлением программного обеспечения SuperChrom™. Препаративная система SFC была оборудована 8-позиционным переключателем препаративной колонки, насосом CO₂, насосом модификатора, автоматическим регулятором противодавления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракций. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO₂, подаваемого дьюаром абсолютно сухого несертифицированного CO₂ под давлением 350 psi с модификатором метанола (0,1% триэтиламина) при скорости потока 70 г/мин. Колонка находилась при температуре окружающей среды, а регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Образец растворяли в смеси метанол:диметилсульфоксид (70:30) при концентрации 5 мг/мл. Образец загружали в поток модификатора инъекциями по 2 мл (10 мг). Подвижная фаза содержалась изократически при 45% сорастворителе:CO₂. Сбор фракций запускался по времени. Прибор был оснащен колонкой CHIRALPAK® IC с внутренним диаметром 21 мм x 250 мм длиной с частицами 5 мкм. Пик энантиомера, элюируемый ранее, давал указанное в заголовке соединение (69,9 мг, 0,148 ммоль, выход 68%). Данные ¹H ЯМР и МС были идентичны данным из Примера 18A.

Пример 18C. 5-{(7S)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 117)

[00314] К суспензии продукта Примера 18B (20 мг, 0,042 ммоль) в ацетонитриле (0,8 мл) добавляли раствор хлористого водорода (0,053 мл, 0,211 ммоль, 4 M в диоксане). Через 2 часа твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (0,5 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, выход 58,4%). Данные ¹H ЯМР и МС были идентичны данным из Примера 3.

Пример 19: 5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 118)

Пример 19A: 5-{(7R)-1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00315] Продукт Примера 18A (205,7 мг, 0,434 ммоль) разделяли препаративной хиральной SFC. Препаративная SFC была выполнена на системе THAR/Waters SFC 80, работающей под управлением программного обеспечения SuperChrom™. Препаративная система SFC была оборудована 8-позиционным переключателем препаративной колонки, насосом CO₂, насосом модификатора, автоматическим регулятором противодавления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракций. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO₂, подаваемого дьюаром абсолютно сухого несертифицированного CO₂ под давлением 350 psi с модификатором метанола (0,1% триэтиламина) при скорости потока 70 г/мин. Колонка находилась при температуре окружающей среды, а регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Образец растворяли в смеси метанол:диметилсульфоксид (70:30) при концентрации 5 мг/мл. Образец загружали в поток модификатора инъекциями по 2 мл (10 мг). Подвижная фаза содержалась изократически при 45% сорастворителе:CO₂. Сбор фракций запускался по времени. Прибор был оснащен колонкой CHIRALPAK® IC с внутренним диаметром 21 мм×250 мм с частицами длиной 5 мкм. Пик энантиомера, элюируемый позже, дает указанное в заголовке соединение (60,3 мг, 0,127 ммоль, выход 58,6%). Данные ¹H ЯМР и МС были идентичны данным из Примера 18A. Кристаллы, пригодные для рентгеновской кристаллографии, были выращены медленным испарением раствора в метаноле. Рентгеновский кристаллографический анализ показал, что абсолютная стереохимия соответствует (R).

Пример 19B: 5-{(7R)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 117)

[00316] К суспензии продукта Примера 19A (60 мг, 0,127 ммоль) в ацетонитриле (1,2 мл) добавляли раствор хлористого водорода (0,158 мл, 0,634 ммоль, 4 M в диоксане). Через 2 часа реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (1 мл), гасили гидроксидом аммония (0,014 мл, 0,760 ммоль), а затем разбавляли водой (0,5 мл). Добавляли Celite® (1 г) и полученную суспензию концентрировали. Неочищенный остаток загружали в колонку C18 100 г и очищали с помощью жидкостной хроматографии с обращенной фазой, скорость потока 60 мл/мин, градиент 10-50% (10 объемов колонки), затем 50-100% (6 объемов колонки), затем промывание 100% (1 объем колонки) метанолом в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 с помощью сухого льда), наблюдая при 206 нМ, с получением указанного в заголовке соединения (33,3 мг, 0,086 ммоль, выход 68,2%). Данные ¹H ЯМР и МС были идентичны продукту из Примера 3.

