Полимерный гель для локальной антибактериальной терапии инфекционных осложнений травм и операций на опорно-двигательном аппарате и способ его приготовления Российский патент 2024 года по МПК A61K31/7036 A61K47/20 A61K47/58 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения инфекционных осложнений травм и операций на опорно-двигательном аппарате, а также осложненных инфекций кожи и мягких тканей.

Глубокая инфекция области хирургического вмешательства является одним из наиболее серьезных осложнений после травм и травматолого-ортопедических операций с установкой различных имплантатов (компоненты эндопротезов, металлоконструкции для внеочагового остеосинтеза, якоря для артроскопических операций и пр.). Для инфекционного процесса, ассоциированного травмой и установкой ортопедических имплантатов, характерна высокая частота рецидивирования и хронизации, что обусловлено фенотипическим разнообразием существования возбудителей в организме пациента. Помимо широкоизвестных состояний существования микробных патогенов в виде планктонных форм и в составе биопленок (сесильные формы), доказана интернализация бактериальных клеток в эукариотические (фибробласты, остеобласты и пр.), а также их проникновение и колонизация остеоцитарно-лакунарно канальцевой сети кости [1.]. За исключением планктонной формы остальные метаболические состояния бактерий характеризуются устойчивостью к высоким концентрациям противомикробных препаратов и факторам иммунной защиты макроорганизма, что обеспечивает их долгосрочное выживание [2.;3.]. Известно, что эффективные в отношении сформированных биопленок концентрации (МИБК - минимальная ингибирующая биопленку концентрация) на порядок превышают МИК, которые эффективны в отношении планктонных форм микроорганизмов [4.;5.].

С учетом имеющихся особенностей патогенеза инфекции после травм и операций на опорно-двигательном аппарате сформированы подходы к ее лечению: всегда необходимо выполнять хирургическую санацию области очага инфекции, которая в большинстве случаев требует удаления инфицированного имплантата, на фоне антибактериальной терапии [6.]. При этом низкие концентрации антибиотиков в очаге инфекции расположенном в костях при системном введении препаратов обуславливают необходимость дополнительного применения локальных антимикробных средств. Чаще всего носителем антимикробного препарата является костный цемент на основе метилметакрилата из которого формируют временную конструкцию (антимикробный спейсер) и устанавливают ее в область удаленного имплантата. Однако применение такого подхода требует повторного хирургического вмешательства для замены спейсера на постоянный эндопротез или биодеградируемый остеозамещающий материал. Кроме того, известно, что из костного цемента может выходить не более 10% импрегнирующего его антибиотика, что приводит к очень короткому периоду сохранения антимикробной активности. Альтернативой применения костного цемента, импрегнированного антибиотиком, является интраоперационное применение различных композиций, в том числе гелей [7.].

Из существующего уровня техники известен гель DAC - препарат на основе гиалуроната натрия для создания кратковременного локального депо антибиотиков в операционной ране. Авторы позиционируют, что за счет его высокой вязкости и хорошей адгезии геля на металлических поверхностях ортопедических конструкций, он в течение 3 суток препятствует прикреплению к ним бактерий [8.]. Гель можно смешивать ex temporo с антибиотиками, тогда до момента растворения геля, содержащийся в нем антибиотик, оказывает и антимикробное действие. Существенным недостатком данного геля является невозможность дополнительного введения препарата в область хирургического вмешательства через дренаж или катетер, чтобы продлить антимикробную активность. Кроме того, данный препарат не зарегистрирован на территории РФ и недоступен для применения в клинической практике.

Из существующего уровня техники известно и широко применяется во время операций повидон-йод - комплекс йода с поливинилпирролидоном (ПВП). Препарат характеризуется бактерицидным действием на грамположительные и грамотрицательные бактерии и обладает более продолжительным действием по сравнению с раствором неорганического йода. Данный препарат можно применять в дренажных системах разбавляя от 10 до 100 раз [9.]. Имеются данные о действии данного препарата на микробные биопленки [10.]. Недостатком данного препарата является снижение его бактерицидного действия в присутствии крови. Кроме того, его нельзя применять при аллергических реакциях на препараты йода в анамнезе.

