ГЛАЗНАЯ ПЛЕНКА Российский патент 2006 года по МПК A61K38/17 

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при лечении травматических повреждений, трофических нарушений и химических ожогов конъюнктивы и роговицы глаза.

Известно несколько лекарственных препаратов, способствующих регенерации тканей глаза при различных повреждениях. Например, "Стекловидное тело", препарат из стекловидного тела глаза крупного рогатого скота, "Керакол" - из высушенной и измельченной роговицы крупного рогатого скота, эффективны при кератитах, язвах и ожогах роговой оболочки и при других поражениях глаза (М.Д. Машковский "Лекарственные средства" 1997 г., часть 2, 110 с.).

В настоящее время широко применяются коллагеновые покрытия на основе хряща. Коллаген значительно стимулирует процессы репаративной регенерации за счет ауторегуляции роста соединительной ткани (А.Б.Шехтер. "Стимулирующее влияние коллагена и хондроэтинсульфатов на образование соединительной ткани - Новосибирск, 1972, т.1, c.51-53).

Общим недостатком данных препаратов является неоднородность с роговичной тканью глаза, что приводит к разрушению естественной защитной пленки роговицы. При частых применениях происходит неполноценное восстановление оптических свойств роговицы из-за отсутствия в тканях хряща специфических мукополисахаридов роговичной ткани - кератансульфатов.

В офтальмологии используют коллагеновое покрытие на основе склер глаз свиней, полученное путем щелочно-солевой обработки, нейтрализации, промывки, растворения коллагена, сушки с одновременным формированием тонкого прозрачного сферического покрытия (А.С. СССР №1321420, кл. А 61 К 37/12, 1987).

Указанное покрытие обладает большой прозрачностью, более выраженным и биостимулирующими свойствами по сравнению с названными аналогами.

Однако при всех своих положительных свойствах эта пленка обладает существенными недостатками: для получения самой пленки необходимы длительные химические реакции, что не исключает нарушения структуры пленки, процесс трудоемкий, в несколько этапов, с большими материальными затруднениями.

Одним из существенных достижений в области фармации глазных лекарственных форм явилось создание глазных лекарственных пленок на основе биодеструктирующих полимеров, обеспечивающих непрерывную подачу в конъюнктиву глаза лекарственного препарата.

Наиболее близким по технической сущности является глазная пленка, содержащая водорастворимую смесь гликозаминогликанов, полиакриламид, пиобактериофаг поливалентный очищенный, жидкий при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Смесь гликозаминогликанов1,0Полиакриламид94,0Пиобактериофаг поливалентный очищенный жидкий5,0

(Патент РФ №2160074, A 61 F 9/00, А 61 К 38/17, 2000 г.).

Однако при всех своих положительных свойствах эта пленка обладает существенными недостатками: препарат получают из нативной роговицы глаз крупного рогатого скота, он не является гомологичным человеческому организму. Для получения глазных пленок используют измельченную нативную роговицу крупного рогатого скота, из которой выделяют смесь гликозаминогликанов, которая имеет примеси сопутствующих веществ, и поэтому пленка получается желтоватой и непрозрачной. Присутствие примесей отрицательно сказывается на достижении терапевтического эффекта.

Пиобактериофаг поливалентный, очищенный, жидкий - действует на стафилакокки, стрептококки, эшерихий коли, псевдомонас аэругиноза.

Каждый вид фага распознает в качестве мишени только определенный серотип одного вида бактерий. Применение пиобактериофага поливалентного очищенного, жидкого может вызвать токсический эффект за счет массовой гибели микроорганизмов, бактерий.

Обязательным условием хранения пиобактериофага поливалентного очищенного, жидкого является температура 6±4°С в сухом темном месте.

Для получения терапевтического эффекта пленку, содержащую смесь гликозаминогликанов, полученных из роговицы глаз крупного рогатого скота, полиакриламид и пиобактериофаг поливалентный, жидкий очищенный, необходимо три раза в день помещать на поверхность роговицы.

Следует отметить, что характер биологического действия полиакриамидов с различной молекулярной массой неодинаков [Полимеры в фармации. /Под редакцией чл. - корр. АМН проф. А.И. Тенцовой и проф. М.Т. Алюшина. М.: Медицина 1985 г., с.84].

Нами была поставлена задача разработать препарат на основе гликозаминогликанов (ГАГ), полученных из ткани гомогенной человеческому организму, обладающий большей прозрачностью, пролонгированным действием, сокращающим сроки лечения и возможность хранить его при комнатной температуре.

Для решения поставленной задачи предложена глазная пленка, содержащая водорастворимую смесь гликозаминогликанов, отличающаяся тем, что она содержит выделенные из плаценты человека смесь гликозаминогликанов, глицерин, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, нипагин при следующих соотношениях компонентов, мас.%

Смесь гликозаминогликанов плацентарных0,05-0,5Глицерин0,25-1,0Поливинилпирролидон0,25-1,5Метилцеллюлоза1,5-5,0Нипагин0,05Вода очищеннаяОстальное

ГАГ из плаценты человека являются смесью, состоящей из гиалуроновой кислоты (46-57%) и гепарина с гепарансульфатами (2-7%). Высокая степень очистки (95%) ГАГ достигается посредством многостадийного процесса освобождения щелочного экстракта плаценты.