Пример 20: 5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 119)

Пример 20A: 5-{3-(бензилокси)-7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фторнафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00317] Пример 1H (511 мг, 1,270 ммоль), 3-(бромметил)-1,1-дифторциклобутан (470 мг, 2,54 ммоль) и карбонат цезия (1241 мг, 3,81 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 50°C. Материал разбавляли 1 М HCl (водной) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным NH₄Cl (2×) и рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% метанол в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, выход 64%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,79 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,55-7,45 (м, 2H), 7,43-7,19 (м, 6H), 5,20 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,81-2,49 (м, 5H).

Пример 20B: 5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидроксинафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00318] Пример 20A (406 мг, 0,802 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (4,0 мл) добавляли к 5% Pd/C (влажный JM # 9) (108 мг, 0,451 ммоль) в 20 мл реакторе RS10 Hastelloy C. Реактор продували аргоном. Смесь перемешивали со скоростью 1200 об/мин под давлением водорода 65 psi при 25°C. Через 16,3 часа реактор вентилировали. Поглощение водорода прекращалось между 9-10 часами. Смесь фильтровали через фильтровальную воронку с полиэтиленовой фриттой, набитой диатомовой землей в виде раствора тетрагидрофурана (ТГФ) (4,0 мл). Катализатор промывали последовательно метанолом (2×) и снова ТГФ. Объединенные фильтрат и промывки концентрировали на роторном испарителе. Остаток помещали под домашний вакуум на 10 минут, чтобы получить пену. Материал растирали с дихлорметаном/гептанами, получая твердое вещество, которое собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении (267 мг, выход 80%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,68 (дд, J=9,0, 1,5 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,11 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,80-2,48 (м, 5H); МС (ИЭР^-) m/z 414,9 [M-H]^-.

Пример 20C. 5-{7-[(3,3-дифторциклобутил)метокси]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00319] Пример 20B (100 мг, 0,240 ммоль) в уксусной кислоте (AcOH) (2,0 мл) добавляли к 10% Pd/C, сухой (26,9 мг, 0,025 ммоль) в реакторе RS10 Hastelloy C. Реактор продували азотом и смесь перемешивали при давлении водорода 130 psi при 25°C в течение 42,75 часов. Из реактора удаляли воздух и реакционную смесь фильтровали, но реакцию сочли незавершенной. Фильтрат объединяли с 5% Pd/C (влажный JM # 9) (377 мг, 1,289 ммоль) и повторно создавали давление в атмосфере водорода (119 psi) в течение 95,6 часов, а затем в водороде (136 psi) в течение дополнительных 24,56 часов. Смесь фильтровали через фильтровальную воронку с полиэтиленовой фриттой, набитой диатомовой землей, промытой метанолом. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм 100 AXIA™ (50 мм×30 мм). Использовали градиент ацетонитрила (A) и 0,1% ацетата аммония в воде (B) при скорости потока 40 мл/мин (0-0,5 минут 25% A, 0,5-8,0 минут линейный градиент 25-100% A, 8,0-9,0 минут 100% A, 9,0-9,1 минут, линейный градиент 100-25% A, 9,1-10,0 минут 25% A) с получением указанного в заголовке соединения (10,2 мг, выход 10%). ¹H ЯМР (500 МГц, 9:1 об./об. ДМСО-d₆/D₂O) δ м.д. 6,43 (с, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,80-3,71 (м, 1H), 3,56-3,44 (м, 2H), 2,84-2,53 (м, 5H), 2,45 (дд, J =J=16,5, 6,2 Гц, 1H), 2,33-2,18 (м, 3H), 1,92-1,79 (м, 1H), 1,79-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР^-) m/z 418,9 [M-H]^-.

Пример 21: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифторбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 120)

[00320] Указанное в заголовке соединение получали с использованием методологий, описанных в Примере 17, с заменой 3,3,3-трифторпропан-1-амина на 4,4,4-трифторбутан-1-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,18 (шир. с, 1H), 7,26 (шир. с, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,41 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,84 (м, 2H), 1,68 (м, 2H).; МС (ИЭР^-) m/z 424 [M-H]^-.

Пример 22: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-метокси-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 121)

Пример 22A: 6-бромо-8-фтор-3,4-дигидронафталин-2(1H)-он

[00321] К суспензии 4-бром-2-фторфенилуксусной кислоты (10,0 г, 42,9 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) при комнатной температуре добавляли N,N-диметилформамид (5 капель), а затем 2 М оксалилхлорид в дихлорметане (23,6 мл, 47,2 ммоль). Через 90 минут реакция была завершена и использовалась непосредственно в следующей реакции без концентрации или дальнейшей обработки. Небольшой образец был взят для аналитического анализа. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,51 (тд, J=9,4, 2,0 Гц, 1H), 7,40-7,26 (м, 2H), 3,63 (с, 2H).

