СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО АФТОЗНОГО СТОМАТИТА Российский патент 2024 года по МПК A61K33/38 A61K31/79 A61K38/46 A61P1/02 

Изобретение относится к медицине, в частности, к терапевтической стоматологии.

Стоматит - воспалительное заболевание слизистой оболочки полости рта (СОПР). В частности, хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС) - воспалительное заболевание слизистой оболочки полости рта, характеризующееся рецидивирующими высыпаниями афт и длительным течением с периодическими обострениями. Лечение стоматита, а в частности ХРАС требует комплексных объёмных мероприятий и длительного курса, эпителизация афт достигается при лёгкой степени заболевания в сроки до 10-14 суток, а при тяжёлой степени заболевания (рецидивирующих рубцующихся афтах) - до 1,5-3 месяцев [Козловская Л.В., Белик Л.П., Шнип Е.В., Чичко М.В. Хронический рецидивирующий афтозный стоматит у детей: многофакторность этиопатогенеза, особенности клинических проявлений, комплексная терапия // Экологическая антропология: Ежегодник Белорусского комитета «Дети Чернобыля». - Мн., 2011. - С. 266-269].

Комплекс лечебных мероприятий состоит из общего и местного лечения. Общее лечение включает антигистаминную, иммуномодулирующую, витаминотерапию, неспецифическую десенсибилизирующую и седативную терапию, а при рецидивирующих рубцующихся афтах - кортикостероидную терапию [Клинические рекомендации (протокол лечения) при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите / Е.А. Волков, В.Г. Бутова, Т.И. Позднякова, И.И. Дзугаева // Российский стоматологический журнал. - 2014. - № 5. - С. 35-49].

Местное медикаментозное лечение включает апликационнную анестезию афт, применение антисептиков, кератопластических средств, геля «Холисал», аппликации кортикостероидных мазей [Клинические рекомендации (протокол лечения) при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите / Е.А. Волков, В.Г. Бутова, Т.И. Позднякова, И.И. Дзугаева // Российский стоматологический журнал. - 2014. - № 5. - С. 35-49].

Для борьбы с фибринозным налетом на эрозивных и язвенных элементах поражения слизистой оболочки полости рта известно применение протеолитических ферментов (трипсина, химотрипсина, химопсина, папаина) [Луцкая И.К. Тактика врача-стоматолога при обследовании и лечении пациентов с поражениями слизистой оболочки полости рта / И.К. Луцкая, Д.С. Олиферко // Современная стоматология. - 2006. № 2. - С. 28-33 ].

В офтальмологии протеолитические ферменты применяются не только для расщепления некротизированных тканей и фиброзных образований, но и как противовоспалительные, антибактериальные и противоотечные средства [Жабоедова Е.Г., Пархоменко О.Г. Применение химотрипсина и трипсина при лечении заболеваний глаз [Электронный ресурс]. URL: http://health-ua.com/ article/18380-primenenie-himotripsina-i-tripsina-pri lechenii-zabolevanij-glaz: 10.11.2023].

Известно изобретение Способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита, включающий клиническое и биохимическое обследование пациента и назначение медикаментозной терапии, заключающейся в приеме сублингвальных таблеток аминодигидрофталазиндион натрия (галавит) по схеме 10 дней по 4 таблетки и 10 дней через день в суточной дозе, отличающийся тем, что дополнительно определяют наличие урогенитальной инфекции с использованием полимеразной цепной реакции в реальном времени и исследуют иммунологические показатели ротовой жидкости и при выявлении у пациента урогенитальной инфекции и значениях коэффициента сбалансированности факторов местного иммунитета, превышающих 4,59±0,343, и секреторного иммуноглобулина A ниже 0,089±0,012 назначают сублингвальные таблетки на основе аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит) в течение 30 дней по схеме: 10 дней - ежедневный прием - 4 таблетки в сутки, в последующем - 10 дней прием таблеток через день в той же суточной дозе, гидроксизина гидрохлорид (Атаракс) в 3 приема по 12,5 мг утром и днем, 25 мг вечером в течение 4 недель и внутриротовые аппликации с триэтилентринитратом лантана в полиоксисоединениях (Эплан) продолжительностью 20-30 минут 3-4 раза в день до полной эпителизации элементов поражения [Способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита: патент RU 2602684 С1, МПК А61К 31/715 (2006.01) / О.А. Успенская, Л.Н. Казарина, Е.А. Александрова; 2015122345/15; заявл. 2015.06.10; опубл. 2016.11.20].

Недостатками его являются сложность, длительность курса лечения и небезопасность применения иммуномодулятора галавита без проведения полноценного иммунологического обследования и консультации врача-иммунолога.