Остаточное содержание белков и нуклеиновых кислот не более 3%. Плаценту человека подвергают тестированию на инфицирование ВИЧ, гепатит и сифилис.

Поливинилпирролидон (ПВПр) получают радикальной полимеризацией мономеров, чаще всего в воде. ПВПр - бесцветный и прозрачный термопластический полимер с молекулярной массой 10000-1000000. Очень хорошо растворим в воде.

Метилцеллюлоза (МЦ) представляет собой простой эфир целлюлозы и метилового спирта. МЦ представляет собой белый или слегка желтоватый порошкообразный, гранулированный или волокнистый продукт без запаха и вкуса с насыпной массой 280-500 кг/см³, плотностью 1,29-1,31 г/см³, показатели преломления 1,490. Растворима в холодной воде. (А.И. Тенцова, М.Т. Алюшин. Полимеры в фармации. М.: Медицина, 1985, 11 с. и 61 с.).

Нипагин - метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты.

Представляет собой белые кристаллы, без запаха и вкуса порошок, плохо растворимый в воде. По антисептическим свойствам в значительной степени превосходит фенол и широко используется в офтальмологии.

Глицерин - густая прозрачная бесцветная жидкость, смешивается с водой. Показатель преломления 1,4710-1,4744.

Способ получения глазной пленки.

В асептических условиях в стерильной подставке растворяют гликозаминогликаны в очищенной воде, метилцеллюлозу заливают горячей очищенной водой до 80-90°С, взятой в количестве 0,5 от требуемого для получения раствора количества, и помещают в холодную камеру для образования прозрачного геля. Затем при комнатной температуре к гелю метилцеллюлозы прибавляют поливинилпирролидон и глицерин. К полученной прозрачной массе примешивают раствор гликозаминогликанов и консервант. Полученную массу развешивают в чистые, сухие чашки Петри по 25,0 г.Чашки помещают в сушильный шкаф при температуре 38-40°С. Из полученной пленочной массы с помощью специального приспособления в виде железной трубки диаметром 7 мм вырезают глазные пленки. Стерилизацию глазных пленок осуществляют γ-облучением при дозе 20 кГр или обработкой этиленоксида с углеродом диоксидом.

Предлагаемая пленка овальной формы с ровными краями и гладкой поверхностью размером 9*4, 6*0,35 мм и средним весом 15 мг. При введении в конъюнктивальную полость она смачивается слезной жидкостью и через 10-15 секунд становиться эластичной вследствие образования монослоя полимерного раствора. В течение 40-60 секунд глаз адаптируется к введенной ГЛП и в дальнейшем пациент не ощущает дискомфорт. Динамика растворения лекарственной пленки характеризуется следующими этапами. Через 10-15 минут наблюдается деформирование краев пленки, через 20-30 минут она превращается в вязкий, но еще сохраняющий форму сгусток полимера, совмещающийся со слезной жидкостью. Через 40-50 минут при визуальном наблюдении в конъюнктивальном мешке обнаруживаются отдельные фрагменты пленки и через 75-90 минут полимер полностью растворяется в конъюнктивальной полости. Образующийся при этом раствор, содержащий действующее вещество, равномерно распределяется и создает на поверхности глазного яблока тонкую пленку, не затуманивающую зрение, т.к. коэффициент рефракции раствора и слезной жидкости одинаковы. Поскольку растворение глазных лекарственных пленок происходит постепенно, поступление действующего вещества в глазные среды осуществляется равномерно в течение заданного срока, что позволяет обеспечить постоянно поддерживающую дозу вещества.

Оценка качества пленок.

Определяют среднюю массу пленки. Полученная пленка удовлетворяет требованиям оценки качества по средней массе пленок (не должна превышать ±10%).

Определяют растворимость пленки в воде. Используют прибор "Качающаяся корзинка", установили, что пленка обладает пролонгирующими свойствами. Проводят измерения при определении потери в массе при высушивании пленок. Пленка отвечает требованиям оценки качества по содержанию влаги. Определяют рН водного раствора глазных пленок с ГАГ, и оно равно 6,9. рН глазной пленки максимально приближено к рН слезной жидкости (7,4).

Количественное определение гликозаминогликанов в глазных лекарственных пленках.

Содержание ГАГ определяют по количеству уроновых кислот в препарате карбозоновым методом, представленным в ВФС на ГАГ плацентарные.

Методика: точную навеску пленки растворяют в 1 мл очищенной воды. К 0,5 мл полученного раствора добавляют 3 мл смеси серной концентрированной кислоты и буры. Помещают на водяную баню на 10 минут при температуре 96-98°С. После этого приливают 0,1 мл 0,1% спиртового раствора карбазола и вновь помещают на водяную баню на 15 минут. Параллельно ставят контрольный опыт, в котором вместо исследуемого вещества берут чистую полимерную основу. Оптическую плотность раствора измеряют на спектрофотометре при длине волны 530 нм. Количественное содержание ГАГ определяем по графику (см. в кольце описания).

