N,N'-КОМПЛЕКС ДИБРОМДИ-[(4-(БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ]ПАЛЛАДИЯ (II), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2019 года по МПК C07F15/00 C07D231/12 A61K31/28 A61K31/415 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области координационной химии и медицине, в частности, к новому химическому соединению, проявляющему противоопухолевую активность.

Известны комплексы дихлор-бис(пиразол)палладий(II) и дихлор-бис(пиразол)платины(II), проявляющие противораковую активность в отношении линии раковых клеток CaSki, HeLa и р53 Jurkat Т [F.K. Keter, S. Kanyanda, S.S.L. Lyantagaye, J. Darkwa, D.J.G. Rees, M. Meyer. In vitro evaluation of dichloro-bis(pyrazole)palladium(II) and dichloro-bis(pyrazole)platinum(II) complexes as anticancer agents // Cancer Chemother. Pharmacol, 2008, 63, 127-138]. Наибольшей активностью среди изученных комплексов обладает дихлор-бис(пиразол)платины(II) со значением LD₅₀ 20 мкМ (цисплатин 70 мкМ). Известны комплексы [C.V. Barra, F.V. Rocha, A.V. G. Netto, В. Shimura, R.C.G. Frem, А.Е. Mauro, I.Z. Carlos, S.R. Ananias, M.B. Quilles. New palladium(II) complexes with pyrazole ligands. Part I. Synthesis, spectral and thermal studies, and antitumor evaluation // J. Therm. Anal. Calorim., 2011, 106, 483-488] палладия(II) с 3,5-диметил-4-иодпиразольным лигандом, не проявляющие цитотоксическую активность в отношении линии раковых клеток (аденокарциномы) - LM3 и LP07.

Известны транс-палладий(II) комплексы с 5-гидразин-1,3-диметил-4-нитро-1H-пиразольными лигандами, проявляющие цитотоксический эффект в отношении чешуйчатоклеточной карциномы головы и шеи [A.S. Abu-Surrah, K.A.A. Safieh, I.M. Ahmad, M.Y. Abdalla, M.T. Ayou, A.K. Qaroush, A.M. Abu-Mahtheieh. New palladium(II) complexes bearing pyrazole-based Schiff base ligands: Synthesis, characterization and cytotoxicity // Eur. J. Med. Chem., 2010, V. 45, 2, 471-475]. Установлено, что заместители (-OMe, -Cl, -ОН) в ароматическом фрагменте лиганда не оказывают влияние на ингибирующую активность. Цитотоксический эффект палладиевых(II) комплексов на линии SQ20B зависят от дозы и значительная гибель клеток (60%) наблюдается при 0.5 мМ.

В качестве прототипа и препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou. // Eur J Pharmacol 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.].

Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечно-сосудистую и центрально-нервную системы, кроме того его синтез многостадиен.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих противоопухолевой активностью.

Технический результат - получение биологически активного нового химического вещества, обладающего противоопухолевой активностью.

Сущность изобретения: N,N'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1):

проявляющий противоопухолевую активность.

Указанное соединение и его свойство в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) с бромидом палладия (3) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол: бромид палладия, равном 2:1, при температуре 15-25°С, предпочтительно 20°С и атмосферном давлении в течение 3-5 ч, предпочтительно 4 ч. Повышение температуры реакции выше 25°С (например, 60°С) или понижение температуры ниже 15°С (например, 0°С) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II). Бидентантный реагент 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол синтезирован по методике [Н.С. Ахмадиев, В.Р. Ахметова, Т.Ф. Бойко, А.Г. Ибрагимов. Катализируемая никелем многокомпонентная гетероциклизация 2,4-пентандиона в сульфанилметил-1H-пиразолы // ХГС, 2018, №3(54), 344 -350].

Пример 1

Синтез N,N'-комплекса дихлорди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).

В стеклянном сосуде при комнатной температуре растворяют 0.0745 г (0.28 ммоль) бромида палладия(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.1301 г (0.56 ммоль) 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 4 ч. Образовавшийся желтый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.1508 г (74%) N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).

Таблица 1

Примеры синтеза N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II)

Все опыты проводили при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол (2): бромид палладия (3), равном 2:1.

Реакции протекают по схеме:

N,N'-Комплексы дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) общей формулы (1) образуется только с участием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) и бромида палладия (3), взятыми в мольном соотношении 2:1.

Спектральные характеристики соединения (1).

N,N'-Комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) (1).

Порошок желтого цвета, Тпл=166-168°С. ИК-спектр, ν, см^-1: 278, 359, 382, 477, 710, 1070, 1295, 1581, 3079, 3469. Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, Гц): 2.10 (с, 6Н, СН₃); 2.48 (с, 6Н, СН₃); 3.46 (с, 4Н, PzCH₂S); 3.63 (с, 4Н, SCH₂Ph); 7.21-7.32 (м, 10Н, Ar), 13.21 (с, 2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 8.21 (СН₃); 13.89 (СН₃); 23.87 (PzCH₂S); 35.80 (SCH₂Ph); 113.47 (C-4,10); 127.31 (C-19,32); 128.87 (C-18,20,31,32); 129.26 (C-17,21,30,34); 138.63 (C-3,11); 141.91 (C-16,29); 149.23 (C-5,9). Спектр ЯМР ¹⁵N (δ, м.д.): 177.03 и 205.02 (NH). Найдено (%): С, 42.87; H, 4.46; N, 7.48; S, 8.91; Br, 21.63. C₂₆H₃₂Br₂N₄PdS₂. Вычислено (%): С, 42.73; H, 4.41; N, 7.67; Pd, 14.56; S, 8.77; Br, 21.86.

Оценка противоопухолевой активности соединения формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали Pt-содержащий Цисплатин.

В целом, значение ингибирующей концентрации IC₅₀ для соединения (1), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение для культуры Jurcat составляет 0.75 мкМ. В случае с концентрацией цисплатина для клеток линии Jurcat - она составляет 0.69 мкМ (таблица 2). Активность соединения (1) на уровне препарата сравнения в отношении клеточной линии U937, но несколько менее активно в отношении клеточной линии К562. Таким образом, соединение (1) может быть выбрано в качестве соединения для изучения апоптозиндуцирующей активности.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N,N'-комплексу дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1),

Данное соединение проявляет противоопухолевую активность и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего противораковой активностью. 2 табл., 1 пр.

N,N'-Комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1),

проявляющий противоопухолевую активность.