Известен также Способ лечения больных стоматитом, включающий воздействие медикаментозным средством, туширование слизистой оболочки фотосенсибилизатором с последующим облучением гелий-неоновым лазером, отличающийся тем, что проводят лазерофорез, при этом в качестве медикаментозного средства используют 0,25% оксолиновую мазь, которую наносят последовательно на каждый очаг воспаления непосредственно перед воздействием лазера, при этом облучение осуществляют продолжительностью 2 мин на одну точку с плотностью потока мощности 100 - 120 мВт/см²2-3 процедуры, затем с уменьшением до 20 - 25 мВт/см²1-2 процедуры, а на стадии разрешения процесса воздействие проводят при плотности мощности 100 - 120 мВт/см²1-2 процедуры. [Способ лечения больных стоматитом: патент RU2162719C1, МПК А61N 5/067 (2006.01) / М.Ю. Герасименко, В.Ф. Прикулс; 2000112372/14; заявл. 2000.05.19; опубл. 2001.02.10.].

Недостатком способа являются сложность, необходимость наличия гелий-неонового лазера, а также возможность существования противопоказаний к проведению физиотерапевтического лечения.

Прототипом является изобретение Способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита у детей. Сущность изобретения: дополнительно на поверхность афт наносят порошок вилозена или тималина, после чего покрывают слоем полиуретанового клея [Способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита у детей: авторское свидетельство 1806734 А1 СССР, МПК А61 К 6/02 / Э.В. Гюллинг, Л.А. Хоменко, А.В. Савичук; 4853966/14; заявл. 24.07.1990; опубл. 07.04.1993, Бюл. № 13].

Недостатки прототипа:

1. Препараты вилозен и тималин относятся к иммуномодуляторам и являются средствами общего действия, при местном применении малоэффективны.

2. Вилозен и тималин не обладают антибактериальным действием, необходимым при лечении стоматита.

Этих недостатков лишен “Повиаргол” - металл-полимерная композиция, содержащая высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, который известен, как субстанция препарата ГЕМОДЕЗ, используемого в качестве плазмозаменителя крови). Нуль-валентное металлическое серебро в повиарголе существует в виде нанокластеров сферической формы с узким распределением частиц по размерам в диапазоне 1-4 нанометров, основную долю (более 80%) составляют частицы серебра с размерами 1-2 нанометра [Копейкин В.В., Афиногенов Г.Е. Повиаргол. Новый лекарственный серебросодержащий препарат / Применение препаратов серебра в медицине. - Новосибирск: Институт клинической иммунологии СО РАМН, 1993. - С. 25-33].

Для частиц серебра этой степени дисперсности число поверхностных атомов серебра, и атомов серебра внутри частиц является сравнимым, внутренние атомы в ядре частиц формируют кубическую кристаллическую решетку, а поверхностные атомы - икосаэдрическую кристаллическую решетку серебра. Следствием возникающих при этом деформаций является изменение физико-химических свойств серебра (теплопроводности, теплоёмкости, потенциала ионизации, оптических и других свойств) в сравнении с более крупными коллоидными частицами серебра или с массивным металлом [Копейкин В.В., Афиногенов Г.Е. Повиаргол. Новый лекарственный серебросодержащий препарат / Применение препаратов серебра в медицине. - Новосибирск: Институт клинической иммунологии СО РАМН, 1993. - С. 25-33].

Аномалии физико-химических свойств нанокластеров серебра, входящих в состав повиаргола, находят своё отражение и в аномалиях их биологического действия на микробные клетки, а также на клетки организма животных, в частности на нервные клетки и на иммунокомпетентные клетки.

В результате взаимодействия с клетками иммунной системы, повиаргол стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, а также его макрофагальное звено [Афиногенов Г.Е., Копейкин В.В. Факторы, влияющие на бактериостатическую активность коллоидных препаратов серебра / Применение препаратов серебра в медицине. - Новосибирск: ИКИ СО РАМН, 1994. - С. 51-53].

Пролонгированное действие повиаргола в организме обусловлено тем, что нанокластеры серебра являются депонированной формой ионного серебра, которое постоянно генерируется по мере его связывания с биологическими субстратами [Афиногенов Г.Е., Копейкин В.В. Факторы, влияющие на бактериостатическую активность коллоидных препаратов серебра. - Новосибирск: ИКИ СО РАМН, 1994. - С. 51-53].

Известно успешное применение повиаргола при лечении ран [Либерзон Р.Д., Гнетнев А.М., Позднякова Б.Я., Бабушкина И.В. Опыт применения повиаргола и ультразвука при лечении анаэробной раневой инфекции. - Новосибирск: ИКИ СО РАМН, 1994. - C. 105-108].