Для экспериментальной проверки заявленной глазной пленки были приготовлены прописи, содержащие различные количества ГАГ плацентарных, глицерин, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, нипагин.

Наилучшие результаты были получены при концентрациях смеси гликозаминогликанов - 0,1; глицерина - 0,5; поливинилпирролидона - 0,5; метилцеллюлозы - 3,0; нипагина - 0,05 при однократном нанесении пленки на роговицу.

При менее 0,05 ГАГ плацентарных глазная лекарственная пленка не будет обладать должным терапевтическим эффектом, при более 0,5 ГАГ плацентарных усиления терапевтического эффекта не наблюдается. При введении в пленку менее 0,25 поливинилпирролидона и менее 1,5 метилцеллюлозы не наблюдается пролонгированного действия, а при более 1,5 ПВПр и 5,0 МЦ полученная пленка не отвечает требованиям оценки качества.

Пример 1. Способ приготовления глазной пленки. В асептических условиях в стерильной подставке растворяют 0,05 г ГАГ плацентарных в 97,9 мл воды очищенной, 1,5 г метилцеллюлозы заливают 50 мл горячей очищенной воды, нагретой до 80-90°С, и помещают в холодильную камеру для образования прозрачного геля. Затем при комнатной температуре к гелю метилцеллюлозы добавляют 0,25 г ПВПр и 0,25 г глицерина. К полученной прозрачной массе примешивают раствор гликозаминогликанов и 0,05 г консерванта (Нипагин). Полученную массу развешивают в чистые, сухие чашки Петри по 25,0 г. При температуре 38-40°С. Из полученной пленочной массы с помощью специального приспособления вырезают глазную пленку.

Компоненты берут в соотношении, мас.%:

ГАГ плацентарные0,05Глицерин0,25ПВПр0,25Метилцеллюлоза1,5Нипагин0,05Вода очищенная97,90

При взятом соотношении глазная пленка получается не прочная и быстро растворяется.

Пример 2.

Способ приготовления аналогичен примеру 1. Глазную пленку получают при следующем соотношении компонентов, мас.%:

ГАГ плацентарные0,1Глицерин0,5ПВПр0,5Метилцеллюлоза3,0Нипагин0,05Вода очищенная95,85

Приготовленная лекарственная пленка в указанном соотношении компонентов отвечает требованиям оценки качества ГЛП: поверхность пленок ровная, нет трещин, разрывов, эластичные, прозрачные, блестящие.

Пример 3.

Способ приготовления аналогичен примеру 1. Глазную пленку получают при следующем соотношении компонентов, мас.%:

ГАГ плацентарные0,5Глицерин1,0ПВПр1,5Метилцеллюлоза5,0Нипагин0,05Вода очищенная91,95

При взятом соотношении компонентов глазная пленка медленно растворяется и не отвечает физико-химическим свойствам (поверхность шероховатая).

Способ применения.

После получения несквозного дефекта роговицы в правый глаз кролика закладывают глазную пленку 1 раз в день. Левый глаз служит контролем: закапывают 30% раствор сульфацила натрия 1 раз в день. На первые сутки: изменения в парных глазах аналогичные (инъекция сосудов склеры, дефекты эпителия и передних стромальных слоев 5*5 мм).

На третьи сутки в опытном глазу дефект роговицы уменьшился вдвое, глублежащие срезы в норме.

На седьмые сутки: полная эпителизация в опытном глазу, флюоресцеиновый тест отрицательный.

На четырнадцатые сутки: роговица прозрачна, глаз спокоен.

Гистологические, электронно-микроскопические исследования и радиоизотопные исследования доказывают, что полная эпителизация роговицы наступает на седьмые сутки. Результаты морфологического исследования подтверждают, что ускоряется заживление раневой поверхности под влиянием предложенной глазной пленки. Глазные пленки удобны в применении, обладают пролонгированными и адгезивными свойствами. Возможно использование в амбулаторных условиях на этапах транспортировки больных при массовых поражениях; сокращаются сроки лечения больных на 3-4 дня и улучшают функциональные исходы.

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при лечении травматических повреждений глаза, трофических нарушений, химических ожогов. Глазная пленка содержит гликозаминогликаны плацентарные, глицерин, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, нипагин и воду очищенную. Изобретение обеспечивает удобство в применении, обладает пролонгированными свойствами и необходимой прозрачностью, хранится при комнатной температуре и позволяет сократить сроки лечения.

Глазная пленка на основе биологически активного вещества, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества используют выделенную из плаценты человека водорастворимую смесь гликозаминогликанов и дополнительно содержит глицерин, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, нипагин и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Гликозаминогликаны плацентарные0,05-0,5Глицерин0,25-1,0Поливинилпирролидон0,25-1,5Метилцеллюлоза1,5-5,0Нипагин0,05Вода очищеннаяОстальное