4-ГИДРОКСИБЕНЗОПИРАН-2-ОН ИЛИ 4-ГИДРОКСИЦИКЛОАЛКИЛ/В/-БЕНЗОПИРАН-2-ОН И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-/3-/ЦИКЛОПРОПИЛ(5,6,7,8,9,10-ГЕКСАГИДРО-4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-2H-ЦИКЛООКТА/В /- ПИРАН-3-ИЛ)МЕТИЛ/ФЕНИЛ/БЕНЗОЛСУЛЬФОНА Российский патент 1999 года по МПК C07D311/46 C07D311/54 C07D311/92 C07D311/74 C07D311/94 C07D407/06 

Настоящее изобретение относится к соединениям, применяемым для ингибирования ретровирусов в клетках человека, инфицированных указанными ретровирусами. Более конкретно, настоящее изобретение касается 4-гидроксибензопиран-2-онов и 4-гидроксициклоалкил[b]пиран-2-онов и их сульфонамидных производных в качестве ингибиторов ВИЧ-протеиназы.

В течение последнего десятилетия синдром приобретенного иммунодецифита (СПИД) от статуса медицинского курьеза, которым страдали только небольшое количество субъектов, вырос в проблему огромного масштаба, как медицинского, так и экономического. John Saunders and Richard Storer, "New Developments in RT Inhibitors", DN& P 5(3), стр. 153-169. По сведениям ВОЗ в мире известно более, чем 360000 случаев заболевания СПИД, включая около 175000 случаев в США. Из них около 100000 известных в мире (50000 в США) стали известны в последние 12 месяцев. Думается, что в США число индивидуумов с серо-позитивной реакцией составляет около двух миллионов и, согласно оценкам, предполагается, что в мире 5 - 10 миллионов человек могут обладать серо-позитивной реакцией. Saunders and storer, стр. 153.

Поскольку первое описание болезни было сделано в начале десятилетия, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и его разрушительное протекание были объектом продолжительного и интенсивного внимания как гражданской, так и научной прессы. Действительно, одно издание Scientific American было целиком посвящено СПИДу (Scientific American 289, N 4 (1988), и литература по заболеванию и вирусу уже так обширна, что не поддается цитированию.

20 марта 1987 FDA одобрило использование вещества зидовудина (АЗТ) для лечения больных СПИДом с ранним начальным кризом пневмоциститной carinii пневмонии, больных СПИДом с иными проявлениями, чем пневмоциститной carinii пневмонии или больных, инфицированных вирусом с абсолютным количеством CD4 лимфоцитов менее, чем 200/мм³ в периферийной крови. АЗТ является известным ингибитором вирусной обратной транскриптазы, фермента, необходимого для репликации вируса иммунодефицита человека. В патенте US 4724232 заявлен способ лечения людей, имеющих синдром приобретенного иммунодефицита, с использованием 3'-азидо-3'-деокситимидина (азидотимидина, АЗТ).

Вслед за описанием противо-ВИЧ активности АЗТ при поиске наилучших препаратов большие усилия были направлены на большое многообразие других нуклеозидных аналогов. В случае 2',3'-дидеокси серий, ddC и ddI показали высокую активность против ВИЧ in vitro и были оценены в клинических испытаниях. Saunders and Storer, page 160. Вещество ddC одновременно исследовалось Hoffman-La Roche Co. в качестве возможного лекарства против СПИДа. Ограничивающей его применение токсичностью для человека является периферийная нейропатия, которая обратима при низких дозах. Raymond R. Schinazi, Jan R. Mead and Paul l. Feorino, "Insights Into HIV Chemotherapy", AIDS Research and Human Retro Viruses, Vol. 8, Number 6, 1992, pages 963 - 990. Оно было одобрено FDA для лечения СПИДа в сочетании с АЗТ. Вещество ddI также было опробовано в клинических исследованиях. Ограничивающей его применение токсичностью является периферийная нейропатия и панкреатит. Было показано, что оно стимулирует гепатический гликолиз, приводящий к необратимому повреждению печени. Schinazi, Mead and Feorino, page 9666. Оно было недавно одобрено FDA для лечения инфицирования ВИЧ-1 взрослых и детей, которые не переносят АЗТ, или чье здоровье значительно пострадало при терапии с помощью АЗТ. Schinazi, Mead and Feorino, page 966.

Среди этих одобренных к применению лекарств АЗТ кажется только одним лекарством, которое показывает уменьшение смертности и частоты нежелательных инфекций, связанных со СПИДом. Schinazi, Mead and Feorino, page 963.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) долгое время распознавался в качестве агента, вызывающего СПИД, хотя и высказывалось некоторое несогласие с этим мнением (e. g. , P. Duesherg, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86:755 - 764 (1989)). Анализ последовательности полных геномов некоторых инфективных и неинфективных выделенных ВИЧ пролил значительный свет на организацию вируса и типы молекул, которые существенны для их репликации и формирования инфективных участков. ВИЧ протеаза важна для получения вирусных гаг и гаг-пол полипептидов в зрелых протеинах вириона L. Ratner, et. al., Nature, 313: 277-284 (1985); L.H. Pearl and W.R. Taylor, Nature, 329;351 (1987). ВИЧ обладает той же гаг/пол/env организацией, что наблюдается у других ретровирусов. L. Ratner, et. al. , выше; S. Wain-Hobson, et. al., Cell, 40:9-17 (1985); R. Sanchez-Pescador, et. al., Science, 277:484-492 (1955); and M.A. Muesing, et. al., Neture, 313: 450-458 (1985).

Обратная транскиптаза (ОТ) является единственным для ретровирусов ферментом, который катализирует превращение вирусной РНК в двойную цепь ДНК. Блокада какой-либо точки в процессе процесса транскрипции с помощью АЗТ или какой-либо другой аберрантный деоксинулеозидтрифосфат, неспособный к удлинению, будут иметь плохие последствия в отношении вирусной репликации. Большая работа в отношении ОТ основывалась, в основном, на том факте, что нуклеозиды, такие как АЗТ, легко проникают в клетки. Однако неэффективность стадий фосфорилирования до трифосфата и отсутствие специфической и вытекающей токсичности составляет основные недостатки для использования АЗТ и подобных нуклеозидов, имеющих блокированную, или недостающую, 3'-гидроксигруппу.

T4 клеточный рецептор для ВИЧ, так называемая CD молекула, также был целью в качестве точки вмешательства при терапии СПИДа. R.A. Fisher, et al., Nature, 331: 76-78 (1988); R.E. Hussey, et al., Nature, 331:78-81 (1988); и K. C. Deen, et al., Nature, 331:82-84 (1988). Наружняя часть этого трансмембранного протеина, молекула 371 аминокислоты (sCD4) экспрессировала в клетках яичника китайского хомяка (CHO) и Genentuch (D.H. Smith, et al., Science, 238: 1704-1707 (1987)), что имело результат при клинических исследованиях, проведенных до конца 1987. Показано, что CD4 имеет близких спектр активности в отношении вируса типа вируса бешенства и пока что не рассматривался как подавляющий ВИЧ инфекцию у человека. Schinazi, Mead and Feorino, page 963. Идея, касающаяся терапии, основанной на CD4, такова, что молекулы могут нейтрализовывать ВИЧ путем препятствования вирусного присоединения к T4 и другим клеткам, которые экспрессируют CD4 на своей поверхности. Вариантом этого является присоединение клеточных токсинов к CD4 для специфического связывания и высвобождения инфицированных клеток, которые заменяют гликопротеин gp-120 на их поверхностях. M.A. Till, et al., Science, 242: 1166-1168 (1988); and V.K. Chaudhary, et al., Nature, 335:369-372 (1988).

Другая цель при терапии СПИДа включает ингибирование вирусной протеазы (или протеиназы), что является существенным для получения ВИЧ-слитого полипептидного предшественника. Было показано, что для ВИЧ и для некоторых других ретровирусов протеолитическое созревание гаг и гаг/пол слитых полипептидов (процесс, неспособный распространяться на создание инфицированных вирусных частиц) опосредован с помощью протеазы, что, само по себе, не кодируется пол зоной вирального генома. Y. Yoshinaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 1618-1622 (1985); Y. Yoshinaka, et al., J. Virol., 55:870-873 (1985); Y. Yoshinaka, et al., J. Virol., 57:826-832 (1986); and K. von der Helm, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 74:911-915 (1977). Было показано, что ингибирование протеазы ингибирует ВИЧ p55 на клетках животных и ВИЧ репликацию на T лимфоцитах. T.J. McQuade, et al., Science, 247:454 (1990).

Протеаза (или протеиназа), содержащая только 99 аминокислот, известна как один из самых маленьких ферментов, и ее гомология, продемонстрированная на аспартил протеазах, таких как пепсин и ренин (L.H. Pearl and W.R. Taylor, Nature, 329:351-354 (1987); и I. Katon, et al., Nature, 329:654-656 (1987)), приводит к выводам в отношении трехмерной структуры и механизма фермента (L. H. Pearl and W.R. Taylor, above), только что сделанным на основании эксперимента. Активная ВИЧ протеаза была экспрессирована в бактериях (см., например, P. L. Darke, et al., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989))и синтезирована химически (J. Schneiaer и S.B. Kent, Cell, 54:363-368 (1988); и R.F. Nuts, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:7129-7133 (1988)). Сайт-направленный мутагенез (P.L. Darke, et al., above); и N.E. Kohl, et al., Proc, Natl. Acad. Sci, USA, 85:4686-4690 (1988)) и пепстатиновое ингибирование (P. L. Darke, et al., J. Biol. Chem., 264:2307-2312 (1989); S. Seelmeier, et al. , Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85:6612-6616 (1988); C.-Z. Giam and I. Borsos, J. Biol. Chem"263; 14617-14720 (1988); and J. Heusen, et al., EMBO J., 7: 1785-1791 (1988)) обеспечили доказательства ВИЧ протеазного механистического действия как аспартилпротеазы. Исследования показали, что протеаза расщепляет у сайтов, предполагаемых в пептидах, моделированных после областей действительно расщепленных ферментом в гаг и пол предшествующих протеинах в процессе созревания вируса. P.L. Darke, et al., Biochem. Biophys. Res, Communs. , 156: 297-303 (1988). Рентгено-кристаллографический анализ ВИЧ-протеазы (M. A. Navia, et al., Nature, 337:615-620 (1989)) и родственного ретровирусного фермента из вируса саркомы Poy (M.Miller, et al. , Nature, 337: 576-579 (1989)) обнаруживает активный сайт димера протеазы, который идентичен наблюдаемому в других аспартиловых протеазах, таким образом подтверждая предположение (L.H. Pearl and W.R. Taylor, выше), что ВИЧ фермент активен как димер. См. также Joseph A. Martin, "Recent Advances in the Design of HIV Proteinase Inhibitors", Antiviral Research, 17 (1992) 265-278.

В настоящее время продолжаются научный поиск полностью эффективных и безопасных средств для ингибирования ретровирусов у человека, такого как вирус, и, следовательно, эффективного лечения заболеваний, вызываемых таким вирусом, такого как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

В Synthesis of Heterocyles. XV.V. 4-Гидрокси-2-пиронциклены. E. Ziegler, H. Junek, and E. Nolken, Monatsh., 89: 678-82 (1958) (CA 53: 12283-4) описаны соединения, такие, как следующие: 4-гидрокси-3-бензил-5,6-октаметилен-2-пирон; 4-гидрокси-3-бензил-5,6-пентаметилен-2-пирон; 4-гидрокси-3-бензил-5,6-гептаметилен-2-пирон; 4-гидрокси-3-бензил-5,6-гексаметилен-2-пирон и 4-гидрокси-3-бензил-5,6-тридекаметилен-2-пирон.

R. Effenberberger, T. Ziegler, K. -H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber. 119: 3394-3404 (1986), описывают пироновые промежуточные соединения, такие как формулы J-1 (где n = 4; см. Схему J далее).

В Monatsh. Chem., 119(6-7): 727-37 (1988) (CA 110 (13): 114430k) описаны соединения 8H-аценафто[1,2-b]пиран-8-он, 10-гидрокси-9-(фенилметил)-; и индено[2,1-b]пиран-3(5H)-он, 1-гидрокси-2-(фенилметил)-.

В CA 54: 14239b описано соединение 3-бензил-4-гидрокси-2-оксоиндено-[1,2-b]пиран.

В Monatsh. Chem., 113(4): 475-84 (1982) описаны соединения, такие, как 6,7-дигидро-4-гидрокси-6-(3-метилфенил)-7-фенил-3-(фенилметил)пирано[2,3-c] пиррол-2,5-дион и 6,7-дигидро-4-гидрокси-6,7-дифенил-3-(фенилметил)пирано[2,3-c]- пиррол-2,5-дион.

В Monatsh. Chem. 90: 594-9 (1959) (CA 54; 14238g, h) описаны соединения, такие как 5H-бензоциклогептен-8-акриловая кислота, α- бензил-6,7-дигидро- β -9-дигидрокси-, δ- лактон; и 3-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-8-изопропил-5-метилкумарин.

В Bull. Soc. Chim. Fr. 5: 1719-23 (1069) (Fr) (CA 71(21): 101655p) описано соединение 3-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидроксикумарин.

В WO 8804652 (эквивалент AU 8810440 (Jap.)) описано соединение 3-(4-хлор-2-нитробензоил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-2H-1-бензопиран-2-он.

В Monatsh. 92: 246-53 (1961) (Gr) (CA 55: 27296d) описано соединение 3-(3,5-диметилсалицил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидроксикумарин.

В CA 94(9): 65472r описаны 5,6,7,8-гексагидро-3-фенил-2-H-циклоокта[b] пиран-2-он и 6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-3-фенил-циклогепта[b] пиран-2(5H)-он.

В J. Org. Chem. 28(11): 3112-14 (1963) (CA 59: 15185e) описано соединение, гександиовая кислота, 2-[гидрокси(2-гидрокси-1- циклопентен-1-ил)метилен]-, δ- лактон.

В Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Endung 30 April 1993, описаны циклические мочевины и аналоги, используемые в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.

Известны многие соединения 4-гидроксикумаринового типа. Например, в CA 54: 577e, g, h (1960); U.S. Patent 2,872,457 (CA 53: 12305e (1959)); CA 51: 14826f, h (1957); U. S. Patent 2,723,276 (CA 52: 5480g, h (1958)); CA 51: 14827a, b (1957); CA 51: 16453a (1957) CA 54: 5699d (1960); CA 54:1 6450f (1960); CA 53: 22454a (1959); и CA 53: 20046a описаны соединения, такие как указанные далее: 4-гидрокси-3-(1-фенилбутил)кумарин (Пример 10 далее); 4-гидрокси-3-(1-фенилпентил)кумарин (Пример 11 далее); 3-(циклогексилфенилметил)-4-гидроксикумарин: 4-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)кумарин (Пример 9 далее); 4-гидрокси-3-(2-фенилпропил)кумарин (Пример 5 далее); 4-гидрокси-3-(1,3-дифенилпропил)кумарин (Пример 16 далее); 4-гидрокси-3-(1-(4-метилфенил)бутил)кумарин (Пример 18 далее); 4-гидрокси-3-(1-(1-нафтил)пропил)кумарин (Пример 20 далее); 4-гидрокси-7-метил-3-(1-фенилпропил)кумарин (Пример 90 далее); 7-хлор-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)кумарин (Пример 92 далее); 4-гидрокси-3-[1-(4-метоксифенил)пропил]кумарин (Пример 94 далее); 3- α- этил-п-фторбензил)-4-гидроксикумарин (Пример 36 далее); 3- α- этил-п-метоксибензил)-4-гидроксикумарин; и 3-(1-фенилпропенил)-4-гидроксикумарин.

Для лучшего понимания данного обзора отметим, что представленные ссылки не описывают использование указанных соединений в качестве ингибиторов ВИЧ протеазы. Они описаны как использующиеся в качестве редентицидов, понижающих уровни протромбина в крови, антикоагулянтов крови и пестицидов.

Еще 4-гидроксикумариновые производные с подобным применением были описаны в следующих ссылках.

В Indian J. Chem., Sect. B, 25B: 1167-70 (1986) (CA 107(17): 154201f) и CA 93(23): 220546t описано соединение 4-гидрокси-3-(1-фенил-2-пропенил)кумарин (Пример 74 далее).

В CA 96(19): 157432x; CA 90(1): 1707f; CA 84(9): 55338f; CA 79(13): 74969a; и CA 71(15): 69677j описано соединение 4-гидрокси-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтил] -кумарин (Пример 34 далее); в CA 54: 579e описано соединение 4-гидрокси-3-[1-инданил] кумарин (Пример 35 далее); в CA 63: 1474ac описано соединение 4-гидрокси-3-(1-нафтилметил)кумарин; в CA 63: 5589c описано соединение 3-(1'-(2-метокси, 3-метил, 5-хлор-фенил)пропил)-4-гидроксикумарин; в CA 64: 12969b описано соединение 3- α- ацетонил α- ацетилбензил)-4-гидроксикумарин.

В CA 79(13): 74969a; Chim. Ther. 7(4): 300-6 (1972) (Fr) (CA 78(7): 38016h); CA 52: 5399b; CA 54: 5699e; CA 54: 579e; и CA 72(15): 78882v описаны 4-гидроксикумариновые соединения, замещенные по 6- или 7-положению, например, метилом, метокси и хлором.

J. M. Mulder, U.S. Patent No. 3,835,161, 10 September 1974, описывает соединение 3-[1-[4-(2-бромэтил)футил]этил]-4-гидрокси- 2H-1-бензопиран-2-он.

В Merck Index, Eleventh Edition, (1989), Entry 9950, описан Варфарин (Warfarin), его химическое название - 3 α- фенил β- ацетилэтил-4-гидроксикумарин - и его применение в качестве родентицида и антикоагулянта. B J. Med. Chem., 1978, Vol. 21, N. 2: 231-234, описан антивитаминная K активность Вафарина рассматривается антикоагулянтная активность некоторых 3-замещенных-4-гидроксикумаринов, таких, как 4-гидрокси-3-(1-фенилбутил)кумарин; и 4-гидрокси-3- α- метилбензил)кумарин (Пример 6 далее). В J. Am. Chem. Soc. 83: 2676-9 (1961) (CA 55: 22306e (1961)) обсуждается разрешение и абсолютная конфигурация варфарина и описывается получение соединения, такого как 4-гидрокси-3-(1-фенилбутил)кумарин.

В Journal of Labelled Compounds и Radiopharmaceuticals Vol. XXIII, N. 2: 137-148 (1986), описываются некоторые меченные дейтерием метаболиты варфарина и фенпрокумона (phenprocoumon), такие как меченный дейтерием аналог соединения 4-гидрокси-7-кумарин (Пример 88).

В J48023942 описываются соединения, такие как 4-гидрокси-3-( α- метилбензил)кумарин (Пример 6 далее); 4-гидрокси-3-(3-метил-1-фенилбутил)кумарин (Пример 14 далее); и 2H-1-бензопиран-2-он, 4-гидрокси-7-метокси-3-(1-фенилпропил)- (также указанные в предшествующих ссылках) и их применение в качестве родентицидов.

В Tr. Voronzh. Teckhnol. Inst. 19(2): 27-30 (1971), Abstract N. lzh274 (Russian language), описывается соединение 4-гидрокси-3-фенэтилкумарин (Пример 1 далее). В этой ссылке и в Helv. Chim. Acta 74(7): 1451-8 (1991) описано соединение 4-гидрокси-3-(3-фенилпропил)кумарин (Пример 2 далее).

В J. Org. Chem. 33(1): 437-8 (1968); и Eur. J. Med. Chem. - Chim Ther. 12(2): 125-30 (1977) описано соединение, такое как 4-гидрокси-3-дифенилметилкумарин (Пример 7 далее).

В U. S. 3,764,693 описывается соединение 4-гидрокси-3-(3-гидрокси-1-фенилбутил)кумарин (Пример 8 далее) и его антикоагулянтная и родентицидная активность.

В J. Med. Chem. 18(5): 513-19 (1975) (CA 83(5): 37913q); J. Chromatogr. 338(2): 325-14(1985); J. Chromatogr. 562 (1-2): 31-8 (1991); J. Labelled Compds. Radiopharm. 23(2): 137-48 (1986) (цитируемые выше); и J. Chromatogr. 529(2): 479-85 (1990) описываются соединения, такие как 4-гидрокси-3-[1-[3-(фенилметокси)фенил] пропил] -2H-1-бензопиран-2-он; 4-гидрокси-8-(фенилметокси)-3- (1-фенилпропил)-2H-1-бензопиран-2-он; 4-гидрокси-3-[1-(4- гидроксифенил)пропил] кумарин (Пример 85 далее); 4-гидрокси-6- метокси-3-(1-фенилпропил)кумарин (Пример 89 далее); 4,7-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)кумарин (Пример 93 далее); 4,6-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)кумарин (Пример 95 далее); 4-гидрокси-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил]кумарин (Пример 103 далее); и п-хлорфенпрокумон.

В следующих ссылках описываются возможные противо-ВИЧ использование соединений, таких как варфарин и 4-гидрокси-кумарин, которые очень отличаются от соединений по настоящему изобретению.

В JO 3227-923-A (Sawai Seiyaku KK) описывается использование кумаринов в качестве агентов для ВИЧ-инфицированных пациентов; однако, только незамещенное 4-гидроксикумариновое соединение является специально описанным для применения.

В J. Indian Chem. Soc., 69: 397-398 (Июль 1992) описывается, что кумарин-4-уксусные кислоты были подвергнуты скрининговому исследованию на активность против СПИДа и было найден, что они не активны.

В AIDS 1993, Vol. 7, N. 1, pages 129-130, описывается действие варфарина на ВИЧ-1 репликацию и распространение.

В CA Selects: AID & Related Immunodeficiencies, Issue 24, 1993, Abstract 119: 195147j описывается ингибирующее действие единичной дозы производного кумарина, варфарина, 4-гидроксикумарина, амбеллиферона (umbelliferon), на ВИЧ-1 репликацию и клеточно-опосредованную или бесклеточную вирусную трансмиссию.

На Первой национальной конференции по ретровирусам человека и родственным инфекциям, 12 - 16 декабря 1993, Вашингтон, D.C., сообщалось, что кумарины, такие как варфарин и пироны, такие как 3-(тиофенил)-6-фенил-4-гидроксипирон, проявляют в опытах ингибирование ВИЧ протеазы.

В Acta. Virol. 37: 241-250 (1993) описывается противо-ВИЧ активность производных кумарина, варфрина, 4-гидроксикумарина и амбеллиферона.

В WO 91/04663 (Калиф. Унив. в Оклэнде - Univ. of Calif at Oakland), опубл. 18 апреля 1991, описывается 6-амино-1,2-бензопироны, которые используются для лечения вирусных заболеваний.

В WO 91/12804 (Kabi Pharmaceutical), опубл. 5 сентября 1991, описывается использование N-фенил-N-метил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3- карбоксамида, известного также как Линомид (Linomide), для лечения ретровирусных инфекций.

В Международной заявке N. WO 89/07939, опублик. 8 сентября 1989, описываются конкретные кумариновые соединения, которые являются ингибиторами обратной транскриптазы.

В Патентах U. S. N. 3,489,774 и 3,493,586 описываются 3-(бета-арил-бета-(арилтио) (или арилселено) пропионилкумариновые и пироновые продукты, используемые в качестве паразитицидов.

В Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 188, N. 2, 1992, pages 631-637, описываются хромоны, имеющие гидроксильные заместители и фенольную группу во 2-положении (флавоны), как обладающие противо-ВИЧ-1 протеиназной активностью.

В Antimicrobial Patent Fast-Alert, Week Ending 4 September 1992, описываются гамма-пироны, гамма-пиридоны и гамма-тио-пироны в качестве противовирусных агентов.

В международных заявках Nos. WO 92/04326, 92/04327 и 92/04328, опублик. 19 марта 1992, описываются противовирусные гетероциклические производные, такие как хинолиноны и бензопираноны, в качестве ингибиторов репликации для при лечении образцов герпеса 1 и 2, цитомегаловируса и вируса Эпштейн-Барра (Epstein-Barr).

В C. A. Selects: Antitumor Agents, Issue 19, 1992, page 25, N. 117: 90147q (PCT международная заявка WO 92 06,687) описывает получение 5-иод-6-амино-1,2-бензопиронов и аналогов в качестве цитостатических и противовирусных агентов.

В следующих опубликованных PCT заявках описываются пептиды, используемые в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы: Международная заявка N. WO 91/06561, опублик. 16 мая 1991; и Международная заявка N. WO 92/17490, опублик. 15 октября 1992.

В WO 93/07868, опублик. 29 апреля 1993, описываются новые нитрозо- бензопирон, -бензамид и -изохинолинон производные в качестве ингибиторов аденозид ди-фосфо:рибозы трансферазы для лечения вирусных инфекций и рака.

WO 93/07128, опублик. 15 апреля 1993, относится к замещенным циклическим карбонилам и их производным, используемым в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.

В Journal of Antibiotics, 46(7): 1126 (Июль 1993), описывается гермицидин (germicidin), который является 6-(2-бутил)-3-этил-4- гидрокси-2-пироном, для авторегуляции ингибирования возбудителя инфекции Streptomyces Viridochromogenes NRRL B-1551.

В Derwent Abstract 92-166863/20 описываются новые необязательно замещенные 5-иод-6-амино-1,2-бензопироновые производные, которые являются ингибиторами аденозид ди-фосфо: рибозы для лечения и профилактики от вирусов и злокачественных опухолей, связанных со СПИДом.

Настоящее изобретение охватывает соединение формулы I, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают a) радикал формулы II или b) радикал формулы III, где R₀ обозначает -H; R₁ обозначает a) -H, b) -OC_nH_2n+1, c) -F, d) -NH₂- или e) -O-C_nH_2n-Het; R₂ обозначает a) -H, b) -OC_nH_2n+1, c) -CF₃, d) -O-C_nH_2n-CH= CH₂ или e) -O-C_nH_2n-Het; или R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил или R₀ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил; R₃ обозначает a) радикал формулы IVA, b) дифенилэтил-, c) дифенилэтенил-, d) -CH-(C₃-C₆-циклоалкил)₂, e) -5,6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенил, f) -1,2,3,4-тетрагидро-нафталенил, замещенный одним (1) или двумя (2) -OC_nH_2n+1 или -CH₃, g) -CH(C_nH_2n+1)-C(O)-O-C_nH_2n+1, h) -CH(CH₂-фенил)₂, i) -C_vH_2v-CH(R₄)-C_vH_{2v(31- май -1999)5}, j) -C_vH_2v-CH(R₄)-C_vH_2v-Het, k) дифенилметил-, l) дифенилпропил- или m) фенилциклобутил-; R₄ обозначает a) -C_mH_2m+1, b) -CH₂-C(O)-O-C_nH_2n+1, c) -C₃-C₆ циклоалкил, d) -C_nH_2n-C₃-C₆ циклоалкил, или e) C₂-C₆ алкенил; каждый R₅ обозначает независимо a) -H, b) -NH₂, c) -C(O)-C_nH_2n+1, d) (o-) или (м-) -O-C_nH_2n-СH=СH₂, e) -С₁-С₅ алкокси, замещенный или незамещенный у каждого атома углерода одним (1) гидрокси, f) -O-C(O)-C_nH_2n+1, g) -Br, h) -CN, i) -C_mH_2m-X₁-C_tH_2t+1, j) -X₁-C_nH_2n-галоген, k) -X₁-C_nH_2n-NH₂, l) -X₁-C_nH_2n-NH-C(O)-O-C_nH_2n+1, m) -X₁-C_nH_2n -CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1)C(O)-O-C_nH_2n+1, n) -X₁C_mH_2m-CH(NH-C(O)-O- C_nH_2n+1) C_nH_2n-Het, o) -X₁ -C_nH_2n -CH(NH₂)COOH, p) -X₁ -C_nH_2n -C(O)-O-C_nH_2n+1, q) -X₁-C_nH_2n -C₃-C₆ циклоалкил, r) -C_mH_2m-1-X₁ -C_mH_2m-арил, s) -X₁ -C_mH_2m-O-арил, t) -C_mH_2m-X₁ -C_mH_2m-Het, u) -C_mH_2m-X₁ -C_mH_2mHet, v) -X₁ C_nH_2n-C(O)-Het, w) -X₁C_nH_2n -C(O)-NH-C_nH_2n-Het, x) -X₁-C_nH_2n -S-Het, y) -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-арил, z) -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-Het, a1) -X₁-H, bl) -X₁-CH=CH₂, c1) -X₁-CH=CH-арил, d1) -X₁-N(R₄₀)₂, e1) -X₁-C_nH_2n-фталимидо, f1) -X₁-(пента-фтор)-фенил, g1) -X₁-C_nH_2n -бицикло[2.2.1]гептан, h1) -C_uH_2u-R₃₀, i1) -N=C-(NH-CH(C_nH_2n+1)₂)₂, j1) -NH-P(O)(R₉)-арил, k1) -NH-P(O)(O-R₁₁)-арил, l1) -NH-C(S)-NH-R₄₂, или m1) -NH-C(S)-CH₂-R₄₂; где X₁ обозначает a) -NH-C(O)-, b) -C(O)-NH-, c) -NH-SO₂-, d) -SO₂-NH-, e) -NH-SO₂-NH-, f) -C(O)-O-, g) -O-C(O)-, h) -N(C_nH_2n-арил)-C(O)-, i) -NH-C(O)-NH-, j) -N(C_nH_2n-арил)-SO₂-, или k) -N(C_mH_2m - C_nH_2n+1)-SO₂; где m = 0 - 5; n = 1 -5; p = 1 - 8; q = 0 - 5; r = 1 - 8; s = 1 -6; t = 1 - 12; u = 2 - 6; v = 0 - 2; w = 1 или 2; арил обозначает: a) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) заместителями R₆, b) нафтил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) заместителями R₆, или c) бифенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) заместителями R₆; где Het обозначает a 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; и кольцо может быть присоединено через углерод или вторичный азот в кольце или экзоциклический азот; и если химически возможно, атомы азота и серы могут быть окисленных формах; и если химически возможно, атом азота может быть в защитной форме; незамещенное (0) или замещенное до трех (3) R₇; где R₆ и R₇ обозначают независимо a) -C₁-C₅ алкил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) атомами галогена или незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси, b) -OH, c) -C₁-C₅ алкил-OH, d) -O-C₁-C₅ алкил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) атомами галогена или незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси, e) -O-C₂-C₇ алкенил, незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси, f) галоген, g) -NH₂, h) -NH₂-C₁-C₅ алкил, i) моно- или ди-C₁-C₅ алкиламино, j) -NH-OH, k) -N(C_nH_2n-OH)₂, l) -C(O)-NH₂, m) -C(O)-C₁-C₅ алкил, n) -CHO, o) -COOH, p) -COX₂, q) нитро, r) -CN, s) -SO₃H, t) -SO₂NH₂, u) -SO₂-R₄₂, v) -NR₄₀-SO₂-R₄₂, w) -SO₂-NR₄₀R₄₁, x) -O[C_nH_2nO]_qC_nH_2n+1, y) -C(O)-O-C_nH_2n+1, z) -NR₄₀-C(O)-C_nH_2n+1, a1) -C_nH_2nNR₄₀-C(O)-R₄₁, b1) -N=N-фенил, незамещенный (0) или замещенный одним (1) -N(C_nH_2n+1)₂, c1) изоксазолил, d1) пиридинил, e1) -X₃-C_uH_2u-R₃₀, f1) морфолино, g1) пиперидино, h1) пиперазино, i1) NR₄₀R₄₁, j1) -OR₄₀, k1) радикал формулы X, l1) -C_nH_2n-O- C_nH_2n-O-C_nH_2n+1, m1) -N-метил-пиперазино, n1) -SO₂-морфолино, o1) -SO₂-пиперазино, p1) -SO₂-N-метил-пиперазино, q1) -SO₂-пиперидино, или r1) -NR₄₀-C(O)-C_nH_2n-O-R₄₁; где X₂ обозначает -NR₄₀R₄₁, X₃ обозначает a) -O-, b) -CH₂-O-, c) -SO₂NR_40--, d) -NR₄₀SO₂, e) -C(O)-, f) -C(O)NR₄₀-, g) -NR₄₀C(O), или h) -NR₄₀-; R₈ обозначает a) -H, b) -C_nH_2n -фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₆, c) -C_nH_2n-Het, d) -C_nH_2n-C₃-C₆ циклоалкил,e) -C_r-H_2r+1, f) -C_n-H_2n-CH=CH₂, g) -C_sH_2s+1, замещенный одним (1) или двумя (2) гидрокси, h) -CH₂-эпоксид, i) -C_nH_2n-оксиранил, j) -(C_nH_2n-O)_n-C_nH_2n+1, k) -C(O)-C_sH_2s+1, или l) -CH(OH)-C₃-C₆ циклоалкил; R₉ обозначает a) -C₁-C₄ алкил, или b) арил; R₁₁ обозначает a) -H, b) -C₁-C₄ алкил; c) арил, или d) фармацевтически приемлемые соли; R₁₂ обозначает a) C₁-C₄ алкил, b) C₁-C₃ алкокси, c) диметиламино, d) диэтиламино, e) CF₃, f) CN, g) галоген, h) -NH₂, i) -OH, j) -SO₂-NH₂, или k) -C(O)-NH₂; R₃₀ обозначает a) морфолино, b) пиперидино, или c) пиперазино, d) -NR₄₀R₄₁, e) -OR₄₀, f) радикал формулы X, g) -N-метилпиперазино, или h) галоген; R₄₀ и R₄₁ обозначают независимо a) -H, b) -C₁-C₄ алкил, c) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех(3) R₁₂, или d) -C_nH_2n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂; R₄₂ обозначает a) -C₁-C₄ алкил, b) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂, c) -C_nH_2n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂; при условии, что: 1) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II и R₁ и R₂ обозначают независимо -H, -F или -OC_nH_2n+1, и R₃ обозначает радикал формулы IVA, и R₄ обозначает C_mH_2m+1 или циклогексил, то R₅ обозначает иное, чем -H, -Br или -OC_nH_2n+1; 2) когда R₅ обозначает C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-арил, -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-Het, или X₁-N(R₄₀)₂, X₁ не обозначает -C(O)-NH-, -NHSO₂-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-NH-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -N(C_nH_2n-арил)-SO₂; 3) когда R₄ в радикале формулы IVA обозначает -H, R₅ обозначает заместитель, содержащий X₁, где X₁ обозначает -NHSO₂-; 4) когда R₅ обозначает -X₁-C_mH_2m-O-арил или -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-O-C_nH_2n+1 и m обозначает ноль (0), тогда X₁ не является -C(O)-NH-, -NH-SO₂, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-NH-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -N(C_nH_2n-арил)-SO₂- или -N(C_mH_2m-C_nH_2n+1)-SO₂-; 5) R₄ в радикале формулы IVA обозначает C₂-C₆ алкенил только когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III; 6) R₃ обозначает дифенилэтил-, дифенилметил-, дифенилпропил-, дифенилэтенил- или фенилциклобутил-, только когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III; и 7) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II, и R₁ и R₂ обозначают независимо -H, -F, -OC_nH_2n+1 или -NH₂, R₃ обозначает иное, чем -CH(C_nH_2n+1)-C(O)-O-C_nH_2n+1; и их фармацевтически приемлемые соли.