[00322] К раствору трихлорида алюминия (7,44 г, 55,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при -10°C добавляли раствор хлорангидрида сверху с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже -2°C. Перемешивание продолжали 15 минут. В смесь вводили слабую струю этилена (внутренняя температура -4°C). Через 1 час поток газа перекрывали и смесь перемешивали еще 10 минут при -2°C. Реакцию медленно гасили ледяной водой с помощью аликвот из пипетки по 2 мл до тех пор, пока внутренняя температура не переставала повышаться (добавляли приблизительно от 16 до 20 мл воды; внутренняя температура составляла 10°C). Затем добавляли дополнительную воду (500 мл), ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 10 минут до конечной внутренней температуры 20°C. Смесь переносили в делительную воронку, и органическую фазу промывали рассолом; затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 12,6 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки. Небольшой образец был взят для аналитического анализа. ¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d₄) δ м.д. 7,11 (дд, J=2,0, 1,1 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=9,2, 1,9 Гц, 1H), 2,82 (м, 2H), 1,97 (м, 2H).

Пример 22B: 6'-бромо-8'-фтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]

[00323] К раствору продукта из Примера 22A (10,4 г, 42,9 ммоль) и этиленгликоля (14,5 мл, 257 ммоль) в толуоле (100 мл) при комнатной температуре добавляли гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (1,63 г, 8,58 ммоль); колбу снабжали ловушкой Дина-Старка и нагревали до дефлегмации. Через 1 час реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в делительную воронку с этилацетатом (500 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2×300 мл), водой (200 мл) и рассолом (200 мл). Затем органическую фракцию сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (750 г диоксида кремния; 1 час градиентного элюирования от 0% до 20% этилацетат:гептаны) с получением 8,74 г (42,9 ммоль, чистота 90%, выход 63,8%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,29 (дд, J=9,2, 1,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 4,00-3,90 (м, 4H), 2,91 (кажущ. т, J=6,7 Гц, 2H), 2,76 (с, 2H), 1,85 (кажущ. т, J=6,7 Гц, 2H).

Пример 22C 8'-фтор-3',4'-дигидро-1'H-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]-6'-ол

[00324] К раствору продукта Примера 22B (12,1 г, 42,2 ммоль) добавляли воду (3,8 мл, 210 ммоль) и карбонат цезия (28 г, 84 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (100 мл) при комнатной температуре. Предварительный катализатор t-BuBrettPhos Pd G3 (1,4 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (3×вакуум/продувка азотом) с последующим нагреванием до 90°C. Через 90 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и переносили в делительную воронку с водой (200 мл) и этилацетатом (600 мл). К этому добавляли 1 M соляную кислоту (500 мл), чтобы довести pH водной фазы до 3. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой (3×400 мл) и рассолом (1×400 мл); затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Две реакционные партии объединяли и очищали хроматографией (750 г диоксида кремния; градиентное элюирование от 0% до 40% этилацетат:0,1% триэтиламин в гептанах) с получением 9,34 г (41,8 ммоль, 49%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,52 (с, 1H), 6,36 (д, J=9,2 Гц, 2H), 3,99-3,87 (м, 4H), 2,80 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,68 (с, 2H), 1,80 (т, J=6,7 Гц, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 223 [M-H]^-.

Пример 22D. 8'-фтор-6'-[(2-метоксиэтокси)метокси]-3',4'-дигидро-1'H-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]

[00325] К раствору продукта из Примера 22C (3,6628 г, 16,34 ммоль) и 2-метоксиэтоксиметилхлорида (2,77 мл, 24,5 ммоль) в тетрагидрофуране (72 мл) при комнатной температуре добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,71 мл, 32,7 ммоль). Полученный раствор затем нагревали до внутренней температуры 60°C. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (36 мл) и водой (36 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М водным бисульфатом натрия (36 мл), затем рассолом (18 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток загружали в колонку с силикагелем 80 г в дихлорметане и очищали, пропуская градиент 0-30% этилацетата в гептанах, содержащих 0,1% триэтиламина, с получением указанного в заголовке соединения (2,9903 г, 9,57 ммоль, выход 58,6%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,64 (дд, J=2,5, 1,1 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=11,0, 2,4 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,08-3,98 (м, 4H), 3,83-3,76 (м, 2H), 3,59-3,52 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,96 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,85 (с, 2H), 1,96-1,89 (м, 2H); МС (ХИАД⁺) m/z 237 [M-(OCH₂CH₂OCH₃)]⁺.

