Антимикробная композиция для замещения костных полостей Российский патент 2024 года по МПК A61F2/28 A61L24/00 A61L27/20 A61L27/54 A61K38/12 A61K38/14 A61P19/08 

Изобретение относится к области медицины, а именно хирургии, травматологии и ортопедии и может использоваться для замещения остеомиелитических костных полостей, обладающего антимикробными свойствами в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.

Известно, что в общей структуре заболеваний костно-мышечного системы хронический остеомиелит составляет 12-25% [Столяров Е.А. и др. Замещение остаточных костных полостей после некрсеквестрэктомии при хроническом остеомиелите // Гений ортопедии. - 2009. - No4. - с. 11-16; Линник С.А. и др. Результаты применения разных видов замещения костных полостей при хирургическом лечении больных хроническим остеомиелитом // Мед. науки. Фундаментальные исследования. - 2012. - No7. - с. 100].

Общеизвестно, что к каждому новому антибиотику постепенно возрастает число резистентных микроорганизмов - возбудителей инфекционно-воспалительных процессов. Временной период возникновения антибиотикоустойчивости микробов зависит от структуры антибиотика и от механизма резистентности к нему у различных штаммов микроорганизмов [Поляк М.С. Антибиотикотерапия. Теория и практика / М.С. Поляк. - СПб. :ИнфомМед, 2010. - 424 с.]. Таким образом, введение в состав композиции антибактериальных средств, эффективных в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов и их ассоциаций, является оптимальным решением данной проблемы.

Развитие инфекционных осложнений при эндопротезировании и замещении костных полостей может быть связано с коротким или малоэффективным антимикробным действием используемых композиций.

Известен способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом с использованием костных аутотрансплантатов в виде щебенки (Костная и мышечно-костная пластика при лечении хронического остеомиелита и гнойных костных суставов / Г.Д. Никитин и другие. - С. Петербург,: лит. 2002 - 192 с.)

Недостатком данного способа являются:

- отсутствие антимикробного действия предложенной композиции, что существенно влияет на риск развития рецидива хронического остеомиелита;

- частые рецидивы остеомиелитического процесса из-за отсутствия антимикробных препаратов, действующих на весь спектр микроорганизмов, как грамположительных, так и грамотрицательных и их ассоциаций.

В доступной литературе существуют единичные описания исследований, посвященных оценке длительности и эффективности антимикробного действия костного цемента с антибиотиками, используемого при тотальном или ревизионном эндопротезировании крупных суставов. В своем исследовании Г.Г. Дзюба хроматографически оценивал уровень элиминации ванкомицина, дополнительно добавленного в костный цемент с гентамицином. При этом время элюции самого гентамицина не оценивалось. Показано, что к 30-м суткам эксперимента концентрация ванкомицина в растворе не определялась или была ниже его минимальной ингибирующей концентрации в отношении чувствительных к этому антибиотику изолятов стафилококков [Дзюба Г.Г. Ортопедическая хирургия остеомиелитических кокситов: Автореф. дисс... докт. мед.наук. - Омск, 2018. - 44 с.].Существуют данные, что не рассасывающийся костный цемент может являться местом адгезии микроорганизмов, их роста и как следствие - формирование антибиотикорезистентности [Gitelis S., Brebach G.T.The treatment of chronic osteomyelitis with a biodegradable antibiotic-impregnated implant. J. Orthopaed. Surg. (Hong-Kong) 2002; 10:53-60].

Известен способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом нерассасывающимися материалами - костным цементом (полиметилметакрилатом), содержащим гентамицин, с коротким антимикробным действием и только на грамположительные микроорганизмы [Местное применение антибиотиков в лечении инфекций костной ткани. В.В. Привольнев, А.В. Родин, Е.В. Каракулина. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2012, Том 14, No2, с. 118-131; Mendel V., Simanowski H.J., Scholz Н.С., Heymman H. Therapy with gentamicin-PMMA beads, gentamicin-collagen sponge, and cefazolin for experimental osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in rats. Arch Orthopaed Trauma Surg. 2005; 125:363- 8].