В частности, настоящее изобретение касается соединений, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III, и R₃ обозначает радикал формулы IV.

Конкретно, настоящим изобретением охватываются следующие соединения:
Соединения формулы I, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II; R₀ обозначают -H; R₁ обозначает a) -H, или b) -OC_nH_2n+1; R₂ обозначает a) -H, или b) -OC_nH_2n+1; R₃ обозначает a) радикал формулы V, или b) -5,6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенил; R₄ обозначает a) -циклопропил, или b) C_mH_2m+1; R₅ обозначает a) -H, b) -X₁-C_nH_2n-NH₂, c) -X₁-C_nH_2n-NH-C(O)-O-C_nH_2n+1, d) -X₁-C_nH_2n-CH(NH₂)COOH, e) -X₁-C_nH_2n-арил, или f) -X₁-C_mH_2m-Het; X₁ обозначает -NH-C(O)-; m = 2 - 4; n = 1 - 4; и соединение формулы I, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III; R₃ обозначает a) радикал формулы V, или b) -CH-(циклопропил)₂-; R₄ обозначает a) -C_nH_2n+1, или b) -циклопропил, R₅ обозначает -H; R₈ обозначает a) -H, b) -C_nH_2n-CH= CH₂, c) -C_nH_2n+1, d) -C_nH_2n-циклопропил, e) -CH(OH)-C_nH_2n+1, или f) -C_nH_2n-тетрагидрофуранил; n = 1 - 5; p = 3 - 5.

Настоящее изобретение также относится: к способу ингибирования ретровируса в инфицированных клетках млекопитающих, заключающемуся в том, что указанные клетки обрабатывают эффективным количеством соединения, выбранного из группы, содержащей: 4-Гидрокси-3-(α- метилбензил)кумарин, 4-Гидрокси-3-фенетилкумарин, 4-Гидрокси-3-(3-фенилпропил)кумарин, 4-Гидрокси-3-дифенилметилкумарин, 4-Гидрокси-3-(3-гидрокси-1- фенилбутил)кумарин, 4-Гидрокси-3-(2-этил-1-фенилпропил)кумарин, 4-Гидрокси-3-(1-фенилбутил)кумарин, 4-Гидрокси-3-(1-фенилпентил)кумарин, 4-Гидрокси-3-(3-метил-1-фенилбутил)кумарин, 4-Гидрокси-3-(2-фенилпропил)кумарин, 4-Гидрокси-3-(1,3-дифенилпропил)кумарин, 4-Гидрокси-3-(1-(4-метилфенил)бутил)кумарин, Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(4-гидроксифенил)пропил]-, 4-Гидрокси-3-(1-(1-нафтил)пропил)кумарин, Кумарин, 4-гидрокси-7-метокси-3-(1-фенилпропил)-, Кумарин, 4-гидрокси-6-метокси-3-(1-фенилпропил)-, Кумарин, 4,7-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)-, Кумарин, 4,6-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)-, Кумарин, 4-гидрокси-7-метил-3-(1-фенилпропил)-, Кумарин, 7-хлор-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-, Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(4-метоксифенил)пропил] -, Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил] -, 4-Гидрокси-3-(1-фенил-2-пропенил)кумарин, Кумарин, 3-(α- этил-п-фторбензил)-4-гидрокси-, 4-Гидрокси-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро)нафтил] кумарин, 4-Гидрокси-3-[1-инданил] кумарин, 4-Гидрокси-3-(1-фенилпропил)кумарин, 3-(1-(4-Бромфенил)-2-метилпропил)-4-гидроксикумарин, Бутановую кислоту, 2-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)-, этиловый эфир, 3-(1,2-Дифенилэтил)-4-гидроксикумарин, 4-Гидрокси-3-(2,2-дифенилэтил)кумарин, 3-(1,2-Дифенилэтенил)-4-гидроксикумарин, Кумарин, 6-фтор-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-, Кумарин, 3-[1-(4-бромфенил)пропил]-4-гидрокси-, 3-(1'-(3-Бромфенил)пропил)-4-гидроксикумарин, Кумарин, 3-(α- этилбензил)-4-гидрокси-7-(1-метилэтокси)-, и Кумарин, 7-этокси-3-(α- этилбензил)-4-гидрокси-.

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим соединениям: соединение формулы VII, где R₄ обозначает a) C_mH_2m+1, или b) циклопропил; R₅ обозначает a) -X₁-C_mH_2m-арил, b) -X₁-C_mH_2mHet, c) -X₁-CH=CH-арил, d) -X₁-C_nH_2n-NH-C(O)-O-C_nH_2n+1, e) -X₁-C_tH_2t+1, f) -X₁-C_mH_2m-CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1) C_nH_2n)-Het, или g) -X₁-C_nH_2n-галоген; где X₁ обозначает a) -NHSO₂- или b) -NHC(O)-; где m = 0 - 4; n = 1 - 4; p = 3 или 4; t = 3 или 4; арил обозначает a) фенил, незамещенный (0) или замещенный до двух (2) R₆, b) нафтил; где Het обозначает 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; и включающей любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; и незамещенное (0) или замещенное до двух (2) R₇; и их фармацевтически приемлемые соли.

В частности, настоящее соединение касается таких соединений, где арил обозначает фенил; Het обозначает a) имидазолил, b) хинолинил, c) бензотиадиазолил, d) бензофуразанил, e) тиофенил, f) пиридинил, или g) тиазолил; R₆ обозначает a) метил, b) этил, c) -Cl, d) -F, e) -Br, f) -I, g) -NO₂, h) -OCH₃, i) -CF₃, j) -CN, k) -COOH, l) -N=N-фенил, m) -NH-OH, n) -N(CH₃)₂, o) -NH₂, p) -OCF₃, q) -CH₂-Br, r) -C(O)NH₂, s) -C(O)OCH₃, t) -OH, u) радикал формулы X, v) -CH₂OH, w) -NH-(CH₂)₂OH, x) -N((CH₂)₂-OH)₂, y) -NHSO₂-(CH₂)₃-Cl, z) -O[C₂H₄-O] ₃-CH₃, a1) -NH-C(O)-CH₂-OH, b1) -SO₂-морфолино, c1) -SO₂-NH-CH₂-фенил, или d1) -SO₂-NH-C₃H₇; R₇ обозначает a) метил, b) -SO₂-фенил, c) -Cl, d) -Br, e) изоксазолил, или f) пиридинил; R₈ обозначает -H; u = 3.

Более конкретно, настоящее изобретение касается следующих соединений: соединение формулы VIII, где R₄ обозначает a) C_mH_2m+1 или b) циклопропил; R₅ обозначает a) -X₁-арил, b) -X₁-Het, или c) -X₁-CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1)-CH₂-Het; где X₁ обозначает a) -NHSO₂-, или b) -NHC(O)-; где m = 2 - 4; n = 4; арил обозначает фенил, замещенный одним (1) или двумя (2) R₆; Het обозначает а 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; и незамещенное (0) или замещенное одним (1) R₇, и их фармацевтически приемлемых солей.

Более конкретно, настоящее изобретение касается следующих соединений: соединение формулы IX, где R₅ обозначает a) -NHSO₂-арил, или b) -NHSO₂-Het; арил обозначает фенил, замещенный одним (1) R₆; Het обозначает а 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом; и незамещенное (0) или замещенное одним (1) R₇; и его фармацевтически приемлемых солей.

В частности, настоящее изобретение касается таких соединений, где Het обозначает a) хинолинил, b) бензотиадиазолил, c) имидазолил, или d) тиазолил; R₆ обозначает a) -CN, b) -Cl, c) -F, d) -NHOH, e) -C(O)NH₂ f) -C(O)OCH₃ g) радикал формулы X, h) -NHSO₂-(CH₂)₃-Cl, i) -CH₂-OH, или j) -N((CH₂)₂-OH); R₇ обозначает метил; u = 3; и его фармацевтически приемлемых солей.

Также настоящее изобретение относится к способу ингибирования ретровируса в инфицированных клетках млекопитающих, заключающемуся в том, что указанные клетки обрабатывают эффективным количеством соединения формулы I, где R₁₀ и R₂₀ взятые вместе, обозначают a) радикал формулы II или b) радикал формулы III, R₀ обозначает -H; R₁ обозначает a) -H, b) -OC_nH_2n+1, c) -F, d) -NH₂-, или e) -O-C_nH_2n-Het; R₂ обозначает a) -H, b) -OC_nH_2n+1, c) -CF₃, d) -O-C_nH_2n-CH= CH₂ или e) -O-C_nH_2n-Het; или R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил или R₀ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил; R₃ обозначает a) радикал формулы IVA, b) дифенилэтил-, c) дифенилэтенил-, d) -CH-(C₃-C₆ циклоалкил)₂, e) -5,6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенил, f) -1,2,3,4-тетрагидро-нафталенил, замещенный одним (1) или двумя (2) -OC_nH_2n+1 или -CH₃, g) -CH(C_nH_2n+1) -C(O)-O-C_nH_2n+1, h) -CH(CH₂-фенил)₂, i) -C_vH_2v-CH(R₄)-C_vH_{2v(31 -май- 1999)5}, j) -C_vH_2v-CH(R₄)-C_vH_2v-Het, k) дифенилметил-, l) дифенилпропил-, или m) фенилциклобутил-, где R₄ обоначает a) C_mH_2m+1, b) -CH₂ -C(O)-O- C_nH_2n+1, c) -C₃-C₆ циклоалкил, d) -C_nH_2n-C₃-C₆ циклоалкил, или e) C₂-C₆ алкенил; каждый R₅ обозначает независимо a) -H, b) -NH₂, c) -C(O)-C_nH_2n+1, d) (o-) или (м-) -O-C_nH_2n-CH=CH₂, e) -C₁-C₅ алкокси, незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси, f) -O-C(O)-C_nH_2n+1, g) -Br, h) -CN, i) -C_mH_2m-X₁-C_tH_2t+1, j) -X₁-C_nH_2n-галоген, k) -X₁-C_nH_2n-NH₂, l) -X₁-C_nH_2n-NH-C(O)-O-C_nH_2n+1, m) -X₁-C_nH_2n-CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1) C_nH_2n-Het, n) -X₁-C_mH_2m-CH(NH- C(O)-O-C_nH_2n+1)C_nH_2n-Het, o) -X₁-C_nH_2n-CH(NH₂)COOH, p) -X₁-C_nH_2n-C(O)-O-C_nH_2n+1, q) -X₁-C_nH_2n-C₃-C₆ циклоалкил, r) -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-арил, s) -X₁-C_mH_2m-O-арил, t) -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-O-C_nH_2n+1, u) -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-Het, v) -X₁-C_nH_2n-C(O)-Het, w) -X₁-C_nH_2n-C(O)-NH-C_nH_2n-Het, x) -X₁-C_nH_2n-S-Het, y) -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-арил, z) -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-Het, a1) -X₁-H, b1) -X₁-CH=CH₂, c1) -X₁-CH=CH-арил, d1) -X₁-N(R₄₀)₂, e1) -X₁-C_nH_2n-фталимидо, f1) -X₁-(пентафтор)фенил, g1) -X₁-C_nH_2n бицикло[2.2.1] гептан, h1) -C_u-H_2u-R₃₀, i1) -N=C-(NH-CH(C_nH_2n+1)₂)₂, j1) -NH-P(O)(R₉)-арил, k1) -NH-P(O)(O-R₁₁)-арил, l1) -NH-C(S)-NH-R₄₂, или m1) -NH-C(S)-CH₂-R₄₂, где X₁ обозначает a) -NH-C(O)-, b) -C(O)-NH-, c) -NH-SO₂-, d) -SO₂-NH-, e) -NH-SO₂-NH-, f) -C(O)-O-, g) -O-C(O)-, h) -N(C_nH_2n-арил)-C(O)-, i) -NH-C(O)-NH-, j) -N(C_nH_2n-арил)-SO₂, или k) -N(C_mH_2m-C_nH_2n+1)-SO₂-; где m = 0 - 5; n = 1 - 5; p = 1 - 8; q = 0 - 5; r = 1 - 8; s = 1 - 6; t = 1 - 12; u = 2 - 6; v = 0 - 2; w = 1 или 2; арил обозначает a) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₆, b) нафтил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₆, или c) бифенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₆, где Het обозначает а 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного (1) до трех (3) гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; и включающей любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом; и кольцо может быть присоединено через углерод или вторичный азот в кольце или экзоциклический азот; и если химически возможно, атомы азота и серы могут быть окисленных формах; и если химически возможно, атом азота может быть в защитной форме; незамещенное (0) или замещенное до трех (3) R₇; где R₆ и R₇ обозначают независимо a) -C₁-C₅ алкил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) галогенами или незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси, b) -OH, c) -C₁-C₅ алкил-OH, d) -O-C₁-C₅ алкил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) галогенами или незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси, e) -O-C₂-C₇ алкенил, незамещенный (0) или замещенный одним (1) гидрокси, f) галоген, g) -NH₂-, h) -NH₂-C₁-C₅ алкил, i) моно- или ди-C₁-C₅ алкиламино, j) -NH-OH, k) -N(C_nH_2n-OH)₂, l) -C(O)-NH₂, m) -C(O)-C₁-C₅ алкил, n) -CHO, o) -COOH, p) -COX₂, q) нитро, r) -CN, s) -SO₃H, t) -SO₂NH₂, u) SO₂-R₄₂, v) -NR₄₀-SO₂-R₄₂, w) -SO₂-NR₄₀R₄₁, x) -O[C_nH_2nO] _qC_nH_2n+1, y) -C(O)-O-C_nH_2n+1, z) -NR₄₀-C(O)-C_nH_2n+1, a1) -C_nH_2n-NR₄₀-C(O)-R₄₁, b1) -N=N-фенил, незамещеный (0) или замещенный одним (1) -N(C_nH_2n+1)₂, c1) изоксазолил, d1) пиридинил, e1) -X₃-C_uH_2u-R₃₀, f1) морфолино, g1) пиперидино, h1) пиперазино, j1) -NR₄₀R₄₁, j1) -OR₄₀, k1) радикал формулы X, l1) -C_nH_2n-O-C_nH_2n-OC_nH_2n+1, m1) -N-метил-пиперазино, n1) -SO₂-морфолино, o1) -SO₂-пиперазино, p1) -SO₂-N-метилпиперазино, q1) -SO₂-пиперидино, или r1) -NR₄₀-C(O)-C_nH_2n-O-R₄₁, X₂ обозначает -NR₄₀R₄₁; X₃ обозначает a) -O-, b) -CH₂-O-, c) -SO₂NR₄₀-, d) -NR₄₀SO₂-, e) -C(O)-, f) -C(O)NR₄₀-, g) -NR₄₀C(O), или h) -NR₄₀-; R₈ обозначает a) -H, b) -C_nH_2n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₆, c) -C_nH_2n-Het, d) -C_nH_2n-C₃-C₆ циклоалкил, e) -C_r-H_2r+1, f) -C_nH_2n-CH= CH₂, g) -C_sH_2s+1 замещенное одним (1) или двумя (2) гидрокси, h) -CH₂-эпоксид, i) -C_nH_2n-оксиранил, j) -(C_nH_2n-O)_n-C_nH_2n+1, k) -C(O)-C_sH_2s+1, или l) -CH(OH)-C₃-C₆ циклоалкил; R₉ обозначает a) -C₁-C₄ алкил, или b) арил; R₁₁ обозначает a) -H, b) -C₁-C₄ алкил, c) арил, или d) фармацевтически приемлемые соли; R₁₂ обозначает a) C₁-C₄ алкил, b) C₁-C₃ алкокси, c) диметиламино, d) диэтиламино, e) CF₃, f) CN, g) галоген, h) -NH₂, i) -OH, j) -SO₂-NH₂, или k) -C(O)-NH₂; R₃₀ обозначает a) морфолино, b) пиперидино, c) пиперазино, d) -NR₄₀R₄₁, e) -OR₄₀, f) радикал формулы X, g) -N-метилпиперазино, или h) галоген; R₄₀ и R₄₁ обозначают независимо a) -H, b) -C₁-C₄ алкил, c) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂, или d) -C_nH_2n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂; R₄₂ обозначает a) C₁-C₄ алкил, b) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂, или c)-C_nH_2n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂; при условии, что: 1) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II, и R₁ и R₂ обозначают независимо -H, -F, или -OC_nH_2n+1, и R₃ обозначает радикал формулы IVA, и R₄ обозначает -C_mH_2m+1 или циклогексил, тогда R₅ обозначает иное, чем -H, -Br или -OC_nH_2n+1; 2) когда R₅ обозначает -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-арил, -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-Het или X₁-N(R₄₀)₂, тогда X₁ не является -C(O)-NH-, -NHSO₂-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-NH-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, N(C_nH_2n-арил)-SO₂; 3) когда R₄ в радикале формулы IVA обозначает -H, тогда R₅ обозначает заместитель, содержащий X₁, где X₁ обозначает -NHSO₂-; 4) когда R₅ обозначает -X₁-C_mH_2m-O-арил или -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-O-C_nH_2n+1 и m = 0, тогда X₁ не является -C(O)-NH-, -NH-SO₂-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-NH-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, N(C_nH_2n-арил)-SO₂ или -N(C_mH_2m-C_nH_2n+1)-SO₂-; 5) R₄ в радикале формулы IVA обозначает C₂-C₆ алкенил, только когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III; 6) R₃ обозначает дифенилэтил-, дифенилметил-, дифенилпропил-, дифенилэтил- или фенилциклобутил-, только когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III; и 7) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II, и R₁ и R₂ обозначает независимо -H, -F, -OC_nH_2n+1 или -NH₂, R₃ обозначает иное, чем -CH(C_nH_2n+1)-C(O-O-C_nH_2n+1); и его фармацевтически приемлемыми солями.

Наконец, настоящее изобретение включает: способ получения соединения формулы XI, где R₆ определено выше, который включает a) взаимодействие соединения формулы XII с соединением формулы XIII в углеводородном растворителе в присутствии триалкиламина при повышенной температуре с получением соединения формулы XIV; b) гидрирование соединения формулы XIV с помощью катализатора в органическом растворителе с получением соединения формулы XV; c) взаимодействие соединения формулы XV с бензолсульфонилхлоридом формулы XVI, где R₆ определено выше, с получением соединения формулы XI.

Этот способ особенно предпочтителен для получения соединения, где R₆ обозначает -F или -CN.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, являются радикалом формулы III, где R₃ - радикал формулы IV и где R₅ является радикалом, содержащим X₁, где X₁ обозначает -NHSO₂-.

Соединения по настоящему изобретению обозначены в соответствии с номенклатурой IUPAC или CAS.

Атомы углерода содержат различные углеводородсодержащие радикалы, обозначенные префиксом, означающим минимальное и максимальное число атомов углерода в радикале, например, префикс C_i-C_j обозначает радикал с от целого числа i до целого числа j атомов углерода, включительно. Таким образом, например, C₁-C₃ алкил относится к алкилу от одного до трех атомов углерода включительно, или метил, этил, пропил и изопропил, в прямой или разветвленной формах.

Также, атом углерода содержат различные углеводородсодержащие радикалы по настоящему изобретению, обозначенные целым нижним индексом, представляющим число атомов углерода и водорода в радикале, например, C_nH_2n обозначает радикал с целым числом n атомов углерода включительно и с целым числом 2n атомов водорода включительно. Следовательно, например, C_nH_2n, где n = 1 - 3 атомам углерода включительно и 2-6 атомам водорода включительно, или метил, этил, пропил и изопропил, и все изомеры в прямой или разветвленной формах.

Примерами алкила с 1 - 9 атомами углерода являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и нонил, и все изомеры в прямой или разветвленной формах.

Примерами алкенила с 1 - 5 атомами углерода включительно, являются этенил, пропенил, бутенил, пентенил, все изомеры в прямой или разветвленной формах.

Под "гало" подразумевают обычные атомы галогена, такие как фтор, хлор, бром и иод.

Соединения формулы I по настоящему изобретению ингибируют ретровирусные протеиназы и, таким образом, ингибируют репликацию вируса. Они полезны для лечения пациентов, инфицированных вирусом человеческого иммунодефицита (ВИЧ), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД) и родственных заболеваний.

Более конкретно, соединения о настоящему изобретению используются в качестве новых ингибиторов ретровирусной протеазы человека. Следовательно, соединения ингибируют ретровирусные протеазы и, таким образом, ингибируют репликацию вируса. Они используются для лечения людей, инфицированных ретровирусами человека, такими как вирус человеческого иммунодефицита (вида ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирусы Т-клеточной лейкемии человека (ВТЛЧ-I или ВТЛЧ-II), которые приводят к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД) и/или родственным заболеваниям.

Капсидные и репликативные ферменты (то есть протеаза, обратная транскриптаза, интеграза) ретровирусов транслированы из вирусных гаг и пол генов в качестве полипротеинов, которые процессированы с помощью вирусной протеазы (ПР) для созревания протеинов, обнаруженных в вирусного капсида и необходимого для функционирования вирусов и репликации. Если ПР отсутствует или не функционирует, вирус не может реплицироваться. Было обнаружено, что ретровирусная ПР, такая как ВИЧ-1 ПР, является аспартиновой протеазой с активными сайтовыми характеристиками, подобными проявляемым более сложной аспартиновой протеазой, ренином.

Термин человеческий ретровирус (ЧРВ) включает вирус человеческого имунодефицита I типа, вирус человеческого иммунодефицита II типа, или их виды, а также вирус Т-клеточной лейкемии человека 1 и 2 (ВТЛЧ-1 и ВТЛЧ-2) или виды, очевидные специалисту, которые относятся к тому же или родственным семействам вирусов и которые вызывают подобные физиологические эффекты у людей, что и различные ретровирусы человека.

Пациентами, подвергаемыми лечению, могут быть следующие индивидуумы: 1) инфицированные одним или более видами ретровирусов человека, как определено по присутствию любого измеряемого вирусного антитела или антигена в сыворотке крови и 2) в случае ВИЧ, имеющего какой-либо бессимптомное ВИЧ инфицирование или симптомную СПИД определяющую инфекцию, такие как i) рассеянный гистоплазмоз, ii) изопсориаз, iii) бронхиальный и легочный кандидоз, включая пневмоцистическую пневмонию iv) лимфома нон-Ходжкина (non-Hodgkin's lymphoma) или v) саркома Капоши, и которым менее, чем шестьдесят лет; или имеющие абсолютное число лимфоцитов CD4+ менее, чем 500/мм³ в периферической крови. Лечение будет состоять в поддерживании ингибирующего уровня используемого соединения по настоящему соединению у пациента в течение всего времени и продолжается до проявления второй симптомной СПИД определяющей инфекции, свидетельствующей о необходимости альтернативной терапии.

Более конкретно, примером такого ретровируса человека является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, известный также как ВТЛЧ-III или LAV), который был распознан как агент, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:755 (1989). ВИЧ содержит ретровирусную кодированную протеазу, ВИЧ-1 протеазу, которая расщепляет слитые полипептиды на функциональные протеины в созревшей вирусной частице, E. P. Lillehoj, et al., J. Virolgy, 62:3053 (1988); C. Debuck, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:8903 (1987). Этот фермент, ВИЧ-1 протеаза, был классифицирован как аспартил протеаза и имеет демонстрированную гомологию по отношению к другим аспартил протеазам, таким как ренин. L.H. Pearl, et al. Nature 329: 351 (1987); I. Katoh, et all., Nature 329:654 (1987). Ингибирование ВИЧ-1 протеазы блокирует репликацию ВИЧ и таким образом используется для лечения СПИД у человека, E.D. Clerq, J. Med. Chem. 29: 1561 (1986). Ингибиторы ВИЧ-1 протеазы используются при лечении ВИЧ-инфицированных индивидуумов, которые бессимптомного и симптомного СПИДа.

Пепстатин A, основной ингибитор аспартил протеаз, описан как ингибитор ВИЧ-1 протеазы, S. Seelmeier, et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 85:6612 (1986). Также были описаны другие субстрат-производные ингибиторы, содержащие восстановленную связь изотер или статина по scissle положению, M.L. Moore, et al., Biochem. Biophys, Res. Commun. 159:420 (1989); S. Billich, et al., J. Biol. Chem. 263: 17905 (1988); Sandoz, D.E. 3812-576-A.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению используются при лечении заболеваний, вызываемых ретровирусом, таким как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) у человека.

Соединения используются также для лечения животных, инфицированных ретровирусом, таких как кошек, инфицированных вирусом кошачьей лейкемии. Другие вирусы, которые инфицируют кошек, включают, например, вирус кошачьего инфекционного перитонита, каликивирус, вирус бешенства, вирус кошачьего иммунодефицита, кошачий парвовирус (вирус панлейкемии), и кошачья хламидия. Точные дозы, формы и методы введения соединения по настоящему изобретению животным очевидны специалистам в данной области, таким как ветеринарным врачам.

Соединения формулы I по настоящему изобретению получают как описано в Схемах, Приготовлениях и Примерах далее, или получены аналогичными методами, которые известны и доступны специалистам в органическом синтезе.

Схема A
В соответствии с литературными способам (R.B. Silversman, J. Am. Chem. Soc. 103: 3910-3915, 1981; M.A. Stahmann, I. Wolff, K.P. Link, J. Am. Chem, Soc. 65: 2285-2287, 1943), этерификация с помощью диизопропилкарбодиимида и катализируемая диметиламинопиридином коммерчески доступного этил салицилата формулы A-1 подходящими карбоновыми кислотами, особенно 4-фенилбутановой кислоты и 5-фенилвалериановой кислоты, дает вещества формулы A-2 и A-4 соответственно. Обработка гидридом натрия при кипячении в бензине приводит к замыканию кольца с получением замещенных 4-гидроксикумаринов формулы A-3 и A-5.

Схема B
В соответствии с литературными способами (G. Appendino, G. Cravotto, S. Tagliapietra, S. Ferraro, G. M. Nano, G. Palmisano, HCA 74:1451-1458, 1991), обработка коммерчески доступного 4-гидроксикумарина формулы B-1 альдегидами формулы B-2, где R обозначает нафталин-2-ил, дифенилметил, или α -метилбензил, полученных, как описано в Схеме C далее, в этаноле с этилендиаминдиацетатным (ЭДДА) катализатором, приводит к димерным структурам формулы B-3, где R обозначает нафталин-2-ил, дифенилметил, или α -метилбензил. Выход этой реакции сильно изменяется, вероятно, благодаря различной растворимости продуктов, которые обычно выделяют фильтрацией из реакционной смеси. Восстановительное расщепление димеров B-3 осуществляется с цианборгидридом натрия в кипящем метаноле с получением соединений формул B-4a, B-4b и B-4c. Опять-таки, выходы и время реакции сильно изменяются. Протекание реакции контролируется с помощью ТСХ, с последующим прибавлением аликвот цианборгидрида натрия, которые считают необходимыми через определенное время.

Схема C
Получение альдегидов формулы C-3 и C-6, необходимых для пути по Схеме B проиллюстрировано на Схеме C. 2-Нафтальдегид является коммерчески доступным. Коммерчески доступные карбоновые кислоты формул C-1 и C-4 могут быть получены из их метил(N-метокси)амидов, используя бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин хлорид в качестве реагента связывания. Восстановление с помощью литийалюминийгидрида в эфире (J.-A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis 676-678, 1983) мягко приводит к получению альдегидов формулы C-3 и C-6.

Схема D
Схема D описывает прямое алкилирование 4-гидроксикумарина различными бензилбромидами при повышенных температурах в соответствии с литературными способами (C.H. Schroeder, E.D. Titus, K.P. Link, J. Am. Chem Soc. 79:3291, 1957; L. R. Pohl, R. Haddock, W.A. Garland, W.F. Trager, J. Med. Chem. 18: 513, 1975). Обработка коммерчески доступного 4-гидроксикумарина формулы D-1 (1-бромэтил)бензолом формулы D-2 (где R - α- метилбензил) при 155^oC в течение 2 часов приводит к получению 4-гидрокси-3-(α- метилбензил)кумарину формулы D-3 (где R обозначает α- метилбензил). Дополнительными соединениями, которые могут быть получены этим способом, являются 4-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)кумарин и 4-гидрокси-3-(1,3-дифенилпропил)кумарин формулы D-3 (где R - 2-метил-1-фенилпропил или 1,3-дифенилпропил соответственно). Очевидно, что прямое алкилирование ограничено группами, которые могут быть устойчивыми в жестких реакционных условиях.

Схема D описывает также использование бензиловых спиртов при присоединении заместителей в 3-положении 4-гидроксикумарина в соответствии с литературными способами (L.R. Pohl, R. Haddock, W.A. Garland, W.F. Trager, J. Med. Chem. 18: 513, 1975; A.C. Jain, A. Kumar, P.C. Ray, Indian J. Chem. 25B:623, 1986). Взаимодействие катализируется кислотой Льюиса и обычно включает использование эфирата трифторида бора. 3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидроксикумарин формулы D-3, где R обозначает циклопропилфенилметил) получают с 50% выходом путем взаимодействия α- циклопропилбензилового спирта формулы D-4 (где R - циклопропилфенилметил) с 4-гидроксикумарином формулы D-5 в диоксане в присутствии большого избытка эфирата трифторида бора при комнатной температуре в течение ночи. Ясно, что основной побочный продукт является продуктом элиминирования исходного бензилового спирта в реакционных условиях. Большая часть этих соединений может быть получена этим способом.

Схема E
3-Ацетилбензонитрил формулы E-1 взаимодействует с анионом диметил трет-бутоксикарбонил метилфосфоната, используя гидрид натрия/бензол, с получением ненасыщенного эфира формулы E-2 в виде смеси E и Z изомеров. Эту диастереомерную смесь гидрируют, применяя палладий на угле в качестве катализатора в этилацетате с получением насыщенного соединения формулы E-3. Нитрильный радикал затем гидролизуют гидроксидом калия, используя воду-этанол, до соответствующей кислоты, как в соединении формулы E-4. Свободные кислотные радикалы защищены, используя изобутилен и кислотный катализатор в метиленхлориде в виде трет-бутиловых эфирных защищенных групп как в соединении формулы E-5. Эфир енолят соединения формулы E-5, который образуется при обработке литийдиизопропиламидом, взаимодействует с метилсалицилатом с получением продукта конденсации Кляйзена формулы E-6. Обработкой трифторуксусной кислотой осуществляется гидролиз трет-бутильных защитных групп и также происходит замыкание кольца продукта формулы E-7.

Кислота формулы E-7 может быть конденсирована с различными аминами, например глицин трет-бутиловым эфиром, используя диэтилцианофосфонат в качестве конденсирующего агента, с получением соответствующих амидных конечных продуктов (например, 4-гидрокси-3- (1-(3-((((1,1-диметилэтоксикарбонил)метил)амино)карбонил)фенил) этил)кумарин).

Схема F
м-Нитропропиофенон взаимодействует с анионом диметил трет-бутоксикарбонил метилфсофоната, используя гидрид натрия/бензол, с получением ненасыщенного эфира формулы F-2 в виде смеси E и Z изомеров. Эту диастереомерную смесь гидрируют, применяя палладий на угле в качестве катализатора (3515 г/см² газообразный водород, метанол) с получением соответствующего насыщенного аминосоединения формулы F-3. Свободный аминорадикал защищают обработкой хлортрифенилметаном и диизопропилэтиламином с получением тритилированного соединения формулы F-4. Эфир енолят соединения формулы F-4, который образуется при обработке литийдиизопропиламидом, взаимодействует с метилсалицилатом с получением продукта конденсации Кляйзена формулы F-5. Обработкой трифторуксусной кислотой осуществляется гидролиз трет-бутильных защитных групп и также происходит замыкание кольца продукта формулы F-6.

Амин формулы F-6 может быть конденсирован с различными карбоновыми кислотами, например Вос -β- аланином, используя диэтилцианофосфонат в качестве конденсирующего агента, с получением соответствующих амидных конечных продуктов (например, 4-гидрокси-3-(1-(3-((3-((1,1-диметилэтоксикарбонил)амино)-1- оксопропил)амино)фенил)пропил)кумарин Последующая обработка трифторуксусной кислотой дает соответствующий свободный амин (например, 3-(1-(3-((3-амино-1-оксопропил)амино)фенил)пропил)-4- гидроксикумарин, трифторацетат).

Схема G
Прибавление этилмагнийбромида к 3-гидроксибензальдегиду дает соединение формулы G-2, которое может быть алкилировано аллилбромидом с получением соединения формулы G-3. Взаимодействие между 4-гидроксикумарином и соединением формулы G-3, используя эфират трифторида бора в качестве кислотного катализатора дает соединение формулы G-4 (например, 3-(1'-(3-аллилоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин.

Соединение формулы G-4 может быть дигидроксилировано с использованием тетраоксида осмия с получением соединения формулы G-5 (3-(1'-(3-((2,3-дигидрокси)пропилокси)фенил)пропил)-4-гидроксикумарин).

Схема H
Обработка 1-(4-гидроксифенил)пропанола формулы H-1 уксусным ангидридом в пиридине дает соединение формулы H-2, которое при взаимодействии с цезиевой солью 4-гидроксикумарина дает соединение формулы H-3 (3-(1'-(4-ацетоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин).

Схема I
Взаимодействие 4-гидроксикумарина с 3-фенил-2-пропин-1-олом формулы I-1 в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина дает соединение формулы I-2, которое частично восстанавливается водородом и катализатором Линдлара (Lindlar) с получением соединения формулы I-3. Нагревание соединения формулы I-3 в о-ксилоле при 145^oC дает соединение формулы I-4 (4-гидрокси-3-(1-фенил-2-пропенил)кумарин).

Схема J
Получение соединения по настоящему изобретению формулы J-3 (где R₁ - этил, R₂ - фенил; R₁ - циклопропил, R₂ - фенил; R₁ - циклопропил, R₂ - циклопропил; R₁ - циклопропил, R₂ - м-(NHCO₂бензил)фенил; R₁ - бензил, R₂ - бензил; где n = 4) получают алкилированием известных пироновых промежуточных соединений формулы J-1 (где n = 4) вторичными спиртами формулы J-2 (где R₁ и R₂ являются такими же, что и в формуле J-3) в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты, как указано на Схеме J. Пироны формулы J-1 (где n = 4) получены ацилированием триметилсилил еноловых эфиров малонилдихлоридом, как R. Effenherger, T. Ziegler, K.-H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B. Bauer, Chem. Ber. 119: 3394-3404 (1986). Спирты формулы J-2 (где R₁ - этил, R₂ - фенил; R₁ - циклопропил, R₂ - фенил; R₁ и R₂ каждый - циклопропил) коммерчески доступны. Спирты формулы J-2 (где R₁ - циклопропил, R₂ - м-(NHCO₂бензил)фенил; R₁ и R₂ каждый - бензил) получают, как описано в Приготовлениях далее. В большинстве случаев используют избыток спирта для проведения алкилирования, и воду удаляют либо кипячением с обратным кипятильником реакционной смеси через колонку с молекулярными ситами, либо добавляя молекулярные сита прямо в реакционную смесь. В случае присоединения 3-(дициклопропилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта [b] пиран-2-она и фенил-метилового эфира [3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил] карбаминовой кислоты, условия реакции мягкие. Для 3-(дициклопропилметил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-она (n = 4, R₁ и R₂ - циклопропил) используют более короткое время реакции, поскольку продукт нестабилен в условиях реакции. В случае фенилметилового эфира [3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] карбаминовой кислоты (n = 4, R₁ - циклопропил, R₂ - м-(NHCO₂бензил)фенил) используют небольшой избыток пирона, поскольку спирт не является коммерчески доступным.

