РАСЧЕТ ИНДИВИДУАЛЬНОГО РИСКА САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ПАЦИЕНТОВ С ПОДАГРОЙ Российский патент 2023 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 A61B5/107 

Изобретение относится к медицине, в частности - к ревматологии, и может использоваться для вычисления индивидуального риска сахарного диабета 2 типа (СД2) у пациентов с подагрой в лечебно-профилактических учреждениях, стационарах.

СД2 - хроническое заболевание, при котором отмечается стойкое увеличение содержания глюкозы в крови, возникающее вследствие относительного или абсолютного недостатка гормона инсулина или нарушения его взаимодействия с клетками организма. СД2 характеризуется хроническим течением и нарушением всех видов обмена веществ (углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого), риском тяжелых осложнений, высоким уровнем инвалидизации и ранней смертности, при этом заболеваемость и распространенность экспоненциально увеличивается, что актуализирует его высокую социальную значимость [Glovaci D, Fan W, Wong ND. Epidemiology of Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. Curr Cardiol Rep.2019; 21(4):21. Published 2019 Mar 4. doi:10.1007/sl 1886-019-1107-y], [Viigimaa M, Sachinidis A, Toumpourleka M, Koutsampasopoulos K, Alliksoo S, Titma T. Macrovascular Complications of Type 2 Diabetes Mellitus. Curr Vase Pharmacol. 2020; 18(2): 110-116. doi: 10.2174/1570161117666190405165151.1].

Параллельно происходит рост распространенности подагры, также не вызывающий сомнений: выявлено 60%-ное увеличение распространенности подагры всего за 10 лет [Wallace KL, Riedel АА, Joseph-Ridge N, Wortmann R. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population. J Rheumatol. 2004;31(8): 1582-1587]. Описано множество факторов риска, которые способствуют возникновению или прогрессированию подагры, среди которых возраст, мужской пол, ожирение, употребление алкоголя и различных лекарственных препаратов [Menon A, Roddy Е. Update on factors predisposing to gout. Int J Clin Rheumat 2009;4:75-87. doi: 10.2217/17584272.4.1.75. Singh JA, Reddy SG, Kundukulam J. Risk factors for gout and prevention: a systematic review of the literature. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(2): 192-202. doi: 10.1097/BOR.0b013e3283438e13].

Наряду с этим подагра ассоциируется с высокой, намного превышающей популяционную, частотой СД2 [Liu Q, Gamble G, Pickering K, Morton S, Dal-beth N. Prevalence and clinical factors associated with gout in patients with diabetes and prediabetes. Rheumatology (Oxford). 2012;51(4):757-759. doi:10.1093/rheumatology/ker384], достигающей 25-29%. Y.H. Rho, N. Lu, C.E. Peloquin, A. Man, Y. Zhu, Y. Zhang, et al. Independent impact of gout on the risk of diabetes mellitus among women and men: a population-based, BMI-matched cohort study. Ann Rheum Dis, 75 (2016), pp.91-95.

Оба заболевания имеют большое количество общих факторов риска, но это может служить лишь частичным объяснением почти вдвое большему, чем в популяции, выявлению СД2 у пациентов с подагрой [Rho YH, Lu N, Peloquin СЕ, et al. Independent impact of gout on the risk of diabetes mellitus among women and men: a population-based, BMI-matched cohort study. Ann Rheum Dis. 2016;75(l):91-95. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205827. Li C, Hsieh MC, Chang SJ. Metabolic syndrome, diabetes, and hyperuricemia. Curr Opin Rheumatol. 2013;25(2):210-216. doi: 10.1097/BOR.ObO 13e32835d951 e].

H.K. Choi и соавт.проспективно изучили связь между подагрой и риском возникновения СД2 в течение 6 лет у 11351 мужчин с высоким профилем сердечно-сосудистого риска и установили, что мужчины с подагрой подвержены более высокому риску развития диабета независимо от других известных факторов [Choi HK, De Vera MA, Krishnan E. Gout and the risk of type 2 diabetes among men with a high cardiovascular risk profile. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1567-70. doi:10.1093/rheumatology/ken305]. S.C. Kim и соавт.показали, что подагра ассоциировалась с большим риском развития СД2 по сравнению с остеоартритом, в том числе, после поправки на потенциальные искажающие факторы [Kim SC, Liu J, Solomon DH. Risk of incident diabetes in patients with gout: a cohort study. Arthritis Rheumatol. 2015;67(1):273-280. doi:10.1002/art.38918.21].