Из существующего уровня техники известно, что 25% и 30% растворы димексида (диметилсульфоксида) способны разрушать микробные биопленки [11.] и способ промывания гнойных ран с применением вакуум-промывного дренажа 30% раствором диметилсульфоксида (ДМСО) со скоростью 30 капель в минуту [12.], однако, при наличии имплантатов в области гнойного очага, применение вакуумно-промывных систем не рекомендуется.

Из существующего уровня техники известна также металл-полимерная композиция для местного применения, содержащая высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (ПВП низкомолекулярный медицинский) - повиаргол [13.]. Инструкция по применению позволяет вводить повиаргол в полости при хроническом остеомиелите 3% раствором в течение 2-3 дней. Однако антимикробное действие препарата резко ослабляется в растворах NaCl, поэтому использование его в 0.9% растворе NaCl не рекомендуется, что делает невозможным его интаоперационное применение, т.к. по технологии проведения вторичной хирургической обработки гнойный очаг после раствора антисептика промывают большим объемом физраствора.

Из уровня техники известно усиление бактерицидной активности в отношении S.aureus путем смешивания равных долей наночастиц серебра (препарат для ветеринарии арговит) и концентрата ДМСО с содержанием действующего вещества 1000мг/мл (RU 2765284 C1). Однако данное средство предназначено для наружного применения в ветеринарии.

Из существующего уровня техники известна многокомпонентная антимикробная фармацевтическая композиция для местного применения и способ ее получения (US2013267486), содержащая в своем составе антибактериальный агент, сополимер поливинилпирролидон-винилацетат (ПВП/ВА) в количестве от 30% до 60 масс.%, воду в количестве от 20% до 40 масс.%, летучий растворитель в количестве от 10% до 25 масс.%; и желирующий агент. В качестве антибактериального агента в фармацевтической композиции может быть использован широкий спектр известных веществ, например, гентамицин, неомицин, стрептомицин, цефподоксим проксетил, клиндамицин, линкомицин, эритромицин, бацитрацин, грамицидин (ы), ванкомицин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, фусетрафициклин, тетрациклин, фуситетрациклин. кислота, сульфацетамид, метронидазол, пероксид бензоила и дапсон, фармацевтически приемлемая соль вышеупомянутых агентов и их смеси. Однако известно, что ПВП очень гигроскопичен [14.], что при введении его большого количества (заявлено - 30-60 масс.%) приведет к обильному раневому отделяемому. Кроме того, в материалах описания изобретения отсутствует указание на возможность введения данной композиции через дренажи и катетеры.

Из уровня техники также известны антимикробные гели на основе ПВП, содержащие комбинацию фосфомицина и гентамицина (RU 2746709 C1), изготовленные различными способами [15.]. Известные гидрогели имеют широкий спектр антимикробной активности, включающий грамположительные и грамотрицательные бактерии. Способы изготовления указанных композиций ведут к получению гелей высокой вязкости, что было техническим результатом их разработки, однако, это не позволяет вводить их через дренаж или катетер в область инфекционного очага. Исследования на лабораторных животных показали, что они не оказывают системного токсического действия, длительно сохраняют антимикробную активность и не разлагаются [16.;17.], что является положительным свойством при выполнении двухэтапного лечения, когда введенные на первом этапе в область хирургического вмешательства гели будут существовать и оказывать антимикробное действие до купирования инфекции и выполнения следующего этапа хирургического лечения, во время которого остаток геля можно будет удалить. Однако недостаток указанных композиций в том, что их нельзя использовать при одноэтапном хирургическом лечении инфекции и вводить в очаг инфекции по установленному дренажу для снятия выраженных гнойно-воспалительных явлений.