Схема K
Как показано на Схеме K, бензилоксикарбонилзащитная группа фенилметилового эфира [3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил] карбаминовой кислоты формулы K-1 легко удаляется путем каталитического гидрирования в растворителе, таком как метанол. Продукт этой реакции, свободный амин формулы K-2, используют в реакции связывания с N-трет-BOC -β- аланин / диизопропилкарбодиимидом в метиленхлориде. Единственным продуктом в этих условиях является N-(3-циклопропил-(4-гидрокси-2-оксо-5,6,7,8,9,10- гексагидро-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил)фенил)- N', N''-диизопропилгуанидин формулы K-3, аддукт соединения формулы K-2 и DIC связывающего реагента.

Схема L
Аналоги, полученные из 3-(циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-она имеют различные заместители по 6-альфа-положению пирона. Замещение по этому положению может быть осуществлено со средним или высоким выходом путем захвата дианиона 3-(циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-она формулы L-1 (где n = 4, R₁ - циклопропил) (полученный с 2.4 экв LDA) алкилирующим агентом, путь, который хорошо работает в случае 6- и 7-членых циклов, 3-(циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта [b] пиран-2(5H)-она формулы L-1 (где n = 3, R₁ - циклопропил) и 5,6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-2H-1-бензопиран-2-она формулы L-1 (где n = 2, R₁ - этил).

Для захвата дианионного промежуточного соединения формулы L-1 (где R₁ - циклопропил, n = 4) может быть использован альдегид и образовывать аналог с гидроксильной группой в альфа положении циклоокилового кольца, 3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(1-гидроксипропил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокта[b] пиран-2-он формулы L-2 (где R₁ - циклопропил, R₂ - -CH(OH)CH₂CH₃, n = 4). Когда в качестве алкилирующего агента для соединения формулы L-1 (где R₁ - циклопропил, n = 3) используют 1,4-дииодбутан, может быть выделен 9-бут-3-енил-3-(циклопропил-фенил-метил)-4- гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b] пиран-2-он формулы L-2 (где R₁ - циклопропил, R₂ - -(CH₂)₂-CH=CH₂, n = 3), который имеет 3-бутен в 6-альфа положении. В этом случае применяют три эквивалента LDA, и кажется, что моноалкилирование сопровождается элиминированием.

Следуя аналогичным способам 8-циклопропилметил-4-гидрокси-3-(1- фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-хромен-2-он формулы L-2 (где R₁ - этил, R₂ - -CH₂-циклопропил, n = 2) может быть получен из соединения формулы L-1 (где R₁ - этил, n = 2); и 10-циклопропилметил-3-(циклопропил-фенилметил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он формулы L-2 (где R₁ - циклопропил, R₂ - -CH₂-циклопропил, n = 4) может быть получен из соединения формулы L-1 (где R₁ - циклопропил, n = 4).

Схема M
Предпочтительный способ получения соединения формулы M-7 (который также является соединением формулы K-2 в Схеме K) описан в Схеме M.

Нитрование циклопропилфенилкетона формулы M-1 дымящей азотной кислотой при -40^oC дает приблизительно 2:1 смесь изомеров. Желаемое мета-нитро соединение формулы M-2 легко выделяется из сырой смеси путем перекристаллизации из метанола. Каталитическое гидрирование циклопропил-(3-нитрофенил)метанона формулы M-2 с 10% платиной на угле в метаноле при 0^oC дает анилин формулы M-3. Продукт выделяют фильтрацией и концентрированием. Аминогруппу затем защищают используя бензилхлорформиат и диизопропилэтиламин в метиленхлориде с получением кетона формулы M-4. Кетон затем восстанавливают боргидридом натрия в 5:1 ТГФ и этаноле с получением спирта формулы M-5. Соединение формулы M-5 затем используют для алкилирования известного циклооктилпиранона формулы J-1, где n равно четырем, который получают по Схеме J, R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H.Schonnzoalder, T. Kesmarsky, B. Bauer, Chem. Ber. 119: 3394-3404 (1986), с получением соединения формулы M-6, которое также является соединением формулы K-1 по Схеме K. Предпочтительными условиями такой реакции алкилирования являются п-толуолсульфоновая кислота при кипячении в метиленхлориде с экстрактором Сокслета, содержащим молекулярные сита. Наконец, соединение формулы M-7, которое является также соединением формулы K-2 по Схеме K, получено отщеплением бензилзащитной группы путем гидрирования. Лучшие результаты для этих реакций достигаются с 10% Pd/C в чистом циклогексане.

Схема N
Исходное соединение формулы N-1, которое является также соединением формулы M-7 по Схеме M, преобразуют в целевое соединение формулы N-2, где R₁ обозначает, например, 2-N-трет-BOC-этиламин, путем связывания с N-трет-BOC β-аланином. Применение бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфинхлорида в качестве связывающего реагента с триэтиламином в метиленхлориде при комнатной температуре дает соединения формулы N-2 с хорошими выходами. Ряд аналогов формулы N-2 могут быть получены с использованием коммерчески доступных N-трет-BOC-аминокислот, а кислоты формул N-2, где R₁ обозначает арильную группу, могут быть получены с использованием коммерчески доступных арилкарбоновых кислот. Также соединения формулы N-2, где R₁ - нафталин, получают из амина формулы N-1 и 1-нафтойной кислоты с использованием бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида в качестве связывающего реагента.

Схема O
Тозилзащитную группу соединения формулы O-1, полученного Схеме N выше, удаляют с помощью гидроксибензтриазола в ТГФ с получением соединения формулы O-2.

Схема P
Пару амидных производных формул P-2, где R₁ - 2-N-трет-BOC-этиламин или 2-этилиндол, получают из семичленного циклоалкилпиранона формулы P-1, полученного как соединения формулы CC-4 в Схеме CC и соответствующей карбоновой кислоты с использованием бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорида и триэтиламина в метиленхлориде. Соединения формулы P-2 получают с хорошими выходами при комнатной температуре.

Схема Q
Соединения формулы Q-2, имеющие два заместителя на м-амине, получают из соединения формулы Q-1, полученного как соединение формулы BB-2, где R₆₂-бензил в Схеме BB. Реакцию осуществляют путем связывания бензиламина формулы Q-2 с N-трет-BOC-глицином, используя бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфинхлорид и триэтиламин в метиленхлориде при комнатной температуре.

Схема R
Соединения формулы R-3 получают из соединения формулы R-1, известного циклооктилпиранона (полученного, как описано в Схеме J, см. формулу J-1, где n = 4), и соединения R-2, которое получено по Приготовлению 53 далее из пропиофенона тем же способом, что и соединение формулы M-5 (см. Схему M). Эта реакция алкилирования происходит в кипящем толуоле с п-толуолсульфоновой кислотой и дает соединение формулы R-3 со средним выходом. Удаление защитной группы достигается с помощью 10% Pd/C в 1:1 циклогексан-этаноле с получением соединения формулы R-4, аналога соединения формулы M-7 по Схеме M. Это аминное производное затем взаимодействует с арилсульфонил хлоридами с получением соединения формулы R-5, где R₁ обозначает, например, группу циано или хлор. Также соединения формулы R-4 связывают с N-трет-BOC- -β- аланином, используя бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид и триэтиламин в метиленхлориде с получением соединения формулы R-6. Наконец, это амидное производное преобразуют в гидрохлоридную формулы R-7 с помощью эфирной HCl.

Схема S
Соединение формулы S-1, которое является также соединением формулы M-7 по Схеме M, взаимодействует с фенил или этил изоцианатом в ацетонитриле с получением соединения формулы S-2, где R₁ - фенил или этил.

Схема T
м-Карбаматное производное формулы T-2, где R₁ обозначает фенил или этил получают из соединения формулы T-1, которое также является соединением формулы M-7 в Схеме M, используя фенил или этил хлорформиат в пиридине.

Схема U
Соединение формулы U-1, известный циклооктилпиранон (см. формулу J-1, где n = 4) алкилируют соединением формулы U-2, где R₁ обозначает алкильную группу, такую как изопропил, пропил, изобутил или бутил, полученного восстановлением боргидридом натрия соответствующего коммерчески доступного кетона, как описано в Приготовление 54. Реакцию алкилирования, которая протекает в кипящем толуоле с п-толуолсульфоновой кислотой дает соединения формулы U-3, где R₁ обозначает, например, изопропил или пропил.

Схема V
Соединение формулы V-1, которое также является соединением формулы M-7 в Схеме M, взаимодействует, например, с фенил или этилтиоизоцианатом в ацетонитриле с получением соединения формулы V-2, где R₁, например, - фенил или этил.

Схема W
Соединение формулы W-1, которое также является соединением формулы N-2, где R₁ обозначает бензил в Схеме N, преобразует в серный аналог формулы W-2, используя реагента Лавессона (Lawesson) в кипящем толуоле.

Схема X
Соединение формулы X-3 получают из соединений формулы X-1, известного циклооктилпиранона (см. формулу J-1, где n равно 4), и формулы X-2, которое получают по Приготовление 62 далее из изобутирофенона тем же образом, что и соединение формулы M-5 (см. Схеме M). Реакцию алкилирования проводят в кипящем толуоле n-толуолсульфоновой кислотой. Бензилоксизащитную группу затем удаляют с помощью амина формулы X-4, используя 10% Pd/C в 1:1 циклогексан-этаноле. Эти аминные соединения затем подвергают взаимодействию с арилсульфонилхлоридами с получением соединения формулы X-5, где R₁, например, - 4-хлорбензол, 4-цианобензол, или N-метил-имидазол.

Схема Y
Коммерчески доступный амин формулы Y-1 защищают, используя бензилхлорформиат и бикарбонат натрия в растворе ТГФ/вода, с получением соединения формулы Y-2. Альдегид формулы Y-2 затем взаимодействует с реактивом Гриньяра с получением вторичного спирта формулы Y-3, где R₁ может быть рядом алкильных групп, включая пропил, циклопропил, изопропил, бутил, изобутил и аллил. Спирт формулы Y-3 используют затем для алкилирования известного циклооктилпиранона формулы Y-4, который является тем же, что и формулы J-1, где n = 4, при кипячении в толуоле с п-толуолсульфоновой кислотой с получением соединения формулы Y-5. Бензилоксизащитную группу затем удаляют, используя 10% Pd/C в циклогексане с получением амина формулы Y-6, который взаимодействует с арилсульфонилхлоридами с получением соединения формулы Y-7, где R₁ обозначает алкильную группу, и R₂, например, - 4-хлорбензенил или 4-цианобензенил.

Схема Z
Обработка амина формулы Z-1 с сульфонилхлоридами и основанием, таким как пиридин в дихлорметане, дает сульфонамиды формулы Z-2, где R₆₀ обозначает, например, 4-нитрофенил. Эти сульфонамиды далее модифицируют согласно литературным способам как ясно специалистам с получением сульфонамидов формулы Z-3, где R₆₁ обозначает, например, 4-аминофенил и другие функциональных группы, которые не так легко доступны из легкодоступных сульфонилхлоридов. Например, нитрогруппа N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-нитро-бензолсульфонамид восстанавливается каталитическим гидрированием в этилацетате с палладием на угле с получением амина в 4-амино-N-[3- [циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамиде. Также, карбоновую кислоту в 3-[[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино] сульфонил] - бензойной кислоте этерифицируют с метанолом и катализатором серной кислотой с получением метилового эфира в 3-[[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]-бензойной кислоте, метиловый эфир. Сульфонамиды формулы Z-3 также получают из соединений формулы Z-2 путем дальнейшего преобразования реакционноспособных функциональных групп. Например, амин в 3-амино-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H -циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамиде подвергают взаимодействию с бензоилхлорид и основанием, таким как пиридин с получением бензамида в N-[3-[[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]сульфонил]фенил]бензамиде. Используя обычные доступные сульфонилхлориды, получают дополнительные соединения по настоящему изобретению формулы I, где R₁₀ и R₂₀ - радикал формулы III, где R₅ - заместитель i) через g 1) и X₁ обозначает -NH-SO₂-.

Схема AA
Схема AA иллюстрирует хроматографическое разделение энантиомеров соединения формулы AA-1 с помощью HPLC. Защитная группа разделенных энантиомеров (формул AA-2 и AA-5) удаляется с помощью каталитического гидрирования с получением энантиомерно чистых аминов формулы AA-3 и AA-6. AA-3 и AA-6 отдельно подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридами и основанием, таким как пиридин с получением сульфонамидов AA-4 и AA-7, где R₆₀ обозначает, например, 4-фторфенил. Используя обычные доступные сульфонилхлориды, получают дополнительные соединения по настоящему изобретению формулы I, где R₁₀ и R₂₀ - радикал формулы III, где R₅ - заместитель i) через g 1) и X₁ обозначает -NH-SO₂-.

Схема BB
Получение аминов формулы BB-2 иллюстрируется в Схеме BB. Конденсация амина BB-1 с альдегидами, таким как бензальдегид или фенетилальдегид, с последующим восстановлением полученного имина с боргидридом натрия дает N-алкиламины формулы BB-2, где R₆₂ обозначает, например, бензил. В схеме BB также описывается сульфирование N-алкиламинов формулы BB-2 путем взаимодействия с обычными доступами сульфонилхлоридами, катализируемого основанием, таким как пиридин, с получением сульфонамидов формулы BB-3, где R₆₁ обозначает, например, алкил, арил или замещенный арил, и R₆₂ - например, бензил или алкил.

Схема CC
Получение аминов формулы CC-5 иллюстрируется в Схеме CC. Обработка соединения формулы CC-2 соединением формулы CC-1 в толуол при комнатной температуре с добавлением п-толуолсульфоновой кислоты дает Cbz защищенный циклогептапиран формулы CC-3, который, после снятия защиты обычными литературными способами дает амин формулы CC-4. Обработка амина сульфонилхлоридом и основанием, таким как пиридин, в дихлорметане дает сульфонамиды формулы CC-5, где R₆₀ обозначает, например, 4-цианофенил.

Схема DD
Схема DD иллюстрирует гидролиз циано группы соединения формулы DD-1. Гидролиз этого соединения в ДМСО с карбонатом калия и водной перекисью водорода дает амид формулы DD-2.

Схема EE
Обработка соединения формулы EE-1 амином, таким как морфолин, в кипящем ацетонитриле, с добавлением иодида натрия, дает как циклизованного продукта формулы EE-2, так и морфолинпропилсульфонамида формулы EE-3 и ее гидроиодидной соли формулы EE-4.

Схема FF
Коммерческий доступный циклопропил тиен-2-ил карбинол формулы FF-1 реагирует с пироном формулы FF-2 в метиленхлориде в присутствии каталитической трифторуксусной кислоты (ТФУ) с получением соединения.

3-(альфа-циклопропилтиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10- гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она формулы FF-3.

Схема GG
Коммерческий доступный тиофен 2-карбоксальдегид формулы GG-1 обрабатывают этилмагнийбромидом в эфире при температуре ниже комнатной с получением карбонола формулы GG-2. Обработка смеси формулы GG-2 и пирон формулы GG-3 в метиленхлориде с каталитической ТФУ дает затем соединение формулы GG-4, 3-(альфа-этилен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта [b]пиран-2-он.

Схема HH
Коммерческий доступный 5- метил 2-карбоксальдегидтиофен формулы HH-1 обрабатывают этилмагнийбромидом в эфире при температуре ниже комнатной с получением карбинола формулы HH-2. Обработка смеси формулы HH-2 и пирон формулы HH-3 в метиленхлориде с каталитической ТФУ дает затем 3-(альфа-этил-(5-метилтиен-2-илметил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он, соединение формулы HH-4.

Схема II
Коммерчески доступный бензотиофен формулы II-1 обрабатывают н-бутиллитием в ТГФ при температуре ниже комнатной. К указанному выше раствору прибавляют циклопропан карбоксальдегид с получением карбинола II-2. Обработка смеси формулы II-2 и пирона формулы II-3 в метиленхлориде с каталитической ТФУ дает затем 3-(альфа- этилбензотиен-2-ил-метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта [b]пиран-2-он, соединение формулы II-4.

Схема JJ
Коммерчески доступный фурфур-2-иловый спирт формулы JJ-1 обрабатывают двумя эквивалентами н-бутиллития в ТГФ при температуре ниже комнатной. Прибавляют циклопропан карбоксальдегид и реакционную смесь гасят разбавленной кислотой. Это дает диол формулы JJ-2. Обработка смеси диолов формулы JJ-2 и пирона формулы JJ-3 с каталитической ТФУ в метиленхлориде при комнатной температуре приводит к соединению 3-(альфа-циклопропил(5-гидроксиметилфурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10- гексагидроциклоокта[b]пиран-2-ону формулы JJ-4.

Схема KK
Коммерческий доступный 2-тиофен метанол формулы KK-1 обрабатывают двумя эквивалентными н-бутиллития в ТГФ при температуре ниже комнатной. Прибавляют циклопропан карбоксальдегид и реакционную смесь гасят разбавленной кислотой. Это дает диол формулы KK-2. Обработка смеси диолов формулы KK-2 и пирона формулы KK-3 с каталитической ТФУ в метиленхлориде при комнатной температуре приводит к соединению 3-(альфа-циклопропил(5-гидроксиметилтиен-2-илметил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он формулы KK-4.

Схема LL
Коммерчески доступный 2-тиофен этанол формулы LL-1 обрабатывают двумя эквивалентами н-бутиллития в ТГФ при температуре ниже комнатной. Прибавляют цикропропан карбоксальдегид и реакционную смесь гасят разбавленной кислотой. Это дает диол формулы LL-2. Обработка смеси диолов формулы LL-2 и пирона формулы LL-3 с каталитической ТФУ в метиленхлориде при комнатной температуре приводит к соединению 3-(альфа-циклопропропил(5-(2-гидроксиэтил)тиен-2-илметил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он формулы LL-4.

Схема MM
Соединения формулы MM-2 получают из коммерчески доступного фурфурилового спирта формулы MM-1, как описано в Bull. Chem. Soc. Jpn., 65(9), 1992 и Zh. Org. Khim., 25(4), 843-6 (Russ), 1989. Соединение формулы MM-2 обрабатывают н-бутиллитием с последующим прибавлением циклопропан карбоксальдегида с получением соединения формулы MM-3. Смесь соединения формулы MM-3 и пирона формулы MM-4 обрабатывают каталитической ТФУ в метиленхлориде с получением соединения3-(α-циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметилэфир)фурфур-2-ил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он формулы MM-5.

Схема NN
Соединения формулы NN-2 получают из коммерчески доступного тиофен-2-метанола формулы NN-1, как описано в Bull. Chem. Soc. Jpn., 65(9), 1992 и Zh. Org. Khim., 25(4), 843-6 (Russ), 1989. Соединение формулы NN-2 обрабатывают н-бутиллитием с последующим прибавлением циклопропан карбоксальдегида с получением соединения формулы NN-3. Смесь соединения формулы NN-3 и пирона формулы NN-4 обрабатывают каталитической ТФУ в метиленхлориде с получением соединения 3(-α-циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметилэфир)тиен-2-илметил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он формулы NN-5.

Схема OO
Карбобензилоксихлорид прибавляют к насыщенному раствору NaHCO₃, содержащему фурфуриламин формулы OO-1, который энергично перемешивают. После экстракции эфиром продукта формулы OO-2 выделяют удалением растворителя в вакууме. Смесь соединения формулы OO-2 и циклопропилкарбонилхлорид в метиленхлориде обрабатывают избытком хлорида алюминия. Это дает соединение формулы OO-3. Соединения формулы OO-3 обрабатывают NaBH₄ в смеси этанол/ТГФ, затем обработка кислотой дает соединение формулы OO-4. Обработка смеси соединения формулы OO-4 и пирона формулы OO-5 с помощью ТФУ в метиленхлориде дает указанное в заголовке соединение 3- (α- циклопропил(5-(N-карбобензоксифенил)аминометил)фурфур-2-ил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он формулы OO-6.

Схема PP
Карбобензилоксихлорид прибавляют к насыщенному раствору NaHCO₃, содержащему 2-тиениламин формулы PP-1, который энергично перемешивают. После экстракции эфиром продукта формулы PP-2 выделяют удалением растворителя в вакууме. Смесь соединения формулы PP-2 и циклопропилкарбонилхлорид в метиленхлориде обрабатывают избытком хлорида алюминия. Это дает соединение формулы PP-3. Соединения формулы PP-3 обрабатывают NaBH₄ в смеси этанол/ТГФ, затем обработка кислотой дает соединение формулы PP-4. Обработка смеси соединения формулы PP-4 и пирона формулы PP-5 с помощью ТФУ в метиленхлориде дает соединение 3-(альфа-циклопропил(5-(N-карбобензоксифенил)аминометил)тиен-2-ил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он формулы PP-6.

Схема QQ
Коммерчески доступный фурфуриламин формулы QQ-1 обрабатывают двумя эквивалентами н-бутиллития в ТГФ при температуре ниже комнатной. К этому раствору прибавляют циклопропан карбоксальдегид, что дает аминоспирт формулы QQ-2. Обработка смеси спирта формулы QQ-2 и 4-фторбензолсульфонилхлорида в метиленхлориде с триэтиламином дает сульфонамид формулы QQ-3. Обработка смеси соединения формулы QQ-3 и пирона формулы XX-4 каталитической ТФУ в метиленхлориде дает соединение 4-фтор-N-[5-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фурфур-2-ил] -бензолсульфонамид формулы QQ-5.

Схема RR
Обработка смеси соединения формулы RR-1 и 4-цианобензолсульфонилхлорида в метиленхлориде триэтиламином дает сульфонамид формулы RR-2. Обработка смеси соединения формулы RR-2 и пирона формулы RR-3 каталитической ТФУ в метиленхлориде дает соединение 4-циано-N-[5-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фурфур-2-ил]-бензолсульфонамид формулы RR-5.

Схема SS
Коммерчески доступный 2-тиениламин формулы SS-1 обрабатывают двумя эквивалентами н-бутиллития в ТГФ при температуре ниже комнатной. К этому раствору прибавляют циклопропан карбоксальдегид, что дает аминоспирт формулы SS-2. Обработка смеси спирта формулы SS-2 и 4-фторбензолсульфонилхлорида в метиленхлориде с триэтиламином дает сульфонамид формулы SS-3. Обработка смеси соединения формулы SS-3 и пирона формулы SS-4 каталитической ТФУ в метиленхлориде дает соединение 4-фтор-N-[5-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] тиен-2-ил]-бензолсульфонамид формулы SS-5.

Схема TT
Обработка смеси соединения формулы TT-1 и 4-цианобензолсульфонилхлорида в метиленхлориде триэтиламином дает сульфонамид формулы TT-2. Обработка смеси соединения формулы TT-2 и пирона формулы TT-3 каталитической ТФУ в метиленхлориде дает соединение N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] тиен-2-илметил]-4-цианобензолсульфонамид формулы TT-4.

Схема UU
Обработка коммерчески доступного 2-тиенилметанола формулы UU-1 двумя эквивалентами н-бутиллития с последующим прибавлением метилиодида, затем добавление другого эквивалентами н-бутиллития и затем циклопропанкарбоксальдегида дает диол формулы UU-2. Обработка смеси соединения формулы UU-2 и пирона формулы UU-3 каталитической ТФУ в метиленхлориде дает соединение 3-(α- циклопропил(5-метил-4-гидроксиметилтиен-2-илметил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он формулы UU-4.

Схема VV
2-Карбоэтоксициклооктанон получают как описано в Organic Synthesis, Vol. 47, p. 20. Обработка 2-карбоэтоксициклооктанона гидроксидом натрия дает п-кетокислоту формулы VV-1. Обработка соединения формулы VV-1 каталитическим количеством серной кислоты в уксусном ангидриде и ацетоне дает промежуточное соединение формулы VV-2. Обработка 3[R]-фенилвалериановой кислоты формулы VV-3 оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты формулы VV-4. Прибавление смеси соединения формулы VV-2 и триэтиламина к кипящему раствору (1,3,5-триметилбензол) соединения формулы VV-4 дает соединение [S] 3-(этилбензил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он формулы VV-5.

Схема WW
Обработка 3[S]-фенилвалериановой кислоты формулы WW-3 оксалилхлоридом в метиленхлориде дает хлорангидрид кислоты формулы WW-4. Прибавление смеси соединения формулы WW-2 и триэтиламина кипящему раствору (1,3,5-триметилбензол) соединения формулы WW-3 дает соединение [R] 3-(этилбензил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он формулы WW-5.

Схема XX
Ненасыщенный амид формулы XX-1 (Chemistry Letters (1981, 913-16) обрабатывают этилмагнийбромидом в диэтиловом эфире при -40^oC с получением соединения формулы XX-2. Кислотный гидролиз соединения формулы XX-2 дает промежуточное соединение формулы XX-3. Способом, подобным описанному выше, обрабатывают соединение формулы XX-4 фенилмагний бромидом в диэтиловом эфире с получением соединения формулы XX-5, обработка которого кислотой дает промежуточное соединение формулы XX-6. Соединения формул XX-3 и XX-6, где фенил замещен, например, галогеном, трифторметилом, -NHBOC, -NHCBz, -NHSO₂Ph или N-(1,1,4,4-тетраметил-1,4-дисдисилэтиленом) (например, см. соединение формулы ZZ-5 в Схеме ZZ, или где фенил заменен на необязательно замещенные гетероциклы, например, фуран и тиофен, получают согласно описанным выше способам.

Схема YY
Ненасыщенный амид формулы YY-1 (Hruhy, et. al., J. Org. Chem, (1993) 58, 766) обрабатывают фенилмагнийбромидом в присутствии медного катализатора в тетрагидрофуране с получением соединения формулы YY-2. Гидролиз соединения формулы YY-2 дает соединение формулы YY-3 (то же, что и соединение формулы XX-6 в Схеме XX). Подобным образом соединение формулы YY-4 преобразуют в соединение формулы YY-5 и, наконец, в соединение формулы YY-6 (то же, что и соединение формулы XX-3 в Схеме XX). Соединение формул YY-3 и YY-6, где фенил обозначает замещенный, например, галогеном, трифторметилом, -NHBOC или -NHCBz, или где фенил заменен на необязательно замещенные гетероциклы, например, фуран и тиофен, получают согласно описанным выше способам. Также, исходя из соединений формул YY-7 и YY-8, получают согласно способу этой схемы соединения формул YY-3 и YY-6, где этильная группа заменена на циклопропил.

Схема ZZ
Коммерчески доступную 3-нитрокоричную кислоту формулы ZZ-1 обрабатывают оксалилхлоридом либо в метиленхлориде, либо в толуоле с получением промежуточного хлорангидрида кислоты, который реагирует с литиевой солью коммерчески доступного (S)-(+)-4-фенил-2-оксазолидинона (получен обработкой оксазолидинона при низкой температуре в ТГФ с н-бутиллитием) с получением соединения формулы ZZ-2a. Таким же образом, соединение формулы ZZ-2b, полученное так же используя литиевую соль коммерчески доступного (R)-(-)-4-фенил-2-оксазолидинона (получен обработкой оксазолидинона при низкой температуре в ТГФ с н-бутиллитием) дает соединение формулы ZZ-2b. Обработка соединения формулы ZZ-2a смесью винилмагнийбромида и CuBr (винил купрат) дает затем аддукт формулы ZZ-3.

Циклопропанирование соединения формулы ZZ-3, используя Zn/Cu связывание и дииодметан приводит затем к циклопропильному аддукту формулы ZZ-4. Гидролиз соединения формулы ZZ-4 с помощью LiOH/H₂O₂ дает далее кислоту формулы ZZ-5. Альтернативно, соединения формулы ZZ-3 сначала гидролизуют соответствующей кислотой и затем олефиновую кислоту циклопропанируют с получением соединения формулы ZZ-5. Обработка соединения формулы ZZ-5 оксалилхлоридом либо в метиленхлориде, либо в толуоле дает хлорангидрид кислоты, который помещают в реакционный сосуд, содержащий либо толуол, либо мезитилен и к этому раствору при 145-165^oC прибавляют смесь соединения формулы ZZ-6 и триэтиламин. Это приводит к продукту формулы ZZ-7. Восстановление нитрогруппы, используя Pt/H₂, дает соединение формулы ZZ-8, которое затем обрабатывают 4-фторбензолсульфонилхлоридом с получением соединения формулы ZZ-9. Соединения формул ZZ-14 и ZZ-19 получают, используя тот же подход.

Схема AAA
Спирт формулы AAA-1 обрабатывают коммерчески доступной кислотой Мельдрама (Meldrum) формулы AAA-2 в присутствии трифенилфосфорана и диэтилазодикарбоксилата с получением, после щелочного гидролиза кислоты формулы AAA-3. [R] изомер формулы AAA-4a и [S] изомер формулы AAA-4b получают после фракционной кристаллизации рацемической кислоты формулы AAA-3 либо с [R], либо с [S] изомером а-метилбензиламина, эфедрина, бруцина, стрихнина, хинина, цинхонидина, хинидина или цинхонина. Следуя методике, описанной для Схемы ZZ, получают соединения формул AAA-6 a и b, которые также являются соединениями формул ZZ-18 и ZZ-8, соответственно, Схемы ZZ.

Схема BBB
Преобразование коммерчески доступного сульфонилхлорида BBB-1 сульфонамид BBB-2 осуществляют обработкой соответствующего ароматического амина ArNH₂ (коммерчески доступный или легко синтезируемый обычными способами). Галоген-металл обмен с бутиллитием, с последующей конденсацией коммерчески доступного циклопропанкарбоксальдегида дает промежуточное соединение BBB-3. Алкилирование пиронового промежуточного соединения BBB-4 бензиловым спиртом BBB-3 может осуществляться различных кислотных условиях, некоторые из которых были описаны в предыдущих схемах. Это дает конечные продукты BBB-5.

Схема CCC
Фосфонамиды CCC-4 синтезируют из промежуточного ароматического амина CCC-1 взаимодействием с фосфинхлоридами CCC-2. Последние либо коммерчески доступны, либо легко получены способами, такими как описаны в Tetrahedron 49: 1 1055 (1993). Фосфонамидатный эфир CCC-6 получен обработкой промежуточного ароматического амина CCC-1 избытком подходящего фосфоний дихлорида. (Дихлориды коммерчески доступны или легко синтезируются, используя способы в Organic Phosphorous Compounds, G. M.Kosolapoff и L.Maier, eds., Vol 4, p. 155-253 (1972). Полученное промежуточное соединение CCC-5 преобразуют в фосфонамидатный эфир CCC-6 с помощью подходящего спирта R'OH. Альтернативные основные пути синтеза фосфонамидатных эфиров описаны в Biorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 2, 1047 (1992).

Схема DDD
Промежуточные ароматические амины (DDD-1) преобразуют в сульфонилмочевины DDD-3 обработкой подходящим сульфонхлоридом DDD-2, либо коммерчески доступным, либо легко синтезируемым как описано в J. Org, Chem. 41:4028 (1976) или J. Med. Chem. 15:538 (1972).

Схема EEE
Предпочтительный способ получения сульфонамидов формулы EEE-6 описан в Схеме EEE. Аминогруппа циклопропиларилкетона EEE-1 защищается, используя бензилхлорформиат с получением кетона EEE-2. Восстановление кетона EEE-2 осуществляют боргидридом натрия с получением карбинола EEE-3. Карбинол EEE-3 используют для алкилирования известного циклооктилпирона формулы J-1, где n = 4, для получения соединения формулы EEE-4. Удаление амино защитной группы в EEE-4 осуществляют проведением гидрирования с 10% Pd/C в циклогексане с получением свободного амина EEE-5. Сульфонирование свободного амина EEE-5 различными сульфонилхлоридами дает сульфонамиды EEE-6, где R обозначает, например, 4-цианофенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3-нитрофенил, или N-метилимидазол-4-ил.

Как понятно специалисту, соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких диастереомерных формах, зависящих от конфигурации вокруг асимметрического атома углерода. Все такие диастереомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах 4-гидроксипиронового кольца, включая конкретные енольные формы, изображенные формулами I и XVII, и конкретные кетоформы, изображенные формулой VI, и их смесь. Все эти таутомерные формы входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут быть либо в свободной, либо в защищенной форме по одной или более оставшихся групп (не защищенных ранее) карбоксил, амино, гидрокси, или других реакционноспособных групп. Защитными группами могут быть любые известные в данной области группы. Примеры азот- и кислородзащитных представлены в T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, (1981); J. F. W. McOmie, ed. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); и J. Fuhrhop и G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemic (1983). Среди прочих из азотзащитных групп можно указать трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил, ацетил, аллил, фталил, бензил, бензоил, тритил и тому подобное.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или фармакологически приемлемым солям и/или их гидраты. Фармакологически приемлемые соли относятся к таким солям, которые, как понятно производственному химику-фармацевту, эквивалентны исходному соединению по свойствам, таким как строение, стабильность, восприимчивость пациента и биологическая доступность. Примеры таких солей включают гидрогалоидные соли, такие как гидрохлоридную и гидроиодидную соли, натриевую соль, калиевую соль и кальциевую соль.

Соединения по настоящему изобретению используются при лечении пациентов, инфицированных вирусом человеческого иммунодефицита (ВИЧ), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу) и родственным заболеваниям. С этой целью данные соединения могут назначаться оральным, внутринасальным, трансдермальным, подкожным и парентеральным (включая внутримышечным и внутривенным) путями в дозах от 0,1 мг до 100 мг/кг веса тела в день.

Cпециалистам должно быть понятно, как приготовить составы с соединениями по данному изобретению в виде подходящих фармацевтических дозированных форм. Примеры дозированных форм включают составы для орального применения, такие как таблетки или капсулы, или составы для парентерального применения, такие как стерильные растворы.

Когда соединения по данному изобретению применяются оральным путем, эффективное количество составляет от около 0,1 мг до 100 мг на кг веса тела в день. Для орального использования могут быть получены либо твердые, либо жидкие дозированные формы. Твердые композиции получают смешиванием соединения по данному изобретению с общеизвестными ингредиентами, таким как тальк, стеарат магния, дикальций фосфат, магнийалюмосиликат, сульфат кальция, крахмал, лактоза, аравийская камедь, метилцеллюлоза или функционально подобные фармацевтические разбавители и носители. Капсулы получают смешиванием соединения по данному изобретению с инертным фармацевтическим разбавителем и помещая смесь в твердые желатиновые капсулы соответствующего размера. Мягкие желатиновые капсулы получают машинной инкапсуляцией взвеси соединения по данному изобретению в подходящем инертном масле, таком как растительное масло или легкий жидкий вазелин. Сиропы получают растворением соединения по данному изобретению в водном растворителе и добавляя сахар, ароматические вкусовые агенты и консерванты. Эликсиры получают используя гидроспиртовые растворители, такие как этанол, подходящие подслащивающие агенты, такие как сахар или сахарин и ароматический вкусовой агент.