Предполагается, что в генезе СД2 у пациентов с подагрой участвуют факторы, присущие собственно подагре, - гиперурикемия (ГУ), микрокристаллическое воспаление, проявляющееся приступами острого артрита, формированием в организме крупных скоплений уратов (тофусов) [van der Schaft N, Brahimaj A, Wen KX, Franco OH, Dehghan A. The association between serum uric acid and the incidence of prediabetes and type 2 diabetes mellitus: The Rotterdam Study. PLoS One. 2017;12(6):e0179482. Published 2017 Jun 20. doi: 10.1371/journal.pone.0179482, Kodama S, Saito K, Yachi Y, et al. Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(9): 1737-1742. doi: 10.2337/dc09-0288].

Причина влияния подагры на риск СД2 до конца не известна, предполагается влияние как повышенного уровня мочевой кислоты (МК) крови, так и микрокристаллического воспаления, а также повышенной активности фермента ксантиноксидазы (КО) [Thottam GE, Krasnokutsky S, Pillinger MH. Gout and Metabolic Syndrome: a Tangled Web. Curr Rheumatol Rep.2017;19(10):60. Published 2017 Aug 26. doi:10.1007/s 11926-017-0688-y. Li X, Meng X, Gao X, et al. Elevated Serum Xanthine Oxidase Activity Is Associated With the Development of Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study [published correction appears in Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):494]. Diabetes Care. 2018;41(4):884-890. doi:10.2337/dcl7-1434. Sunagawa S, Shirakura T, Hokama N, et al. Activity of xanthine oxidase in plasma correlates with indices of insulin resistance and liver dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome: A pilot exploratory study. J Diabetes Investig. 2019;10(1):94-103. doi:10.1111/jdi.12870]. По данным популяционных исследований, около 10% населения - больные СД2 с явным или скрыто протекающим заболеванием; около 18% - больные с ранними, предшествующими СД2 нарушениями углеводного обмена; и около 20% - лица, входящие в группу риска по развитию СД2, но имеющие нормогликемию [Harmonizing Hemoglobin A1c Testing. NGSP News Archive: Summer 2009 Meetings. URL: http://www.ngsp.orgyCAC2009.asp]. При этом суммы, затраченные на раннее выявление и коррекцию данных состояний, несопоставимо меньше расходов здравоохранения на лечение осложнений СД2 [Harmonizing Hemoglobin Ale Testing. NGSP News Archive: Summer 2009 Meetings. URL: http://www.ngsp.orgyCAC2009.asp].

Раннее выявление СД2 и своевременная коррекция уровня гликемии доказанно приводит к снижению рисков осложнений СД2 и смертности. Так, снижение гликированного гемоглобина на 1% приводит к более чем двукратному уменьшению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, увеличению продолжительности жизни больных [ACCORD Study Group, Buse JB, Bigger JT, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i. doi:10.1016/j.amjcard.2007.03.003, Alvarez Guisasola F., Mavros P., Nocea G., Alemao E., Alexander С.М., Yin D. Glycaemic control among patients with type 2 diabetes mellitus in seven European countries: findings from the Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management (RECAPDM) study // Diabetes, obesity & metabolism. 2008. Vol.10, Suppl. 1. P. 8-15. American Diabetes Association. 69th Scientific Sessions (2009). URL: http://professional.diabetes.org/Congress_Display.aspx?CID=579091. При этом конкретной методики расчета индивидуального риска СД2 у пациентов с подагрой не разработано, а имеющиеся опросники, такие как FINDRISK, не учитывают факторов риска СД2, относящихся непосредственно к подагре, включая только факторы риска СД2 [Мустафина С.В., Рымар О.Д., Сазонова О.В., Щербакова Л.В., Воевода М.И. Валидизация финской шкалы риска «FINDRISK» на европеоидной популяции Сибири // Сахарный диабет. - 2016. - Т.19. - №2. - С.113-118. doi: 10.14341/DM200418-10Д].

Таким образом, своевременное выявление пациентов с нарушением углеводного обмена или имеющих высокий и очень высокий риск развития СД2 именно у пациентов с подагрой представляется крайне важной задачей.

Решаемой в настоящем изобретении технической проблемой являлось создание легкого и быстрого способа оценки риска развития СД2 у пациентов с подагрой, учитывающего показатели, доступные любому врачу: исследование уровней мочевой кислоты сыворотки, физикальный осмотр, сбор анамнеза, что входит в рутинную практику врача любой специальности.