Пример 22E. 8'-фтор-7'-иодо-6'-[(2-метоксиэтокси)метокси]-3',4'-дигидро-1'H-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]

[00326] К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (4,30 мл, 25,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°C добавляли раствор н-бутиллития (9,49 мл, 23,72 ммоль, 2,5 M в гексане) по каплям, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 7°C. Через 30 минут раствор охлаждали до внутренней температуры -74°C, и затем раствор продукта Примера 22D (4,94 г, 15,82 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) медленно добавляли вдоль стенки колбы с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°C, с последующим добавлением по каплям N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (3,58 мл, 23,72 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при -78°C, затем по каплям добавляли раствор йода (8,03 г, 31,6 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -65°C. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до 0°C. Полученную суспензию гасили смесью 1:1 насыщенного водного хлорида аммония и 1 M водного тиосульфата натрия (50 мл), перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре, а затем экстрагировали этилацетатом (50 мл, 2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и частично концентрировали в вакууме примерно до 50 мл общего объема. Добавляли диоксид кремния (20 г), и полученную суспензию концентрировали в вакууме. Полученный желтый порошок наносили в сухом виде на колонку с силикагелем 120 г и элюировали градиентом 0-30% этилацетата в гептанах, содержащих 0,1% триэтиламина, с получением указанного в заголовке соединения (5,6776 г, 12,96 ммоль, выход 82%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,73 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,09-3,97 (м, 4H), 3,88-3,76 (м, 2H), 3,60-3,52 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,96 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,88 (с, 2H), 1,92 (т, J=6,7 Гц, 2H); МС (ХИАД⁺) m/z 363 [M-(OCH₂CH₂OCH₃)]⁺.

Пример 22F. трет-бутил ({8'-фтор-6'-[(2-метоксиэтокси)метокси]-3',4'-дигидро-1'H-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]-7'-ил}амино)ацетат

[00327] В круглодонной колбе объемом 500 мл объединяли карбонат цезия (7,70 г, 23,63 ммоль), BrettPhos (0,127 г, 0,236 ммоль), предкатализатор BrettPhos Pd G3 (0,214 г, 0,236 ммоль) и продукт из Примера 22E (5,1776 г, 11,81 ммоль). Колбу помещали под вакуум на 5 минут и снова заполняли азотом. Добавляли 1,4-диоксан (104 мл), а затем трет-бутил 2-аминоацетат (1,94 мл, 14,18 ммоль). Полученную суспензию дегазировали 5-кратной засыпкой вакуум/азот, перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре и затем нагревали до внутренней температуры 90°C. Через 2 часа смесь охлаждали до температуры ниже 40°C и добавляли еще одну порцию BettPhos (0,127 г, 0,236 ммоль) и предкатализатора BrettPhos Pd G3 (0,214 г, 0,236 ммоль). Полученную смесь дегазировали с помощью 3-кратной засыпки вакуум/азот, а затем возобновили нагрев до 90°C. Через 90 минут реакционную смесь охлаждали до температуры ниже 40°C и добавляли еще одну порцию BettPhos (0,127 г, 0,236 ммоль) и предкатализатора BrettPhos Pd G3 (0,214 г, 0,236 ммоль). Смесь дегазировали с помощью 3-кратной засыпки вакуум/азот и снова возобновляли нагрев до 90°C. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водным хлоридом аммония (15 мл), разбавляли водой (35 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл, 2×25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток загружали в колонку с силикагелем 80 г в дихлорметане и элюировали градиентом 0-50% этилацетата в гептанах, содержащих 0,1% триэтиламина, с получением указанного в заголовке соединения (4,4284 г, 10,03 ммоль, выход 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6,80-6,55 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,36 (тд, J=6,0, 2,8 Гц, 1H), 4,09-3,97 (м, 4H), 3,93 (дд, J=6,1, 2,0 Гц, 2H), 3,86-3,80 (м, 2H), 3,62-3,51 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 2,88 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,83 (с, 2H), 1,89 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H); МС (ИЭР⁺) m/z 442 [M+H]⁺.