Из уровня техники известен способ, предлагающий применение различных составов, содержащих окислитель и буферное соединение в растворителе (WO 2017/127040 А2). В качестве окислителя авторы предлагают использовать различные соединения, являющиеся сильными окислителями: водный раствор пероксодисульфата натрия в количестве 0.50-35,70 мас.%. и гидроксида натрия в количестве 0,50-40.00 мас.%; водный раствор нитрита калия в количестве 0,50-75.70 мас.%) и бензилтриметиламмония гидроксида в количестве 0,50-40.00 мас.%; Ν-оксид Ν-метилморфолин в количестве 0.50-50,00 мас.%) и третбутилат калия в количестве 0.50-35,00 мас.% в диметилсульфоксиде; водный раствор гексаииамоферрата калия в количестве 0.50-3 1 .65 мас.% и гидроксида калия в количестве 0.50-54.1 0 мас.%: водный раствор аммоний-церий ( IV ) нитрата в количестве 0,50-58,50 мас.% и муравьиной кислоты в количестве 0,50-85,00 мас.%; водный раствор бромата натрия в количестве 0.50-28.50 мас.% и гидроксида натрия в количестве 0.50-40.00 мас.%; раствор дихромата натрия в количестве 0,50-30,00 мас.% и уксусной кислоты в количестве 0,50-80,00 мас.% в диметилсульфоксиде: раствор тетраалкиламмония хлорида в количестве 1,0-70,00 мас.% и метилсульфоповой кислоты в количестве 0,50-75,00 мас.% в диметилсульфоксиде; раствор тетраоксид диазота в количестве 0.50-35,00 мас.%) и лимонной кислоты в количестве 0.50-80,00 мас.% в диметилсульфоксиде; раствор диэтиламина в количестве 4,50-45,00 мас.% и диоксида серы в количестве 1 ,50-25,00 мас.% в диметилсульфоксиде, а так же другие схожие системы, содержащие органические и неорганические окислители и буферные вещества. Предполагается, что непосредственный контакт предложенной композиции с микробной биопленкой будет нарушать ее структуру и оказывать бактерицидное действие на перешедшие в планктонную форму бактерии. Несмотря на то, что авторы заявляют медицину, как одну из областей применения своего изобретения, и приводят в качестве примера обработку зубного канала в стоматологии, заявленные вещества, за исключением диметилсульфоксида, являются агрессивными окислителями или щелочами, не зарегистрированными как лекарственные препараты. Необходимо также отметить, что объем полости в канале зуба отличается от объема полости в области хирургического вмешательства при имплантат- на 1-2 порядка, следовательно, будет требовать применения большего объема средства, что может вызвать повреждение тканей макроорганизма. Авторы предлагают применять ДМСО в качестве растворителя, при этом в большинстве прописей итоговое содержание указанного вещества существенно превышает рекомендованные для промывания ран [12.]. К примеру, в прописи 0,50-30,00 мас.% и уксусной кислоты в количестве 0,50-80,00 мас.% в диметилсульфоксиде, максимальное содержание ДМСО составляет 99%, а рекомендованное к использованию составляет не более 25% [18.].

Известно, что ДМСО оказывает противовоспалительное действие, а также увеличивает всасывание в ткани и усиливает действие различных лекарственных средств, включая антибиотики. Так, препарат повышает чувствительность микроорганизмов к бела-лактамным антибиотикам и к аминогликозидам (гентамицину, амикацину) [12.]. Кроме того известно, что чувствительность таких бактерий, как P.aeruginosa к амикацину в разы превышает таковую к гентамицину [19.].

Прототипом разрабатываемой композиции является известное многокомпонентное антимикробное средство (RU 2535156 C1), представляющее собой водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона, содержащий антимикробные препараты: антибиотик - гентамицин и антисептик - диоксидин, при следующем соотношении компонентов: гентамицина сульфат - 0,96 г, диоксидин - 1,0 г, среднемолекулярный ПВП медицинский - 10,0 г, вода дистиллированная - до 100,0 мл. Активность указанной композиции показана только в отношении S.aureus, как основного возбудителя инфекции в травматологии и ортопедии. Однако средство было предназначено только для профилактики имплантат-ассоциированной инфекции путем интраоперационного орошения тканей в области хирургического вмешательства и устанавливаемых конструкций, при этом в его составе отсутствуют компоненты, обладающие противовоспалительной активностью и усиливающие проникающую способность активных веществ. Кроме того, способ получения средства-прототипа заключается в простом растворении компонентов в воде в стерильных условиях, отсутствуют данные об активности предлагаемого средства в отношении полирезистентных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также информация о возможностях его стерилизации.

Задача, на решение которой направлено изобретение, состоит в разработке композиции для локальной антимикробной терапии и способа ее приготовления, лишенных вышеперечисленных недостатков.