Существует ряд патентов на антимикробные спейсеры, отличающиеся дополнительным введением антибиотика (в основном, ванкомицина или гентамицина) в костный цемент с гентамицином или нанесением его на поверхность спейсера в процессе его формирования (например, RU2558466; RU110979; RU138352). При этом такие спейсеры не обеспечивают длительный антимикробный эффект и неэффективны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и их ассоциаций.

Бактериальная колонизация имплантата может осуществляться через два альтернативных механизма. Первый - путём прямого неспецифического взаимодействия между бактерией и не покрытой белками искусственной поверхностью «хозяина», за счёт электростатического поля, поверхностного натяжения, сил Ван-дер-Ваальса, гидрофобности и водородных связей. Показано, что существует избирательная адгезия микробов к имплантату в зависимости от материала, из которого он выполнен. Например, адгезия штаммов Staphylococcus epidermidis лучше происходит к полимерным частям эндопротеза, а штаммов S. Aureus - к металлическим [Кильметов Т.А., Ахтямов И.Ф. и др. Локальная антибиотикотерапия при инфекции области эндопротеза сустава. Казанский медицинский журнал. 2014; 3 (95): 405-411]. В связи с этим в дальнейшем при оценке антимикробного действия предложенной антимикробной композиции используют в качестве тест-штамма Staphylococcus epidermidis.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является костный цемент [Костный цемент. Заявка на изобретение RU 2013 148890. Заявители: СМИТ ЭНД НЕФЬЮ, ИНК. (US), ФАРРАР Дэвид Франклин (GB), МАКОЛИ Никола Джейн (GB)]. Материал имплантата для заполнения костных пустот, включающий гранулы биоресорбируемого полимера, и биосовместимый смешивающийся с водой растворитель, при этом растворитель, по меньшей мере частично, растворяет и/или размягчает гранулы полимера для образования формуемой массы, которая может быть использована для заполнения костного дефекта, но которая твердеет, когда материал имплантата подвергается действию воды, и при этом материал имплантата имеет макропористость, пригодную для прорастания кости. Биоресорбируемый полимер включает по меньшей мере одно из: полимер, включающий поли-альфа-окси кислотную группу, включая поли(молочную кислоту), поли(гликолевую кислоту) или гиалуроновую кислоту. [Костный цемент. Заявка на изобретение RU 2013 148890. Заявители: СМИТ ЭНД НЕФЬЮ, ИНК. (US), ФАРРАР Дэвид Франклин (GB), МАКОЛИ Никола Джейн (GB)]

К недостаткам вышеприведенных аналогов можно отнести короткий срок антимикробного действия на весь период перестройки костно-замещающего материала. Также к недостаткам можно отнести недостаточное антимикробное действие при наличии микробных ассоциаций, грамотрицательной микрофлоры и метициллин резистентных штаммов, что существенно влияет на развитие инфекционных осложнений.

Технической проблемой является необходимость разработки антимикробной композиции для замещения костных полостей, лишенной вышеприведенных недостатков и обеспечивающей низким риском развития рецидива заболевания.

Технический результат состоит в увеличении срока антимикробного действия композиции при лечении больных хроническим остеомиелитом, а также в обеспечении антимикробного действия в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.

Технический результат достигается тем, что антимикробная композиция для замещения остеомиелитических костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом, включающая костно-замещающий материал, ванкомицин и гиалуроновую кислоту, согласно изобретению содержит высокомолекулярную гиалуроновую кислоту в виде геля и дополнительно содержит Полимиксин В при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

высокомолекулярная гиалуроновая кислота 2,0 - 4,0 ванкомицин 1,0 - 1,5 полимиксин В 1,5 - 2,5 костно-замещающий материал 95,5 - 92,0

В некоторых вариантах реализации изобретения композиция в качестве костно-замещающего материала может содержать костную аутостружку или материал OsteoSet-T.

Предлагаемая композиция обеспечивает улучшение результатов лечения больных, имеющих костные полости, увеличение антимикробного эффекта на весь спектр микроорганизмов, увеличение скорости регенерации биотрансплантата, а также возможность обеспечения антимикробного действия предложенной композиции, в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.