Пример 22G. трет-бутил [{8'-фтор-6'-[(2-метоксиэтокси)метокси]-3',4'-дигидро-1'H-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]-7'-ил}({[(проп-2-ен-1-ил)окси]карбонил}сульфамоил)амино]ацетат

[00328] К раствору хлорсульфонилизоцианата (1,42 мл, 16,29 ммоль) в дихлорметане (48 мл) при 0°C по каплям добавляли аллиловый спирт (1,11 мл, 16,29 ммоль) так, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. Через 30 минут медленно добавляли предварительно полученный раствор продукта Примера 22F (4,7953 г, 10,86 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,79 мл, 21,72 ммоль) в дихлорметане (24 мл), чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°C. Через 30 минут реакционную смесь гасили водой (48 мл), перемешивали в течение 5 минут, а затем слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×24 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М водным бисульфатом натрия (24 мл), а затем новый водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 11,46 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,91 (ддт, J=17,2, 10,6, 5,3 Гц, 1H), 5,37-5,28 (м, 1H), 5,25 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,22 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,14 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,70 (д, J=17,5 Гц, 1H), 4,63-4,48 (м, 4H), 4,08 (д, J=17,6 Гц, 1H), 4,01-3,88 (м, 4H), 3,72 (qt, J=11,2, 4,7 Гц, 2H), 3,46 (т, J=4,7 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 2,87 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,71 (с, 2H), 1,84 (т, J=6,6 Гц, 2H), 1,33 (с, 9H); МС (ИЭР⁺) m/z 622 [M+NH₄]⁺.

Пример 22H. 5-{8'-фтор-6'-[(2-метоксиэтокси)метокси]-3',4'-дигидро-1'H-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-нафталин]-7'-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00329] К раствору продукта Примера 22G (6,57 г, 10,87 ммоль) в метаноле (117 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,251 г, 0,217 ммоль). Полученную суспензию дегазировали 5-кратной засыпкой вакуум/азот, затем добавляли раствор метоксида натрия (14,9 мл, 65,2 ммоль, 25 мас. % в метаноле) и полученную суспензию нагревали до внутренней температуры 60°C. Через 1 час смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (66 мл) и частично концентрировали примерно до общего объема 33 мл для удаления метанола. Полученную суспензию разбавляли этилацетатом (66 мл) и гасили 1 М соляной кислотой (70 мл, конечный pH <3). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×33 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (19 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали через Celite® (5 г одноразовой фритты) и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли ацетонитрил (33 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,6781 г, 10,48 ммоль, выход 96%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,99 3,86 (м, 4H), 3,81 3,69 (м, 2H), 3,50 3,39 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 2,89 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,74 (с, 2H), 1,85 (т, J=6,6 Гц, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 445 [M-H]^-.

Пример 22I. 5-{1-фтор-3-[(2-метоксиэтокси)метокси]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион, триэтиламиновая соль

[00330] Продукт Примера 22H (2,6869 г, 6,02 ммоль) суспендировали в муравьиной кислоте (13,4 мл, 307 ммоль, 88%), быстро превращается в желтую суспензию. Через 15 минут реакционную смесь разбавляли медленным добавлением рассола (54 мл). Водную смесь экстрагировали смесью 2:1 этилацетата и ацетонитрила (3×27 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×13 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К неочищенному раствору добавляли триэтиламин (2,52 мл, 18,06 ммоль) и диоксид кремния (10 г), и полученную суспензию концентрировали в вакууме. Полученный желтый порошок наносили в сухом виде на колонку с силикагелем 80 г и элюировали градиентом 0-20% метанола в дихлорметане, содержащем 0,2% триэтиламина, с получением указанного в заголовке соединения (3,2400 г, 6,02 ммоль, выход 100%) в виде гигроскопичного твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,80-3,71 (м, 2H), 3,50-3,41 (м, 3H), 3,23 (с, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,02 (дд, J=7,6, 5,9 Гц, 2H), 2,56-2,40 (м, 2H); МС (ИЭР⁺) m/z 420 [M+NH₄]⁺.

Пример 22J: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-метокси-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион

[00331] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и 4-метокси-3,3-диметилбутан-1-амина (0,037 г, 0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,464 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 добавлением сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0221 г, 0,051 ммоль, выход 27,7%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,21 (шир. с, 1H), 8,41 (шир. с, 2H), 6,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,49-3,39 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,15-3,07 (м, 1H), 3,06 (с, 2H), 3,04-2,96 (м, 2H), 2,87-2,64 (м, 2H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,68 (дк, J=11,2, 5,7 Гц, 1H), 1,62-1,53 (м, 2H), 0,90 (с, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 430 [M+H]⁺.