Суспензию получают с водным растворителем и суспендирующим агентом, таким как аравийская камедь, трагакант или метилцеллюлоза.

Когда соединения по данному изобретению предназначаются для парентерального ведения, они могут быть введены путем инъекции или внутривенном введением. Эффективное количество составляет от около 0,1 мг до 100 мг на кг веса тела в день. Растворы для парентерального применения получают путем растворения соединения по данному изобретению в водном растворителе и фильтрования стерильного раствора перед помещением в подходящую запечатываемые пузырек или ампулу. Суспензии для парентерального применения получают, по существу, таким же образом, за исключением того, что используемый стерильный суспензионный раствор используют и соединения по данному изобретению стерилизуют с этиленоксидом или подходящим газом перед суспендированием в растворителе.

Конкретный путь введения, доза или частота введения будут легко установлены специалистом и зависят от возраста, веса, общего физического состояния или других клинических симптомов пациента, подвергаемого лечению.

Пациентами, подвергаемыми лечению, могут быть следующие индивидуумы: 1) инфицированные одним или более видами ретровирусов человека, как определено по присутствию любого измеряемого вирусного антитела или антигена в сыворотке крови и 2) имеющего какой-либо бессистемное ВИЧ инфицирование или симптомную СПИД определяющую инфекцию, такие как i) рассеянный гистоплазмоз, ii) изопсориаз, iii) бронхиальный или легочный кандидоз, включая пневмоцистическую пневмонию iv) лимфома нон-Ходжкина (non-Hodgkin's lymphoma) или v) саркома Капоши, и которым менее, чем шестьдесят лет; или имеющие абсолютное число лимфоцитов CD4+ менее чем 500/мм³ в периферической крови. Лечение будет состоять в поддерживании ингибирующего уровня используемого соединения по настоящему соединению у пациента в течение всего времени и продолжается до проявления второй симптомной СПИД определяющей инфекции, свидетельствующей о необходимости альтернативной терапии.

Полезность представительных соединений по настоящему изобретению продемонстрирована в биологических испытаниях, описываемых далее.

ВИЧ протеазное исследование основывается на флуоресцентно помеченном субстрате, который может быть отделен от немеченного расщепляемого продукта, используя специальные бусинки, покрытые стрептавидином. Субстрат обрабатывают биотином по аминовому концу аргинина и флуоресцентно метят флуоресцеинизотиоцинатом (FITC) по карбоксильному концу лизина. Это исследование проводят для определения новых, непептидных ингибиторов ВИЧ-1 протеазы. Субстрат (20 мкл 0,2 мкМ-ного), образец (10 мкл желаемой концентрации) и фермент (10 мкл 0,1 мкМ-ного) помещают в 96-луночный планшет.

Исследование проводят в 0,1 М буфере ацетата натрия при pH 5,5 в присутствии 1,0М хлорида натрия и 0,05% NP-40 при инкубировании в темноте один час при комнатной температуре.

Прибавляют покрытые стрепавидином полистирольные бусинки {40 мкл 0,1% (масс/объем)} и планшет инкубируют в темноте дополнительно полчаса. Помеченный отделенный продукт отделяют от не прореагировавшего субстрата путем фильтрации и считывают ан Idexx скрининговой машине. Данные анализируют с помощью подходящих компьютерных алгоритмов для установления процентного значения ингибирования.

При определении K_i значений используются те же материалы и оборудование, что и при изучении процента ингибирования. Двухстадийное разбавление производят для получения ингибирования 2, 3 или 4 исходных концентраций при общих концентрациях отдельных ингибиторов 24, 36 или 48. Эти разбавления осуществляют с использованием автоматической системы BioMek (BioMek robotics system). Исследование включает 10 мкл 40 нМ-ой ВИЧ-1 протеазу, 10 мкл различных концентраций ингибитора и 20 мкл 200 мкМ-ного субстрата (40 мкл всего). Реакции дают протекать в течение 90 мин при комнатной температуре останавливая 40 мкл авидиновых бусинок и обработкой (supravide). Ингибитор с известным K_i используют параллельно для достоверности и обоснованности исследования. Данные обрабатываются с помощью компьютерной программы, используя нелинейный квадратичный анализ данных для выведения значения K_i.

Значение % ингибирования и, в некоторых случаях, значения IC₅₀ или значения K_i для представительных соединений по настоящему изобретению перечислены в таблицах II и IV далее.

Соединения по настоящему изобретению оценивают затем в исследовании клеток CV-1 далее, в котором было продемонстрировано, что ретровирус-ингибирующее действие вызвано ингибированием ВИЧ-1 протеазы.

Ингибирование p55 Протекания в vVk-1 инфицированных CV-1 клетках. CV-1 клетки сеют на 2 • 10⁵ клеток на лунку в 24-луночных посудах Костара (Costar) и инфицируют спустя от 4 до 6 часов vVK-1 при 5 бляшкообразующих единицах (PFU) на клетку.

Каждое соединение растворяют в среде Дюльбако, модифицированной Иглом (Dulbecco's Modifies Eagles medium (DMEM)), содержащей 2,5% сыворотку зародыша теленка и прибавляют к сдвоенным лункам при определенной конечной концентрации спустя два часа после прибавления вируса. Через 24 часа культурную среду удаляют и монослой промывают 1 мл солевым фосфатным буфером (PBS), и клетки лизируют путем прибавлением 0,1 мл потенцирующего буфера (62,5 мМ Трис(гидроксиметил)аминометан(Трис), pH 6,8, 2,3% додецилсульфат натрия (SDS), 5% β- меркаптоэтанола и 10% глицерола). Клеточные лизаты собирают отдельно, помещают в кипящую воду на 3 минуты и затем 0,025 мл каждого образца подвергают электрофорезу на 12% SDS-полиакриламидных гелях. Белки электроблоттируются на нитроцеллюлозе и анализируются путем белкового иммуноблоттирования. Первичные антитела являются антителом овцы к p24 (International Enzyme, Inc. Fallbrook, California) и вторичное антитело является щелочно-фосфатаза-конъюгированным антителом крыс к овечьему иммуноглобулину G (КИКkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, Maryland). Уровни иммунореактивных белков обсчитываются денсиометрически (Bio-Rad, Model 260) при осуществлении программного обеспечения 1-D Analyst Software. Ингибирование относится к понижению процентного значения в p24 уровнях, определенных из удвоенных образцов, обработанных лекарствами в сравнении с необработанными контролями. Обычно, ингибирование не изменяется более, чем на 10% в дубликате. Ингибирование p24 уровней обработкой культур 1 мкМ пептида 1-Noa-His-Cha PSI [CHOHCHOH] Val-Ile-Amp (также известного как N-[1-(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метил-4-[[[2-метил-1- [[(2-пиридинилметил)амино] карбонил] бутил] -амино] карбонил]гексил]- α -[[1-нафталенилокси)ацетил]амино]-,
[1S-[1R^*(R^*), 2S^*, 3S^*, 4S^*(1R^*2R^*)]]-1H-имидазол-4-пропанамид) (который описан в международной публикации номер WO 87/05302, опублик. 11 сентября 1987 года) также были определены в отдельных экспериментах.

Значение % ингибирования для представительных соединений по настоящему изобретению перечислены в таблице III далее.

Несколько соединений по настоящему изобретению, такие как N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]-4-фтор-бензолсульфонамид и 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил)фенилбензолсульфонамид были исследованы на известных человеческих клеточных линиях, таких как человеческие Т-клеточные линии, например, МТ-4 и Н9, которые были инфицированы ВИЧ-1_IIIB, и некоторые из этих соединений были далее исследованы на моноядерных клетках периферийной крови (PBMC), которые были инфицированы ВИЧ-1_JRCAF (выделены клинически). Было обнаружено, что соединения ингибируют ретровирусную репликацию.

Следующие соединения по настоящему изобретению являются предпочтительными:
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-этенсульфонамид;
Карбаминовая кислота, [3-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил] фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропан-сульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метил-бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-бутансульфонамид;
4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-нафталинсульфонамид;
3,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(R)-бензолсульфонамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-[(E)]- этенсульфонамид;
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидроси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-[(E)]-этенсульфонамид;
Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] - фенил]амино]-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир;
Карбаминовая кислота, [2-[[3-циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]- фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил-,1,1- диметилэтиловый эфир;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид;
4-Бром-N-[3-(циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-нитро-бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро--4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-нитро-бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метокси-бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(три-фторметил) бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4-дифтор-бензолсульфонамид;
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид;
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
Натриевая соль 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамида;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид;
Карбаминовая кислота, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил-(5,6,7,8,9, 10)-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-2-оксоэтил]-1,1-диметилэтиловый эфир;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,1,3-бензотиадиазол-4- сульфонамид;
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-бензофуразансульфонамид;
3-Бром-N-[3-(циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-сульфонил]- бензойная кислота;
(+)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
(-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
(+)4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-(S)-1-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-иод-бензолсульфонамид;
5-Хлор-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид;
4,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси -2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид;
4,5-Дибром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]-тиофенил]2-тиофенсульфонамид;
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)пропил]-фенил]-;
Бензолсульфонамид, 4-cyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил(пропил]-фенил]-;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-этил-бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9.10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилазо)-бензолсульфонамид;
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]4-фтор-бензолсульфонамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]4-фтор-бензолсульфонамид;
Карбоновая кислота, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-1,1- диметилэтиловый эфир;
Карбаминовая кислота, [2-[[3-(R или S)-[Циклопропил- (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил) метил]фенил]амино] -1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)2-оксоэтил]-1,1- диметилэтиловый эфир;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(3-изоксазолил)-2- тиофенсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-пиридинсульфонамид;
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(2-пиридинил)-2- тиофенсульфонамид;
N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(гидроксиамино) бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(диметиламино) бензолсульфонамид;
3-Амино-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(трифторметокси) бензолсульфонамид;
4-(Бромметил)-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]-пиран-3-ил)метил]фенил]-8-бензолсульфонамид;
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-сульфонил]бензамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-, -(S)-2-тиофенсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-метил-3-пиридинсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(гидроксиамино)бензолсульфонамид;
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-ульфонил]-бензойная кислота, метиловый эфир;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-гидроксибензолсульфонамид;
Бензольфонамид,
4-cyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-;
Бензольфонамид,
4-хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-;
N-(3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил] метил- (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S-диоксид)метил] фенил] 3- [(фенилсульфонил)амино]-4-2H-циклоокта[b]пиран-2-он;
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -3-[(фенилсульфонил) амино]-1-пропансульфонамид;
N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[метанол]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(2-этанол)амино]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(бис-(2-этанол))амино] бензолсульфонамид;
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)2-метилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол 4-сульфонамид;
3-(Гидроксиацетиламино)-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)-метил] фенил] -(3-N-морфолинбензолсульфонил) бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-этилбензолсульфонил) бензолсульфонамид;
8-Хинолинсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-;
Бензолсульфонамид,
N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]-фенил]-4-[2-[2-(2-метоксиэтокси) этокси]этокси]-;
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-пентил]-фенил-;
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-4-фтор-;
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-4-фтор-;
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-;
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)бутил]-фенил-;
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-;
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-1-метил;
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-;
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-;
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-1-метил-;
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-;
Следующие соединения по настоящему изобретению являются более предпочтительными:
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид;
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
Натриевая соль 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил-фенил]бензолсульфонамида;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил)фенил]-8-хинолинсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид;
(+)-4-Хлор-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
(-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклооакта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклооакта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклооакта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-(S)-1H-имидазол-4-сульфонамид;
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклооакта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклооакта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид;
Карбаминовая кислота [2-[[3-(R или S)- [циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклооакта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-ил-метил)-2 оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир;
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклооакта[b]пиран-3-yl)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклооакта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид;
N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(гидроксиамино)бензолсульфонамид;
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклооакта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-сульфонил]бензамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
3-[[] 3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-сульфонил]-бензойная кислота, метиловый эфир;
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-;
N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил]метил-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил] фенил] -3-[(фенилсульфонил)амино] -4-2H-циклоокта[b]пиран-2-он;
3-Хлор-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-3-(фенилсульфонил)амино]-1- пропансульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[метанол]бензолсульфонамид;
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(бис-(2-этанол))амино] бензолсульфонамид;
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]бутил]фенил]-;
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)-бутил]фенил]-1-метил-;
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)-бутил]фенил]-;
1H-Имидазол -4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)-3-метил-бутил]фенил]-1-метил-;
Следующие соединения по настоящему изобретению являются более предпочтительными:
(3R),(3S) и N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид и его натриевая соль;
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил] бензолсульфонамид;
Натриевая соль 4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]-фенил-бензолсульфонамид;
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид;
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид;
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид;
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол- 4-сульфонамид;
N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил] метил- (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил)фенил]-3- [(фенилсульфенил)амино]-4-2H-циклоокта[b]пиран-2-он;
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-1-метил-;
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]pyran-3-ил)-3-метил-бутил]фенил]-1-метил-.

В приготовлениях и примерах далее и в данном описании используются следующие обозначения:
^oC - градусы Цельсия.

M - молярная (концентрация).

н. - нормальная (концентрация).

мл - миллилитр.

мг - миллиграмм.

мм рт.ст. - миллиметры ртутного столба.

¹H ЯМР - спектр протонного ядерного магнитного резонанса.

¹³C ЯМР - спектр углеродного ядерного магнитного резонанса.

δ - химический сдвиг (миллионные доли) относительно ТМС.

CDCl₃ - дейтерированный хлороформ.

CD₃OD - дейтерированный метанол.

ДМСО - дейтерированный диметилсульфоксид.

FAB MS - масс-спектроскопия бомбардировки быстрыми атомами.

EI MS - масс-спектроскопия электронными пучками.

HRMS - масс-спектроскопия высокого разрешения. Анал. обозначает данные анализа.

Pd/C - палладий на угле.

ТГФ - тетрагидрофуран.

HOBT - 1-гидроксибензотриазолгидрат.

R_f - хроматографическое движение относительно фронта растворителя.

см^-1 - обратные сантиметры.

ТФК - трифторуксусная кислота.

т.пл. - температура плавления.

ТМС - тетраметилсилан.

Следующие приготовления и примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Приготовление 1. Этил 2-(4-Фенилбутаноил)салицилат (формула A-2), см. часть A.

К перемешиваемому раствору 1.00 г 4-фенилбутановой кислоты и 60 мг N, N-диметиламинопиридина в 20 мл дихлорметана прибавляют 0.75 мл этилсалицилата, затем 0.95 мл диизопропил карбодиимида. Через 18 часов смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают с эфиром. Органическую фазу промывают водн. бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Флэш хроматография на силикагеле с 10% этилацетатом в гексане дает 1.61 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 1.32; 2.10; 2.65; 2.76; 4.28, 7.06; 7.25, 7.5; 8.01.

Пример 1. 4-Гидрокси-3-фенетилкумарин (формула A-3). См. часть A.

К суспензии 24 мг 60% гидрида натрия/минерального масла в 1.0 мл бензола в прокаленной колбе, при 0^oC в атмосфере аргона, прибавляют к раствору 94 мг эфира по Приготовлению 1 в 2.0 мл бензоле. Смесь нагревают при 80^oC в течение ночи, затем охлаждают и гасят метанолом. Смесь распределяют между эфиром и 1 н. гидроксидом натрия с двумя дополнительными промывками эфиром водной фазы. Подкисление водной фазы дает белый осадок, который экстрагируют 4 порциями дихлорметан-метанола. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и остаток флэш хроматографируют на силикагеле с 50 - 70% этилацетатом в гексане с получением 16 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 2.87; 3.33; 7.25; 7.51; 7.86.

¹³C ЯМР δ 25.54; 33.62; 104.54; 115.99; 116.25; 122.75; 123.54; 125.48; 127.85; 128.10; 131.08; 141.41; 151.94; 160.85; 164.84.

EI HRMS [m] = 266.0936.

Приготовление 2. Этил 2-(5-фенилвалерил)салицилат (формула A-4). См. часть A.

К перемешиваемому раствору 1.07 г 5-фенилвалериановой кислоты и 60 мг N, N-диметиламинопиридина в 20 мл дихлорметана прибавляют 0.75 мл этилсалицилата, затем 0.95 мл диизопропилкарбодиимида. Через 18 часов смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают с эфиром. Органическую фазу промывают водн. бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Флэш хроматография на силикагеле с 10% этилацетатом в гексане дает 1.60 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 1.31; 1.75; 2.65; 4.25; 7.04; 7.2; 7.49; 7.99.

ИК 2937, 1765, 1723, 1294, 1272, 1261, 1204, 1133, 1121, 1082 см^-1.

Анал. Найдено: C 73.37; H, 6.72.

Пример 2. 4-Гидрокси-3-(3-фенилпропил)кумарин (Формулы A-5). См. часть A.

К суспензии 80 мг 60% гидрид натрия/минеральное масло в 3.0 мл бензола в высушенной на пламени колбе в атмосфере аргона прибавляют раствор 326 мг эфира по Приготовлению 2 в 6.0 мл бензола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и гасят с метанол. Смесь распределяют между эфиром и 1 н. гидроксидом натрия с двумя дополнительными промывками эфиром водной фазы. Подкисление водной дает остаток, который экстрагируют 4 порциями дихлорметан-метанола. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и остаток флэш хроматографируют с 50 - 70% этилацетатом в гексане с получением 108 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 1.87; 2.63; 2.72; 7.2; 7.49; 7.87.

¹³C ЯМР δ 23.35, 29.46, 35.41, 104.94, 116.09, 116.16, 122.81, 123.51, 125.45, 128.02, 128.21, 131.06, 142.11, 151.97, 160.13, 164.55.

EI HRMS [m] = 280.1102.

Приготовление 3. Этилендиамин диацетат (ЭДДА).

К холодному (0^oC) перемешиваемому раствору 0.67 мл этилендиамина в 5 мл эфира прибавляют по каплям раствор 1.3 мл уксусной кислоты в 5 мл эфира. Густую смесь с остатком перемешивают 5 минут при комнатной температуре, затем фильтруют на грубом фильтре. Твердый продукт хорошо промывают эфиром и сушат до постоянного веса в вакууме с получением 1.68 г соли указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта. Физические характеристики следующие:
Т.пл. 115-116.5^oC (cf лит. значение 114^oC по данным Fieser & Fieser vol. 13, p. 172).

Приготовление 4. 2-Нафтил димер (формула B-3: где R - нафталин-2-ил). См. часть B.

Смесь 778 мг 4-гидроксикумарина формулы B-1, 312 мг 2-нафтальдегида формулы B-2, где R - нафталин-2-ил, и 18 мг ЭДДА в 8 мл абсолютного этанола перемешивают в течение ночи. Остаток твердого продукта отделяют фильтрацией на среднем фильтре, промывают один раз холодным этанолом и сушат в вакууме с получением 722 мг указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого продукта.

Приготовление 5. Дифенилметил димер (формула B-3: где R - дифенилметил). См. часть B.

Смесь 1.56 г 4-гидроксикумарина формулы B-1, 0.71 мл дифенилацетальдегида формулы B-2, где R - дифенилметил, и 36 мг ЭДДА в 16 мл абсолютного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение семи дней. Остаток твердого продукта отделяют фильтрацией на среднем фильтре, промывают дважды холодным этанолом и сушат в вакууме с получением 945 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
FAB HRMS [m + H] = 503.1511.

Приготовление 6. Фенилметиловый димер (формула B-3: где R - α- метилбензил). См. часть B.

Смесь 778 мг 4-гидроксикумарин формулы B-1, 0.27 мл 2-фенилпропаналя формулы B-2, где R - α- метилбензил, и 18 мг ЭДДА в 8 мл абсолютного этанола перемешивают при комнатной температуре в течение одной недели. Остаток твердого продукта отделяют фильтрацией на среднем фильтре, промывают один раз холодным этанолом и сушат в вакууме с получением 268 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
R_f = 0.43 (EtOAc).

FAB MS [m + H] = 441.

Пример 3. 4-Гидрокси-3-(2-нафтилметил)кумарин (формула B-4a). См. часть B.

Смесь 440 мг указанного в заголовке продукта по Приготовлению 4 и 120 мг цианборгидрида натрия в 15 мл метанола кипятят с обратным холодильником в азоте в течение двух дней, после чего ТСХ показывает некоторое количество исходного вещества. Добавляют дополнительное количество цианборгидрида натрия (100 мг) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение следующего дня. Метанол затем удаляют в токе азота, добавляют водный хлорид аммония и смесь фильтруют. Твердый продукт хорошо промывают водой и сушат в вакууме с получением 267 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (д-6 ДМСО) δ 3.82; 7.0-7.9.

¹³C: δ 31.09, 97.66, 116.35, 122.52, 124.08, 125.33, 125.42, 126.33, 126.41, 127.71, 128.04, 128.17, 129.16, 130.27, 132.22, 133.99, 142.85, 154.44, 165.63, 172.52.

FAB MS [m + H] = 303.1015.

Пример 4. 4-Гидрокси-3-(2,2-дифенилэтил)кумарин (формула B-4b). См. часть B.

Смесь 640 мг указанного в заголовке продукта по Получению 5 и 240 мг цианборгидрида натрия в 19 мл метанола нагревают с кипячением с обратным холодильником в атмосфере аргона. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение нескольких дней, с периодическим прибавлением "са" 250 мг порций цианборгидрида натрия. Смесь затем распределяют между этилацетатом и водным хлоридом аммония и органическую фазу сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого продукта необязательно слабой растворимости. Его растворяют в наиболее подходящем для растворения хлороформ-метаноле и адсорбируют на силикагеле для флэш хроматографии с использованием 20% этилацетата в дихлорметане. Концентрирование полученных фракций дает 335 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 233 - 234.5^oC.

¹H ЯМР δ (d6-ДМСО) δ 3.29; 4.48; 7.1 - 7.3; 7.42; 7.67.

EI MS [m] = 342.

Пример 5. 4-Гидрокси-3-(2-фенилпропил)кумарин (формула B-4c). См. часть B.

Смесь 157 мг указанного в заголовке продукта по Приготовлению 6 и 45 мг цианборгидрида натрия в 5 мл метанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение двух дней с добавлением одной дополнительной части 60 мг восстанавливающего агента midway. Метанол удаляют и смесь распределяют между этилацетатом и водн. хлоридом аммония. Органическую фазу промывают насыщенный раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Флэш хроматография на силикагеле 1:1 этилацетатом в гексане дает 87.5 мг указанного в заголовке продукта в виде белого кристаллического твердого продута.

Физические характеристики следующие:
R_f = 0.35 (1:1 этил ацетатом-гексане).

Т.пл. 158 - 159^oC.

¹H ЯМР δ 1.41; 2.78; 3.02; 3.16; 7.2; 7.50; 7.75.

FAB HRMS [m + H] = 281.1170.

Приготовление 7. Метил(N-метокси)амид 3,3-дифенилпропановой кислоты (формула C-2). См. часть C.

К холодной (0^oC) суспензии 1.13 г дифенилпропионовой кислоты и 537 мг N, O-диметилгидроксиамина гидрохлорида в 10 мл дихлорметана прибавляют 2.8 мл диизопропилэтиламина (наиболее растворенного твердого продукта), затем 1.27 г бис)2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиний хлорида. Раствор перемешивают в течение 1 часа при 0^oC, затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор затем промывают избытком разбавленной соляной кислоты, экстрагируют водную фазу дважды дополнительным количеством метиленхлорида, и объединенные органические фазы сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Флэш хроматографии на силикагеле остатка 40-50% этилацетатом в гексане дает 1.31 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
R_f = 0.35 (1:1 этилацетат-гексан).

¹H ЯМР δ 3.09; 3.18; 3.55; 4.69; 7.2 - 7.3.

ИК 3027, 2937, 1661, 1495, 1450, 1417, 1385, 994, 752, 739, 701 см^-1.

EI MS [m] = 269.

Анал. Найдено: C 75.10; H 7.17; N 5.12.

Приготовление 8. 3,3-Дифенилпропаналь (формула C-3). См. часть C.

К холодному (0^oC) перемешиваемому раствору 1.26 г указанного в заголовке продукта по Приготовлению 7 в 19 мл сухого тетрагидрофурана прибавляют 213 мг литийалюминийгидрида в одну порцию. Через 45 минут при 0^oC темно-серую взвесь прибавляют через пипетку в перемешиваемую взвесь льда и 25 мл 1М гидросульфата калия. Смесь фильтруют для удаления небольшого количества нерастворенного неорганического продукта, и органическую фазу экстрагируют одной дополнительной порцией эфира. Объединенную органическую фазу сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении с получением 980 мг указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла. Полученный таким образом продукт используют далее без дополнительной очистки.

Физические характеристики следующие:
R_f = 0.34 (20% этилацетат в гексане).

¹H ЯМР δ 3.17; 4.64; 7.1 - 7.4; 9.74.

Приготовление 9. Метил(N-метокси)амид 2-фенилбутановой кислоты (формула C-5). См. Схему C.

К холодной (0^oC) суспензии 1.64 г 2-фенилбутановой кислоты и 976 мг гидрохлорида N, O-диметилгидроксиламина в 20 мл дихлорметане прибавляют 5.6 мл диизопропилэтиламина (наиболее подходящий для растворения твердого продукта), затем 2.55 г бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфоний хлорида. Раствор перемешивают в течение 0.5 часа при 0^oC, затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель затем удаляют в потоке газообразного азота и остаток распределяют между этилацетатом и водой, содержащей 12 мл 1 н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают с разб. водн. бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Флэш хроматография остатка на силикагеле с 35% этилацетатом в гексане дает 2.06 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветной жидкости.

Физические характеристики следующие:
R_f = 0.30 (30% этилацетат в гексане).

¹H ЯМР δ 0.87; 1.7; 2.1; 3.15; 3.47; 3.89; 7.3.

ИК 2967, 1662, 1461, 1454, 1382, 997, 700 см^-1
EI MS [m] = 207.

Приготовление 10. 2-Фенилбутаналь (формула C-6). См. часть С.

К холодному (0^oC) перемешиваемому раствору 1.45 г указанного в заголовке продукта по Приготовлению 9 в 28 мл в сухом тетрагидрофуране, в атмосфере аргона, прибавляют 350 мг литийалюминийгидрида несколькими порциями. Через 45 минут при 0^oC темно-серую взвесь с помощью пипетки прибавляют к перемешиваемой взвеси льда и 35 мл 1 М гидросульфата калия. Смесь фильтруют для удаления небольшого количества нерастворенного неорганического продукта и органическую фазу экстрагируют одной дополнительной частью эфира. Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении с получением 1.06 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла. Полученный таким образом продукт используют без дополнительной очистки.

Физические характеристики следующие:
R_f = 0.46 (20% этилацетат в гексане).

¹H ЯМР δ 0.90; 1.8; 2.1; 3.4; 7.3.

Пример 6. 4-Гидрокси-3-( α- метилбензил)кумарин (формула D-3, где R - α- метилбензил) См. часть D.

Суспензию 500 мг 4-гидроксикумарина формулы D-1 в 2.8 мл (1-бромэтил)бензола формулы D-2 (где R обозначает α- метилбензил) при комнатной температуре нагревают при 155^oC более 0.5 часа. Через 0.5 часа при 155^oC 4-гидроксикумарин растворяется и образуется темно-оранжевый раствор. Через 2 часа (всего) при 155^oC раствор охлаждают до комнатной температуры (в реакционной смеси образуется осадок). Продукт распределяют между 10 мл диэтилового эфира и 25 мл 1 н. гидроксида натрия. Водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 1 с помощью 6 н. соляной кислоты; полученный осадок повторно экстрагируют дихлорметаном/метанолом. Объединенные органические экстракты сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш хроматографии на колонке с использованием от 50 до 70% этилацетата в гексане с получением 430 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР: δ 7.84, 7.45, 7.3 - 7.2, 4.65, 1.71;
ИК (в слое) 3237, 2925, 1671, 1627, 1396, 752 см^-1;
EI MS M+ = 266.0946 найдено.

Пример 7. 4-Гидрокси-3-дифенилметилкумарин.

К смеси 324 мг 4-гидроксикумарина и 368 мг продажного дифенилкарбинола в 30 мл диоксана прибавляют 0,37 мл эфирата трифтора бора. Через 100 часов при комнатной температуре реакционный раствор разбавляют 40 мл диэтилового эфира и промывают водой. Органическую фазу сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш хроматографии на колонке с от 20 до 80% этилацетатом в гексане с получением 587 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.73, 7.55, 7.42 - 7.23, 6.25, 5.99;
FAB MS [m + H] = 329 найдено.

Пример 8. 4-Гидрокси-3-(3-гидрокси-1-фенилбутил) -кумарин.

К молочно-белой суспензии 924 мг продажного warfarin в диэтиловом эфире при 0^oC в атмосфере аргона осторожно прибавляют порциями 125 мг литийалюминийгидрида. Через 3 часа при 0^oC реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1 час смесь вновь охлаждают 0^oC и осторожно обрабатывают 5 мл воды, затем 10 мл 1 н. гидроксида натрия. После завершения выделения пузырьков слои разделяют и водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой и повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные органические слои сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш хроматографии, используя от 2 до 20% метанол в дихлоретане с получением 590 мг диастереомерной смеси указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.91, 7.48 - 7.15, 4.59, 3.76, 2.59, 2.06, 1.25;
ИК (в слое) 3294, 2924, 1677, 1611, 1495, 756 см^-1;
EI MS M+ = 310 найдено.

Приготовление 11. 1-Бром-2-метил-1-фенилпропан (формула D-2: где R - 2-метил-1-фенилпропил). См. часть D.

В прокаленную колбу, снабженную обратным холодильником, в атмосфере аргона прибавляют 3.0 г продажного 2-метил-1-фенилпропан-1-ола. Спирт осторожно обрабатывают 0.60 мл трибромида фосфора по каплям. В процессе прибавления экзотермическая смесь вновь мутнеет и становится двухфазной. Через 0.25 часа реакционная смесь распределяется между диэтиловым эфиром-гексаном и водой. Органическую фазу промывают разбавленным водным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении, используя охлаждающую баню с получением 4.44 г сырого указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного масла. Сырой бромид используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.25, 3.19, 1.74.

Пример 9. 4-Гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)кумарин (формула D-3; где R - 2-метил-1-фенилпропил). См. часть D.

В пробирку под давлением, содержащую 250 мг 4-гидроксикумарина, прибавляют 2.14 г сырого 1-бром-2-метил-1-фенилпропана по Приготовлению 11. Полученную суспензию тщательно запечатывают и нагревают при 110^oC. Через 2 часа смесь нагревают до 150^oC в течение ночи. Полученный красный раствор охлаждают до комнатной температуры и распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия; водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой и повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворителя). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш хроматографии, используя от 30 до 50% этилацетат в гексане с получением 148 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.84, 7.59, 7.42, 7.31 - 7.13, 3.99, 3.14, 0.97, 0.90;
ИК (в слое) 3254, 2925, 1655, 1616, 754 см^-1;
EI MS M+ = 294.1249 найдено.

Приготовление 12. 1-Фенил-1-бутанол.

К перемешиваемому раствору 890 мг продажного бутирофенона в 30 мл диэтилового эфира в атмосфере аргона при 0^oC медленно прибавляют порциями 250 мг литийалюминийгидрида. Через 2 часа серую суспензию осторожно обрабатывают 0.25 мл воды, затем 1.10 мл 1 н. гидроксида натрия. Через 0.5 часа полученный белый осадок фильтруют через пад сульфата магния с промывкой диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 0.90 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного масла. Этот продукт может быть использован непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.27, 4.61 и 4.59, 2.27, 1.77 - 1.57, 1.41 - 1.22, 0.90.

Пример 10. 4-Гидрокси-3-(1-фенилбутил)кумарин.

К смеси 792 мг 4-гидроксикумарина и 809 мг 1-фенил-1-бутанола по Приготовлению 12 в 25 мл диоксана в атмосфере аргона прибавляют 2.6 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворителя). Объединенные дихлорметане экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части не прореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают колоночной флэш хроматографии с от 40 до 50% этилацетатом в гексане с получением 183 мг указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.84, 7.47, 7.33 - 7.17, 4.51 И 4.48, 2.40 - 2.27, 2.21 - 2.09, 1.37, 0.95;
ИК (в слое) 3192, 2926, 1674, 1669, 1604, 1202 см^-1;
EI MS M+ = 294.1259 найдено.

Приготовление 13. 1-Фенил-1-пентанол.

К перемешиваемой суспензии 1.20 г литийалюминийгидрида в 100 мл диэтилового эфира в атмосфере аргона при 0^oC медленно прибавляют раствор 4.40 мл продажного валерофенона в 5.0 мл диэтилового эфира более 10 минут. Через 0.5 часов серую суспензию нагревают до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь вновь охлаждают до 0^oC и осторожно обрабатывают 1.25 мл воды, затем 5.50 мл 1 н. гидроксида натрия. Через 1 час полученный белый осадок фильтруют через пад сульфата магния с промывкой диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 4.5 г 1-фенил-1-пентанола в виде прозрачного бесцветного масла. Этот продукт может быть использован непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.31, 4.65, 1.95, 1.82 - 1.68, 1.40 - 1.18, 0.87.

Пример 11. 4-Гидрокси-3-(1-фенилпентил)кумарин.

В прокаленную колбу, содержащую смесь 811 мг 4-гидроксикумарина и 985 мг 1-фенил-1-пентанола, в атмосфере аргона в 30 мл диоксана в атмосфере аргона прибавляют 3.0 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части не прореагировавшего 4- гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфатом магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают колоночной хроматографии с от 40 до 50% этилацетатом в гексане с получением 193 мг указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.87, 7.48, 7.29 - 7.17, 4.65, 2.43 - 2.31, 2.23 - 2.14, 1.43 - 1.24, 0.87;
ИК (в слое) 3223, 2925, 1676, 1669, 1605, 1196 см^-1;
EI MS M+ = 308.1423 найдено;
Элем. Анал. найдено C 77.52; H 6.66.

Приготовление 14. 1-(4-Бромфенил)-2-метилпропан-1-ол.

В прокаленную колбу в атмосфере аргона прибавляют 1.85 г продажного 4-бромбензальдегида и смешивают с 30 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до 0^oC и осторожно обрабатывают 7.0 мл бромида изопропилмагния. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным хлоридом аммония. Водный слой затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат (сульфат магния) и летучие продукты удаляют. Остаток подвергают колоночной флэш, хроматографируют, используя от 30 до 60% диэтиловый эфир в гексане, с получением 1.25 г указанного в заголовке продукта в виде вязкого рыжевато-коричневого масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.42, 7.13, 4.28, 2.27, 1.86, 0.94, 0.76.

Пример 12. 3-(1-(4-Бромфенил)-2-метилпропил)-4-гидроксикумарин.

В прокаленную колбу, содержащую почти раствор 324 мг 4-гидроксикумарина и 573 мг 1-(4-бромфенил)-2-метилпропан-1-ола по Приготовлению 14 в 10 мл диоксана, в атмосфере аргона прибавляют 1.2 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 с помощью 6 н. соляной кислоты. Полученный остаток повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части непрореагировшего 4-гидроксикумарин, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают колоночной хроматографии с от 50 до 60% элитацетатом в гексане с получением 28 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.86, 7.50 - 7.44, 7.35, 7.25, 3.94, 3.10, 0.95, 0.88;
EI MS M+ = 374 и 372 найдено.