Технический результат состоит в том, что предложенный состав и способ приготовления позволяют получить стерильный антимикробный гель широкого спектра действия для локальной антибактериальной терапии инфекционных осложнений травм и операций на опорно-двигательном аппарате, характеризующийся наличием противоспалительного действия и повышенной диффузией в окружающие ткани, а также в отсутствии необходимости приготовления геля в стерильных условиях из-за возможности стерилизации конечного продукта при его производстве промышленным способом, что обеспечивается автоклавированием разработанной композиции в условиях, при которых не разрушается структура ПВП и сохраняется антимикробная активность получаемого геля.

Технический результат достигается за счет того, что предлагаемый гель для локальной антибактериальной терапии инфекционных осложнений травм и операций на опорно-двигательном аппарате содержит в составе: диметилсульфоксида 5-25 масс.%, гентамицина сульфат - 1 масс.% или амикацина сульфат - 5,0 масс.%, диоксидин - 1,0 масс.%, среднемолекулярный поливинилпирролидон медицинский (не более 30 кДа) - 10 масс.%, вода дистиллированная до 100 мл, после растворения всех компонентов полученный раствор автоклавируют 25 минут при 110°С и давлении 0,5 атмосфер.

Изобретение характеризуется высокой эффективностью в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов бактерий, в том числе устойчивых к антибиотикам. Выраженное антибактериальное действие геля достигается за счет комбинации антибиотика широкого спектра действия из группы аминогликозидов и антисептика диоксидина, а дополнительное внесение диметилсульфоксида обеспечивает противовоспалительное действие, увеличивает диффузию компонентов в окружающие ткани (Фигура 1) и антибактериальную активность геля против грамположительных и грамотрицательных (Фигура 2) патогенов, включая полирезистентные штаммы (Фигура 3).

На фигурах изображено:

Фигура 1. Фотографии чашек Петри с зонами подавления роста двух устойчивых к гентамицину штаммов сформированных в течение 24 часов инкубации под действием композиции-прототипа (Г) и геля-изобретения (Г+Д): А - S. aureus 6702 метициллин-чувствительный , Б - S. aureus 3103 метициллин-резистентный. На фигуре четко визуализируется увеличение диаметра зоны подавления роста тестируемых штаммов при заполнении колодцев предлагаемым гелем, более выраженное для устойчивого к метициллину штамма S.aureus, что подтверждает наличие синергидного действия комбинации антимикробных средств с диметилсульфоксидом.

Фигура 2. Фотографии чашек Петри с зонами подавления роста трёх штаммов бактерий, сформированных в течение 24 часов инкубации под действием геля-изобретения с гентамицином (А, В, Д) и геля-изобретения с амикацином (Б, Г, Ж): А, Б - S. aureus, В, Г - Klebsiella pneumoniae АТСС 33495, Д, Ж - Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. Сравнительное исследование демонстрирует, что гель-изобретение с гентамицином (Фигура 2А) формирует больший диаметр зоны подавления S.aureus, чем гель-изобретение с амикацином (Фигура 2Б), в то время как последний в большей степени подавляет рост Klebsiella pneumoniae (Фигура 2В и 2Г) и Pseudomonas aeruginosa (Фигура 2Д и 2Ж).

Фигура 3. Фотографии чашек Петри с зонами подавления роста клинических карбапенем-чувствительного (А) и карбапенем-устойчивого (Б) штаммов Acinetobacter baumannii, сформированных в течение 24 часов инкубации под действием геля-изобретения с гентамицином (гель+ДМСО). Большой диаметр зон подавления демонстрируют наличие выраженной активности в отношении тестируемых штаммов грамотрицательных бактерий, включая карбапенем-устойчивый.

Изобретение осуществляется следующим образом

При комнатной температуре смешивают следующие компоненты:

- диметилсульфоксид - 5-25 масс.%

- гентамицина сульфат - 1,0 масс.% или амикацина сульфат - 5,0 масс.%;

- диоксидин - 1,0 масс.%;

- поливинилпирролидон медицинский (молекулярной массой не более 30 кДа) - 10,0 масс.%.

- вода дистиллированная до 100,0 мл,

после растворения всех компонентов путем перемешивания полученный раствор автоклавируют 25 минут при 110°С и давлением 0,5 атмосфер.