Пример 23: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-метокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 122)

[00332] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и 4-метокси-3-(3-метокси-3-метилбутил) амина (0,033 г, 0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,464 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 добавлением сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0162 г, 0,039 ммоль, выход 21%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,21 (с, 1H), 8,42 (с, 2H), 6,47 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,47-3,40 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,09-3,00 (м, 2H), 2,87-2,64 (м, 2H), 2,59-2,50 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 2H), 1,69 (кд, J=11,2, 5,7 Гц, 1H), 1,15 (с, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 416 [M+H]⁺.

Пример 24: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 123)

[00333] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутан-1-амина (0,043 г, 0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,464 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 путем добавления сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0200 г, 0,044 ммоль, выход 23,8%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,20 (с, 1H), 8,44 (с, 2H), 6,47 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,45 (с, 1H), 3,15-3,05 (м, 3H), 2,90-2,64 (м, 2H), 2,59-2,44 (м, 1H), 2,15 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,81 (дд, J=11,4, 5,9 Гц, 2H), 1,76-1,62 (м, 1H), 1,14 (с, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 454 [M+H]⁺.

Пример 25: 5-[1-фтор-3-гидрокси-7-({2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил}амино)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 124)

[00334] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и гидрохлорида 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этан-1-амина (0,053 г, 0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,464 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 путем добавления сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0161 г, 0,036 ммоль, выход 19,2%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,21 (шир. с, 1H), 8,44 (шир. с, 2H), 6,47 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,50-3,39 (м, 1H), 3,16-3,02 (м, 3H), 2,86-2,64 (м, 2H), 2,57-2,51 (м, 1H), 2,17-2,09 (м, 1H), 1,91 (дд, J=10,4, 6,5 Гц, 2H), 1,75-1,62 (м, 1H), 1,01-0,90 (м, 2H), 0,90-0,83 (м, 2H); МС (ИЭР⁺) m/z 452 [M+H]⁺.

Пример 26: 5-{7-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 125)

[00335] Смесь продукта Примера 22I (110 мг, 0,218 ммоль), 2,2-дифтор-2-фенилэтанамина, соли соляной кислоты (85 мг, 0,437 ммоль), триэтиламина (66,3 мг, 0,655 ммоль) и цианоборгидрида натрия (27,5 мг, 0,437 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем медленно добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане (0,983 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле и воде (соотношение 10:1, 5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ [колонка YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм, 25×150 мм, скорость потока 80 мл/мин, 0-65% градиент метанола в буфере (0,025 М водный бикарбонат аммония, pH доведен до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 0,119 ммоль, выход 54%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,04 (шир. с, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,52 (м, 3H), 6,41 (с, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,17 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,73 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,50 (м, 1H); МС (ИЭР-) m/z 454 [M-H]^-.

Пример 27: 5-{7-[(3-циклопропил-2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 126)

[00336] Указанное в заголовке соединение получали с использованием методологий, описанных в Примере 26, заменяя соль соляной кислоты 3-циклопропил-2,2-дифторпропан-1-амина на соль соляной кислоты 2,2-дифтор-2-фенилэтанамина. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,09 (шир. с, 1H), 6,44 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,92 (м, 2H), 1,58 (м, 1H), 0,81 (м, 1H), 0,50 (м, 2H), 0,18 (м, 2H); МС (ИЭР^-) m/z 432 [M-H]^-.

Пример 28: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 127)

[00337] К раствору продукта из Примера 22I (0,107 г, 0,199 ммоль) и 4-амино-2-метилбутан-2-ола (0,033 мл, 0,298 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,015 г, 0,238 ммоль). Через 19 часов по каплям добавляли раствор HCl (0,497 мл, 1,987 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 путем добавления сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,04679 г, 0,117 ммоль, выход 58,7%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 6,41 (с, 1H), 3,94 (с, 2H), 2,93-2,56 (м, 6H), 2,21 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 1,90 (дд, J=11,9, 6,0 Гц, 1H), 1,53 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,45 (дт, J=13,4, 7,5 Гц, 1H), 1,09 (с, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 402 [M+H]⁺.

Пример 29: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[метил(3-метилбутил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 128)

[00338] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и гидрохлорида метил(3-метилбутил)амина (0,038 г, 0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,464 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 путем добавления сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0106 г, 0,027 ммоль, выход 14,3%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,40 (шир. с, 1H), 9,22 (с, 1H), 6,47 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,62 (шир. с, 1H), 3,21-3,08 (м, 2H), 3,06-2,96 (м, 1H), 2,90-2,69 (м, 6H), 2,15 (шир. д, J=11,5 Гц, 1H), 1,68-1,48 (м, 3H), 0,92 (д, J=6,3 Гц, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 400 [M+H]⁺.

