МНОГОЯДЕРНЫЕ БИЛИГАНДНЫЕ N,O-КОМПЛЕКСЫ ПАЛЛАДИЯ(II) И ПЛАТИНЫ(II) с 1-[(ДИМЕТИЛАМИНО)МЕТИЛ]-2-НАФТОЛОМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2022 года по МПК C07F15/00 A61K31/282 A61K31/295 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к области координационной и медицинской химии, в частности, к синтезу новых металлорганических соединений, проявляющих противоопухолевую активность, конкретно, моноядерным билигандным N,O-комплексам палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1):

N,O-Комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1) проявляют противоопухолевую активность и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.

Известен способ [ W., Paz J., Carrasco F., Vaisberg A., Spodine E., Manzur J., Hennig L., Sieler J., Blaurock S., Beyer L. Synthesis and Characterization of New Palladium(II) Thiosemicarbazone Complexes and Their Cytotoxic Activity against Various Human Tumor Cell Lines // Bioinorg. Chem. Appl. 2013, 2-12] получения моноядерного билигандного N,S-комплекса палладия (2) реакцией 4-фенил-тиосемикарбазона с K₂PdCl₄ при мольном соотношении 2:1. Комплекс (2) проявляет противоопухолевую активность в отношении карциномы простаты DU145 и клеток хронического миелогенного лейкоза K562 с низкими значениями ингибирующей концентрации.

Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).

Известен способ [Belli Dell' Amico D., Colalillo M, Via L.D., Dell' Acqua M., Garcia-Argaez A.N., Hyeraci M., Labella L., Marchetti F., Samaritani S. Synthesis and reactivity of cytotoxic platinum(II) complexes of bidentate oximes: a step towards the functionalization of bioactive complexes // Eur. J. Inorg. Chem. 2018, 1589] получения моноядерного монолигандного N,O-комплекса платины(II) (3) реакцией оксима с trans-[PtCl(μ-Cl)(PPh₃)]₂ при мольном соотношении 1:1. Комплекс (3) проявляет антипролиферативную активность на клеточных линиях HeLa и А2780.

Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).

Наиболее близким к заявляемому способу (прототип) является способ [Iwata S., Takahashi Н., Ihara A., Hiramatsu K., Adachi J., Kawamorita S., Komiya N., Naota T. Synthesis, structures, and solid-state phosphorescence characteristics of trans-bis(salicylaldiminato)Pt(II) complexes bearing perpendicular N-aryl functionalities // Trans. Met. Chem. 2018, 43, 115] получения транс-бис(салицилальдиминато)Pt(II) комплексов (4) реакцией N-(салицилидин)арилиминов с PtCl₂(CH₃CN)₂ при мольном соотношении 2:1 в среде диметилсульфоксида при 110°С в течение 18 ч.

Изучение противоопухолевой активности данных моноядерных билигандных комплексов платины не проводилось. Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).

При изучении цитотоксической активности новых моноядерных билигандных Pd- и Pt-комплексов в качестве препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action // Eur. J. Pharmacol, 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М: Новая Волна, 2005. - 989 с.].

Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечно-сосудистую и центрально-нервную системы.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ на основе металл(Pd,Pt)органических соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью.

Решение задачи достигается тем, что в качестве металл органических веществ с противораковой активностью используются моноядерные билигандные N,O-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1).

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Заявляемые соединения формулы (1) синтезируют взаимодействием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола с ацетатом палладия (для получения соединения 1а), или с тетрахлороплатинатом калия (для получения соединения 1б) при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол : ацетат палладия(II) или при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол : тетрахлороплатинат калия(II) 2:1 в этаноле при температуре 50°С и атмосферном давлении в течение 1-3 ч, предпочтительно 2 ч. Выход N,О-комплексов 1а,b составляет 47-92%.

Реакции протекают по схеме:

N,О-Комплекс палладия(II) общей формулы (1а) образуется только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и ацетата палладия(II), взятыми в мольном соотношении 2:1.

N,О-Комплекс платины(II) общей формулы (1b) образуется только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и тетрахлороплатината калия, взятыми в мольном соотношении 2:1.