Минимальное указанное количество диметилсульфоксида достаточно для достижения технического результата: увеличения проникновения активных веществ в окружающие ткани, что подтверждает увеличение диаметров зон подавления на Фигуре 1 при добавлении ДМСО, а максимальное из уровня техники - создает максимальную разрешенную к применению для обработки гнойных ран концентрацию, которая сама обладает дополнительной антимикробной активностью. Максимально возможная для заявленной композиции молекулярная масса поливинилпирролидона определяется необходимостью получения консистенции, аналогичной повидон-йоду, позволяющей вводить полученный состав через узкий дренаж или катетер для пролонгирования локальной АБТ, для чего из уровня техники применяют ПВП средней молекулярной массы (не более 30 кДа). Доза антибиотиков из группы аминогликозидов определена из расчета, чтобы максимальный разовый объем предлагаемого средства для локальной антибактериальной терапии в травматологии и ортопедии (20-25 мл) не содержал дозу антибиотика, превышающую разрешенную суточную (к примеру, для гентамицина 0,36 г/сут, амикацина - 1,5 г/сут). Несмотря на широкий спектр антимикробной активности аминогликозидов, гентамицин, характеризуется большей активностью в отношении грамположительных бактерий, амикацин - грамотрицательных (Фигура 2.).

Пример 1. Оценка антибактериальной активности разработанного геля в отношении штаммов S.aureus при его диффузии в твердую питательную среду в сравнении с антимикробным средством - прототипом (RU 2535156 C1).

Готовили антимикробный гель с минимально активным содержанием ДМСО - 5 масс.%, гентамицина сульфат - 1 масс.% среднемолекулярный поливинилпирролидон медицинский (максимально возможная молекулярная масса 30 кДа) - 10 масс.%, вода дистиллированная до 100,0 мл, после растворения всех компонентов полученный раствор автоклавировали 25 минут при 110°С и давлением 0,5 атмосфер.

Сравнением служило антимикробное средство - прототип (RU 2535156 C1): гентамицина сульфат - 0,96 г, диоксидин - 1,0 г, среднемолекулярный ПВП медицинский - 10,0 г, вода дистиллированная - до 100,0 мл.

Готовили взвеси штаммов бактерий: клинических гентамицин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus (чувствительный и устойчивый к метициллину) и приводили к оптической плотности 0,5 по McF (1*10⁸ КОЕ/мл). В центре чашки Петри с агаром Мюллера-Хинтона формировали лунки, выполняли посев тестового штамма и вносили в "колодец" 100 мкл геля, для оценки антимикробной активности при диффузии геля в твердую питательную среду. Чашки инкубировали при температуре 37°С. Оценку антимикробного действия гелей выполняли через 24 часа по наличию зоны подавления роста вокруг "колодцев" с образцами.

На Фигуре 1 представлены фотографии зон подавления роста бактерий вокруг лунок с прототипом (Г) и с разработанным гелем, содержащим дополнительно 5 масс.% ДМСО (Г+Д). Отчетливо видно, что обе композиции оказывают антибактериальное действие в отношении тестируемых гентамицин-устойчивых штаммов возбудителей, однако, применение разработанного геля увеличивает диаметр зоны подавления роста бактерий в среднем на 13,3% и 30,8% соответственно для чувствительного и устойчивого к метициллинй штаммов S. aureus.

Пример 2. Сравнение антибактериальных свойств геля, содержащего гентамицин и амикацин в отношении разных штаммов бактерий.

Готовили два образца разработанного геля: образец геля-изобретения с гентамицином - описанным в Примере 1 способом, при изготовлении геля-изобретения с амикацином в состав геля вместо гентамицина сульфата вносили амикацина сульфата - 5,0 масс.%, готовили далее также описанным в Примере 1 способом.

Готовили взвеси штаммов: клинического гентамицин-устойчивого штамма Staphylococcus aureus (устойчивый к метициллину), грамотрицательных бактерий: Klebsiella pneumoniae АТСС 33495, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 и определяли антимикробное действие предлагаемого геля-изобретения описанным в Примере 1 способом.

На Фигуре 2 представлены фотографии зон подавления роста бактерий вокруг лунок с гелями-изобретениями. Диаметр зоны подавления Staphylococcus aureus под действием геля с гентамицином был на 28,6% больше, чем у геля, содержащего амикацин. При этом гель-изобретение с амикацином был активнее в отношении грамотрицательных бактерий, что проявилось в увеличении диаметра подавления их роста, причем наибольшая активность у данного образца была в отношении Pseudomonas aeruginosa - на 33,3%.