Приготовление 15. 1,2-Дифенилэтанол.

К перемешиваемой суспензии 1.20 г литийаминийгидрида в 100 мл диэтилового эфира в атмосфере аргона при 0^oC медленно прибавляют раствор 5.50 г продажного деоксибензоина в 25.0 мл диэтилового эфира. Через 0.5 часа серую суспензию нагревают до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь вновь охлаждают до 0^oC и осторожно обрабатывают 1.25 мл воды, затем 5.50 мл 1 н. гидроксида натрия. Через 0.5 часа полученный белый осадок фильтруют через пад сульфата магния с промывкой диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 5.50 г указанного в заголовке продукта в виде не вполне белых кристаллов. Этот продукт может быть использован непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.38 - 7.12, 4.80 и 4.78, 2.95, 2.17.

Пример 13. 3-(1,2-Дифенилэтил)-4-гидроксикумарин.

В прокаленную колбу, содержащую почти раствор 810 мг 4-гидроксикумарина и 1.20 мг 1,2-дифенилэтанола по Приготовлению 15 в 30 мл диоксана, в атмосфере аргона прибавляют 3.0 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи; реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 48 часов. Летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части непрореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и колоночная флэш хроматография с 40 до 50% этилацетатом в гексане дает 167 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.77, 7.55, 7.36, 7.29 - 7.06, 4.88 и 4.85, 3.80 и 3.74, 3.48 и 3.42;
ИК (в слое) 3172, 2924, 1668, 1607, 1170, 699 см^-1;
Приготовление 16. 3-Метил-1-фенилбутан-1-ол.

В прокаленную колбу в атмосфере аргона прибавляют 0.50 мл продажного изовалерилальдегида и смешивают с 15 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают до 0^oC и обрабатывают 2.0 мл (3.0 М в диэтиловом эфире) бромидом фенилмагния. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи и затем распределяют между диэтиловым эфиром и насыщенным хлоридом аммония. Водные фазы экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические слои сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш хроматографии, используя 20% диэтиловый эфир в гексане, с получением 800 мг указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.30 - 7.10, 4.60, 2.84, 1.69 - 1.55, 1.47 - 1.40, 1.28, 0.90, 0.87.

Пример 14. 4-Гидрокси-3-(3-метил-1-фенилбутил)кумарин.

В прокаленную колбу, содержащую почти раствор 650 мг 4-гидроксикумарина и 800 мг 3-метил-1-фенилбутан-1-ола по Приготовлению 16 в 25 мл диоксана, в атмосфере аргона прибавляют 2.5 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 дня летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части непрореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают колоночной хроматографии с от 30 до 40% этилацетатом в гексане с получением 248 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.85, 7.52 - 7.43, 7.31 - 7.17, 4.62, 2.41 - 2.31, 2.20 - 1.90, 1.60 - 1.51, 0.96;
ИК (в слое) 3221, 2925, 1670, 1624, 1397, 750 см^-1;
EI MS M+ = 308 найдено.

Элем. Анал. Найдено C 77,82, H 6,52.

Пример 15. 3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидроксикумарин (формула D-3; где R - циклопропилфенилметил). См. часть D.

В прокаленную колбу, содержащую смесь 650 мг 4-гидроксикумарина формулы D-5 и 741 мг а-циклопропилбензилового спирта формулы D-4, где R обозначает циклопропилфенилметил, в 20 мл диоксана, в атмосфере аргона прибавляют 2,5 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 дня летучие продукты удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 с помощью 6 н. соляной кислоты. Полученный осадок неоднократно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части непрореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают колоночной флэш хроматографии с от 40 до 60% этилацетатом в гексане с получением 580 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.87, 7.52, 7.32 - 7.20, 3.75, 1.90 - 1.81, 0.81 - 0.74, 0.57 - 0.52, 0.41 - 0.31;
ИК (в слое) 2925, 1671, 1662, 1604, 1560, 761 см^-1;
EI MS M+ = 292 найдено.

Приготовление 17. 1,3-Дифенилпропан-2-ол.

К перемешиваемой суспензии 1.10 г литийалюминийгидрида в 50 мл диэтилового эфира в атмосфере аргона при 0^oC медленно прибавляют раствор 5.30 г продажного 1,3-дифенилацетона в 10.0 мл диэтилового эфира с 10 мл для смывания. Через 0.5 часа серую суспензию нагревают до комнатной температуры. Через 1,5 часа реакционную смесь вновь охлаждают до 0^oC и осторожно обрабатывают 1.2 мл воды затем 5.0 мл 1 н. гидроксида натрия. Через 1 час полученный белый осадок фильтруют через пад сульфата магния с промывкой диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 5.2 г указанного в заголовке продукта в виде вязкого прозрачного бесцветного масла. Этот продукт может быть использован непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР: δ 7.35 - 7.20, 4.05, 2.8, 1.64.

Приготовление 18. 2-Бром-1,3-дифенилпропан (формула D-2; где R - дибензилметил). См. часть D.

В прокаленную колбу, снабженную обратным холодильником, в атмосфере аргона прибавляют 2,12 г 1,3-дифенилпропан-2-ола по приготовлению 17. Спирт осторожно обрабатывают по каплям 0.32 мл трибромида фосфора. В процессе прибавления экзотермическая смесь вновь мутнеет и становится двухфазной. Через 1 час реакционная смесь распределяется между диэтиловым эфиром-гексаном и водой. Органическую фазу промывают разбавленным водным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении, используя охлаждающую баню с получением 2.08 г сырого указанного в заголовке продукта в виде вязкого рыжевато-коричневого масла. Сырой бромид может быть использован непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 16. 4-Гидрокси-3-(1,3-дифенилпропил)-кумарин (формула D-3, где R - 1,3-дифенилпропил). См. Схему D.

В колбу, содержащую 485 мг 4-гидроксикумарина формулы D-1, прибавляют 2.08 г сырого 2-бром-1,3-дифенилпропана по Приготовлению 18. Присоединяют обратный холодильник и полученную суспензию нагревают до 130^oC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия; водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой, и неоднократно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают разбавленным водным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и затем подвергают колоночной хроматографии, используя от 40% до 60% этилацетата в гексане с получением 32 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.72, 7.49, 7.39 - 7.14, 6.73, 4.65, 2.86 - 2.66, 2.51;
EI MS M+ = 356.1410 найдено.

Приготовление 19. 2-Циклогексил-1-фенилэтанол.

В прокаленную колбу в атмосфере аргона прибавляют 5.4 г пиридиний хлорида и смешивают с 20 мл дихлорметана. Полученную оранжевую суспензию обрабатывают 0.70 мл продажного 2-циклогексилэтанола. Через 3 часа коричневую смесь фильтруют через пад Целита с промывкой дихлорметаном. Фильтрат промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным водным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, фильтруют через пад Целита. Бледно-рыжевато-коричневый фильтрат охлаждают до 0^oC в атмосфере аргона и осторожно обрабатывают 5.0 мл (3.0 М в диэтиловом эфире) бромидом фенилмагния. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Продукт затем промывают разбавленным водным хлоридом аммония, насыщенным хлоридом аммония, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш хроматографии с использованием от 15% до 25% диэтилового эфира в гексан с получением 1.01 г указанного в заголовке продукта в виде вязкого, прозрачного, рыжевато-коричневого масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.40 - 7.21, 4.78, 1.81 - 0.86.

Пример 17. 3-(2-Циклогексил-1-фенилэтил)-4-гидроксикумарин.

В прокаленную колбу, содержащую смесь 650 мг 4-гидроксикумарина и 1.01 г 2-циклогексил-1-фенилэтанола по Приготовлению 19 в 20 мл диоксана, в атмосфере аргона прибавляют 2.5 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксида натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислоты. Полученный осадок неоднократно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части непрореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают колоночной хроматографии с от 30 до 60% этилацетатом в гексане с получением 110 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.71, 7.53 - 7.20, 6.67, 4.75, 2.13 - 0.93;
ИК (в слое) 3217, 2924, 1673, 1623, 757 см^-1;
EI MS M+ = 348.1724 найдено.

Приготовление 20. 1-(4-Метилфенил)-бутан-1-ол.

В прокаленную колбу в атмосфере аргона прибавляют 0.59 мл продажного п-толуальдегида и перемешивают с 15 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до 0^oC и обрабатывают 3.0 мл (2.0 М в диэтиловом эфире) бромидом пропилмагния. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасят прибавлением водного хлорида аммония. После разбавления диэтиловым эфиром фазы разделяют; органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш хроматографии с использованием от 20 до 30% диэтилового эфира в гексане с получением 980 мг указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.22, 4.62, 2.33, 1.86 - 1.26, 0.92.

Пример 18. 4- Гидрокси-3-(1-(4-метилфенил)бутил)кумарин.

В прокаленную колбу прибавляют смесь 650 мг 4-гидроксикумарина и 980 мг 1-(4-метилфенил)бутан-1-ола по Приготовлению 20 в 20 мл диоксана в атмосфере аргона прибавляют 2.5 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуры в течение ночи. Летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислоты. Полученный осадок неоднократно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным гидрокарбонатом натрия для удаления большей части не прореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают колоночной хроматографии с 40 до 50% этилацетатом в гексане с получением 660 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.84, 7.8, 7.47, 7.39, 7.22, 7.13, 4.60, 2.30, 2.15, 1.42, 0.96;
ИК (в слое) 2955, 2925, 2857, 1666, 1607 см^-1;
EI MS M+ = 308.1400 найдено.

Приготовление 21. 1-(4-Этилфенил)-бутан-1-ол.

В прокаленную колбу в атмосфере аргона прибавляют 0.69 мл продажного 4-этилбензальдегида и смешивают с 15 мл диэтилового эфира. Раствор охлаждают до 0^oC и обрабатывают 3.0 мл (2.0 М в диэтиловом эфире) бромидом пропилмагния. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасят прибавлением водного хлорида аммония. После разбавления диэтиловым эфиром фазы разделяют; органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония, сушат (сульфатом магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш хроматографии, используют от 25 до 30% диэтилового эфира в гексане с получением 1.08 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.28-7.15, 4.62 и 4.60, 2.63, 1.90, 1.79-1.61, 1.5-1.2, 1.22, 0.90.

Пример 19. 3-(1-(4-Этилфенил)бутил)-4-гидроксикумарин.

В прокаленную колбу, содержащую смесь 325 мг 4-гидроксикумарина и 500 мг 1-(4-этилфенил)-бутан-1-ола по Приготовлению 21, в 10 мл диоксана в атмосфере аргона прибавляют 1.25 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок неоднократно экстрагируют дихлорметаном (метано-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленным бикарбонатом натрия для удаления большей части непрореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают флэш-хроматографии с 40% этилацетатом в гексане с получением 360 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.85, 7.49-7.33, 7.26-7,20, 7.12, 4.49 и 4.46, 2.59, 2.36-2.26, 2.19-2.08, 1.42-1.36, 1.20, 0.96.

ИК (в слое) 2956, 2927, 2871, 1663, 1605, 1454, 1378 см^-1;
EI MS M+ = 322.1561 найдено.

Приготовление 22. 1-(1-Нафтил)пропан-1-ол.

В прокаленную колбу, содержащую 8.0 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденного до -78^oC в атмосфере аргона прибавляют 4.0 мл (3.0 М) раствора бромида этилмагния в тетрагидрофуране. Перемешиваемую смесь обрабатывают раствором 1.36 г продажного 1-нафтальдегида в 4.0 мл тетрагидрофурана с 2 мл для промывки. Реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 5 минут, затем нагревают до комнатной температуры. После 1 часа смесь вновь охлаждают до 0^oC, осторожно гасят насыщенным хлоридом аммония и разбавляют диэтиловым эфиром. Слои разделяют; органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэш хроматографии с использованием 25% этилацетата в гексане с получением 1.76 г указанного в заголовке продукта в виде бледно-розового масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 8.08, 7.85, 7.60, 7.52-7.23, 5.36 и 5.34, 2.14, 2.02-1.62, 0.94.

Пример 20. 4-Гидрокси-3-(1-(1-нафтил)пропил)кумарин.

К мутному раствору 324 мг 4-гидроксикумарина и 373 мг 1-(1-нафтил)пропан-1-ола по Приготовлению 22 в 7 мл диоксана в атмосфере аргона прибавляют 0.85 мл эфирата трифторида бора. После перемешивания в течение ночи полученный желтый раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и этилацетатом; органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют. Остаток адсорбируют на силикагеле и затем подвергают колоночной флэш хроматографии с использованием от 40 до 50% этилацетата в гексане с получением 337 мг указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого продукта. Аналитический образец может быть получен кристаллизацией из этилацетата-гексана.

Физические характеристики следующие:
(Т.пл. 200 - 202^oC):
¹H ЯМР δ 8.10, 7.88-7.81, 7.59-7.41, 7.27, 7.13, 6.74, 5.13, 2.42-2.21, 1.18;
ИК (в слое) 3234, 2954, 2924, 2855, 1678, 1622, 1610 см^-1;
FAB MS [m + H] = 331 найдено.

Пример 21. 3-(1,2-Дифенилэтенил)-4-гидроксикумарин.

В прокаленную колбу, содержащую смесь 650 мг 4-гидроксикумарина и 1.0 г продажного транс-стильбен оксида в 20 мл диоксана, в атмосфере аргона прибавляют 2.5 мл эфирата трифторида бора. Полученный желтый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Летучие продукты удаляют и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и 1 н. гидроксидом натрия. Основную водную фазу промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 1 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок повторно экстрагируют дихлорметаном (метанол-хлороформ сорастворители). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают один раз разбавленной бикарбонатом натрия для удаления большей части непрореагировавшего 4-гидроксикумарина, затем насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной флэшхроматографии с от 50 до 66% этилацетатом в гексане с получением 880 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 7.48, 7.14, 7.06-6.82, 6.31;
¹³C ЯМР δ 161, 160, 152, 147, 142, 140, 131, 129, 128 (2), 127, 123 (2), 117, 116 (2), 103;
ИК (в слое) 2954, 2925, 2855, 1670, 1611, 755, 701 см^-1;
EI MS M+ = 340 найдено.

Приготовление 23. Трет-бутиловый эфир 3-(3-цианофенил)бут-2-еновой кислоты (формула E-2).

См. Схему E.

В прокаленную 3-горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, в атмосфере аргона прибавляют 880 мг (60% дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия и 10 мл сухого бензола. Суспензию охлаждают до 0^oC и обрабатывают по каплям 4.2 мл диметил трет-бутоксикарбонил-метилфосфонатом. Прибавление осуществляют при контролировании выделения газа и тепла. Через 10 минут раствор нагревают до комнатной температуры. После 1 часа раствор вновь охлаждают до 0^oC и обрабатывают 2.90 г продажного 3-ацетилбензонитрила формулы E-1 в виде твердого продукта. Стенки реакционной колбы промывают 5 мл сухого бензола. По мере того, как реакционная смесь нагревается до комнатной температуры, смесь становится мутной с образованием осадка. После 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь нагревают до 80^oC на масляной бане в течение ночи. Полученный смолистый остаток охлаждают до комнатной температуры и распределяют между диэтиловым эфиром и разбавленным водным гидросульфатом калия. Водный слой экстрагируют дважды дополнительными порциями диэтилового эфира. Объединенные экстракты диэтилового эфира сушат над сульфатом магния, фильтруют и, наконец, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле элюируя с от 10 до 15% этилацетатом в гексане с получением 4.30 г диастереомерного (отношение основной : побочный изомер 3:1) указанного в заголовке продукта в виде бледного рыжевато-коричневого масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.74-7.43, 6.06, 5.90, 2.53, 2.13, 1.52, 1.27.

Приготовление 24. Трет-бутиловый эфир.

3-(3-цианобенил)бутановой кислоты (формула E-3). См. схему E.

В аппарат Парра, содержащий 500 мг 5% палладия на угле прибавляют 4.30 г трет-бутилового эфира 3-(3-цианофенил)-бут-2-еновой кислоты по Приготовлению 23 в виде раствора в 15 мл этилацетата. Реакционную смесь встряхивают при 3163.5 г/см² газообразного водорода в течение ночи. Полученную серую взвесь фильтруют через Целит с промывкой фильтровальной лепешки этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением 4.30 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.54-7.37, 3.28, 2.51, 1.34, 1.30.

Приготовление 25. 3-(2-Карбокси-1-метилэтил)бензойная кислота (формула E-4). См. Схему E.

К перемешиваемому раствору 1.09 г трет-бутилового эфира 3-(3-циано-фенил)бутановой кислоты по Приготовлению 24 в 1.0 мл этанола прибавляют 5.0 мл 30% водного раствора гидроксида калия. Полученную смесь нагревают при 70^oC в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают дважды диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до pH 2 1 н. водной соляной кислотой. Полученный осадок экстрагируют хлороформом, содержащим метанол до тех пор, пока тонкослойная хроматография не покажет отсутствие целевого продукта в водном слое. Объединенные хлороформные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и, наконец, концентрируют при пониженном давлении с получением 0.67 г указанного в заголовке продукта в виде бледно-рыжевато-коричневого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃ - CD₃OD) δ 7.92, 7.46, 7.38, 4.88, 3.34, 2.62, 1.34;
EI MS: [M+] = 208.0755 найдено.

Элементный анализ, найдено: C 63.42; H 5.78.

Приготовление 26. Трет-бутиловый эфир 3-(2-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтил)бензойной кислоты (формула E-5). См. Схему E.

В колбу, содержащую суспензию 2.71 г 3-(2-карбокси-1-метил-этил)-бензойной кислоты по Приготовлению 25 в 40 мл дихлорметана, прибавляют газообразный изобутилен с помощью насадки Кляйзена. Газ конденсируется в охлаждаемом ледяной-ацетоновой баней пальчиковой ловушке в виде жидкости, которая скапывает в реакционный сосуд до тех пор, пока объем реакционной смеси не увеличится приблизительно вдвое. Прекращают подачу изобутилена и полученный рыжевато-коричневый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь медленно прибавляют избыток насыщенного бикарбоната натрия и вновь распределяют с диэтиловым эфиром. Водный слой экстрагируют тремя дополнительными частями диэтилового эфира. Объединенные эфирные слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и в конце концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью колоночной флэш хроматографии на силикагеле элюируя с от 5 до 10% этилацетатом в гексане с получением 2.38 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного светло-рыжевато-коричневого масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.83, 7.36, 3.28, 2.51, 1.60, 1.35, 1.28;
EI MS: [M⁺-15] = 305 найдено.

Приготовление 27. Трет-бутиловый эфир 3-[2-трет-бутоксикарбонил-3-(2-гидроксифенил)-1-метил-3-оксопропил] - бензойная кислота (формула E-6). См. Схему E
В прокаленную колбу в атмосфере аргона прибавляют 1.40 мл диизопропиламина и 10 мл сухого тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78^oC и обрабатывают 6.20 мл (1.6 М в гексане) н-бутиллитием. Раствор нагревают до 0^oC в течение 30 минут, затем вновь охлаждают до 78^oC. Рыжевато-коричневый раствор литийдиизопропиламина обрабатывают 1.98 г трет-бутиловым эфиром 3-(2-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтил)бензойной кислоты по Приготовлению 26 в виде раствора в 6.0 сухого тетрагидрофурано (1.0 мл для споласкивания) с помощью канюли. Полученный ярко желтый красноватый раствор перемешивают в течение 45 минут и затем обрабатывают 0.40 мл метилсалицилата в виде раствора в 2.0 мл тетрагидрофурана (1.0 мл для споласкивания) с помощью канюли. Полученную красноватую реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и распределяют между этилацетатом и холодной, разбавленной водной соляной кислоты. Водную фазу экстрагируют двумя дополнительными частями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и в заключении концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной флэш хроматографией на силикагеле, элюируя с от 10 до 25% этилацетатом в гексане с получением 0.895 г диастереомерного (соотношение основного : побочного изомеров 3 : 1) указанного в заголовке продукта в виде бледного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 12.19, 11.88, 8.0-6.9, 4.62, 4.56, 3.86, 1.61, 1.56, 1.43, 1.40, 1.27, 1.07.

Приготовление 28. 3-[1-(4-Гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-.

В колбу, содержащую 187 мг трет-бутилового эфира 3-[2-трет-бутоксикарбонил-3-(2-гидроксифенил)-1-метил-3-оксо-пропил] бензойной кислоты по Приготовлению 27 прибавляют 2.0 мл трифторуксусной кислоты. Полученный рыжевато-коричневый раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Через 14 часов реакционная смесь становится молочной с большим количеством белого осадка. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают толуолом (3х) для удаления остаточной трифтоуксусной кислоты с получением 124 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (d₇ - DMF) δ 8.05, 7.85, 7.64, 7.30, 4.75, 1.76;
EI MS: [M⁺] = 310.0841 найдено.

Пример 22. 4-Гидрокси-3-[1-[3-[[[(1,1-диметилэтоксикарбонил)- метил]амино]карбонил]фенил]этил]кумарин.

К перемешиваемому раствору 46 мг указанного в заголовке продукта по Приготовлению 28 прибавляют 30 мг гидрохлоридной соли трет-бутилового эфира глицина и 60 мкл диизопропилэтиламина в 0.5 мл дихлорметана прибавляют 30 мкл диэтилцианофосфоната. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дополнительным количеством дихлорметана и промывают последовательно разбавленной водной соляной кислотой, водой и в заключение насыщенным раствором соли. Дихлорметановый слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и в заключении концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш хроматографией на силикагеле элюируя с от 5 до 8% метанолом в дихлорметане с получением 48 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.83, 7.46, 7.20, 4.60, 4.13, 1.64, 1.47;
FAB MS: [M + H] = 424.1733 найдено.

Приготовление 29. Трет-бутиловый эфир (E и Z)-3-(3-нитрофенил)- пент-2-еновой кислоты (формула F-2). См. Схему F.

Гидрид натрия (1.0 г 60% дисперсии в масле) суспендируют в атмосфере аргона в 25 мл бензола в сухой трехгорлой колбе, снабженной капельной воронкой, трубкой для подачи аргона и электронным термометром. Колбу помещают на ледяную баню и к перемешиваемой на магнитной мешалке суспензии прибавляют 4.8 мл трет-бутил-P,P-диметилфосфоноацетат (чистый) через капельную воронку. Скорость прибавления регулируют таким образом, чтобы поддерживать температуру реакции между 10-15^oC. После прибавления ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 минут. После этого быстро прибавляют 4.48 г продажного тщательно растертого в порошок м-нитропропиофенона формулы F-1 через горлышко реакционного сосуда. Реакционная смесь сразу становится темной и начинает повышаться температура и скоро перемешивание магнитной мешалкой становится невозможным. Темную смолу, быстро образовавшуюся таким образом, размельчают при помощи шпателя (при минимальном доступе атмосферной влаги) и реакционную смесь максимально возможным образом перемешивают в течение ночи.

На следующий день смесь распределяют между эфиром и водным гидросульфатом натрия. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат (сульфат магния). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают флэш хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш) с 10% этилацетатом в гексане с получением 6.16 г указанных в заголовке продуктов в виде желтого масла. E/Z изомеры разделяют колоночной хроматографией, хотя в этом и нет необходимости, поскольку оба преобразуются в один и тот же продукт на следующей стадии.

Для изомера A физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 1.08, 1.53, 3.10, 6.00, 7.57, 7.76, 8.21, 8.29.

R_f = 0.38 (15% этилацетат в гексане).

Для изомера B физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 1.07, 1.24, 2.46, 5.89, 7.5, 8.03, 8.17.

R_f = 0.32 (15% этилацетат в гексане).

Для E/Z смеси указанных в заголовке продуктов, полученных по реакции:
Физические характеристики следующие:
EI MS 277.

ИК 2977, 1712, 1531, 1349, 1150 см^-1;
Анал. Найдено: C 64.95; H 6.93; N 5.04.

Приготовление 30. Трет-бутиловый эфир 3-(3-аминофенил)пентановой кислоты (формула F-3). См. Схему F.

К раствору 4.64 г исходного олефина по Приготовлению 29 в 40 мл метанола прибавляют 260 мг 5% платины на угле. Смесь помещают в аппарат Парра и встряхивают при 3515 г/см² газообразного водорода в течение ночи. На следующий день ГХ анализ показывает, что восстановление неполное. Прибавляют оксид платины (200 мг) и встряхивание возобновляют при 3515 г/см² газообразного водорода. После еще нескольких часов ГХ показывает, что восстановление полное. Смесь фильтруют через пад из Целита с промывкой этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 4.15 г указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 0.79, 1.34, 1.6, 2.5, 2.85, 3.6, 6.5, 7.1.

EI MS 249.

Приготовление 31. Трет-бутиловый эфир 3-(3-трифенилметил-аминофенил)пентановой кислоты (формула F-4). См. Схему F.

К перемешиваемому раствору 4.15 г исходного амина по Приготовлению 30 и 3.5 мл диизопропилэтиламина в 40 мл дихлорметана прибавляют 5.10 г хлортрифенилметана несколькими частями в течение около 10 минут. Отмечается небольшое выделение тепла. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и холодной водой. Водную фазу экстрагируют одной дополнительной порцией этилацетата и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат (сульфат магния). После удаления растворителя при пониженном давлении остаток подвергают флэш хроматографии на силикагеле 60 (230-400 меш), используя 10% этилацетат в гексане в виде элюента с получением 8.75 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 57, 1.3, 1.36, 2.24, 2.55, 5.01, 6.14, 6.25, 6.40, 6.86, 7.2-7.4.

EI MS 491.

ИК 3418, 2958, 2925, 2856, 1729, 1602, 1485, 1446, 1153, 1145, 702, 698 см^-1.

TCX R_f 0.32 (10% этилацетат в гексане)
Анал. Найдено: C 83.01; H 7.70; N 2.87.

Приготовление 32. Трет-бутиловый эфир 3-(3-трифенилметиламинофенил)-2-(2-гидроксибензоил)пентановой кислоты (формула F-5). См. Схему F.

В прокаленную 250 мл-овую круглодонную колбу в атмосфере аргона помещают 25 мл сухого тетрагидрофурана и 3.7 мл сухого диизопропиламина. Раствор охлаждают до -78^oC и прибавляют 16.1 мл 1.6 М раствора бутиллития в гексане с помощью шприца в течение нескольких минут, раствор нагревают до 0^oC, выдерживают при этой температуре в течение десяти минут, затем вновь охлаждают до -78^oC.

В этот перемешиваемый раствор диизопропиламида лития через канюлю вводят раствор 8.2 г тритил трет-бутиловый эфир по Приготовлению 31 в 25 мл сухого тетрагидрофурана при одном споласкивании 4 мл исходной колбы. Енолизацию осуществляют в течение 50 минут при -78^oC, получая красно-оранжевый раствор, затем прибавляют по каплям с помощью шприца 1.1 мл метилсалицилата. Через пять минут раствору дают нагреться до комнатной температуры. Цвет реакционной смеси изменяется до очень темно-красного и затем постепенно светлеет в течение ночи.

На следующий день реакционную смесь распределяют между этилацетатом и ледяной водой, содержащей 100 мл фосфатного буфера с pH 7 и 50 мл 1М водного гидросульфата калия. pH водной фазы в этом случае близок к нейтральному и одного дополнительного экстрагирования этилацетатом достаточной для удаления всего UV активного материала. Объединенную органическую фазу сушат (сульфат магния). TCX (10% этилацетат в гексане) показывает две метки: A (более подвижная, R_f 0.36, соответствующая ожидаемому обнаружению исходного продукта по Приготовлению 31) и B (менее подвижная, R_f 0.24, соответствующая указанному в заголовке продукту).

Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырую смесь целевого продукта и исходного вещества в виде оранжево-красной пены. Флэш хроматография этой смеси на силикагеле 60 (230-400 меш), используя 60-70% дихлорметана в гексане в виде елюента дает отделение продукта от исходного вещества. Получают 944 мг желаемого указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневой разрушенной пены и 869 мг исходного вещества по Приготовлению 31. Исходное вещество может быть вновь использовано.

Для продукта (смесь диастереомеров) физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 0.41, 1.13, 3.19, 4.28, 6.25, 4.48, 6.8-7.0, 7.2-7.4, 7.5, 7.84.

FAB MS [m+H]=612.

Анал. Найдено: C 78.91; H 6.72; N 2.21.

Приготовление 33. 3-[1-(3-Аминофенил)пропил]-4-гидроксикумарин (формула F-6). См. Схему F.

К 918 мг указанного в заголовке продукта по Приготовлению 32 прибавляют 6 мл трифторуксусной кислоты (ТФК). Немедленно появляется ярко-желтый оранжевый цвет, и твердый продукт растворяется. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. ТФК удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном и холодным pH 7 фосфатных буфером и прибавляют достаточное количество водного гидроксида натрия для того, чтобы сделать водную фазу нейтральной. Двухфазную смесь, содержащую небольшое количество нерастворившегося твердого продукта, помещают в экстрактор для длительной экстракции и экстрагируют в течение ночи с подвижным потоком дихлорметана. Когда водная фаза больше не показывает активность нингидрида, органический экстракт удаляют и сушат (сульфат натрия). После удаления растворителя при пониженном давлении проводят колоночную флэш хроматографией на силикагеле 60 (230 - 400 меш). Готовят флэш колонку и элюируют сначала 30% этилацетатом в дихлорметане. Элюирование продолжает 50 - 100% этилацетатом, затем 5% метанолом в этилацетате. Фракция продуктов объединяют и концентрируют с получением 369 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯMR δ 1.02, 2.12, 4.41, 4.6, 6.60, 6.75, 6.88, 7.1 - 7.3, 7.48, 7.71.

EI MS: 295.1213, 266.

TCX R_f 0,24 (30% этилацетат в дихлорметане).

Пример 23. 4-Гидрокси-3-[1-[3-[[3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил) амино]-1-оксопропил]амино]фенил]пропил]кумарин.

К холодному (0^o) перемешиваемому раствору 22.2 мг амина по Приготовлению. 33 и 18.5 мг Вос-β-аланина в 0.5 мл дихлорметана прибавляют 17 мкл диизопропилэтиламина, и затем 114 мкл диэтилцианофосфората. Раствор перемешивают и медленно дают нагреваться в течение ночи. Флэш хроматографию реакционной смеси на силикагеле, с элюированием 80% этилацетатом в дихлорметане, затем 2-4-8-12% метанолом в этом растворителе, дает 26.6 мг указанного в заголовке продукта в виде стеклообразного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 0.79, 1.28, 2.0 - 2.5, 3.25, 4.30, 6.8 - 7.3, 7.8.

Пример 24. Трифторацетат (соль) 3-[1-[3-[(3-амино-1-оксопропил) амино[фенил]пропил]-4-гидроксикумарин.

Раствор 10.2 мг указанного в заголовке продукта по примеру 23 в 0.5 мл трифторуксусной кислоты оставляют перемешиваться в течение 20 минут при комнатной температуре, затем разбавляют дихлорметаном и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 0.5 мл воды и этот раствор лиофилизуют с получением 11.1 мг указанного в заголовке продукта в виде пушистого белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
FAB HRMS[m+H]=367.1644
Пример 25. 4-Гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино] фенил]пропил]кумарин.

К холодному (0^oC) перемешиваемому раствору 22.2 мг амина по Приготовлению 33 и 15 мг гидрогоричной кислоты в 0.5 мл дихлорметана прибавляют 17 мкл диизопропилэтиламина, затем 14 мкл диэтилцианофосфората. Раствор перемешивают и оставляют медленно нагреваться в течение ночи. Флэш хроматография реакционной смеси на силикагеле с элюированием 20% этилацетатом в дихлорметане, затем 2 - 5% метанолом в этом растворителе дает 23.8 мг указанного в заголовке продукта в виде стеклообразного продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 0.95, 2.1 - 2.4, 2.6, 3.0, 4.32, 7.1 - 7.3, 7.45, 7.55, 7.84.

EI MS: 427
Примеры 26 - 66.

Используя способы, аналогичные описанным выше, получают помимо этого следующие соединения по настоящему изобретению, имеющие данные масс спектрального анализа, указанные в таблице 1 далее:
26) Кумарин, 3-[1-[3-[[[3-бензимидазолил)метил] амино]карбонил] фенил] этил]-4-гидрокси-
27) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[[(2-пиридинил)метил]амино)- карбонил] фенил]этил)-
28) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[(3-фенил-метил)амино]карбонил] фенил] этил]-
29) Бензамид, N-(2,3-дигидро-2-гидрокси-1H-инден-1-ил)-3- [1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)этил]-
30) Бензамид, 3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)- этил]-N-[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]-
31) Кумарин, 3-[1-[3-[(бутиламино)карбонил]фенил]этил]- -4-гидрокси-
32) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[[[(4-морфолино)карбонил] метил]амино] карбонил]фенил]этил]-
33) Кумарин, 3-[1-[3-[[[[[[(2-бензимидазолил)метил]амино] карбонил]метил]амино]карбонил]фенил]этил]-4-гидрокси-
34) 4-гидрокси-3-[1-(1,2,3,4-тетрагидро)кумарин
35) 4-гидрокси-3-[1-инданил]кумарин
36) Кумарин, 3-(альфа-этил-п-фторбензил)-4-гидрокси
37) Кумарин, 7-метокси-3-(альфа-пропилбензил)-4-гидрокси
38) 3-циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-7-метоксикумарин
39) 3- α,α- диметилбензил)-4-гидроксикумарин
40) Кумарин, 3-[1-(3-аминофенил)пропил]-4-гидрокси-,моногидрохлорид
41) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[(1-нафтоксиметил)карбонил] амино]фенил]пропил]-
42) Карбаминовая кислота, [1-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1- бензопиран-3-ил)пропил] фенил] амино] карбонил]-2-метилпропил]-, 1,1- диметилэтиловый эфир
43) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[[[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино] метил] карбонил]амино]фенил]пропил]-
44) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксопентил)амино]-фенил] пропил]-
45) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[(2-пиридинил)карбонил]-амино]фенил] пропил]-
46) Кумарин, 3-[1-[3-[[(аминометил)карбонил]амино]фенил] пропил]-4-гидрокси-, трифторацетат(соль)
47) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[1-оксо-3-метил-3-[(1,1- диметилэтоксикарбонил)амино]бутил]амино]фенил]пропил]-
48) Кумарин, 3[1-[3-[(3-амино-3-метил-1-оксобутил)-амино] фенил]пропил] -4-гидрокси-, трифторацетат (соль)
49) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксо-3-фенилпентил)- амино]фенил] пропил]-
50) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[4-[(1,1-диметил- этоксикарбонил)амино] -1-оксобутил]амино]фенил]пропил]-
51) L-Глутамино, N-(1,1-диметилэтокси)карбонил]-N-[3-[1-(4- гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир
52) L-Глутамино, N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3- ил)пропил]фенил]-, моно(трифторцетат) (соль)
53) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксо-4-фенилбутил)амино]фенил]пропил]-
54) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксо-5-фенилпентил)амино] фенил]пропил)-
55) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[(фенилметил)карбонил] амино]фенил]пропил]-
56) Кумарин, 3-[1-[3-[(3-циклогексил-1-оксопропил)амино] фенил]пропил] -4-гидрокси-
57) Кумарин, 4-гидрокси-7-метокси-3-[1-[3-[(1-оксо-3-фенилпропил) амино] фенил]пропил]-
58) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил) амино] -1-оксопропил]амино]фенил]пропил]-7-метокси-
59) 1-Пирролидинкарбоновая кислота, 2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил] амино]карбонил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир
60) Карбаминовая кислота, [2-[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1- бензопиран-3-ил)пропил]фенил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир
61) Пропанамид, 2-амино-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]-, моно(трифторацетат) (соль)
62) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропил]амино]фенил]пропил-
63) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-(1H-индол-1-ил)-1- оксопропил]амино] фенил]пропил-
64) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-(1-нафтил)-1- оксопропил]амино]фенил]пропил-
65) Кумарин, 3-(1-[3-[[3-[(2-бензотиазолил)тио]-1- оксопропил]амино]фенил]пропил-4-гидрокси-
66) 4-гидрокси-3-[а-трет-бутилоксикарбонилметил]бензил-кумарин
Приготовление 34. 1-(3-Гидроксифенил пропанол (формула Г-2). См. схему Г.