В ходе клинического изучения и применения повиаргола, по данным предварительного бактериологического исследования, различные концентрации растворов повиаргола через определенный промежуток времени оказывают стерилизующее действие в отношении основных возбудителей хирургической инфекции, как грамположительных, так и грамотрицательных: патогенных стафилококков, стрептококков, клебсиеллы и кишечной палочки. 0,1% раствор повиаргола оказывал бактерицидное действие в отношении стафилококков через 48 часов контакта с микробом, 1% раствор через 24 часа, 5% раствор повиаргола в большинстве случаев вызывал гибель бактерий уже через 15 мин после контакта.

В отношении грамотрицательной микрофлоры 5% раствор повиаргола оказывал бактерицидное действие в отношении синегнойной палочки уже через 15 мин, а 1% раствор - после контакта с микробными клетками в течение 1 часа. Стерилизующий эффект 3% раствора повиаргола в отношении ряда штаммов протея и кишечной палочки отмечался через 1 час после контакта с возбудителем, а для 5% раствора препарата этот эффект наблюдался через 15 мин. Возбудители рода Клебсиеллы после контакта с 1%, 3% и 5% растворами повиаргола погибали через 15 мин. [Структура и свойства пленочных композитов на основе метилцеллюлозы, повиаргола и наноцастиц монтмориллонита / И. П. Добровольская [и др.] // Высокомолекулярные соединения. - 2011. - Т. 53, № 2. - С. 256-262.].

Эффективность лечебного действия повиаргола сильно зависит от исходного уровня микробной обсеменённости тканей в ране [Крылов, К.М. Клинико-бактериологическая оценка эффективности нового антисептика повиаргола / К.М. Крылов, В.Д. Бадиков, В.В. Копейкин // Применение препаратов серебра в медицине. - Новосибирск: ИКИ Сибирского отделения РАМН, 1994. - С. 54-55.]

В сравнении с другими наиболее эффективными современными антисептиками, относящимися к классу детергентов катионного типа, бактерицидное действие препаратов было изучено на 92 штаммах грамположительных бактерий (Staph.aureus) и 110 штаммах грамнегативных бактерий (Ps. aerug., Esch. Coli, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Klebsiella и Acinetobacter), обладающих множественной устойчивостью к антибиотикам, которые были выделены как от больных, так и из внешней среды. При исследованиях микробная нагрузка составляла 25 млн. микробных тел на 1 мл питательной среды (как твердой, так и жидкой).

В жидкой питательной среде 0,015% раствор повиаргола (150 мкг/мл) полностью подавлял рост всех штаммов стафилококков. В концентрациях 200 мкг/мл повиаргол действовал бактерицидно на 100% грамотрицательных бактерий, выделенных от больных. Такие антисептики, как хлоргексидин, диоксидин, дегмин, этоний и полимерный антисептик катапол в той же концентрации подавляли рост только 65%, 60%, 18,75%, 5% и 5% бактерий, соответственно. В концентрации 100 мкг/мл повиаргол действовал бактерицидно на 100% грамотрицательных бактерий, выделенных из внешней среды, тогда как в той же концентрации хлоргексидин, диоксидин, дегмин, этоний и катапол подавлял рост лишь 70%, 53,3%, 6,7%, 10,3% и 13,4% бактерий. Минимальные концентрации повиаргола, подавляющие рост микрофлоры, находятся в пределах 16-75 мкг/мл [Суетенков Д.Е., Лясникова А.В., Таран В.М., Гнетнев А.М., Фирсова И.В. Разработка технологии получения и комплексное экспериментальное исследование антимикробных серебросодержащих покрытий микроимплантатов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № 1. - С. 127-132].

На основании полученных данных, в соответствии с международной классификацией эффективности влияния антисептиков на микроорганизмы [Wallhausser K.H., Fischer K. // Textilveredlung. - 1970. - Bd. 5, № 1, S. 3-14] повиаргол был отнесён к категории весьма эффективных антимикробных препаратов (МПК до 100 мкг/мл).

Цель изобретения: Разработка способа лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита, не вызывающего выработки устойчивых к лечению штаммов микроорганизмов и иммуносупрессии.

Поставленная цель достигается тем, что для лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита однократно проводят на область поражения слизистой оболочки аппликацию 5% водного раствора химотрипсина в течение 30 минут с целью расщепления фибринозного налета, препятствующего воздействию лекарственных средств, а затем проводят курс аппликаций повиаргола - металл-полимерной композиции, содержащей высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (поливинилпирролидон), разведённой в стерильной дистиллированной воде до концентрации 6% в течение 30 минут 8 раз в сутки до полного исчезновения проявлений заболевания.

Таким образом достигается синэргетический эффект антибактериального и противовоспалительного действия протеолитического фермента и повиаргола.

Дополнительный технический результат изобретения достигается влиянием аппликаций раствора повиаргола в концентрации 6% на иммунную систему пациента и, в частности, противоаллергическим эффектом, проявляющимся снижением уровня IgE в крови пациента.