Пример 3. Определение антибактериальных свойств геля в отношении грамотрицательных госпитальных штаммов бактерий, включая карбапенем-устойчивый штамм.

Готовили разработанный гель описанным в Примере 1 способом.

Готовили взвеси двух клинических изолятов Acinetobacter baumannii (чувствительный и резистентный к карбапенемам) и определяли антимикробное действие предлагаемого полимерного геля описанным в Примере 1 способом.

Полученные результаты демонстрируют выраженную диффузию в плотные питательные среды и высокую антибактериальную активность предлагаемого изобретения в отношении госпитальных штаммов Acinetobacter baumannii (Фигура 3), которая проявляется в диаметре зоны подавления для чувствительных к карбапенемам штаммов - 43±3,9 см и для устойчивых - 34±1,8 см.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Masters EA, Trombetta RP, de Mesy Bentley KL, Boyce BF, Gill AL, Gill SR, и др. Evolving concepts in bone infection: redefining «biofilm», «acute vs. chronic osteomyelitis», «the immune proteome» and «local antibiotic therapy». Bone Res. 2019 г.;7:20

2. Arciola CR, Campoccia D, Montanaro L. Implant infections: adhesion, biofilm formation and immune evasion. Nat Rev Microbiol. июль 2018 г.;16(7):397-409.

3. Waters EM, Rowe SE, O’Gara JP, Conlon BP. Convergence of Staphylococcus aureus Persister and Biofilm Research: Can Biofilms Be Defined as Communities of Adherent Persister Cells? PLoS Pathog. декабрь 2016 г.;12(12):e1006012.

4. Crabbé A, Jensen P∅, Bjarnsholt T, Coenye T. Antimicrobial Tolerance and Metabolic Adaptations in Microbial Biofilms. Trends in Microbiology. октябрь 2019 г.;27(10):850-63.

5. Lamret F, Colin M, Mongaret C, Gangloff SC, Reffuveille F. Antibiotic Tolerance of Staphylococcus aureus Biofilm in Periprosthetic Joint Infections and Antibiofilm Strategies. Antibiotics. 27 август 2020 г.;9(9):547.

6. Тихилов РМ, Божкова СА, Артюх ВА. Перипротезная инфекция в области крупных суставов конечностей. В: Ортопедия: клинические рекомендации. ГЭОТАР-Медиа. М.; 2018. с. 719-46.

7. Romanò CL, Bozhkova SA, Artyukh V, Romanò D, Tsuchiya H, Drago L. Local Antibacterial Implant Protection in Orthopedics and Trauma: What’s New? Traumatology and Orthopedics of Russia. 6 ноябрь 2019 г.;25(4):64-74.

8. Romanò CL, Vecchi ED, Bortolin M, Morelli I, Drago L. Hyaluronic Acid and Its Composites as a Local Antimicrobial/Antiadhesive Barrier. J Bone Joint Infect. 1 январь 2017 г.;2(1):63-72.

9. Бетадин, 10%, раствор для местного и наружного применения [Интернет]. [цитируется по 18 июль 2023 г.]. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=66bafe15-133d-4d3d-9787-a87cc45e4752

10. Барсуков АН, Агафонов ОИ, Афанасьев ДВ. Применение повидон-йода в профилактике инфекций области хирургического вмешательства. РМЖ Медицинское обозрение. 2018 г.;26(12):7-11.

11. Плотников ФН. Комплексное лечение пациентов с гнойными ранами в зависимости от способности микроорганизмов-возбудителей формировать биопленку. Новости хирургии. 2014 г.;22(5):575-81.

12. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата димексид [Интернет]. [цитируется по 18 июль 2023 г.]. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=be265ce2-2070-4ad2-b667-eb89b1d4092f

13. Повиаргол [Интернет]. [цитируется по 18 июль 2023 г.]. Доступно на: http://sktb-technolog.ru/pharma/poviargolum/

14. Тесленко ВГ, Попов АА, Игнатюк АВ. Применение поливинилпирролидона в фармации. В: Сборнике материалов по итогам Всероссийской научно-практической конференции. Красноярск; 2022. с. 482-4.