Достигаемым техническим результатом предлагаемого способа является экспресс-оценка риска развития СД2 у пациентов с подагрой на любом этапе наблюдения пациента.

Точность выявления таких пациентов обеспечивается разработанным набором критериев, которые приведены в формуле изобретения. Предлагаемый способ поможет врачам практического здравоохранения на амбулаторном этапе принять необходимые меры профилактики развития СД2 у пациентов с подагрой, имеющих высокий риск развития СД2.

Таким образом, предлагаемый способ, помимо расчета индивидуального риска развития СД2, предполагает возможность решения технической проблемы проведения первичной профилактики заболевания, в том числе медикаментозной при наличии высокого риска, что позволит снизить риск его развития и улучшить качество жизни больных подагрой, а также предотвратить значительные расходы на лечение СД2 и его осложнений.

Разработанный способ возможно применять в амбулаторной практике и стационарах. Критериями отбора пациентов являлось отсутствие диагностированного диабета.

Критерием эффективности является расчет индивидуального риска развития СД2 с распределением по группам риска (см. схему на рис. 1).

Для достижения технического результата предлагаемого способа предлагается оценка риска развития СД2 по специальной формуле с включением как общепринятых факторов риска диабета, так и факторов, имеющих к подагре непосредственное отношение. Исследование уровня мочевой кислоты (МК) входит в рутинное обследование всех пациентов с подагрой, остальные данные могут быть выяснены путем сбора анамнеза, жалоб, осмотра. Согласно полученной модели, оценка риска СД2 для каждого пациента проводят с помощью следующего выражения: , где Р - риск, число е=2,718 - это экспонента, число Эйлера, а значение Y определяют по следующей формуле методом подстановки индивидуальных значений показателей каждого пациента, где значение каждого из показателей принимают за 0 баллов, если он отсутствует, и за 1 балл, если он имеется в наличии:

Y = 0,925*Y1 + 0,223*Y2 + 0,439*Y3 + 0,301*Y4 + 1,497*Y5 + 0,947*Y6 + 0,118*Y7 + 0,432*Y8 + 0,846*Y9 - 4,056;

где Y1 - наличие СД2 у родственников первой линии родства: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y2 - недостаточность физической нагрузки: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y3 - несбалансированное питание: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y4 - возраст старше 45 лет: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y5 - наличие обострений подагры более 4 раз в год: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y6 - наличие тофусов: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y7 - ИМТ > 30 кг/м2: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y8 - наличие АГ: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y9 - уровень МК > 480 мкмоль/л: есть - 1 балл, нет - 0 баллов.

На основании полученных данных определяют риск развития СД2 у пациента: при вычисленных значениях Р<0,5 - низкий риск СД2, при значениях 0,5 и выше - высокий риск развития СД2.

Чувствительность модели составила 40,7%, специфичность - 91,6%. Множественный коэффициент детерминации R2 составил 0,301.

Способ осуществляют следующим образом.

Анамнестические данные могут быть получены при опросе пациента. Для определения достаточности физической нагрузки применяется вопрос из опросника FINDRISK, валидизированного во многих странах, включая Россию: «Делаете ли Вы физические упражнения или ходите в среднем темпе по 30 минут каждый день, не менее 3 часов в течение недели?». Также сбалансированность питания определяется наличием в ежедневном рационе овощей, фруктов и ягод [Мустафина С.В., Рымар О.Д., Сазонова О.В., Щербакова Л.В., Воевода М.И. Валидизация финской шкалы риска «FINDRISC» на европеоидной популяции Сибири // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19. - №2. - С. 113-118 (см. с. 115, таблица 1), doi: 10.14341/DM200418-10. Lindstrom J, Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care. 2003:26(3):725-31. doi: 10.2337/diacare.26.3.725].

При осмотре оценивается: наличие тофусов, антропометрические параметры: рост, масса тела, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 24,9 кг/м² расценивался как нормальный, от 25 до 29,9 кг/м² соответствовал избыточной массе тела, >30 кг/м² - ожирению [Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-253]. Абдоминальное ожирение (AO) диагностировалось при ОТ ≥ 94 см у мужчин и ≥80 см у женщин. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.