Таким образом, металл-полимерная композиция, содержащая высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (поливинилпирролидон) в виде раствора, не только оказывает активное антимикробное действие в отношении аэробной и анаэробной грамположительной и грамотрицательной микрофлоры (в том числе антибиотикорезистентной) и противовоспалительное действие, стимулирует репарацию тканей на стадии эпителизации, но и стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, а также макрофагальное звено иммунитета. При совместном применении с антибиотиками усиливает действие последних. Не оказывает общетоксического действия, не вызывает развития аллергических реакций и дерматита. Позволяет сократить сроки лечения на 10-20%, снизить потребление дорогостоящих антибиотиков, и в ряде случаев отказаться от их использования.

При разработке способа лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита совершенно неочевидным представлялось сокращение сроков лечения заболевания, ведь даже при лёгкой степени тяжести заболевания сроки эпителизации афт составляют при общепринятом лечении до 10-14 суток, однако опыт применения 6% раствора металл-полимерной композиции, содержащей высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (поливинилпирролидон), свидетельствует об эпителизации афт в течение трёх суток.

Также неочевидным эффектом оказалось противоаллергическое действие аппликаций 6% раствора повиаргола, выразившееся в нормализации в крови пациентки с рецидивирующим афтозным стоматитом уровня IgЕ с 528,457 МЕ/мл до 87,3 МЕ/мл (в норме 0-100 МЕ/мл).

Изобретение поясняется фиг. 1, на которой представлена фотография полости рта пациентки П. Афта слизистой оболочки мягкого неба (до лечения). На фиг. 2 показана фотография слизистой оболочки мягкого неба пациентки П. спустя 72 часа от начала лечения. Полная эпителизация афты слизистой оболочки мягкого неба. На фиг. 3 и 4 представлены фотографии результатов анализов крови пациентки П. на содержание IgЕ до и после лечения соответственно.

Для иллюстрации приводим клинический пример.

Пациентка П., 44 лет, обратилась с жалобами на боли и наличие высыпаний на слизистой оболочке мягкого неба. Со слов пациентки, заболевание началось сутки тому назад. Диагноз сопутствующего заболевания: Хронический гиперацидный гастрит. Общее состояние удовлетворительное.

При объективном обследовании установлено: лицо симметрично, открывание рта свободное на ширину около 4 см. Прикус ортогнатический. Слизистая оболочка полости рта бледно-розового цвета, за исключением слизистой оболочки мягкого неба, где отмечается наличие воспалите6льного элемента поражения слизистой оболочки в форме афты округлой формы около 5 мм в диаметре, окружённой ободком гиперемированной слизистой оболочки (фиг. 1). Диагноз: хронический рецидивирующий афтозный стоматит.

Для лечения использовался предлагаемый способ лечения, заключающийся в однократном проведении на область поражения слизистой оболочки аппликации 5% водного раствора химотрипсина в течение 30 минут, а затем - курса аппликаций повиаргола, разведённого в стерильной дистиллированной воде до концентрации 6%. Пациентка получала аппликации 6% раствора повиаргола по 30 минут каждые 3 часа (8 раз в сутки); через 72 часа отмечена полная эпителизация афты, с полным исчезновением признаков воспаления слизистой оболочки полости рта (фиг. 2). Лабораторное исследование выявило снижение уровня IgЕ с 528,457 МЕ/мл до 87,3 МЕ/мл (в норме 0-100 МЕ/мл) (фиг. 3, 4).

Таким образом, сочетание местного применения раствора химотрипсина и раствора повиаргола в стерильной дистиллированной воде в концентрации 6% является высокоэффективным средством для местного лечения стоматита. Раздражающего действия препаратов на ткани полости рта и аллергизующего действия на организм пациентов не отмечено.

Изобретение относится к медицине, в частности к терапевтической стоматологии. Способ заключается в том, что на участок воспалённой слизистой оболочки полости рта однократно проводят аппликацию 5% водного раствора химотрипсина в течение 30 минут, а затем проводят курс аппликаций повиаргола - металл-полимерной композиции, содержащей высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор (поливинилпирролидон), разведённой в стерильной дистиллированной воде до концентрации 6%, в течение 30 минут 8 раз в сутки до полного исчезновения проявлений заболевания. 4 ил.

Способ лечения хронического рецидивирующего афтозного стоматита, отличающийся тем, что на участок воспалённой слизистой оболочки полости рта однократно проводят аппликацию 5% водного раствора химотрипсина в течение 30 минут, а затем проводят курс аппликаций повиаргола – металл-полимерной композиции, содержащей высокодисперсное металлическое серебро и полимерный стабилизатор - поливинилпирролидон, разведённой в стерильной дистиллированной воде до концентрации 6%, в течение 30 минут 8 раз в сутки до исчезновения проявлений заболевания.