15. Легонькова ОА, Терехова РП, Божкова СА, Ахмедов БГ, Асанова ЛЮ, Полякова ЕМ, и др. Влияние γ -излучения на антимикробные свойства гелей на основе поливинилпирролидона. ВСЕ МАТЕРИАЛЫ Энциклопедический справочник. 2018 г.;(12):26-30.

16. Легонькова ОА, Оганнисян АС, Стаффорд ВВ, Ахмедов БГ, Божкова СА, Терехова РП. Экспериментальное исследование возможности применения полимерного геля как локального депо антимикробных препаратов. Политравма. 2022 г.;(3):67-73.

17. Оганнисян АС, Стаффорд ВВ, Легонькова ОА, Ахмедов БГ, Божкова СА. Гистологические исследования ответной реакции организма животных на применение антимикробного геля локального воздействия. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021 г.;24(10):36-41.

18. Safoev BB, Boltaev TSh. The use of chemical preparation of dimethyl sulfoxide in combination with the physical method in treatment of purious soft tissues. New Day in Medicine. 2020 г.;29(1):398-401.

19. Huang HW, Liu HY, Chuang HC, Chen BL, Wang EY, Tsao LH, и др. Correlation between antibiotic consumption and resistance of Pseudomonas aeruginosa in a teaching hospital implementing an antimicrobial stewardship program: A longitudinal observational study. Journal of Microbiology, Immunology and Infection. 1 апрель 2023 г.;56(2):337-43.

Группа изобретений относится к полимерному гелю для локальной антибактериальной терапии инфекционных осложнений травм и операций на опорно-двигательном аппарате, включающему антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, диоксидин, среднемолекулярный поливинилпирролидон медицинский молекулярной массой не более 30 кДа, воду дистилированную, характеризующемуся тем, что дополнительно содержит диметилсульфоксид, при следующем соотношении компонентов: антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов - гентамицина сульфат – 1,0 мас.% или амикацина сульфат – 5,0 мас.%; диоксидин - 1,0 мас.%; поливинилпирролидон медицинский – 10 мас.%; диметилсульфоксид – 5-25 мас.%; вода дистиллированная до 100,0 мл, также относится к способу приготовления полимерного геля, характеризующемуся тем, что при комнатной температуре смешивают диметилсульфоксид, антибиотик широкого спектра действия, диоксидин, поливинилпирролидон медицинский, воду дистиллированную, причем после растворения всех компонентов полученный раствор автоклавируют 25 минут при 110°С и давлении 0,5 атмосфер. Группа изобретений обеспечивает получение стерильного антимикробного геля широкого спектра действия для локальной антибактериальной терапии инфекционных осложнений травм и операций на опорно-двигательном аппарате, характеризующегося наличием противовоспалительного действия и повышенной диффузией в окружающие ткани, а также отсутствием необходимости приготовления геля в стерильных условиях из-за возможности стерилизации конечного продукта при его производстве промышленным способом, что обеспечивается автоклавированием разработанной композиции в условиях, при которых не разрушается структура ПВП и сохраняется антимикробная активность получаемого геля. 2 н.п. ф-лы, 10 ил., 3 пр.

1. Полимерный гель для локальной антибактериальной терапии инфекционных осложнений травм и операций на опорно-двигательном аппарате, включающий антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, диоксидин, среднемолекулярный поливинилпирролидон медицинский молекулярной массой не более 30 кДа, воду дистилированную, характеризующийся тем, что дополнительно содержит диметилсульфоксид, при следующем соотношении компонентов:

антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов - гентамицина сульфат – 1,0 мас.% или амикацина сульфат – 5,0 мас.%;

диоксидин - 1,0 мас.%;

поливинилпирролидон медицинский – 10 мас.%;

диметилсульфоксид – 5-25 мас.%;

вода дистиллированная до 100,0 мл.

2. Способ приготовления полимерного геля по п.1, характеризующийся тем, что при комнатной температуре смешивают диметилсульфоксид, антибиотик широкого спектра действия, диоксидин, поливинилпирролидон медицинский, воду дистиллированную, причем после растворения всех компонентов полученный раствор автоклавируют 25 минут при 110°С и давлении 0,5 атмосфер.