Антимикробную композицию на основе костной стружки, высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, ванкомицина, полимиксина В для формирования композиции получают в стерильных условиях следующим образом:

В стерильную ступку помещают костно-замещающий материал в виде костной стружки, гель высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, порошок полимиксина В и ванкомицина перемешивают стерильным шпателем, в результате чего получают пластическую массу, которой плотно замещают образовавшуюся костную полость и рану послойно зашивают наглухо.

Гиалуроновая кислота представляет собой несульфированный гликозаминогликан, входящий в состав соединительной, эпителиальной и нервной тканей. Является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса, содержится во многих биологических жидкостях (слюне, синовиальной жидкости и др.), принимает значительное участие в пролиферации и миграции клеток. Продуцируется некоторыми бактериями (напр. Streptococcus). В теле человека весом 70 кг в среднем содержится около 15 граммов гиалуроновой кислоты, треть из которой преобразуется (расщепляется или синтезируется) каждый день. Гиалуроновая кислота является основным компонентом соединительно-тканных элементов, участвует в процессах репаративной регенерации костной ткани (Петров И. Ю., Ларионов Е. В., Ипполитов Ю. А., Бут Л. В., Петров А. И. Морфогистохимические исследования остеопластического материала на основе гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата и недеминерализованного костного коллагена для восстановления костных дефектов в эксперименте. Вестник новых медицинских технологий. 2018;3:41-46)

Вследствие своего высокого содержания во внеклеточных матриксах гиалуроновая кислота играет важную роль в гидродинамике тканей, процессах миграции и пролиферации клеток.

Молекула гиалуроновой кислоты может содержать до 25 000 таких дисахаридных звеньев. Природная гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу от 5.000 до 20.000.000 а. е. м. Средняя молекулярная масса полимера, содержащегося в синовиальной жидкости у человека составляет 3 140 000 а. е. м.

Применяемая в настоящей композиции гиалуроновая кислота представляет с собой стерильный, прозрачный вязко эластичный гель, содержащий гиалуронат натрия 1,6%, 16 мг/мл - 2 мл, зарегистрирован, выпускается в виде геля, полученный методом бактериальной ферментации в фосфатном буфере. Молекулярный вес - 800000-2500000 Да.

Вакномицин представляет собой антибиотик группы гликопептидов. Оказывает бактерицидное действие. Нарушает синтез клеточной стенки, проницаемость цитоплазматической мембраны и синтез РНК бактерий. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу и метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp., Corynebacterium spp., Listeria spp., Actinomyces spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile).

Не отмечено перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

Широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Плохо проникает через ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек проницаемость возрастает. Проникает через плацентарный барьер. Связывание с белками плазмы крови составляет 55%. T1/2 составляет 4-11 ч. 80-90% выводится с мочой, небольшое количество выводится с желчью.

Полимиксин представляет собой антибиотик полипептидной структуры. Механизм действия обусловлен главным образом блокадой проницаемости цитоплазматической мембраны бактериальных клеток, что приводит к их деструкции. Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Salmonella spp., Shigella spp.; особенно активен в отношении Pseudomonas aeruginosa. К полимиксину B также чувствителен Vibrio cholerae (за исключением Vibrio cholerae eltor), Coccidioides immitis, но в основном грибы проявляют резистентность к данному антибиотику.

Предложенный качественный и количественный состав композиции позволяет увеличить спектр антимикробного действия композиции, в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и их ассоциаций, которой заполняют костную полость, что снижает риск развития рецидива заболевания при замещении костных полостей при лечении больных с хроническим остеомиелитом.

Заявляемое изобретение поясняется примерами.

Пример 1.

Пациент К., 48 лет, поступил в клинику по поводу хронического гематогенного остеомиелита правого бедра. Под общим обезболиванием производили секвестрнекрэктомию нижней трети правой бедренной кости. Костную полость тщательно промывали раствором антисептиков с использованием пульс-лаважа. Объем костной полости равен 28 мл. В лечении применяли антимикробную композицию со следующим составом (мас.%):

высокомолекулярная гиалуроновая кислота 4,0 ванкомицин 1,5 полимиксин В 2,5 костная аутостружка 92,

Готовили extempora, перемешивали стерильным шпателем. Плотно заполняли костную полость указанной композицией. Рану послойно ушивали наглухо. Осуществляли временную иммобилизацию правой нижней конечности гипсовой лангетной повязкой сроком до 1,5 месяцев. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Осмотрен через 1 год. Рецидива гнойного процесса не выявлено. На рентгенограммах через 12 месяцев признаки рецидива остеомиелита отсутствуют.