Методика получения моноядерных N,О-комплексов палладия(II) и платины(И) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).

Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и 5 мл этанола, затем добавляют 0.11 г (0.5 ммоль) ацетата палладия(И) и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси CHCl₃-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют кристаллы моноядерного N,O-комплекса (1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}палладия(II) (1а) с выходом 89%.

Пример 2. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола в 5 мл этанола, затем добавляют 0.21 г (0.5 ммоль) тетрахлороплатината(II) калия растворенного в 5 мл воды и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси CHCl₃-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют кристаллы моноядерного N,О-комплекса {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}платины(II) (1b) с выходом 52%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол: соль палладия(II) или платины(II), равном 2:1, в этаноле при 50°С.

Спектральные характеристики соединений (1а,b).

N,O-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}палладия(II) (1а).

Желтые кристаллы. Т.пл. 222-224°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 1). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, 400 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 2.75 (с, 12Н; (CH₃)₂N); 3.65 (с, 4Н, CH₂N); 7.08-7.76 (с, 12Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 100.6 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 48.25 (CH₃)₂N); 57.06 (CH₂N); 116.88, 119.50, 121.02, 124.44, 126.28, 127.07, 128.96, 129.82, 134.21 (C_Ar), 165.71 (С-ОН). ИК-спектр, ν, см^-1: 588, 747, 818, 844, 979, 1024, 1246, 1590, 1615. УФ-спектр (CHCl₃, λ_max, нм): 280.92, 291.56, 321.29, 406.22. MALDI TOF/TOF: m/z (%): 506.0835 [М]+, М (mass calculated) 506.1186. C₂₆H₂₈N₂O₂Pd.

N,О-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}платины(II) (1b).

Оранжевые кристаллы. Т.пл. 150-152°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 2). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, 400 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 2.75 (с, 12Н; (CH₃)₂N); 3.65 (с, 4Н, CH₂N); 7.09 - 7.76 (с, 12Н, H_Ar). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 100.6 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 48.25 (CH₃)₂N); 57.08 (CH₂N); 116.84, 119.49, 121.00, 124.45, 126.27, 127.08, 128.96, 129.82, 134.23 (C_Ar), 165.77 (С-ОН). ИК спектр, ν, см^-1: 304, 340, 483, 610, 733, 843, 1011, 1270, 1377, 1462, 1568. УФ-спектр (CHCl₃, λ_max, нм): 279.64, 292.94, 320.11, 644.52. MALDI TOF/TOF: m/z (%):595.1375 [М]+, М (mass calculated) 595.1799. C₂₆H₂₈N₂O₂Pt.

Оценка противоопухолевой активности соединений формулы (1а,b) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали цисплатин.

В целом значение ингибирующей концентрации IC₅₀ для соединения (1а,b), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD, варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение IC₅₀ для культур Jurcat, K562, U937 демонстрирует соединение 1а. Активность соединения (1b) превышает более чем в 139 раз препарат сравнения Цисплатин в отношении клеточной линии K562 и U937, и в 90 раз в отношении клеточной линии Jurkat (Таблица 2).

Таким образом, соединения (1а,b) являются более активными цитостатиками, чем цисплатин, причем моноядерный билигандный комплекс платины 1а проявляет большую цитотоксическую активность, чем комплекс 1b.

Предлагаемое изобретение относится к области координационной и медицинской химии, в частности к новым моноядерным билигандным N,О-комплексам палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1). Предложенные комплексные соединения проявляют цитотоксическую активность и могут использоваться в качестве средств, обладающих противоопухолевой активностью. 3 н.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 2 пр.

1. Моноядерные билигандные N,O-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1):

2. Способ получения моноядерных билигандных N,О-комплексов палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1):

заключающийся во взаимодействии 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола с ацетатом палладия(II) или тетрахлороплатинатом калия при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол:ацетат палладия(II) или тетрахлороплатинат калия, равном 2:1, в среде этанола при 50°С и атмосферном давлении в течение 1-3 ч.

3. Применение моноядерных билигандных N,О-комплексов палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1) в качестве средств, обладающих противоопухолевой активностью.