Пример 30: 5-{1-фтор-3-гидрокси-7-[(4-метилпентил)амино]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 129)

[00339] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и 4-метилпентан-1-амина (0,028 г, 0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,464 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 путем добавления сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0105 г, 0,026 ммоль, выход 14,2%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,20 (с, 1H), 8,31 (шир. с, 2H), 6,47 (д, J=1,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,08 (дд, J=16,0, 5,5 Гц, 1H), 3,03-2,95 (м, 2H), 2,77 (кт, J=17,4, 8,2 Гц, 2H), 2,57-2,43 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,72-1,60 (м, 1H), 1,63-1,50 (м, 2H), 1,28-1,13 (м, 2H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H); МС (ИЭР⁺) m/z 400 [M+H]⁺.

Пример 31: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[4,4,4-трифтор-3-гидрокси-3-(трифторметил)бутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 130)

[00340] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и 4-амино-1,1,1-трифтор-2-(трифторметил)бутан-2-ола (0,059 г, 0,0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,462 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 путем добавления сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0354 г, 0,069 ммоль, выход 37,4%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,19 (с, 1H), 8,43 (шир. с, 2H), 7,07 (шир. с, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,19 (т, J=7,8 Гц, 2H), 3,04 (дд, J=16,2, 5,3 Гц, 1H), 2,76 (кт, J=17,4, 5,4 Гц, 2H), 2,54-2,43 (м, 1H), 2,29-2,21 (м, 2H), 2,08 (д, J=13,1 Гц, 1H), 1,66 (кд, J=10,5, 5,3 Гц, 1H); МС (ИЭР⁺) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 32: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 131)

[00341] К раствору продукта из Примера 22I (0,100 г, 0,186 ммоль) и гидрохлорида 4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутан-1-амина (0,064 г, 0,279 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли цианоборгидрид натрия (0,014 г, 0,223 ммоль). Через 3 часа по каплям добавляли раствор HCl (0,464 мл, 1,857 ммоль, 4 М в диоксане) (интенсивное газовыделение). Через 90 минут реакционную смесь разбавляли ацетонитрилом (3 мл) и водой (1 мл). Добавляли Celite® (1 г) и смесь концентрировали в вакууме. Полученную смесь наносили в сухом виде на колонку C18 с обращенной фазой Teledyne ISCO 100 г, элюируя градиентом 5-100% метанола в буфере (0,025 М бикарбоната аммония в воде, подкисленной до pH 7 путем добавления сухого льда), с получением указанного в заголовке соединения (0,0177 г, 0,036 ммоль, выход 19,3%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,24 (с, 1H), 8,59 (шир. с, 2H), 6,48 (с, 1H), 4,23 (ддт, J=11,1, 8,5, 4,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,50 (с, 1H), 3,21 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,06 (дд, J=16,0, 5,4 Гц, 1H), 2,78 (кт, J=17,4, 8,4 Гц, 2H), 2,60-2,43 (м, 1H), 2,21 -2,06 (м, 3H), 1,71 (кд, J=10,7, 5,4 Гц, 1H); МС (ИЭР⁺) m/z 510 [M+H]⁺.

Пример 33: 5-{7-[(2,2-дифторпропил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 132)

[00342] Указанное в заголовке соединение получали с использованием методологий, описанных в Примере 17, с заменой 3,3,3-трифторпропан-1-амина на 2,2-дифторпропан-1-амин. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 9,15 (шир. с, 1H), 6,44 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,52 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,71 (т, J=19 Гц, 3H), 1,59 (м, 1H); МС (ИЭР^-) m/z 392 [M-H]^-.