К раствор бромида этилмагния (3.0 М в эфире, 5.6 мл) в сухом тетрагидрофуране (5.6 мл) при 0^oC в атмосфере азота в прокаленной колбе прибавляют раствор 3-гидроксибензальдегида формулы Г-1 (1.00 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 мин и затем осторожно гасят насыщенным водным хлоридом аммония (15 мл). Слои разделяют, водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (25 мл) и объединенную органическую фазу промывают раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением бледно-желтого полутвердого продукта, который хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 120 г), элюируя градиентом этилацетат/гексан (8/92-30/70). Объединение фракций, имеющих R_f = 0.18 по ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) и удаление растворителя при пониженном давлении дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
ЯМР (CDCl₃) 7.12, 6.77, 6.65, 4.43, 1.79 - 1.62, 0.87 δ.
Приготовление 35. 1-(3-Аллилоксифенил)пропанол (формула Г-3). См. Схему Г.

К раствору 1-(3-гидроксифенил)пропанола по Приготовлению 34 и безводного карбоната калия (708 мг) в сухом диметилформамиде (9.8 мл) в атмосфере азота в прокаленной колбе прибавляют аллил бромид (0.44 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 час, разбавляют этилацетатом (65 мл), промывают водой (30 мл) и раствором соли (30 мл), сушат над безводным сульфат магния и концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое затем хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 100 г), элюируя градиентом этилацетат/гексан (5/95-15/85). Объединение фракций, имеющих R_f = 0.46 по ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) и удаление растворителя при пониженном давлении дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
CHN: Найдено: C 74.60; H 8.35.

Пример 67. 3-(1'-(3-Аллилоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин (формула Г-4). См. Схему Г.

В прокаленную колбу, содержащую почти-раствор 4-гидроксикумарина (494 мг) и 1-(3-аллилоксифенил)пропанола по Приготовлению в безводном диоксане (17 мл) в атмосфере азота прибавляют эфират трифторида бора (1.92 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, концентрируют для удаления растворителя, разбавляют водным гидроксидом натрия (5%, 10 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2 • 50 мл). Объединенную органическую фазу промывают раствором соли (20 мл), сушат над сульфатом натрия, и концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое затем хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 45 г), элюируя этилацетатом/гексан (25/75). Объединение фракций с R_f = 0.22 по данным ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) и удаление растворителя дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
MC(EI) M⁺ = 336.1371.

Пример 68. 3-(1'-(3-((2,3-Дигидрокси)пропилокси)фенил)пропил) -4-гидроксикумарин (формула Г-5). См. Схему Г.

К смеси 3-(1'-(3-аллилоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарина по примеру 67 и 4-метилморфолин N-оксида (49 мг) в ацетоне/воде (2.5 мл, 1:1) в атмосфере азота прибавляют тетраоксид осмия (2.5 мас.% в трет-бутаноле, 35 мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 46 час, в течение которых одной порцией прибавляют 4-метилморфолин N-оксид (35 мг) прибавляют и затем концентрируют, разбавляют 3 М соляной кислотой (1.5 мл) и насыщенным водным бисульфитом натрия (0.2 мл), насыщенным хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом (4 • 10 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением масляной пленки, которую затем хроматографируют на двух 2000 мк препаративных пластинках с силикагелем, элюируя метанолом/хлороформом (10/90). Экстракция группы с R_f = 0.17 - 0.29 и удаление растворителя при пониженном давлении дает пленку, которую опять хроматографируют на 2000 мк препаративной пластинке с силикагелем, которую элюируют метанолом/хлороформом (10/90 и 15/85). Экстракция подходящей группы дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
MC(EI) M⁺ = 370.1419.

Приготовление 36. 1-(2-Аллилоксифенил)пропанол.

К раствору 2-гидроксипропиофенона (2.00 г) и безводного карбоната калия (5.52 г) в сухом диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота прибавляют аллил бромид (1.38 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 час, концентрируют для удаления растворителя, разбавляют метиленхлоридом (30 мл) и водой (15 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (30 мл) и объединенную органическую фазу промывают раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением аллилэфирного промежуточного соединения (R_f = 0.42 по ТСХ, этилацетат/гексан, 10/90). К раствору этого аллилэфирного промежуточного соединения (2.54 г) в абсолютном этаноле (25 мл) при 0^oC в атмосфере азота прибавляют боргидрид натрия (252 мг). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 час, охлаждают до 0^oC, гасят насыщенным водным хлоридом аммония (15 мл), концентрируют для удаления этанола, вновь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2 • 40 мл). Объединенную органическую фазу промывают раствором соли (15 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Физические характеристики следующие:
ЯМР (CDCl₃) 7.30, 7.21, 6.95, 6.86, 6.05, 5.41, 5.29, 4.82, 4.57, 2.59, 1.84, 0.95 δ.
Пример 69. 3-(1'-(2-Аллилоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин.

В прокаленную колбу, содержащую почти-раствор 4-гидроксикумарина (337 мг) и 1-(2-аллилоксифенил)пропанол по Приготовлению 36 (500 мг) в безводном диоксане (10 мл) в атмосфере азота прибавляют эфират трифторида бора (1.31 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 25 час, концентрируют для удаления растворителя, разбавляют водным гидроксидом натрия (5%, 20 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (2 • 50 мл). Органическую фазу отбрасывают, а водную фазу подкисляют до pH 1 с помощью 6 М соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом (2 • 25 мл). Органическую фазу промывают раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением вязкого остатка, который затем хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 45 г), элюируя градиентом этилацетата/гексан (5/95-10/90). Объединение фракций, имеющих R_f = 0.44 по ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) и удаление растворителя дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Т. пл. 118 - 120^oC.

Приготовление 37. 1-(2-Метоксифенил)пропанол.

В прокаленную колбу, содержащую раствор о-анисальдегида (2.00 г) в сухом тетрагидрофуране (9.8 мл) при 0^oC в атмосфере азота прибавляют раствор этилмагния бромида (3 М в диэтиловом эфире, 5.4 мл) в сухом тетрагидрофуране (5.4 мл) в течение 25 мин. Полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 час, гасят насыщенным водным хлоридом аммония (15 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (2 • 30 мл) и объединенную органическую фазу промывают раствором соли (15 мл), сушат над безводным сульфат магния и концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое затем хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 250 г), элюируя градиентом этилацетат/гексан (5/95-10/90). Объединение фракций, имеющих R_f = 0.44 по ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) и удаление растворителя дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
MC(EI) M⁺ = 166.0998.

Пример 70. 3-(1'-(2-Метоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин.

Следуя общему способу по примеру 67 и внося несущественные изменения, но заменив 1-(3-аллилоксифенил)пропанол на 1-(2-метоксифенил)пропанол по Приготовлению 37 и очищая сырой продукт перекристаллизацией из диэтилового эфира/хлороформа, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Т. пл. 214 - 217^oC.

Приготовление 38. 1-(3-Бромфенил)пропанол.

Следуя общему способу по примеру 37 и внося несущественные изменения, но заменив o-анисовый альдегид на 3-бромбензальдегид, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
CHN: Найдено: C 50.20; H 5.31.

Приготовление 39. 1-Бром-1-(3-бромфенил)пропан.

В прокаленную колбу, содержащую раствор 1-(3-бромфенил)пропанола по Приготовлению 38 (3.50 г) и триэтиламина (4.54 мл) в сухом метиленхлориде (18 мл) при 0^oC в атмосфере азота прибавляют метансульфонилхлорид (1.39 мл) в течение 1 мин. Полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 2 час, разбавляют водой (8 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (25 мл) и объединенную органическую фазу промывают раствором соли (5 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением маслянистого промежуточного продукта. Смесь, содержащую промежуточное соединение и бромид лития (1.42 г) в ацетоне (50 мл) в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 4 час, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют для удаления ацетона, вновь разбавляют метиленхлоридом (40 мл) и водой (20 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (40 мл) и объединенную органическую фазу промывают раствором соли (15 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением сырого масла, которое затем хроматографируют на силикагеле (70 - 230 меш, 250 г), элюируя этилацетатом/гексаном (5/95). Объединение фракций с R_f = 0.63 по ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) и удаление растворителя при пониженном давлении дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
MC(EI) M⁺ = 275.9143.

Пример 71. 3-(1'-(3-Бромфенил)пропил)-4-гидроксикумарин.

Смесь 4-гидроксикумарина (898 мг) и 1-бром-1-(3-бромфенил)пропана по Приготовлению 39 (3.08 г) в атмосфере азота запечатывают в пробирку с завинчивающейся пробкой и помещают на масляную баню при 100^oC. Смесь нагревают до 175^oC более приблизительно 45 мин и полученный расплав перемешивают при этой температуре в течение 45 мин, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют в метиленхлориде (45 мл), промывают водой (10 мл) и раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который затем хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 350 г), элюируя градиентом этилацетата/гексана (15/85-60/40). Объединение фракций с R_f = 0.20 по ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) и удаление растворителя дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Т. пл. 168 - 172^oC.

Приготовление 40. 1-(4-Ацетоксифенил)пропилацетат (формула H-2). См. Схему H.

К раствору 1-(4-гидроксифенил)пропанола (400 мг) в уксусном ангидриде (2 мл) при 0^oC в атмосфере азота прибавляют пиридин (0.45 мл). Раствор перемешивают при 0^oC в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2.5 час и затем прибавляют до 1 М соляной кислоты (10 мл). Смесь экстрагируют метиленхлоридом (2 • 20 мл) и объединенную органическую фазу промывают раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.

Физические характеристики следующие:
CHN: Найдено: C 65.95; H 6.75.

Пример 72. 3-(1'-(4-Ацетоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин (формула H-3). См. Схему H.

Смесь 4-гидроксикумарина (125 мг) и карбонат цезия (552 мг) в сухом ацетонитриле (2.5 мл) в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин и затем обрабатывают раствором 1-(4-ацетоксифенил)пропилацетата по Приготовлению 40 (400 мг) в сухом ацетонитриле (1 мл), шестью частями, в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час и при комнатной температуре в течение 2.6 дней и затем прибавляют к 0.1 М соляной кислоте (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3 • 15 мл) и объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением полутвердого остатка, который затем хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 45 г), элюируя градиентом этилацетата/гексана (20/80-50/50). Объединение фракций с R_f = 0.09 по ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) и удаление растворителя при пониженном давлении дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
MC(EI) M⁺ = 338.1144.

Приготовление 41. 1-(2-Гидроксифенил)пропанол.

Смесь оксида платины (302 мг) в метаноле (30 мл) перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 1 часа и затем обрабатывают 2-гидроксипропиофеноном (2.00 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 4 час, катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который хроматографируют на силикагеле (230 - 400 меш, 200 г), элюируя градиентом этилацетата/гексана (5/95-20/80). Объединение фракций с R_f = 0.41 по ТСХ (этилацетат/гексан, 25/75) и удаление растворителя при пониженном давлении дает указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
ЯМР (CDCl₃) 8.04, 7.16, 6.92, 6.83, 4.73, 2.78, 1.86, 0.95 δ.
Приготовление 42. 1-(2-Ацетоксифенил)пропилацетата.

Следуя общему методу по Приготовлению 40 и осуществляя несущественные изменения, заменяя 1-(4-гидроксифенил)пропанол на -(2-гидроксифенил)пропанол по Приготовлению 41, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
MS(EI) M⁺ = 236.1051.

Пример 73. 3-(1'-(2-Ацетоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин.

Следуя общему методу по Приготовлению 72, и осуществляя несущественные изменения, заменяя 1-(4-гидроксифенил)пропанол на 1-(2-ацетоксифенил)пропилацетат получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
CHN: Найдено: C 70.69; H 5.19.

Приготовление 43. 4-(3-Фенил-2-пропинилокси)кумарин (формула I-2). См. Схему I.

В прокаленную колбу, снабженную трубкой для подачи азота, помещают тетрагидрофуран (10 мл), 4-гидроксикумарин (293 мг), 3-фенил-2-пропин-1-ол (332 мкл), и трифенилфосфин (711 мг) в токе азота. Колбу перемешивают на магнитной мешалке и охлаждают до 0^oC. В реакционную колбу прибавляют по каплям диэтилазодикарбоксиксилат (427 мкл) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 час при медленном нагревании до комнатной температуры. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением коричневого остатка. Остаток распределяют между метиленхлоридом (50 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водой (3 • 25 мл) и раствором соли (25 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением ярко-желтого остатка, который хроматографируют на силикагеле (23 - 400 меш, 75 г), элюируя гексаном/этилацетатом (90/10). Подходящие фракции (R_f = 0.35, ТСХ, гексан/этилацетат, 75/25) объединяют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 142 - 146^oC.

Приготовление 44. 4-(Z-3-фенил-2-пропенилокси)кумарин (формула I-3). См. Схему I.

К раствору 4-(3-фенил-2-пропинилокси)кумарина по Приготовлению 43 (200 мг), свежеперегнанного хинолина (14 мкл) и этилацетата (20 мл) прибавляют катализатор Линдлара (Lindlar) (8 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода (50 пси) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через пад из Целита и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла, которое хроматографируют силикагеле (230 - 400 меш, 75 г). Элюируя гексаном/этилацетатом (95/5). Подходящие фракции объединяют (R_f = 0.46, ТСХ, гексан/этилацетат, 75/25) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 130 - 132^oC.

Пример 74. 4-Гидрокси-3-(1-фенил-2-пропенил)кумарин (формула I-4). См. Схему I.

В прокаленную колбу, снабженную обратным холодильником, прибавляют 4-(Z-3-фенил-2-пропенилокси)кумарин по Приготовлению 44 (83 мг) в сухом o-ксилоле. Колбу помещают на масляную баню, предварительно нагретую до 145^oC. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 36 мин. и затем колбу снимают с бани. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка, который хроматографируют силикагеле (70 - 230 меш, 100 г), элюируя гексаном/этилацетатом (50/50). Подходящие фракции объединяют (R_f = 0.16, ТСХ, гексан/этилацетат, 50/50) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 127 - 133^oC.

Пример 75. 4-Гидрокси-3-(5-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенил)кумарин.

В прокаленную колбу, снабженную трубкой для ввода азота, содержащую 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол (50 мг), 4-гидроксикумарин (399 м г) в безводном диоксане (20 мл) в атмосфере азота прибавляют эфират трифторида бора (1.51 мл). Смесь перемешивают в течение 4 час., концентрируют при пониженном давлении, разбавляют гидроксидом натрия (10%, 10 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (3 • 50 мл). Органические экстракты объединяют, промывают раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на силикагеле (70 - 230 меш, 75 г), элюируя хлороформом/метанолом (95/5). Подходящие фракции объединяют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 183 - 185^oC.

Пример 76. 4-Гидрокси-3-(1-(6-метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафтил)кумарин.

Следуя общему способу по примеру 75 и внося несущественные изменения, но заменив 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол на 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-1-нафтол (692 мг) получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 90 - 95^oC.

Пример 77. 4-Гидрокси-3-(1-(7-метокси)-1,2,3,4-тетрагидронафтил)-кумарин.

Следуя общему способу по примеру 75 и внося несущественные изменения, но заменив 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-5-ол на 1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-1-нафтол (692 мг) получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 95 - 100^oC.

Пример 78 - 106.

Используя способы, аналогичные описанным выше, получают еще следующие соединения по настоящему изобретению (данные масс спектра для некоторых из них представлены в таблице далее):
78) Кумарин, 7-(аллилокси)-3-альфа-этилбензил)-4-гидрокси-
79) Кумарин, 3-[альфа-этил-[[[2-(индол-3-ил)этил]карбонил] -амино]бензил]-4-гидрокси-
80) Кумарин, 3-[бис(циклопропил)метил]-4-гидрокси-7-метокси-
81) Кумарин, 3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-7-(1-метилэтокси)-
82) Кумарин, 7-этокси-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-
83) Бутановая кислота, 2-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)-, этиловый эфир
84) Кумарин, 4-гидрокси-3-(2-фенилбутил)-
85) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(4-гидроксифенил]-
86) Кумарин, 7-трифторметил-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-
87) Кумарин, 6-фтор-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-
88) Кумарин, 4-гидрокси-7-метокси-3-(1-фенилпропил)-
89) Кумарин, 4-гидрокси-6-метокси-3-(1-фенилпропил)-
90) Кумарин, 4-гидрокси-7-метил-3-(1-фенилпропил)-
91) Кумарин, 3-[1-(4-бромфенил)пропил] -4-гидрокси-; Т. пл. : 188.5 - 191^oC.

92) Кумарин, 7-хлор-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-
93) Кумарин, 4,7-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)-
94) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(4-метоксифенил)пропил] -; Т. пл.: 149 - 151^oC
95) Кумиарин, 4,6-дигидрокси-3-(1-фенилпропил)-
96) Кумарин, 6-амино-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-
97) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(3-метилфенил)бутил]-
98) Кумарин, 3-[1-(3-цианофенил)пропил]-4-гидрокси-
99) 2H-Нафто[1,2-b]пиран-2-он, 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-
100) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(4-(2,3-дигидрокси)пропокси- фенил]пропил] -
101) Кумарин, 3-[1-(3-цианофенил)этил]-4-гидрокси-
102) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(3-метоксифенил)пропил] -; Т. пл. 141 - 143.5^oC.

103) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(3-гидроксифенил)пропил]-
104) 3-(дициклопропил)метил-4-гидроксикумарин
105) 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)кумарин
106) Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(4-пропионилфенил)пропил]-
Пример 107. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро -4-гидрокси-2H-циклоокста[b] пиран-2-он (формула J-3, где R₁ - циклопропил, R₂ - фенил, n = 4) (а также формула L-1, где n = 4, R₁ - циклопропил). См. Схемы K и L.

50 мл-овую трехгорлую круглодонную колбу с 10 мл капельной воронкой с выравнивателем давления с активированными 3 А молекулярными ситами и снабженную обратным холодильником и трубкой для подачи азота загружают циклооктен-1-акриловой кислотой, β, 2-дигидрокси- δ -лактон (0.753 г), п-толуолсульфоновой кислоты (0.184 г), и 10 мл толуола. Прибавляют α- циклопропилбензиловый спирт (0.55 мл) и реакционную смесь нагревают до приблизительно 140^oC. Прибавляют дополнительное количество α- циклопропилбензилового спирта (0.37 мл) через 2.5 ч и через 5 ч. После в целом 7 ч, реакционную смесь разбавляют 100 мл 1 н. гидроксида натрия и промывают двумя 50-мл порциями эфира. pH водного слоя устанавливают от 14 до 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Образуется белый остаток, который экстрагируют четырьмя 50-мл порциями метиленхлорида. Органические (метиленхлоридные) слои затем объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 1.128 г белого твердого продукта. Колоночная хроматография на 50 г силикагеле (элюирование 20% этилацетатом-гексаном) дает 0.859 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 173.8-175.6^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.38, 7.28, 6.26, 3.99, 2.62, 2.44, 1.80-1.72, 1.60-1.32, 0.78-0.70, 0.64-0.56, 0.32-0.26 м.д.

¹³ C ЯМР (CDCl₃) δ 3, 71, 4.81, 13.06, 22.03, 25.75, 26.17, 28.77, 29.13, 30.63, 43.63, 106.19, 110.66, 127.31, 127.84. 129.09, 140.93, 161.21, 163.97, 165.68 м.д.

ИК (нуйол) 3155, 3080, 2954, 2921, 2852, 1665, 1559, 1407, 1190, 1182, 1172, 706 см^-1.

Элементный анализ, найдено: C 77.90; H 7.68.

МС (EI) m/e 324, 296, 295, 283, 233, 207, 131, 91.

Примеры 108-117.

Применяя способы, аналогичные описанным выше, получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению:
108) 5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-2H- циклоокта[b] пиран-2-он (формула J-3, где R₁ - обозначает этил, R₂ - фенил, n = 4). См. Схему J.

Физические характеристики следующие:
Выделяют 0.404 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т.пл. 188.9-190.6^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.44-7.35, 7.30-7.24, 5.76, 4.37, 2.63-2.59, 2.42-2.37, 2.21-1.98, 1.77-1.71, 1.53-1.38, 1.02 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 163.8, 161.2, 141.5, 129.3, 127.5, 127.2, 110.5, 106.2, 41.2, 30.6, 29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 23.9, 22.0, 12.2 м.д.

ИК (нуйол) 3174, 2954, 2868, 2853, 1664, 1640, 1566, 1462, 1447, 1410, 1188, 1172, 1114, 1101, 1057, 611 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 76,58; H 7.66.

МС (BI) m/z 312, 297, 283, 255, 221, 153, 91.

При высоком разрешении, найдено: 312. 1721. 109)
5,6,7,8-Тетрагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-2H-1-бензопиран-2-он (формула L-1, где n= 2, R₁-этил). См. до Chart L.

Физические характеристики следующие:
Выделено 0.549 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т.пл. 177.5-179.8^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.45-7.35, 7.30-7.25. 5.76, 4.35, 2.48, 2.24-2.20, 2.18-1.99, 1.81-1.70, 1.69-1.63, 1.03 м.д.

¹³C ЯМР (CDCL₃) δ 165.03, 163.9, 158.4, 141.8, 129.2, 127.5, 108.4, 106.0, 41.2, 27.1, 23.9, 21.5, 21.4, 20.2, 12.3, м.д.

ИК (нуйлон) 3156, 3085, 3058, 3025, 2954, 2926, 2870, 2856, 1668, 1634, 1559, 1460, 1451, 1430, 1404, 1377, 1216, 1182, 1153, 1117, 1107, 1090, 756, 699 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 75.79; H 7.05.

МС (EI) m/z 284, 269, 255, 227, 131, 125, 91.

110) 6,7,8,9-Тетрагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)- циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Физические характеристики следующие:
Выделено 0.172 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т.пл. 72-75^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.44-7.36, 7.31-7.26, 5.84, 4.38, 2.71-2.67, 2.42-2.38, 2.23-1.96, 1.77-1.73, 1.70-1.62, 1.56-1.49, 1.3 м.д.

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 165.0, 163.8, 141.5, 129.4, 127.5, 127.3, 113.1, 105.6, 41.2, 33.8, 31.3, 26.1, 24.4, 23.8, 22.1, 12.2 м.д.

ИК (нуйол) 3126, 3085, 3058, 3025, 2954, 2922, 2869, 2855, 1657, 1627, 1602, 1548, 1494, 1453, 1434, 1406, 1377, 1266, 1225, 1194, 1154, 759, 699 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 76.22; H 7.67.

МС (EI) m/z 298, 269, 242, 139, 119.

111) 6,7-Дигидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)циклопента[b] пиран-2(5H)-он
Физические характеристики следующие:
Выделено 0.285 г указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого продукта.

Т.пл. 183.4-185.6^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.43, 7.34, 7.24, 6.29, 4.30, 2.76, 2.62-2.57, 2.22-2.00, 1.00 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166.7, 163.6, 163.2, 142.2, 129.0, 127.6, 126.9, 111.3, 104.9, 41.7, 31.1, 25.4, 23.9, 19.8, 12.4 м.д.

ИК (нуйол) 3079, 3056, 3022, 2956, 2925, 2871, 2855, 1672, 1662, 1627, 1561, 1461, 1448, 1436, 1425, 1377, 1245, 700 см^-1.

Элементный анализ. Найдено:C 75.37; H 6.65.

МС (EI) m/z 270, 241, 213, 153, 111, 91.

112) 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b] пиран-2(5H)-он )формула L-1, где n = 3, R₁ - циклопропил). См. Схему L.

Физические характеристики следующие:
Выделено 0.896 г (69%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т.пл. 85-88^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.37, 7.28, 6.24, 3.97, 2.70, 2.47-2.43, 1.82-1.75, 1.71-1.54, 1.59-1.52, 1.37-1.29, 0.78-0.71, 0.65-0.57, 0.32-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.3, 163.8, 140.9, 129.1, 127.9, 127.4, 113.2, 105.7, 43.7, 33.8, 31.3, 26.1, 24.4, 22.1, 13.0, 4.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3138, 3076, 3060, 3025, 2997, 2952, 2923, 2868, 2855, 1658, 1628, 1549, 1495, 1455, 1433, 1406, 1377, 1275, 1228, 1196, 1154, 1138, 1071, 1067, 704 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 77.03; H 7.18.

МС (EI) m/z 310, 282, 281, 269, 219, 131, 91.

При высоком разрешении. Найдено: 310.1578.

113) 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7-дигидро-4-гидрокси-циклопента[b]пиран -2(5H)-он
Физические характеристики следующие:
Выделено 0.695 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т. пл. 183.3-184.8^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.50, 7.35, 7.26, 6.51, 3.84, 2.77, 2.60, 2.05, 1.51-1.40, 0.78-0.70, 0.69-0.49, 0.31-0.23 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166.9, 163.6, 141.6, 128.9, 127.8, 127.0, 111.5, 105.1, 44.3, 31.1, 25.5, 19.8, 13.0, 5.1, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3001, 2955, 2924, 2867, 2856, 1661, 1612, 1566, 1544, 1439, 1424, 1375, 1261, 1223 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 76.21; H 6.33.

МС (EI) m/z 282, 253, 241, 165, 131, 111, 91.114)
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидро-4- гидрокси-2H-циклододека[b]пиран-2-он
Физические характеристики следующие:
Выделено 0.245 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т.пл. 97.8-99.0^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.37, 7.29, 6.20, 3.97, 2.55-2.49, 2.32, 1.88-1.83, 1.57-1.50, 1.40-1.33, 1.31-1.23, 0.77-0.70, 0.65-0.-0.58, 0.32-0.26 м. д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.3, 164.7, 160.7, 140.9, 129.1, 127.9, 127.4, 111.7, 106.4, 43.6, 27.5, 26.8, 25.0, 24.9, 24.8, 23.7, 22.5, 22.1, 21.9, 14.0, 13.0, 4.9, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 2942, 2923, 2855, 1658, 1632, 1546, 1468, 1208 см^-1
Элементный анализ. Найдено: C 78,93; H 8.48.

MC (EI) m/z 380, 352, 339, 289, 131, 115)
13-(Циклопропилнефтилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-2H-1-бензопиран-2-он
Т.пл. 180.0-181.2^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.35, 7.26, 6.14, 3.92, 2.49, 2.30-2.26, 1.82-1.74, 1.72-1.65, 1.40-1.31, 0.79-0.70, 0.63-0.56, 0.32-0.24 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165,3; 163,9, 158.4, 141.2, 129.1, 127.8, 127.3, 108.6, 106.1, 43.7, 27.1, 21.6, 21.4, 20.2, 13.0, 5,0, 3.8 м.д.

ИК(нуйол) 3025, 2996, 2952, 2924, 2867, 2855, 1668, 1634, 1564, 1460, 1450, 1407, 1377, 1219, 1181. 705 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 76.99; H 6.96.

MC(EI) m/z 298, 268, 179, 131.

116) 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10,11,12, -октагидро-4-гидрокси-2H- циклодека[b]пиран-2-он
Физические характеристики следующие:
Выделено 0.315 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т. пл. 87.6-90.4^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.38, 7.28, 6.20, 4.02, 2.74-2.68, 2.50, 1.88-1.84, 1.67-1.57, 1.45-1.40, 1.38-1.31, 1.29-1.21, 0.77-0.71, 0.67-0.56, 0.33-0.27 м.д.

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 164.6, 160.3,140.8, 129.1, 127.8, 127.4, 111.1, 106.2, 43.4, 28.8, 26.9, 25.7, 25.4, 25.3, 22.7, 33.5, 21.1, 20.7, 13.0, 4.8, 3.6 м.д.

ИК(нуйол) 3076, 3024, 2998, 2929, 2856, 2857, 1660, 1632, 1547, 1455, 1449, 1396, 1230, 1206, 1193, 1171, 1130, 696 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 78.41; H 8.12.

MC (EI) m/z 352, 324, 311, 261, 248, 234, 131.

При высоком разрешении. Найдено: 352.2038.

117) 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9,10,11-гексагидро-4-гидрокси- циклонона[b]пиран-2(5H)-он
Физические характеристики следующие:
Выделено 0.194 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т.пл. 81.7-84.0^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.37, 7.29, 6.22, 4.01, 2.65-2.61, 2.46-2.43, 1.79-1.78, 1.58-1.31, 0.79-0.70, 0.66-0.57, 0.33-0.25 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.6, 164.2, 161.1, 140.8, 129.1, 127.9, 127.4, 111.6, 106.3, 43.5, 30.2, 25.9, 25.7, 25.0, 24.9, 24,0, 22.9, 13.1, 4.8, 3.7 м.д.

ИК(нуйол) 3133, 3075, 3060, 3024, 2996, 2950, 2923, 2867, 2856, 1659, 1632, 1550, 1466, 1451, 1400, 1207, 1181, 1157, 1138, 700 см¹.

Элементный анализ. Найдено:C 77.47; H 7.59.

MC(EI) m/z 338, 310, 247, 221, 131, 91.

При высоком разрешении. Найдено: 338.1872.

Пример 118. 3-(Дициклопропилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b[пиран-2-он (Формулы J-3, где R₁ - циклопропил, R₂ - циклопропил, n=4). См. Схему J.

В 50 мл-овую трехгорлую круглодонную колбу с 10 мл капельной воронкой с выравнивателем давления с активированными 3A молекулярными ситами и снабженную обратным холодильником и трубкой для подачи азота, загружают циклооктен-1-акриловую кислоту, β, 2-дигидрокси -δ- пактон (0.483 г), n-толуолсульфоновую кислоту (0.118 г) и 2 мл толуола.

Прибавляют раствор дициклопропилкарбинола (0.418 мг) и реакционную смесь нагревают о приблизительно 140^oC. Через 1 ч прибавляют карбинола (0.280 г). После в целом 2 ч, реакционную смесь разбавляют 100 мл 1н. гидроксида натрия и промывают двумя 50-мл порциями эфира. pH водного слоя устанавливают от 14 до 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Образуется белый остаток, который экстрагируют четырьмя 50-мл порциями метиленхлорида. Органические (метиленхлоридные) слои затем объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 0.483 г белого твердого продукта. Колоночная хроматография на 50 г силикагеля (элюирование 20-30% этилацетатом-гексаном) дает 0.341 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т. пл. 196.9-197.5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.44, 2.68, 2.64-2.60, 2.56-2.52, 1.79-1.71, 1.69-1.61, 1.55-1.41, 1.04-0.93, 0.60-0.51, 0.48-0.42 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.7, 164.3, 160.8, 110.4, 105.4, 39.7, 30.6, 29.2, 28.8, 26.2, 26.0, 22.1, 12.4, 3.6, 2.4 м.д.

ИК(нуйол) 3078, 3008, 2996, 2954, 2926, 2856, 1658, 1610, 1547, 1413, 1235, 1215, 1205, 1176, 1160, 1102, 1179 см^-1.

MC(EI) m/z 288, 260, 259, 247, 232, 95.

При высоком разрешении. Найдено: 288.1731.

Пример 119. Карбаминовая кислота.

[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]-пиран-3-ил)метил]-фенил]-, фенилметил эфир (формула М-6), См. Схему М.

В 12 л-овую трехгорлую колбу с экстрактором Сокслета, содержащую 3 А молекулярные сита (180 г) и снабженную трубкой для подачи азота, загружают циклооктен -1-акриловую кислоту, β, 2-дигидрокси-δ-лактон (59.6 г), п-толуолсульфоновую кислоту (14.9 г) и метиленхлорид (7,2 л). Прибавляют циклопропил(3-аминокарбобензоксифенил)метанола (90.0 г), полученного, как описано в приготовлениях 49-52 и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20^oC и промывают насыщенным хлоридом натрия /насыщенным бикарбонатом натрия (3 л), водой (3 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (3 л), вновь промывают каждую водную фазу метиленхлоридом (2 ч 1,5 л). Органические слои затем объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют приблизительно до 1,5 л. Реакционную смесь охлаждают до - 20^oC в течение 72 ч, фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением 103,5 г. Сырой продукт затем суспендируют в 12.5 мл/г гексана, фильтруют и сушат с получением 102.4 г указанного в заголовке соединения. Дополнительные 10.9 г указанного в заголовке соединения получают при концентрировании маточника от кристаллизации и перекристаллизации остатка из этилацетата.

Физические характеристики указанного в заголовке соединения представлены в Примере 119А.

Пример 119А. Карбаминовая кислота, [3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта- [b] пиран-3-ил)метил]фенил], фенилметиловый эфир, (Формула J-3, где R₁ - циклопропил, R₂ -м-(NHCO₂-бензил)фенил, п = 4) (Также формула К-1), См. Схемы J и K.

В 50 мл-овую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и трубкой для подачи азота, загружают циклооктен-1-акриловую кислоту, β, 2-дигилрокси-δ-лактон (0.219 г), п-толуолсульфоновую кислоту (0,053 г) и 3A молекулярные сита. Прибавляют раствор циклопропил(3-аминокарбобензокси-фенил)метанола (0.300 мг) полученного, как описано в приготовлениях 45-47, в 5 мл толуола и реакционную смесь нагревают до 110^oC в течение 7 ч. Реакционную смесь затем разбавляют 50 мл 1н. гидроксида натрия и промывают двумя 25-мл порциями эфира. pH водного слоя устанавливают от 14 до 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Образуется белый остаток, который экстрагируют четырьмя 50-мл порциями метиленхлорида. Органические (метиленхлоридные) слои затем объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 0.275 г твердого продукта бежевого цвета. Колоночная хроматография на 20 г силикагеле (элюирование 35-100% эфиром-гексаном, затем 5% метанолметиленхлоридом) дает 0.46 г указанного в заголовке продукта в виде твердого продукта и 0,176 г смеси указанного в заголовке продукта и исходного пирона.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 113-115^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.48, 7.38-7.26, 7.17, 6.70, 6.29, 5.20, 3.95, 2.64-2.60, 2.47-2.43, 1.76-1.72, 1.61-1.42,0.88, 0.73-0.72, 0.63-0.55, 0.29-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.6, 164.0, 161.3, 142.2, 138.5, 129.9, 128.5, 128.3, 128.2, 122.9, 118.0, 117.9, 117.6, 110.7, 106.0, 67.0, 43.7, 30.7, 29.1, 28.8, 26.2, 25.8, 22.1, 13.0, 4.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3304, 2995, 2953, 2923, 2855, 1734, 1698, 1665, 1666, 1633, 1610, 1595, 1553, 1491, 1463, 1455, 1445, 1406, 1377, 1313, 1222, 1175, 1085, 1068, 740, 696 см^-1.