Пример 2.

Пациент К, 38 лет, поступил в клинику по поводу послеоперационного остеомиелита правой пяточной кости. Выполнена рентгенография и фистулография правой пяточной кости. Под спинномозговой анестезией производили секвестрнекрэктомию. Костную полость тщательно промывали раствором антисептиков с использованием пульс-лаважа. Объем костной полости равен 10 мл. В лечении применяли антимикробную композицию со следующим составом (мас.%):

высокомолекулярная гиалуроновая кислота 2,0 ванкомицин 1,0 полимиксин В 1,5 костная аутостружка 95,5

Готовили extempora, перемешивали стерильным шпателем. Плотно заполняли костную полость указанной композицией. Рану ушивали наглухо. Осуществляли временную иммобилизацию правой нижней конечности гипсовой лангетной повязкой сроком до 2,5 месяцев. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Осмотрен через 1 год. Рецидива гнойного процесса не выявлено. На рентгенограммах через 12 месяцев признаки рецидива остеомиелита отсутствуют.

Пример 3.

Пациент И., 30 лет, поступил в клинику по поводу хронического посттравматического остеомиелита правой голени. Под общим обезболиванием производили секвестрнекрэктомию нижней трети правой большеберцовой кости. Костную полость тщательно промывали раствором антисептиков с использованием пульс-лаважа. Объем костной полости равен 37 мл. В лечении применяли антимикробную композицию со следующим составом (мас.%):

высокомолекулярная гиалуроновая кислота 4,0 ванкомицин 1,5 полимиксин В 2,5 OsteoSet-T 92,

Готовили extempora, перемешивали стерильным шпателем. Плотно заполняли костную полость указанной композицией. Рану послойно ушивали наглухо. Осуществляли временную иммобилизацию правой нижней конечности гипсовой лангетной повязкой сроком до 1,5 месяцев. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением. Осмотрен через 1 год. Рецидива гнойного процесса не выявлено. На рентгенограммах через 12 месяцев признаки рецидива остеомиелита отсутствуют.

В целом, заявляемая композиция апробирована у 17 пациентов с хроническим остеомиелитом длинных трубчатых костей и у 2 - с остеомиелитом пяточной кости и 7 пациентам после удаления доброкачественной энхондромы. Послеоперационных осложнений не выявлено.

Изобретение относится к области медицины, а именно хирургии, травматологии и ортопедии и может использоваться для замещения остеомиелитических костных полостей, обладающего антимикробными свойствами в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.

Антимикробная композиция для замещения костных полостей, включающая костно-замещающий материал, ванкомицин, высокомолекулярную гиалуроновую кислоту в виде геля, дополнительно содержит Полимиксин В при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

высокомолекулярная гиалуроновая кислота 2,0 - 4,0 ванкомицин 1,0 - 1,5 полимиксин В 1,5 - 2,5 костно-замещающий материал 95,5 - 92,0

Технический результат состоит в увеличении срока антимикробного действия композиции при лечении больных хроническим остеомиелитом, а также в обеспечении антимикробного действия в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.

1. Антимикробная композиция для замещения костных полостей, включающая костнозамещающий материал, ванкомицин и гиалуроновую кислоту, отличающаяся тем, что содержит высокомолекулярную гиалуроновую кислоту в виде геля и дополнительно содержит Полимиксин В при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

высокомолекулярная гиалуроновая кислота 2,0 – 4,0 ванкомицин 1,0 – 1,5 полимиксин В 1,5 – 2,5 костнозамещающий материал 95,5 – 92,0

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве костнозамещающего материала содержит костную аутостружку.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве костнозамещающего материала содержит OsteoSet-T.