У пациента с подагрой, обратившегося к врачу первичного звена или ревматологу на любом этапе обращения, проводят исследование крови для определения уровня мочевой кислоты (МК) сыворотки крови натощак. При уровне МК ≥ 480 мкмоль/л присваивают «1 балл», при значении <480 мкмоль/л - «0 баллов», после расчета индекса массы тела (ИМТ) при выявлении ИМТ > 30 кг/м2 присваивается «1 балл», при значении ИМТ < 30 кг/м2 - «0 баллов», при выявлении тофусов - «1 балл», при отсутствии тофусов - «0 баллов», при наличии артериальной гипертензии (АГ) - «1 балл», при отсутствии АГ - «0 баллов», при наличии СД2 у родственников первой линии родства - «1 балл», при отсутствии СД2 у родственников первой линии родства - «0 баллов», при выявлении при опросе факта недостаточности физической нагрузки присваивается «1 балл», при наличии достаточной физической нагрузки - «0 баллов», при выявлении факта наличия несбалансированного питания - «1 балл», при сбалансированном питании - «0 баллов», при выявлении возраста пациента старше 45 лет - «1 балл», младше 45 лет - «0 баллов», при наличии более 4 обострений в год подагры - «1 балл», менее 4 обострений - «0 баллов».

На основании полученных данных определяют риск развития СД2 у пациента - Р, по приведенной выше формуле.

Предлагаемый способ расчета индивидуального риска развития СД2 был применен у 541 пациента с подагрой, обследованных на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой».

Исходно для выявления факторов, ассоциирующихся с развитием СД2 у пациентов с подагрой, была использована многофакторная логистическая регрессия. В модель включены следующие факторы: пол, наличие СД2 у родственников 1-й и 2-й линии родства, недостаточная физическая активность, несбалансированное питание, возраст ≥45 лет, ≥4 обострений подагры в год, наличие подкожных тофусов, ИМТ ≥ 30 кг/м², наличие АГ, прием глюкокортикоидов (ГК), диуретиков, скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м², сывороточный уровень МК ≥ 420 мкмоль/л, МК ≥ 480 мкмоль/л.

После проведения анализа факторами, оказывающими влияние на риск СД2 оставались: Y1 - наличие СД2 у родственников первой линии родства, Y2 - недостаточность физической нагрузки, Y3 - несбалансированное питание, Y4 - возраст старше 45 лет, Y5 - наличие обострений подагры более 4 раз в год, Y6 - наличие тофусов, Y7 - ИМТ > 30 кг/м², Y8 - наличие АГ, Y9 - уровень МК > 480 мкмоль/л.

Указанный технический результат достигается благодаря использованию способа экспресс-оценки риска развития СД2 у больных подагрой.

Пример №1

Пациент Б., 50 лет, страдает тофусной подагрой 9 лет (на момент 1 визита), имеет отягощенную наследственность (мать) по СД2, в анамнезе наличие АГ, отмечает факт недостаточной физической нагрузки и несбалансированного питания, более 4 обострений в год, уровень мочевой кислоты 567 мкмоль/л, ИМТ 32 кг/м², уровень глюкозы в сыворотке 5,87 ммоль/л, в динамике 7,2 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин 5,9%, в динамике 6,7%.

По данным расчета риск развития СД2 составил, при Y1=1, Y2=1, Y3=1, Y4=1; Y5=1, Y6=0, Y7=1, Y8=1, Y9=1, P=0,725 > 0,5, риск СД2 высокий, по результатам проспективного наблюдения (2,8 лет) пациент развил СД2.

Пример №2

Пациент А., 64 г., страдает безтофусной подагрой 9 месяцев (на момент 1 визита), наличие отягощенной наследственности по СД2 отрицает, как и факт недостаточной физической нагрузки и несбалансированного питания, в анамнезе наличие АГ, отмечает более 4 обострений подагры в год, уровень мочевой кислоты 808 мкмоль/л, ИМТ 32,8 кг/м², уровень глюкозы в сыворотке 5,12 ммоль/л, в динамике 6,2 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин 5,9%, в динамике 6,6%.

По данным расчета риск развития СД2 составил, при Y1=0, Y2=0, Y3=0, Y4=1, Y5=1, Y6=0, Y7=1, Y8=1, Y9=1, P=-0,8620,5, риск СД2 низкий, по результатам проспективного наблюдения (7,8 лет) пациент не развил СД2.