Пример 34: 5-{(7R)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 133)

[00343] Продукт Примера 2 (100 мг, 0,261 ммоль) разделяли препаративной хиральной SFC. Препаративная SFC была выполнена на системе THAR/Waters SFC 80, работающей под управлением программного обеспечения SuperChrom™. Препаративная система SFC была оборудована 8-позиционным переключателем препаративной колонки, насосом CO₂, насосом модификатора, автоматическим регулятором противодавления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракций. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO₂, подаваемого дьюаром абсолютно сухого несертифицированного CO₂ под давлением 350 psi с модификатором метанола (0,1% триэтиламина) при скорости потока 70 г/мин. Колонка находилась при температуре окружающей среды, а регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Образец растворяли в смеси метанол:диметилсульфоксид (70:30) при концентрации 5 мг/мл. Образец загружали в поток модификатора инъекциями по 2 мл (10 мг). Подвижная фаза содержалась изократически при 45% сорастворителе:CO₂. Сбор фракций запускался по времени. Прибор был оснащен колонкой CHIRALPAK® IC с внутренним диаметром 21 мм×250 мм с частицами длиной 5 мкм. Пик энантиомера более позднего элюирования дает указанное в заголовке соединение (26 мг, 0,068 ммоль, выход 52%). Данные ¹H ЯМР и МС были идентичны данным из Примера 2. Абсолютную стереохимию предварительно приписали по аналогии с порядком элюирования хроматографией для продукта Примера 19.

Пример 35: 5-{(7S)-7-[(2-циклопропилэтил)амино]-1-фтор-3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 134)

[00344] Продукт Примера 2 (100 мг, 0,261 ммоль) разделяли препаративной хиральной SFC. Препаративная SFC была выполнена на системе THAR/Waters SFC 80, работающей под управлением программного обеспечения SuperChrom™. Препаративная система SFC была оборудована 8-позиционным переключателем препаративной колонки, насосом CO₂, насосом модификатора, автоматическим регулятором противодавления (ABPR), УФ-детектором и 6-позиционным коллектором фракций. Подвижная фаза состояла из сверхкритического CO₂, подаваемого дьюаром абсолютно сухого несертифицированного CO₂ под давлением 350 psi с модификатором метанола (0,1% триэтиламина) при скорости потока 70 г/мин. Колонка находилась при температуре окружающей среды, а регулятор противодавления был настроен на поддержание 100 бар. Образец растворяли в смеси метанол:диметилсульфоксид (70:30) при концентрации 5 мг/мл. Образец загружали в поток модификатора инъекциями по 2 мл (10 мг). Подвижная фаза содержалась изократически при 45% сорастворителе:CO₂. Сбор фракций запускался по времени. Прибор был оснащен колонкой CHIRALPAK® IC с внутренним диаметром 21 мм×250 мм с частицами длиной 5 мкм. Пик энантиомера, элюируемый ранее, дает указанное в заголовке соединение (25,7 мг, 0,067 ммоль, выход 51,4%). Данные ¹H ЯМР и МС были идентичны данным из Примера 2. Абсолютную стереохимию предварительно приписали по аналогии с порядком элюирования хроматографией для продукта Примера 18.

Пример 36: 5-(1-фтор-3-гидрокси-7-{[2-(пиридин-2-ил)этил]амино}-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 135)

[00345] Указанное в заголовке соединение получали с использованием методологий, описанных в Примере 26, с заменой хлористоводородной соли 2,2-дифтор-2-фенилэтанамина на 2-(пиридин-2-ил)этанамин. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,51 (дд, J=6, 2 Гц, 1H), 7,74 (дт, J=2, 7 Гц, 1H), 7,31 (шир. д, J=7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=7, 6 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,13 (т, J=7 Гц, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,46 (м, 1H); МС (ИЭР^-) m/z 419 [M-1]^-.

Пример 37: 5-{(7RS)-1-фтор-3-гидрокси-7-[(3RS)-пирролидин-3-ил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-1,1,3-трион (Соединение 136)

Пример 37A: трет-бутил 3-[6-(бензилокси)-8-фтор-7-(1,1,4-триоксо-1λ⁶,2,5-тиадиазолидин-2-ил)нафталин-2-ил]-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат

[00346] К продукту Примера 1G в диоксане (20 мл) добавляли трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (3,05 г, 10,32 ммоль) и 1 М карбонат натрия (12,90 мл, 25,8 ммоль). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (497 мг, 0,43 ммоль), и реакционную смесь продували N₂ в течение 5 минут. Затем смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (сухая загрузка диатомовой землей, 5% CH₃OH в CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г, 6,77 ммоль, выход 79%) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,87-7,80 (м, 2H), 7,75 (д, J=12,7 Гц, 1H), 7,60-7,52 (м, 2H), 7,41-7,35 (м, 3H), 7,35-7,28 (м, 1H), 6,59-6,52 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,53 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,26 (д, J=12,0 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 1,47 (д, J=10,6 Гц, 9H); МС (ХИАД^-) m/z 551 [M-H]^-.