МС (EI) m/z 473, 445, 382, 338, 91.

При высоком разрешении. Найдено: 473.2202.

Пример 120. N-(3-(циклопропил(4-гидрокси-2-оксо- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил)-фенил- N', N''-диизопропил-гуанидин (формула K-3). См. Схему K.

Гидрогенизаторную трубку Парра загружают палладием на угле (0.024 г), указанным в заголовке продуктом по Примеру 119A (формула K-1) (0.133 г) и 2 мл метанола. Трубку встряхивают при комнатной температуре при 3374,4 г/см² водорода в течение 20 ч. Реакционную смесь затем разбавляют метанолом, фильтруют через Целит и концентрируют с получением 0.120 г соединения формулы K-2 в виде белого твердого продукта, который используют без дополнительной очистки (MC (EI) m/z 339, 311, 310, 213, 187, 159). В 10-мл-овую, двугорлую грушевидную колбу с газообразной трубкой для подачи азота помещают N-трет-BOC-β-аланин (0.064 г), соединение формулы K-2 (0.120 г) и 1 мл метиленхлорида. 1,3-Диизопропилкарбодиимид (0.044 мл) прибавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением 0.300 г розового масла. Колоночная хроматография на 25 г силикагеле дает 0.080 г указанного в заголовке продукта в виде бледно-розового твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 172-175^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.40, 7.23, 7.19, 6.97, 6.74, 3.92-3.85, 3.72, 3.48, 1.76-1.68, 1.42-1.26, 1.21-1.18, 0.91-0.86, 0.62-0.70, 0.42-0.51, 0.37-0.36 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.7, 160.4, 153.7, 150.5, 146.4, 134.8, 129.6, 129.2, 126.6, 123.7, 121.6, 112.3, 105.7, 45.7, 30.8, 29.3, 28.9, 28.3, 26.2, 25.9, 22.4, 13.9, 12.7, 6.2, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 3073, 3058, 2952, 2921, 2868, 2854, 1658, 1637, 1619, 1588, 1589, 1488, 1461, 1445, 1425, 1389, 1368, 1353, 1334, 1171, 1128 см^-1.

МС (EI) 465, 379, 339, 310, 277, 233, 213, 187, 146, 130, 119, 85, 69, 58, 44 m/z.

Пример 121. 10-Циклопропилметил-3-(циклопропил-фенил-метил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b] пиран-2-он (формула L-2, где R₁ - циклопропил, R₂ - CH₂-циклопропил, n=4). См. Схему L.

В 50-мл-овую трехгорлую круглодонную колбу с трубкой для подачи азота и 10 мл капельной воронкой с выравнивателем давления загружают диизопропиламин (0,25 мл) и 2 мл тетрагидрофурана, в капельную воронку помещают раствор указанного в заголовке по примеру 107 соединения (0,229 г) в 4 мл тетрагидрофурана. Колбу помещают на ледяную баню и прибавляют по каплям в течение более 2 мин н-бутиллитий (1.10 мл). После перемешивания при 0^oC в течение 20 мин реакционную смесь охлаждают до -40^oC на бане из сухого льда/ацетона и раствор указанного в заголовке продукта по примеру 107 прибавляют по каплям в течение более 5 мин. Капельную воронку ополаскивают дополнительным 1 мл тетрагидрофурана, и ярко оранжевую реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при от -50 до -30^oC. Прибавляют по каплям бромметилциклопропан (0.083 мл) в течение более 1 мин и реакционную смесь перемешивают дополнительно 2.5 ч, при этом она нагревается до 10^oC. Бледно-желтый раствор гасят 10 мл 10% соляной кислоты, и прибавляют небольшое количество хлорида натрия. Реакционную смесь затем экстрагируют двумя 30-мл частями метиленхлоридом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 0.271 г не совсем белого твердого продукта. Колоночная хроматография на 25 г силикагеля дает 0,132 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 86-90^oC.

¹H ЯМР (CDCL₃) δ 7.51, 7.38, 7.30, 6.23, 4.01, 3.07-3.03, 2.78-2.73, 2.24-2.20, 2.02-1.94, 1.79-1.56, 1.39-1.24, 1.21-1.14, 0.86-0.64, 0.63-0.58, 0.43-0.39, 0.32-0.27, 0.09-0.07 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 163.7, 162.4, 162.3, 141.0, 129.1, 127.9, 127.8, 127.3, 112.0, 105.9, 105.7, 43.6, 43.5, 39.5, 39.4, 36.2, 35.5, 30.4, 30.3, 27.2, 25.7, 25.6, 23.0, 13.1, 13.0, 9.6, 9.5, 4.9, 4.6, 4.4, 3.7, 3.6 м.д.

ИК (нуйол) 3024, 2996, 2953, 2922, 2868, 2855, 1657, 1631, 1545, 1460, 1455, 1402, 1209, 1197, 1179, 1131 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 79.34; H 8.29.

МС (EI) m/z 378, 350, 349, 337, 287, 131, 91, 55.

Примеры 122-133.

Используя способы, аналогичные описанным выше, получают еще следующие соединения по настоящему изобретению:
122) 10-Бензил-4-гидрокси-3-(1-фенил-пропил-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.041 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 76-80^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.40-7.30, 7.28-7.17, 5.77-5.75, 4.40-4.35, 3.30-3.19, 2.88-2.81, 2.78-2.59, 2.21-1.94, 1.70-1.60, 1.33-1.23, 1.05-0.90 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 140.1, 129.4, 129.4, 128.9, 128.3, 128.2, 128.0, 127.5, 127.4, 127.3, 126.0, 41.0, 40.9, 37.3, 37.2, 35.2, 30.2, 27.0, 25.6, 23.9, 22.9, 12.1 м.д.

ИК (нуйол) 2953, 2924, 2870, 2855, 1659, 1630, 1543, 1454, 1403, 1207, 1196, 698 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 80.51; H 7.53.

MC (EI) m/z 402, 373, 120, 91.

123) 10-Бензил-3-дициклопропилметил-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.085 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 94-97^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.49, 7.29-7.14, 3.29-3.21, 2.89-2.75, 2.22-2.13, 1.84-1.81, 1.77-1.55, 1.43-1.31, 1.00-0.86, 0.53-0.43 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 194.4 164.0, 160.9, 140.2, 128.9, 128.3, 125.9, 111.9, 105.0, 40.9, 39.2, 37.3, 35.2, 30.2, 27.1, 25.6, 23.0, 12.4, 12.2, 3.6, 3.4, 2.5, 2.2 м.д.

ИК (нуйлон) 3000, 2953, 2922, 2855, 1657, 1631, 1543, 1455, 1231, 1212, 1197, 1175 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 79.21; H 7.98.

МС (EI) m/z 378, 349, 337, 287, 91.

При высоком разрешении. Найдено: 378.2191.

124) 8-Циклопропилметил-4-гидрокси-3-(1-фенил-пропил)- 5,6,7,8-тетрагидро-хромен-2-он (формула L-2, где R₁ - этил, R₂ - CH₂-циклопропил, n=2) См. Схему L.

Выделено 0.108 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 68-73^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.43, 7.37, 7.28, 5.82, 4.37-4.31, 2.65-2.64, 2.23-2.21, 2.19-2.12, 2.09-1.99, 1.97-1.89, 1.80-1.45, 1.02, 0.77-0.71, 0.53-0.43, 0.10-0.09 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 163.7, 161.0, 141.8, 129.2, 128.5, 127.6, 127.1, 108.4, 106.0, 41.2, 37.4, 37.1, 26.8, 23.9, 20.7, 19.1, 12.3, 8.7, 8.6, 5.3, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 2953, 2926, 2855, 1661, 1632, 1661, 1632, 1551, 1458, 1454, 1403, 1215, см^-1.

МС (EI) m/z 338, 323, 209, 178, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 338, 1881.

125) 9-Циклопропилметил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси- 6,7,8,9-тетрагидро-5-H-циклогепта[b]пиран-2-он
Выделено 0.087 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 77-83^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.29, 6.21-6.20, 3.97, 2.94-2.90, 2.60-2.50, 2.44-2.33, 1.83-1.69, 1.64-1.60, 1.37-1.26, 0.80-0.71, 0.65-0.53, 0.52-0.38, 0.32-0.24, 0.13-0.07 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.7, 165.3, 164.0, 140.9, 129.2, 127.9, 127.4, 112.4, 105.6, 44.5, 43.7, 35.4, 28.7, 28.6, 26.6, 26.5, 26.3, 20.7, 13.0, 9.2, 4.9, 4.1, 3.8, 3.7 м.д.

ИК (нуйол) 2951, 2923, 2855, 1654, 1628, 1541, 1205 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 79.04; H 7.60.

МС (El) m/z 364, 336, 335, 323, 273, 193, 131, 91, 55.

126) 4-Гидрокси-10-метил-3-(1-фенил-пропил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он
Выделено 0.057 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 182-186^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.44-7.35, 7.30-7.25, 5.89-5.82, 4.43-4.33, 3.07-3.00, 2.71-2.61, 2.24-2.12, 2.09-1.98, 1.73-1.51, 1.39-1.15, 1.29, 1.02 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.4, 163.8, 162.9, 162.8, 141.7, 141.6, 129.4, 127.6, 127.3,
111.0, 110.9, 106.0, 105.9, 41.3, 41.1, 37.9, 33.5, 33.4, 30.2, 30.1, 26.9, 26.0, 24.0, 23.9, 22.8, 22.7, 16.9, 12.3, 12.2 м.д.

ИК (нуйол) 2954, 2924, 2870, 2855, 1669, 1632, 1546, 1535, 1453, 1206, 1178, см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 77.10; H 8.19.

При высоком разрешении, Найдено: 326.1873.

127) 3-(Циклопропилфенилметил)-10-этил-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.103 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 94-98^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.28, 6.22, 4.01, 2.84-2.70, 2.23-2.14, 2.01-1.97, 1.80-1.51, 1.39-1.31, 0.98-0.86, 0.76-0.71, 0.64-0.57, 0.32-0.27 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.7, 163.8, 162.3, 141.1, 129.2, 128.0, 127.9, 127.5, 112.5, 112.4, 106.0, 105.8, 43.8, 43.6, 41.0, 40.9, 35.7, 30.5, 30.4, 27.3, 25.8, 24.4, 23.1, 13.2, 13.1, 12.8, 5.0, 4.7, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 2952, 2924, 2855, 1658, 1632, 1545, 1209, 1196, 1180 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 78.19; H 8.11.

МС (EI) m/z 352, 324, 323, 311, 261, 131, 91.

128) 3-(Циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-10-пропил-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокста[b]пиран-2-он.

Выделено 0.093 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 78-84^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.38, 7.29, 6.23, 4.02, 2.97-2.91, 2.76-2.69, 2.18-2.14, 2.02-1.94, 1.78-1.56, 1.36-1.26, 1.22-1.07, 0.95-0.86, 0.77-0.71, 0.65-0.57, 0.31-0.25 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.7, 163.8, 162.4, 141.1, 129.2, 128.0, 127.9, 127.4, 112.3, 112.2, 106.0, 105.8, 43.8, 43.6, 38.6, 38.5, 35.9, 33.4, 30.5, 30.4, 27.3, 25.8, 25.7, 23.1, 21.2, 14.1, 13.2, 13.1, 5.1, 4.7, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 2955, 2926, 2868, 2855, 1658, 1632, 1546, 1454, 1209, 1196, см^-1.

МС (EI) m/z 366, 338, 325, 275, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 366.2191.

129) 10-Бутил-3-(циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.178 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 78-82^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.29, 6.22, 4.01, 2.92-2.89, 2.76-2.69, 2.18-2.17, 1.98-1.96, 1.78-1.59, 1.56-1.46, 1.40-1.26, 1.23-1.09, 0.93-0.86, 0.76-0.72, 0.64-0.57, 0.32-0.27 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.6, 163.6, 162.4, 141.0, 129.1, 127.9, 127.8, 127.3, 112.1, 105.9, 43.7, 43.5, 38.8, 38.7, 35.7, 30.9, 30.4, 30.3, 30.2, 27.2, 25.6, 23.0, 22.6, 14.0, 13.1, 13.0, 4.9, 4.6, 3.7 м.д.

ИК (нуйол) 2953, 2922, 2868, 2856, 1657, 1632, 1545, 1402, 1209, 1195, см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 78.78; H 8.68.

МС (EI) m/z 380, 352, 339, 289, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 380.2343.

130) 3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(тетрагидро-пиран- 2-илметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.41 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 88-93^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.50, 7.3, 7.28, 6.19, 4.04-3.94, 3.42-3.34, 3.21-3.12, 2.70-2.68, 2.26-2.20, 1.80-1.69, 1.61-1.43, 1.34-1.20, 0.90-0.83, 0.74-0.73, 0.62-0.56, 0.39-0.25 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.7, 165.6, 163.9, 162.6, 162.5, 141.1, 129.3, 129.2, 128.1, 128.0, 127.4, 111.7, 111.6, 106.0, 105.9, 74.9, 68.5, 43.8, 43.7, 37.7, 34.9, 34.0, 2.3, 30.4, 27.3, 27.2, 26.2, 25.7, 23.6, 23.0, 13.3, 13.1, 5.1, 4.8, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 2930, 2854, 1658, 1631, 1546, 1461, 1452, 1403, 1208, 1202, 1181, 1092 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 76.52; H 8.27.

МС (EI) m/z 422, 394, 337, 331, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 422.2465.

131) 3-(Циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-10-изобутил- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.073 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 86-92^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.37, 7.29, 6.20, 4.01, 3.03-2.98, 2.74-2.67, 2.21-2.18, 1.99-1.92, 1.79-1.65, 1.61-1.57, 1.34-1.22, 1.19-0.96, 0.92-0.87, 0.75-0.73, 0.63-0.58, 0.29-0.28 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 163.6, 162.3, 162.2, 141.9, 129.2, 129.1, 128.1, 128.0, 127.4, 112.0, 105.9, 105.7, 43.7, 43.5, 40.2, 40.1, 36.3, 36.0, 35.9, 30.5, 30.4, 27.3, 26.1, 26.0, 25.6, 23.2, 23.1, 22.4 22.3, 13.1, 5.0, 4.6, 3.7 м.д.

ИК (нуйол) 2956, 2922, 2866, 2854, 1658, 1633, 1545, 1465, 1454, 1402, 1209, 1196, 1178 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 78.78; H 8.67.

МС (EI) m/z 380, 352, 339, 289, 131.

При высоком разрешении, Найдено: 380.2342.

132) 3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(3-метил-бутил)- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.235 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 83-88^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.50, 7.37, 7.27, 6.21, 4.00, 2.86 - 2.80, 2.75-2.72, 2.21-2.15, 1.99-1.89, 1.77-1.47, 1.37-1.26, 1.21-1.11, 0.91-0.86, 0.77-0.72, 0.64-0.60, 0.29-0.28 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.7, 165.6, 163.8, 162.5, 162.4, 141.1, 129.3, 129.2, 128.0, 127.9, 127.5, 127.4, 112.2, 106.0, 105.8, 43.8, 43.7, 39.4, 39.3, 37.4, 35.9, 35.8, 30.5, 30.4,
29.2, 29.1, 28.2, 28.1, 27.4, 25.8, 23.2, 22.7, 22.6, 13.3, 13.2, 5.1, 4.7, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 2954, 2923, 2868, 2854, 1658, 1632, 1546, 1456, 1209, 1195 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 79.04, H 8.15.

MC (EI) m/z 394, 366, 353, 303, 223, 172, 131, 91.

При высоком разрешении, найдено: 394.2510.

133) 3-(Циклопропил-фенил-метил)-4-гидрокси-10-(тетрагидрофуран-3-илметил)- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он,
Выделено 0.087 г указанного в заготовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 80 - 84^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.53-7.49, 7.41-7.36, 7.31, 6.29, 4.06-3.97, 3.92-3.83, 3.79-3.70, 3.40-3.30, 2.99-2.89, 2.79-2.73, 2.22-1.98, 1.80-1.50, 1.40-1.22, 1.21-1.08, 0.77-0.71, 0.64-0.56, 0.32-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 163.7, 161.3, 140.9, 129.3, 128.1, 127.9, 127.5, 112.7, 112.6, 106.3, 73.4, 73.0, 67.9, 43.8, 43.6, 37.9, 37.8, 36.0, 34.5, 34.4, 32.8, 32.3, 30.5, 30,4, 27.4, 25.6, 23.3, 13.2, 13.1, 5.1,4.7, 3.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 2953, 2923, 2868, 2855, 1701, 1661, 1635, 1550, 1452, 1209, 1198 см^-1.

MC (EI) m/z 408, 380, 337, 317, 131, 91.

При высоком разрешении, найдено: 408.2293.

Пример 134. 3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(1-гидроксипропил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула L-2, где R₁ - циклопропил, R₂ - CH(OH)CH₂CH₃, n = 4) См. схему L.

в 50мл-овую 3-горловую круглодонную колбу с газоотводной трубкой для подачи азота и 10мл-овую капельную воронку с выравнивателем давления загружают диизопропиламин (0,27 мл) и 2 мл тетрагидрофурана и капельную воронку загружают раствором указанного в заголовке продукта по Примеру 107 (0.249 г) в 4 мл тетрагидрофурана. Колбу помещают на ледяную баню и прибавляют по каплям н-бутиллитий (1.15 мл) в течение более 2 мин. После перемешивания при 0^oC в течение 20 мин реакционную смесь охлаждают до -40^oC на бане сухого льда /ацетона и раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 107 прибавляют по каплям в течение более 5 мин. Капельную воронку промывают дополнительным 1 мл тетрагидрофурана и ярко-оранжевую реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при от --50 до -30^oC. Прибавляют по каплям пропиональдегид (0.17 мл) в течение более 1 мин и реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 ч при ее нагревании до 5^oC. Бледно-желтый раствор гасят 10 мл 10% соляной кислоты и прибавляют небольшое количество хлорида натрия. Реакционную смесь затем экстрагируют двумя 30-мл порциями метиленхлорида, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 0,376 г прозрачного твердого продукта. Колоночная хроматография на 25 г силикагеля дает 0,047 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 115 - 118^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.53-7.49, 7.41-7.36, 7.31, 6.29, 4.06-3.97, 3.92-3.83, 3.79-3.70, 3.40-3.30, 2.99-2,89, 2.79-2.73, 2.22-1.98, 1.80-1.50, 1.40-1.22, 1.21-1.08, 0.77-0.71, 0.64-0.56, 0.32-0.26 м.д.,
¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.1, 163.6, 161.2, 140.7, 129.2, 127.9, 127.8, 127.4, 112.5, 106.2, 106.0, 72.7, 44.4, 44.3, 43.8, 43.6, 30.6, 30.2, 30.1, 28.6, 27.5, 27.1, 25.3, 23.3, 23.1, 13.1, 13.0, 9.9, 5.0, 4.6, 3.8 м.д.

MC (EI) m/z 382, 354, 324, 131, 91.

При высоком разрешении, найдено: 382.2137.

Пример 135. 9-Бут-3-енил-3-(циклопропилфенилметил)гидрокси-6,7,8,9-терагидро- 5H-циклогепта[b] пиран-2-он (формула L-2, где R₁ обозначает циклопропил, R₂ - -(CH₂)₂-CH=CH₂, n = 3) См. Схему L.

В 50мл-водную 3-горловую круглодонную колбу с газоотводной трубкой для подачи азота и 10мл-овую капельную воронку с выравнивателем давления загружают диизопропиламин (0.36 мл) и 2 мл тетрагидрофурана и капельную воронку загружают раствором указанного в заголовке продукта по Примеру 112 (0.242 г) в 4 мл тетрагидрофурана. Колбу охлаждают до -78^oC и прибавляют по каплям н-бутиллитий (1.6 мл) в течение более 2 мин. После перемешивания при -78^oC в течение 5 мин, реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 20 мин и затем охлаждают до -40^oC. Раствор указанного в заголовке продукта Примеру 112 прибавляют по каплям в течение более 7 мин, и раствор золотого цвета перемешивают в течение 20 мин от -40 до -20^oC. Прибавляют по каплям дииодбутан (0.10 мл) в течение более 1 мин, и реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч при нагревании ее до 0^oC. Бледно-желтый раствор гасят 10 мл 10% соляной кислоты и прибавляют небольшое количество хлорида натрия. Реакционную смесь затем экстрагируют двумя 30-мл порциями метиленхлорида, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением твердого продукта золотого цвета. Колоночная хроматография на 25 г силикагеля дает 0.037 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 59 - 65^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.30, 6.22, 5.86-5.75, 5.00, 3.97, 2.83-2.78, 2.56-2.38, 2.20-1.94, 1.88-1.48, 1.47-1.26, 0.77-0.71, 0.65-0.57, 0.32-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 165.2, 163.9, 140.9, 137.9, 129.2, 127.9, 127.4, 115.0, 112.5, 105.8, 105.7, 43.7, 43.1, 31.6, 29.5, 28.4, 28.3, 26.5, 26.3, 26.2, 20.7, 20.6, 13.0, 4.9, 3.9, 3.8 м.д.

MC (EI) m/z 364, 336, 335, 323, 273, 193, 191, 91, 55
При высоком разрешении, Найдено: 364.2049.

Пример 136. 3-(1-Бензил-2-фенил-этил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта [b]пиран-2-он (Формула J-3, где R₁ - бензил, R₂ - бензил, n = 4). См. Схему J.

Используя способ, аналогичный описанному выше для Примера 107 и соединение по Приготовлению 48, можно получить указанное в заголовке соединение. Выделено 0.042 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Т.пл. 194 - 196^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.45, 7.36, 7.26, 7.18, 6.08, 4.45, 2.77-2.58, 2.47-2.40, 1.74, 1.54-1.42 м.д.

MC (EI) 388, 297, 284, 195, 194, 91 m/z.

При высоком разрешении, найдено: 388.2038.

Приготовление 45. Циклопропил-(3-нитрофенил)метанон.

В 250мл-овую трехгорловую колбу, снабженную термометром и капельной воронкой помещают дымящую азотную кислоту (90%, 130 мл) и охлаждают до -10^oC. Прибавляют по каплям циклопропил-фенилкетон (21 мл) через капельную воронку в течение более 15 мин. При прибавлении кетона реакционную температуру поддерживают между -7 и -13^oC. После перемешивания дополнительно 10 мин при -10^oC реакционную смесь выливают на 1 л раскрошенного льда, экстрагируют 700 мл толуола, промывают двумя порциями 5% раствора гидроксида натрия и одной порцией раствора соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 28.14 г желтого масла. Перекристаллизация из 50 мл метанола дает 14.62 г указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.86, 8.43, 8.34, 7.70, 2.72, 1.33, 1.17 м.д.

ИК (нуйол) 2954, 2925, 1664, 1614, 1529, 1442, 1386, 1352, 1225, 1082, 1047, 852, 720, 689 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 62.89; H 4.73; N 7.32.

MC (El) 191, 150, 104, 69 m/z.

Приготовление 46. Циклопропил-(3-аминофенил)метанон.

В трубку гиброгенатара Парра загружают палладий на угле (0.030 г), циклопропил-(3-нитрофенил)метанон по Приготовлению 45 (0.250 г) и 10 мл метанола. Трубку встряхивают при комнатной температуре при 2812 г/см² водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через Целит и концентрируют с получением 0.207 г указанного в заголовке продукта который используют без дальнейшей очистки.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.40, 7.27, 7.22, 6.87, 3.87, 2.62, 1.20, 1.02 м.д.

Приготовление 47. Циклопропил-(3-аминокарбобензоксифенил)метанол (Формула J-2, где R₁ - циклопропил, R₂ - м-(NHCO₂бензил)фенил). См. Схему J.

Раствор циклопропил-(3-аминофенил)метанона по Приготовлению 46 (0.427 г) и диизопропилэтиламина (0.55 мл) в 10 мл метиленхлорида охлаждают до 0^oC и по каплям прибавляют бензил хлорформиат (0.42 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0^oC и затем дают нагреться до комнатной температуры в течение более 2 ч. Реакционную смесь затем промывают разбавленной соляной кислотой и водный слой экстрагируют 2 дополнительными порциями метиленхлорида. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют до 0.861 г циклопропил-(3-аминокарбобензоксифенил)метанола в виде рыжевато-коричневого твердого продукта, который используют без дальнейшей очистки.

Циклопропил-(3-аминокарбобензоксифенил)метанон (0.861 г) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют 10 мл метанола и боргидрида натрия (0.601 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между метиленхлоридом и холодной разбавленной соляной кислотой. Водный слой экстрагируют двумя дополнительными порциями метиленхлорида и объединенные органические слои сушат затем над сульфатом магния. Колоночная хроматография на силикагеле (элюирование 40% этилацетат-гексаном) дает 0.688 г указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 91 - 92^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.41, 7.39 - 7.31, 7.26, 7.08, 7.05, 5.16, 3.91, 2.48, 1.16 - 1.12, 0.59 - 0.31 м.д.

ИК (нуйол) 3414, 3262, 2955, 2924, 2870, 2855, 1694, 1599, 1559, 1449, 1287, 1262, 1250, 1235, 1054, 1035, 789, 769, 748, 697 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 72.57; H 6.51; N 4.61.

MC (EI) m/z 297, 269, 253, 225, 91.

Приготовление 48. 1,3-Дифенил-2-пропанол (Формула J=2, где R₁ - бензил, R₂ - бензил). См. Схему J.

В 500 мл-овую трехгорлую круглодонную колбу с газоотводной трубкой для подачи азота и 60 мл-овую капельную воронку с выравнивателем давления загружают литийалюминийгидрид (2.27 г) и 100 мл эфира и охлаждают до 0^oC. Капельную воронку заполняют раствором 1,3-дифенилацетона (10.23 г) в 20 мл эфира, который прибавляют по каплям к реакционной смеси в течение более 30 мин. После перемешивания 18.5 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0^oC и гасят прибавлением 3 мл воды и 10 мл 1 н. гидроксида натрия по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно 30 мин, фильтруют через сульфат магния и концентрируют с получением 10.57 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.34 - 7.30, 7.25 - 7.22, 4.07, 2.91 - 2.73 м.д.

Пример 137. Этенсульфоновая кислота (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-пропил)-фенил)-амид или [2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил)] фенил]амино]сульфонил]этенил]-.

К 14.7 мг 3-[1-(3-аминофенил)пропил]-4-гидроксикумарин прибавляют 1 мл метиленхлорида и 8.1 микролитров пиридина. Прибавляют 5.71 микролитров хлорэтилсульфонил хлорида при комнатной температуре и защите от влажности. Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. Прибавляют 5 мл метиленхлорида и раствор промывают дважды 5 мл воды. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и сушат с получением сырого указанного в заголовке продукта. Хроматография на 15 г силикагеле с использованием 5% метанола в хлороформе и собирание вещества с R_f=0.3 дает 6.3 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
HRMC измерено: 386.1059.

Пример 138. Этансульфоновая кислота (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-пропил)-фенил)-амид или [2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил] амино]сульфонил]этил]-,
14.75 мг 3-[1-(3-аминофенил)пропил]-4-гидроксикумарина растворяют в 1 мл метиленхлорида и прибавляют 8.1 микролитров пиридина. К этому раствору при комнатной температуре с защитой от влажности прибавляют 5.14 микролитров этилсульфурилхлорида. Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси прибавляют 5 мл метиленхлорида, полученную смесь промывают дважды 1 мл воды и отделяют метиленхлоридный раствор, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха с получением 28 мг сырого указанного в заголовке продукта. Хроматография на 15 г силикагеля с использованием 5% метанола в хлороформе в качестве растворителя дает 6.8 мг чистого указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
R_f=0.4; 5% Метанол/Хролоформ.

Пример 139. 2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-этансульфоновая кислота (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)пропил)фенил)амид или [2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил] фенил] амино]сульфонил]этил]-фталимидо]-.

Замена 15.7 мг N-фталимидо-2-аминоэтилсульфонилхлоридом хлорэтил-сульфонилхлорида по примеру 137 дает 10.1 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
R_f=0.5 в 5% метаноле в хлороформе.

HRMC измерено: 533.1384.

Пример 140. 2-(N-трет-Бутилоксикарбониламино)этансульфоновая кислота (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-пропил)фенил) амид или карбоновая кислота, [2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)пропил] фенил] амино]сульфонил]этил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

К 31 мг указанного в заголовке продукта по примеру 139 прибавляют 6 мл 95% этанола. Прибавляют при комнатной температуре 3.2 мл 100 микролитров/100 мл раствора гидразингидрата в 95% этаноле (3.2 микролитров гидразингидрата). После перемешивания в течение 48 часов прибавляют дополнительные 3 мл раствора гидразингидрата и реакционную смесь продолжают перемешивать дополнительно 96 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и растирают дважды с 5 мл этилацетата. Полученный остаток хроматографируют на 15 г силикагеля с использованием 25% метанола в хлороформе в качестве элюента с получением 11 мг незащищенного аминосульфонамида.

Физические характеристики следующие:
R_f = 0.3 в 25% метаноле в хлороформе.

МС измерено: 403.1319.

К 8 мг амино соединения прибавляют 2 мл раствора 1:1 диоксан:вода и, когда раствор готов, прибавляют 20 мг BOC-ON + 2 капли триэтиламина. После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в этилацетате и хроматографируют на 10 г силикагеля с использованием 35% этилацетата в гексане в качестве элюента. После того, как все не прореагировавшие BOC-ON собраны, элюент меняют на 25% метанол в хлороформе. Продукт с R_f = 0.75 (25% метанол в хлороформе) собирают, упаривают досуха, растворяют в хлороформе со следами метанола, фильтруют и упаривают досуха с получением 10 мг чистого указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
МС измерено: 503.1858.

Примеры 141-160.

Используя способы, аналогичные описанным выше, получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению:
141) 4-Гидрокси-7-(2-морфолин-4-ил-этокси)-3-(1-фенилпропил)хромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 409.1889.

142) 4-Гидрокси-3-(1-фенилциклопропил)-хромен-2-он
Физические характеристики следующие:
HRMC: 278.0942.

143) N-(2-Гидроксииндан-1-ил)-3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен- 3-ил)пропил)бензамид.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 455.1741.

144) 3-(1-Бензилпропил)-4-гидроксихромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
MM Найдено: 294;
Найдено: C 77.40; H 6.29.

145) 3-(1-Бензил-3-фенилпропил)-4-гидроксихромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 370.1569.

146) 3-(1-Бензил-2-фенилэтил)-4-гидроксихромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 356.1412.

147) 3-(1-Бензилбутил)-4-гидроксихромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
MM Найдено: 308;
Найдено: C 78.00; H 6.51.

148) N-(1H-Бензоимидазол-2-илметил)-3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2H- хромен-3-ил)пропил)бензамид.

Физические характеристики следующие:
HRSM: 454.1758.

149) 3-(1-(4-Гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)пропил)-N-(2-метил- 1-(пиридин-2-илметилкарбамоил)бутил)бензамид.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 528.2506.

150) Уксусная кислота, 4-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)- 1-метил-этил)-фениловый эфир.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 339.1232.

151) 4-Гидрокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-(1- фенилпропил)хромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 398.1729.

152) 3-(2,2-Диметил-1-фенилпропил)-4-гидроксихромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 308.1417.

153) 4-Гидрокси-6',8'-диметил-3',4'-дигидро-2'H-[3',4']бихроменил-2-он.

154) 4-Гидрокси-7-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-3-(1- фенилпропил)хромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 442.1991.

155) 3-(1-Этил-3-фенилпропил)-4-гидроксихромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
MM Найдено: 308;
Найдено: C 77.86; H 6.74.

156) 3-(1-Этил-4-фенилбутил)-4-гидроксихромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
MM Найдено: 322.

157) 2-((4-Гидрокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-фенил-метил)-малоновая кислота, диметиловый эфир.

Физические характеристики следующие:
Найдено: C 64.8; H 4.87; N 0.00.

158) 4-Гидрокси-3',4'-дигидро-2'H-[3',4']бихроменил-2-он.

159) 3-(1-Бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-4-гидроксихромин-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 383.1510.

160) 4-Гидрокси-3-(3-гидрокси-1-фенилпропил)хромен-2-он.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 296.1041.

Пример 161. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-10-(2-гидрокси-1-метилэтил)-2H-циклоокта[b] пиран-2-он (Формула 1-2, где n = 4, R₁ - циклопропил, R₂ - -CH(CH₃)(CH₂OH)). См. Схему L.

Следуя общему способу по Примеру 121 и внося несущественные изменения, заменив бромметилциклопропан на замещенный пропиленоксид, получают 0.017 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 382.2139
МС (EI) m/z 382, 354, 337, 291, 166, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 382.2144.

Пример 162. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-10-(2-гидроксипропил)-2H-циклоокта[b] пиран-2-он (Формула 1-2, где n = 4, R₁ - циклопропил, R₂ - -CH₂-CH(CH₃)(OH)). См. Схему 1.

Применяя способ, описанный выше, получают 0.010 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
HRMC: 382.2137
МС (EI) m/z 382, 354, 337, 291, 166, 131, 91, 45.

При высоком разрешении, Найдено: 382.2144.

Пример 163. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-10-(оксиранилметил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Следуя общему способу по Примеру 121 и внося несущественные изменения, заменив бромметилциклопропан на замещенный эпихлоргидрин, получают 0.031 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Масс спектр низкого разрешения: 380, 352, 337, 322, 289, 171, 131, 91.

Т.пл. 67-71^oC (разложение).

МС (EI) m/z 380, 352, 337, 322, 289, 171, 131, 91.

Приготовление 49. Циклопропил-(3-нитрофенил)метанон (Формула M-2). См. Схему M.

Загружают в зачехленную 1 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и капельной воронкой в атмосфере азота 580 мл дымящей азотной кислоты и охлаждают до -40^oC. Медленно, в течение более 1.5 часов, прибавляют циклопропилфенилкетон формулы M-1 (100 г), поддерживая температуру ниже -35^oC. Перемешивают 3 часа, контролируя реакционную смесь с помощью ТСХ. Выливают реакционную смесь в 3 кг льда/воды. Экстрагируют 3X500 мл этилацетат. Промывают объединенную органическую фазу 2X1.5 л насыщенного водного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 138 г. Растворяют остаток в 270 мл метанола, охлаждают до -20^oC в течение 18 часов, фильтруют и промывают на фильтре холодным метанолом. Сушат продукт при пониженном давлении в течение 72 часов, получая 63.86 г. ГХ анализ (15 м. DB-1, T₀=100^oC, 10^oC/мин., RT - 6,0 мин) показывает, что вещество имеет >98% чистоту.