Пример №3

Пациент А, 60 лет, страдает тофусной подагрой 6 лет (на момент 1 визита), наличие отягощенной наследственности по СД отрицает, как и факт недостаточной физической нагрузки, признает факт несбалансированного питания, в анамнезе наличие АГ, отмечает более 4 обострений в год, уровень мочевой кислоты 523 мкмоль/л, ИМТ 28,4 кг/м², уровень глюкозы в сыворотке 4,78 ммоль/л, в динамике 4,87 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин 5,2%, в динамике 5,5%.

По данным расчета риск развития СД2 составил, при Y1=0, Y2=0, Y3=1, Y4=l, Y5=1, Y6=1, Y7=0, Y8=1, Y9=1, P=0,397 < 0,5, риск СД2 низкий, по результатам проспективного наблюдения (4,6 лет) пациент не развил СД2.

Работа проводилась в ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой.

Изобретение относится к медицине, ревматологии. У пациента с подагрой, не имеющего СД2 и обратившегося к врачу первичного звена или ревматологу, собирают данные анамнеза, жалоб и осмотра, а также проводят измерение уровня мочевой кислоты (МК) сыворотки крови натощак. Далее необходимые данные кодируют: при уровне МК ≥ 480 мкмоль/л присваивают «1 балл», при значении <480 мкмоль/л - «0 баллов», после расчета индекса массы тела (ИМТ) при выявлении ИМТ > 30 кг/м² присваивается «1 балл», при значении ИМТ < 30 кг/м²- «0 баллов», при выявлении тофусов - «1 балл», при отсутствии тофусов - «0 баллов», при наличии артериальной гипертонии (АГ) - «1 балл», при отсутствии АГ - «0 баллов», при наличии наличие СД2 у родственников первой линии родства - «1 балл», при отсутствии СД2 у родственников первой линии родства - «0 баллов», при выявлении при опросе факта недостаточности физической нагрузки присваивается «1 балл», при наличии достаточной физической нагрузки - «0 баллов», при выявлении факта наличия несбалансированного питания - «1 балл», при сбалансированном питании - «0 баллов», при выявлении возраста старше 45 лет - «1 балл», младше 45 лет - «0 баллов», при наличии более 4 обострений подагры в год - «1 балл», менее 4 обострений подагры в год - «0 баллов». Оценку риска СД2 для каждого больного вычисляется с помощью оригинального математического выражения (Р). При значениях Р<0,5 - низкий риск СД2, при значениях 0,5 и выше - высокий риск развития СД2. Способ обеспечивает экспресс-оценку риска развития СД2 у пациентов с подагрой на любом этапе наблюдения пациента. 1 ил., 3 пр.

Способ расчета индивидуального риска развития сахарного диабета 2 типа (СД2) у пациентов с подагрой, отличающийся тем, что

у пациента с подагрой, не имеющего при осмотре диагноза СД2, определяют следующие показатели путем сбора анамнеза, жалоб, осмотра: наличие СД2 у родственников первой линии родства, недостаточность физической нагрузки, несбалансированное питание, возраст пациента старше 45 лет, обострения подагры более 4 раз в год, наличие тофусов, индекс массы тела (ИМТ), наличие артериальной гипертензии (АГ),

также проводят исследование крови для определения уровня мочевой кислоты (МК) сыворотки крови натощак;

оценку риска СД2 для каждого пациента вычисляют с помощью следующего выражения:

где Р - риск, число е=2,718 - экспонента, а значение Y определяют по следующей формуле методом подстановки индивидуальных значений показателей каждого пациента:

Y = 0,925*Y1 + 0,223*Y2 + 0,439*Y3 + 0,301*Y4 + 1,497*Y5 + 0,947*Y6 + 0,118*Y7 + 0,432*Y8 + 0,846*Y9 - 4,056;

где Y1 - наличие СД2 у родственников первой линии родства: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y2 - недостаточность физической нагрузки: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y3 - несбалансированное питание: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y4 - возраст старше 45 лет: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y5 - наличие обострений подагры более 4 раз в год: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y6 - наличие тофусов: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y7 - ИМТ больше 30 кг/м²: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y8 - наличие АГ: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

Y9 - уровень МК больше или равно 480 мкмоль/л: есть - 1 балл, нет - 0 баллов;

на основании полученных данных определяют риск развития СД2 у пациента: при вычисленных значениях Р меньше 0,5 - низкий риск СД2, при значениях 0,5 и выше - высокий риск развития СД2.