Физические характеристики указанного в заголовке продукта указаны в Приготовлении 45 выше.

Приготовление 50. Циклопропил-(3-аминофенил)метанол (формула M-3). См. Схему M.

Загружают пластину на угле (8.7 г) в аппарат Парра. В колбу помещают циклопропил(3-нитрофенил)метанон по Приготовлению 49 (86.7 г) и метанол (1.56 л) и нагревают до растворения, затем охлаждают на ледяной бане до 9^oC. Гидрируют в течение 50 минут, поддерживая температуру ниже 35^oC и контролируя реакционную смесь с помощью ТСХ. Фильтруют реакционную смесь через solka floc и концентрируют при пониженном давлении до 70 г.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.99, 7.47-7.19, 6.84, 3.84, 2.60, 1.23-1.15, 1.03-0.96 м.с.

¹³C ЯМР (CDCL₃) δ 200.9, 146.8, 139.1, 129.4, 119.3, 118.4, 113.9, 17.2, 11.6 м.д.

Приготовление 51. Циклопропил-(3-аминокарбобензоксифенил)-метанол (Формула M-4). См. Схему M.

Загружают в 3 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и капельной воронкой в атмосфере азота циклопропил(3-аминофенил)метанол по Приготовлению 50 (70.0 г), диизопропилэтиламин (DIPEA, 90.2 мл) м метиленхлорид (CH₂Cl₂) (1.3 л). Охлаждают реакционную смесь до 0^oC. Разбавляют бензилхлорформиатом (67.5 мл) с метиленхлоридом (186 мл) и прибавляют к раствору вещества в течение более одного часа, поддерживая температуру при 0-5^oC. Образуется тяжелый осадок. Дают нагреться при перемешивании в течение 1.5 часов, контролируя реакционную смесь с помощью ТСХ. Выливают реакционную смесь в 600 мл 1 н. HCl/600 г льда/4.2 л метиленхлорида и перемешивают до растворения. Разделяют фазы и сушат органическую фазу над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Делают взвесь твердых продуктов 3 мл/г гексане, фильтруют и сушат в вакууме до 125 г.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.01, 7.76-7.69, 7.43-7.33, 7.18, 5.21, 2.64, 1.25-1.20, 1.03-0.97 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 200.6, 153.4, 138.7, 138.5, 135.9, 129.3, 128.6, 128.4, 123.1, 122.8, 118.1, 67.2, 17.3, 12.0 м.д.

Приготовление 52. Циклопропил-(3-аминокарбобензоксифенил)-метанол (Формула M-5). См. Схему M.

Загружают в 2 л трехгорлую круглодонную колбу, снабженную верхней мешалкой в атмосфере азота циклопропил(3-аминокарбобензоксифенил)метанон по Приготовлению 51 (25 г), тетрагидрофуран (ТГФ) (450 мл) и этанол (90 мл). Охлаждают реакционную смесь до 0-5^oC и прибавляют пластинки боргидрида натрия (12.4 г) тремя равными порциями в течение более 30 минут. Дают нагреться до 23^oC и перемешивают в течение 20 часов, контролируя реакционную смесь с помощью ТСХ. Вновь охлаждают реакционную смесь до 0-5^oC и медленно гасят прибавлением 90 мл 1 н. соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 10^oC. Выливают при перемешивании в метиленхлорид (600 мл) и 1н соляную кислоту (400 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (1 л). Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 23.7 г.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.41-7.35, 7.33, 7.17, 7.10, 5.17, 3.93, 2.36, 1.16-1.12, 0.60-0.32 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 153.5, 145.0, 137.9, 136.1, 129.0, 128.6, 128.3, 121.2, 117.9, 116.5, 67.9, 67.0, 19.1, 3.6, 2.8 м.д.

Пример 164. 3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2H-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула M-7). См. Схему M.

В 100 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с обратным холодильником и трубкой для ввода азота к смеси указанного в заголовке продукта формулы M-6, полученного по Примеру 119 (1.95 г) в циклогексане (50 мл) прибавляют 10% палладий на угле (1.0 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь затем фильтруют через Целит, промывают метиленхлоридом (CH₂Cl₂) и концентрируют с получением 1.25 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 75-79^oC
ИК (нуйол) 2995, 2951, 2921, 2868, 1660, 1619, 1605, 1590, 1551, 1491, 1460, 1447, 1428, 1404, 1247, 1226, 1202, 1191, 1172, 1126 см^-1.

МС (EI) m/z 339, 310, 213, 187, 159.

¹ H ЯМР (CDCl₃) δ 7.16, 6.96, 6.84, 6.63, 5.67, 3.87, 2.61, 2.48-2.37, 1.98, 1.75, 1.63-1.26, 0.74-0.65, 0.61-0.53, 0.28-0.22 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 164.1, 161.1, 142.8, 130.2, 117.7, 117.6, 114.7, 114.6, 114.5, 110.9, 106.2, 43.5, 30.6, 29.1, 28.8, 26.2, 25.8, 22.0, 12.8, 4.7, 3.7 м.д.

При высоком разрешении. Найдено: 339.1845.

Примеры 165-169.

Используя способы, аналогичные описанные выше, получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению.

Пример 165. Карбаминовая кислота,
[3-[[3-[циклопропил(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)метил] - фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 0.04, 0.18, 0.38, 1.23, 2.32, 3.22, 6.7-7.3, 7.82, 7.96.

Пример 166. Карбаминовая кислота.

[3-[циклопропил(4-гидрокси-7-метокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил) метил] фенил]-, фенилметиловый эфир.

Физические характеристики следующие:
M+ 471.1672.

Пример 167. Карбаминовая кислота,
[3-[[3-[циклопропил(4-гидрокси-7-метокси-2-оксо-2H-1-бензопиран- 3-ил)метил]фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 0.05, 0.23, 0.40, 1.29, 2.35, 3.37, 3.62, 6.39, 6.85, 7.06, 7.25, 7.7.

Пример 168. Кумарин, 4-гидрокси-3-( α -(3-((3-1H-индол-1-ил)-1-оксопропил)амино)фенил)циклопропилметил).

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР δ 0.30, 0.46, 0.7, 1.9, 2.73, 3.6, 4.45, 6.39, 7.0-7.6, 7.9.

Пример 169. Кумарин, 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-7-пропокси.

Физические характеристики следующие:
M + 338.1524.

Примеры 170-195.

Используя способы, описанные в Примере 121 выше (см. Схему 1), получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению.

Пример 170. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[ (тетрагидро-2-фуранил)метил]-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.039 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта. Это соединение выделяют из той же реакционной смеси, что и соединения по примеру 171, и оно является более полярным стереоизомером.

Физические характеристики следующие:
MC (EI) m/z 408, 380, 337, 191, 131, 91, 71.

При высоком разрешении. Найдено: 408.2300.

Пример 171. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10- [(тетрагидро-2-фуранил)метил]-2H-циклоокста[b]пиран-2-он.

Выделено 0.017 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта. Это соединение выделяют из той же реакционной смеси, что и соединение по примеру 170 и оно является менее полярным стереоизомером.

Физические характеристики следующие:
MC (EI) m/z 408, 380, 337, 191, 131, 91, 71.

При высоком разрешении, Найдено: 408.2300.

Пример 172. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10- [2-(2-метоксиэтокси)этил]-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.032 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 129 - 133^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.39, 7.30, 6.26, 6.24, 4.04, 3.98, 3.61 - 3.39, 3.38, 3.36, 3.29 - 3.21, 2.76 - 2.67, 2.30 - 2.17, 1.86 - 1.73, 1.66 - 1.60, 1.19 - 1.07, 0.79 - 0.72, 0.66 - 0.56, 0.32 - 0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 163.7, 161.6, 161.5, 140.9, 129.1, 128.1, 127.9, 127.8, 127.4, 112.6, 112.5, 106.0, 105.8, 71.9, 69.8, 69.1, 58.9, 43.7, 43.5, 35.5, 35.1, 35.0, 31.0, 30.4, 30.3, 27.1, 25.6, 22.9, 13.1, 13.0, 5.0, 4.6, 3.7 м.д.

ИК (нуйол) 2996, 2952, 2923, 2868, 2854, 2856, 1653, 1613, 1537, 1453, 1404, 1198, 1177, 1155, 1136, 1116, 1085 см^-1.

MC (EI) m/z 426, 398, 350, 337, 335, 322, 179, 131, 91, 59, 45.

При высоком разрешении, Найдено: 426.2406.

Пример 173. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро -4-гидрокси-10-(гидроксиметил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.076 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие;
Т.пл. 110 - 113^oC (разложение)
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.50, 7.38, 7.29, 4.78 - 4.10, 3.99, 3.93, 3.77 - 3.72, 3.22 - 3.17, 2.78 - 2.70, 2.28 - 2.17, 1.77 - 1.65, 1.62 - 1.48, 1.43 - 1.26, 0.77 - 0.71, 0.63 - 0.55, 0.32 - 0.27 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.4, 163.9, 160.4, 140.9, 140.8, 113.0, 112.9, 106.5, 106.3, 63.1, 43.9, 43.7, 42.2, 42.1, 31.6, 31.5, 29.9, 29.8, 26.8, 25.5, 22.6, 13.1, 13.0, 5.0, 4.7, 3.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3266, 3077, 3061, 3025, 2998, 2953, 2924, 2855, 1667, 1636, 1553, 1453, 1404, 1378, 1210, 1199, 1184, 1137, 1045, 697 см^-1.

MC (EI) m/z 354, 326, 313, 295, 263, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 354.1831.

Пример 174. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(1-оксопропил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.013 г указанного в заголовке продукта соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие;
Т.пл. 71-76^oC (разложение).

MC (EI) m/z 380, 352, 324, 296, 295, 289, 131, 91, 57.

При высоком разрешении, Найдено: 380.1987.

Пример 175. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-10-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2H-циклоокта[b] пиран-2-он.

Выделено 0.067 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 223 - 225^oC.

ИК (нуйол) 3216, 3082, 3053, 3022, 2952, 2925, 2854, 1663, 1655, 1630, 1559, 1461, 1456, 1374, 1267, 1250, 1220, 1165, 1134, 695 см^-1
Элементный анализ, Найдено: C 74.92; H 8.05.

MC (EI) m/z 382, 367, 324, 296, 295, 131, 91, 59.

При высоком разрешении, Найдено: 382.2144.

Пример 176. 1-(Циклопропилгидроксиметил)-3-(циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.059 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.по. 107 - 115^oC (разложение).

¹C ЯМР (CDCl₃) 165.5, 165.1, 161.3, 160.7, 141.0, 140.9, 129.3, 128.1, 128.0, 127.6, 127.5, 113.4, 112.5, 106.1, 76.1, 75.6, 46.4, 46.3, 45.6, 44.0, 43.8, 43.7, 31.6, 30.9, 30.8, 30.4, 30.3, 27.6, 27.5, 27.2, 25.5, 23.5, 23.2, 22.7, 17.1, 16.9, 16.8, 14.1, 13.3, 13.2, 5.1, 4.9, 4.8, 4.4, 4.0, 3.9, 3.8, 3.6, 3.5, 2.4, 1.8 м.д.

ИК (нуйол) 3252, 3078, 3065, 3024, 3000, 2953, 2925, 2856, 1666, 1637, 1555, 1454, 1402, 1378, 1265, 1242, 1210, 1197, 1137, 1034, 1018, 697 см^-1
MC (El) m/z 394, 324, 296, 295, 131.

При высоком разрешении, Найдено: 394.2144.

Пример 177. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10- (метоксиметил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.085 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 70 - 78^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.50, 7.37, 7.30, 6.25, 4.02, 3.95, 3.92 - 3.88, 3.52 - 3.47, 3.39, 3.38, 3.34 - 3.23, 2.76- 2.69, 2.22 - 2.18, 1.75 - 1.72, 1.64 - 1.46, 1.42 - 1.31, 0.77 - 0.71, 0.63 - 0.56, 0.31 - 0.27 м.д.

¹³H ЯМР (CDCl₃) δ 163.7, 160.0, 140.9, 140.8, 129.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.4, 112.5, 106.4, 72.8, 59.0, 43.8, 43.6, 39.9, 39.8, 32.0, 31.9, 30.1, 30.0, 26.9, 25.3, 22.8, 13.1, 13.0, 5.0, 4.6, 3.9, 3.7 м.д.

ИК (нуйол) 3076, 2922, 2855, 1161, 1548, 1460, 1431, 1405, 1209, 1134, 708, 696 см^-1.

MC (EI) m/z 368, 340, 327, 295, 271, 131, 91, 45.

При высоком разрешении, Найдено: 368.1982.

Пример 178. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексигидро- 4-гидрокси-10(2-метоксиэтил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделено 0.039 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 78 - 80^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.50, 7.38, 7.29, 6.23, 4.03, 3.98, 3.47 - 3.44, 3.32 - 3.31, 3.21 - 3.16, 2.96 - 2.90, 2.72 - 2.60, 2.46 - 2.42, 2.26 - 2.18, 1.78 - 1.53, 1.37 - 1.30, 1.23 - 1.08, 0.79 - 0.72, 0.66 - 0.54, 0.32 - 0.27 м.д.

ИК (нуйол) 3074, 2924, 2855, 1659, 1547, 1495, 1455, 1403, 1377, 1209, 1135, 1123, 1086, 707, 696 см^-1.

MC (EI) m/z 382, 337.43.

При высоком разрешении, Найдено: 382.2136.

Пример 179. 3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил]-2H-циклоокта[b] пиран-2-он.

Выделено 0.047 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 89 - 95^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.54-7.49, 7.41-7.35, 7.31-7.27, 6.27-6.21, 4,05-3.96, 3.88-3.84, 3.38-3.30, 3.13-2.94, 2.79-2.69, 2.16-2.08, 1.95-1.51, 1.43-1.14, 0.78-0.69, 0.65-0.58, 0.33-0.25 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.4, 163.6, 163.5, 161.4, 161.3, 140.9, 140.8, 140.7, 129.2, 129.1, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.4, 112.4, 112.2, 106.2, 73.3, 73.1, 68.4, 68.3, 43.7, 43.5, 36.1, 36.0, 35.6, 35.5, 34.3, 34.1, 34.0, 33.8, 33.7, 30.4, 30.3, 30.2, 30.0, 37.2, 25.7, 25.5, 23.2, 13.1, 13.0, 5.0, 4.6, 3.8, 3.7 м.д.

ИК (нуйол) 3173, 3025, 2924, 2853, 1660, 1550, 1495, 1452, 1402, 1383, 1209, 1134, 1094, 1031, 1017, 967, 707, 696 см^-1.

МС (EI) m/z 422, 394, 337, 131, 97, 91.

при высоком разрешении, Найдено: 422.2456.

Пример 180. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси- 9-[2-(2-метоксиэтокси)-этил]циклогепта[b]пиран-2-(5H)-он.

Выделено 0.025 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.32, 7.30, 6.24, 3.98, 3.58-3.55, 3.39, 3.02-2.94, 2.50-2.44, 2.29-2.19, 1.88-1.48, 1.37-1.25, 0.78-0.71, 0.68-0.58, 0.32-0.25 м.д.

Пример 181. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[2-[2- (2-метоксиэтокси)-токси]этил)циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.048 г указанного в заголовке продукта соединения в виде бесцветной смолы.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.31, 6.25, 3.96, 3.68-3.53, 3.38, 3.01-2.95, 2.51-2.45, 2.28-2.17, 1.88-1.50, 1.42-1.26, 0.79-0.71, 0.68-0.57, 0.32-0.25 м.д.

Пример 182. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-терагидро-4-гидрокси-9-(фенил метил)-циклогепта[b]пиран-2-(5OH)-он.

Выделено 0.047 г указанного в заголовке продукта соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 178-182^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.42-7.19, 6.24, 3.97, 3.25-3.19, 3.12-3.10, 2.83, 2.51-2.48, 1.89-1.86, 1.73-1.43, 1.35-1.30, 0.88-0.78, 0.76-0.74, 0.66-0.59, 0.30-0.28 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.1, 164.5, 163.8, 140.9, 139.4, 129.2, 129.0, 128.6, 128.5, 128.3, 128.0, 127.9, 127.4, 126.2. 112.8, 105.9, 105.8, 45.5, 43.8, 43.7, 36.3, 29.6, 27.6, 27.4, 27.1, 26.8, 26.0, 20.8, 20.7, 13.0, 5.0, 4.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3072, 2924, 2855, 1665, 1641, 1542, 1508, 1496, 1451, 1425, 1203, 1187, 1166, 1134, 750, 702 см^-1.

МС (EI) m/z 400, 372, 309, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено; 400.2037.

Пример 183. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2-метилпропил) -циклогепта[b]пиран-2-(5H)-он.

Выделено 0.141 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 164-167^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.30, 6.19, 2.98, 2.90-2.78, 2.60-2.50, 2.47-2.38, 1.84-1.46, 1.38-1.26, 0.97, 0.90, 0.80-0.71, 0.65-0.58, 0.32-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166.3, 165.3, 164.1, 141.1, 129.3, 128.0, 127.5, 112.4, 105.8, 43.9, 41.5, 39.3, 28.8, 28.7, 26.7, 26.5, 26.4, 25.5, 23.2, 23.2, 22.1, 20.9, 20.8, 13.1, 5.0, 4.0 м.д.

Ик (нуйол) 2955, 2854, 1654, 1541, 1495, 1404, 1378, 1205, 1140, 961, 705 см^-1.

МС (EI) m/z 366, 338, 325, 310, 275, 249, 195, 172, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 366.2191.

Пример 184. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(3-метилбутил) -циклогепта[b]пиран-2-(5H)-он.

Выделено 0.056 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 67-77^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.30, 6.24, 6.21, 3.98, 2.79-2.73, 2.52-2.43, 1.86-1.50, 1.34-1.18, 0.90, 0.77-0.74, 0.65-0.60, 0.31-0.27 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166.1, 165.3, 164.1, 141.1, 129.3, 128.0, 127.5, 112.3, 105.7, 44.2, 43.9, 36.9, 36.8, 28.6, 28.4, 28.2, 28.1, 26.6, 26.4, 26.3, 22.8, 22.5, 20.8, 13.1, 5.1, 5.0, 4.0 м.д.

ИК (нуйол) 3060, 2925, 2855, 1655, 1542, 1495, 1462, 1405, 1383, 1231, 1204, 1171, 1140, 1017, 705 см^-1.

МС (EI) m/z. Найдено: 280.2340
Пример 185. 3-(Циклопропилфенилметил)-9-этил-6,7,8,9-тетрагидро- 4-гидрокси-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.089 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 63-71^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.31, 6.24-6.21, 3.96, 2.79-2.67, 2.57-2.35, 1.97-1.44, 1.38-1.23, 0.97, 0.80-0.71, 0.65-0.58, 0.32-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.9, 165.4, 164.1, 141.1, 129.3, 128.0, 127.5, 112.4, 105.7, 45.6, 43.9, 28.4, 28.3, 26.7, 26.5, 26.4, 23.6, 20.8, 13.1, 12.3, 5.1, 4.0 м.д.

ИК (нуйол) 3060, 2924, 2856, 1654, 1540, 1495, 1460, 1404, 1378, 1226, 1205, 1170, 1130, 705 см^-1.

МС (EI) m/z 338, 310, 309, 297, 247, 221, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 338, 1884.

Пример 186. 3-(Циклопропилфенилметил)-9-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил] - 6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-циклогепта[b]пиран-2-(5H)-он.

Выделено 0.042 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 68-76^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.30, 6.23-6.19, 4.89, 4.00-3,91, 3,87-3.75, 2,82-2,78, 2.58-2.39, 2.06-1.97, 1.82-1.51, 1.35-1.22, 0.77-0.71, 0.64-0.61, 0.31-0.24 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.3, 165.2, 164.0, 141.1, 129.3, 128.0, 127.5, 112.6, 105.9, 104.3, 64.9, 43.9, 43.7, 31.9, 28.8, 28.7, 26.6, 26.4, 26.3, 24.8, 20.8, 13.1, 5.1, 4.0 м.д.

Ик (нуйол) 3060, 2922, 2855, 1656, 1544, 1495, 1454, 1405, 1378, 1206, 1139, 1033, 962, 945, 776, 705 см^-1.

МС (EI) m/z 410, 382, 322, 294, 131, 99, 91, 73.

При высоком разрешении, Найдено: 410.2089.

Пример 187. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4- гидрокси-9-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.080 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 82-90^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.38, 7.30, 6.24-6.20, 3.97, 3.90-3.86, 3.42-3.34, 3.15-3.04, 2.89-2.70, 2.56-2.36, 1.96-1.41, 1.39-1.13, 0.80-0.71, 0.65-0.59, 0.32-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.3, 165.1, 164.0, 141.0, 129.3, 128.0, 127.6, 112.7, 106.0, 73.6, 73.2, 68.6, 68.5, 43.9, 40.6, 40.5, 33.6, 33.3, 33.2, 30.4, 29.3, 29.2, 28.0, 27.9, 27.1, 26.9, 26.8, 26.3, 25.8, 25.6, 20.9, 14.1, 13.1, 5.1, 4.0 м.д.

Ик (нуйол) 3060, 2924, 2854, 1658, 1546, 1495, 1453, 1404, 1378, 1204, 1139, 1094, 1032, 1017, 705 см^-1.

МС (EI) m/z 408, 380, 323, 131, 97, 85.

При высоком разрешении, вычислено: 408.2300. Найдено: 408.2304.

Пример 188. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4- гидрокси-9-пропил-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.089 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 60-65^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.37, 7.30, 6.22, 6.19, 3.97, 2.81-2.72, 2.57-2.50, 2.46-2.36, 1.89-1.39, 1.35-1.29, 0.96-0.92, 0.78-0.71, 0.63-0.58, 0.31-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166.0, 165.9, 165.3, 164.0, 141.0, 129.2, 127.9, 127.4, 112.3, 105.6, 43.8, 43.6, 32.5, 29.6, 28.6, 28.5, 26.5, 26.3, 20.8, 20.7, 140.0, 13.0, 4.9, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 3025, 2927, 2856, 1654, 1542, 1495, 1456, 1403, 1378, 1204, 1131, 1017, 705 см^-1.

MC (EI) m/z 352, 324, 131, 91.

При высоком разрешении. Найдено: 352.2042.

Пример 189. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4- гидрокси-9-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.068 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 74-88^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52-7.50, 7.39-7.35, 7.30-7.28, 6.21, 3.98-3.88, 3.87-3.81, 3.74-3.69, 3.03-3.01, 2.54-2.43, 2.20-2.00, 1.94-1.82, 1.75-1.43, 1.33-1.32, 0.78-0.71, 0.64-0.58, 0.31-0.28 м.д.

ИК (нуйол) 3060, 2921, 2856, 1656, 1543, 1495, 1458, 1404, 1378, 1206, 1139, 1074, 1051, 1017, 706 см^-1.

Элементный анализ. Найдено: C 75.73; H 7.86.

MC (EI) m/z 394, 366, 323, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 394.2144.

Пример 190. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4- гидрокси-9-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]-циклогепта[b]пиран-2(5H)- он.

Выделено 0.082 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 76-86^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52, 7.39, 7.30, 6.27-6.18, 3.99-3.93, 3.42-3.24, 3.18-3.03, 2.5-2.46, 2.12-1.96, 1.81-1.71, 1.66-1.47, 1.33-1.29, 0.79-0.70, 0.63-0.58, 0.32-0.24 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.9, 165.3, 164.1, 141.1, 141.0, 129.3, 129.2, 128.2, 128.0, 127.5, 112.5, 105.7, 75.3, 75.2, 68.5, 68.4, 43.9, 43.8, 39.9, 39.8, 39.7, 38.4, 38.3, 37.0, 32.4, 32.3, 30.9, 30.6, 29.0, 28.9, 28.0, 27.6, 27.4, 26.3, 26.1, 23.6, 23.5, 21.1, 21.0, 20.9, 13.2, 13.1, 5.0, 43.0, 4.0, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 3060, 2997, 2949, 2923, 2854, 1656, 1629, 1544, 1461, 1454, 1404, 1378, 1233, 1202, 1176, 1139, 1089, 1050, 705 см^-1.

MC (EI) m/z 408, 380, 323, 131.

При высоком разрешении, Найдено: 408.2292.

Пример 191. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4- гидрокси-9-[(тетрагидро-3-фуранил)метил]-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.082 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 80-84^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.53, 7.41-7.36, 7.30, 3.96, 3.92-3.83, 3.79-3.72, 3.38, 3.32, 2.82-2.77, 2.55-2.46, 2.44-2.38, 2.29-2.23, 2.06-1.98, 1.81-1.46, 1.36-1.26, 0.78-0.71, 0.65-0.58, 0.31-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.1, 164.0, 140.9, 129.3, 128.0, 127.6, 112.8, 106.0, 73.4, 73.2, 67.9, 43.9, 42.9, 37.4, 37.3, 34.2, 33.9, 32.8, 32.7, 32.2, 29.5, 29.4, 29.0, 28.9, 26.9, 26.7, 26.5, 26.3, 20.8, 1.31, 5.0, 4.0 м.д.

ИК (нуйол) 3075, 3060, 2923, 2856, 1700, 1657, 1545, 1495, 1454, 1403, 1378, 1265, 1205, 1102, 1020, 705 см^-1.

MC (EI) m/z 394, 366, 223, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 394.2131.

Пример 192. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2- гидроксипропил)-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.151 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 81-84^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52-7.50, 7.40-7.35, 7.31-7.28, 3.95, 3.89, 3.16-3.03, 2.51-2.45, 2.09-1.99, 1.83-1.54, 1.29-1.23, 0.77-0.72, 0.62-0.58, 0.32-0.25 м.д.

ИК (нуйол) 3281, 2995, 2922, 2854, 1663, 1545, 1495, 1456, 1405, 1377, 1208, 1130, 1017, 705 см^-1.

MC (EI) m/z 368, 350, 340, 323, 233, 179, 152, 131, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 368.996.

Пример 193. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4- гидрокси-9-(метоксиэтил)-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.075 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 69-71^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.54-7.49, 7.41-7.35, 7.32-7.29, 6.25, 3.95, 3.82-3.76, 3.59, 3.40, 3.10-3.07, 2.63-2.55, 2.40-2.32, 1.93-1.84, 1.73-1.53, 1.47-1.42, 1.37-1.30, 0.77-0.71, 0.66-0.57, 0.31-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.0, 163.7, 162.9, 140.8, 129.1, 128.0, 127.4, 113.4, 106.0, 71.7, 58.8, 43.8, 43.7, 28.3, 28.1, 26.8, 25.9, 25.8, 21.0, 20.9, 13.0, 4.9, 4.0, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 3060, 2924, 2855, 1657, 1544, 1495, 1455, 1406, 1378, 1205, 1138, 1125, 706 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 74.72; H 7.68.

MC (EI) m/z. 354, 326, 313, 281, 263, 131, 91, 45.

При высоком разрешении, Найдено: 354.1832.

Пример 194. 3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4- гидрокси-9-(2-метоксиэтил)-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.098 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 58-60^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.38, 7.29, 6.26, 3.96, 3.46, 3.33, 2.99-2.96, 2.50-2.45, 2.23-2.17, 1.87-1.50, 1.34-1.32, 0.77-0.72, 0.64-0.57, 0.31-0.26 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.1, 140.9, 129.2, 128.0, 127.9, 127.4, 112.7, 105.7, 70.7, 70.6, 58.6, 43.8, 40.4, 30.7, 29.5, 29.4, 27.3, 27.1, 26.1, 20.9, 20.8, 13.0, 4.9, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 3076, 3060, 2922, 2856, 1656, 1543, 1495, 1456, 1404, 1378, 1204, 1138, 1119, 1017, 706 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 74.77; H 7.94.

MC (EI) m/z 368, 340, 323, 131, 91, 43.

При высоком разрешении, Найдено: 368.1993.

Пример 195. 9-(Циклопропилгидроксиметил)-3-(циклопропилфенилметил)-6,7,8,9- тетрагидро-4-гидрокси-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделено 0.168 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т. пл. 88-90^oC. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.52-7.48, 7.38, 7.30, 6.30, 4.00-3.93, 3.44-3.31, 3.03-2.98, 2.61-2.54, 2.49-2.36, 1.97-1.47, 1.35-1.30, 1.15-1.01, 0.98-0.83, 0.76-0.71, 0.63-0.56, 0.43-0.32, 0.31-0.26 м.д.

ИК (нуйол) 3281, 3077, 2925, 2855, 1662, 1548, 1455, 1404, 1378, 1205, 1139, 1032, 1018, 702 см^-1.

МС (EI) m/z 380, 310, 131
при высоком разрешении, Найдено: 380.1980.

Пример 196. Карбаминовая кислота, [3-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил) метил]-фенил]амино] -3-оксопропил] -1,1-диметилэтиловый эфир (Формула N-2, где R₁ - 2-N-трет-ВОС-этиламин). См. Схему 5.

В 25 мл-овую двугорлую круглодонную колбу с трубкой для подачи азота загружают соединение формулы N-1, полученное по Примеру 164 (0.050 г), N-трет-ВОС -β- аланин (0.028 г), триламин (0.030 г) и метиленхлорид (1.0 мл). При 0^oC прибавляют бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (0.0375 г) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляют воду (0.8 мл) и 4 н. соляную кислоту (3 капли до кислоты) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (30 мл). Органический слой концентрируют с получением 0.077 г твердого продукта. Колоночная хроматография на 15 г силикагеле дает 0.055 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 197-198.5^oC (разложение). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.01, 7.60, 7.55, 7.31, 7.20, 3.90, 3.46, 2.63-2.52, 2.47, 1.73, 1.64-1.56, 1.43, 0.77-0.73, 0.63-0.51, 0.29-0.25 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃, ДМСО) δ 169.0, 163,8, 163.3, 159.4, 154.9, 143.5, 137.4, 127.0, 122.0, 118.1, 116.4, 109.5, 105.4, 77.6, 44.0, 39.0, 35.8, 29.9, 28.3, 27.8, 27.4, 25.2, 24.6, 21.3, 11.6, 5.6, 2.9 м.д.

ИК (нуйол) 3445, 3259, 3100, 3086, 2954, 2922, 2868, 2856, 1714, 1679, 1656, 1641, 1614, 1592, 1561, 1452, 1437, 1398, 1377, 1366, 1342, 1254, 1218, 1198, 1182, 1172, 1142, 1054 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 67.72; H 7.54; N 5.33.

МС (EI) m/z 510, 437, 410, 381, 339, 310, 57.

При высоком разрешении, Найдено; 510.2731.

Примеры 197-212.

Используя способы, описанные в Примере 196 выше (см. Схему N), получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению:
Примеры 197. 1H-Индол-1-пропанамид, N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексогидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил.

Выделено 0.042 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 199-204^oC.

¹H ЯМР (DMCO) δ 10.38, 9.87, 7.52, 7.45, 7.31, 7.17-7.11, 7.00, 6.39, 4.48, 3.10-3.06, 2.80, 2.55-2.80, 1.81, 1.63, 1.55, 1.43-1.38, 0.68, 0.42-0.38, 0.22-0.18, 0.11-0.07 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 168.7, 163.9, 163.5, 160.3, 144.5, 138.6, 135.6, 128.6, 128.2, 127.9, 122.5, 121.1, 120.5, 119.0, 118.4, 116.7, 110.1, 109.9, 106.0, 100.7, 45.7, 44.6, 37.1, 30.3, 29.2, 28.7, 25.9, 25.4, 21.9, 12.4, 6.6, 3.8 м.д.

ИК (нуйлон) 3261, 3104, 2953, 2922, 2868, 2855, 2868, 2855, 1682, 1660, 1640, 1616, 1594, 1562, 1464, 1458, 1441, 1402, 1377, 1368, 1261, 1216, 1203, 1184, 744 см^-1.

МС (EI) m/z 510, 482, 130.

При высоком разрешении, Найдено: 510.2516.

Пример 198. Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]-фенил]амино] -1-(S)-метил-2-оксиэтил]-, 1,1- диметилэтиловый эфир.

Выделено 0.288 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т. пл. 134-139^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.55, 7.60, 7.49, 7.30-7.17, 5.04, 4.30, 3.88, 2.61, 2.46, 1.73, 1.66-1.47, 1.45, 1.42, 0.72, 0.61-0.50, 0.28-0.23 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 170.8, 165.6, 164.1, 161.3, 142.2, 129.7, 129.6, 123.8, 123.7, 119.0, 118.7, 110.7, 106.0, 50.7, 43.8, 30.7, 29.1, 28.8, 28.2, 26.2, 25.8, 25.7, 22.1, 17.2, 12.9, 5.0, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3299, 2953, 2925, 2855, 1669, 1660, 1612, 1593, 1557, 1489, 1455, 1446, 1405, 1393, 1376, 1367, 1249, 1202, 1170, 1070 см^-1.

МС (EI) m/z 511, 510, 455, 411, 340.

При высоком разрешении, Найдено: 511.2831.

Пример 199. Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил(5.6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]амино] -1-[[1-(S)-[(4-метилфенил) сульфонил]-1H-имидазол-5-ил]метил]-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Выделено 0.349 г указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 120-124^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 9.85, 8.59, 7.88, 7.51, 7.39, 7.28-7.15, 6.55, 5.92, 4.79, 3.90, 3.43-3.29, 3.02-2.89, 2.59, 2.49-2.40, 2.45, 1.74, 1.61-1.36, 1.32, 0.74, 0.58-0.51, 0.27 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.6, 161.4, 161.3, 146.3, 142.3, 138.1, 136.0, 130.5, 130.4, 130.1, 129.6, 127.2, 126.9, 123.8, 119.1, 118.7, 115.0, 114.9, 110.7, 105.9, 43.8, 30.7, 30.5, 29.9, 29.1, 28.9, 28.1, 26.2, 25.7, 22.1, 21.6, 14.1, 13.0, 5.0, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3297, 2953, 2923, 2868, 2854, 1672, 1612, 1595, 1558, 1488, 1467, 1456, 1446, 1401, 1378, 1368, 1342, 1308, 1278, 1249, 1221, 1191, 1174, 1127, 1093, 1082, 1049, 1018, 703, 675, 609 см^-1.

МС (EI) m/z 731, 631, 577, 477, 264, 110.

При высоком разрешении, Найдено: 731.3137.

Пример 200. Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран)метил] фенил]амино]-2-оксиэтил]-, 1,1-диметиловый эфир.

Выделено 0.115 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 114-124^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.30, 7.55, 7.49, 7.31-7.21, 5.30, 3.90-3.86, 2.60, 2.46, 1.74, 1.57-1.48, 1.47, 0.75, 0.60-0.51, 0.28 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 167.8, 165,7, 164.1, 161.3, 156.2, 142.4, 137.9, 129.6, 123.8, 119.3, 118.7, 110.7, 106.0, 45.4, 43.9, 30.7, 30.2, 29.1, 28.8, 28.2, 26.2, 25.7, 22.1, 12.9, 5.0, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3299, 2953, 2924, 2855, 1670, 1661, 1612, 1594, 1557, 1516, 1489, 1455, 1445, 1405, 1394, 1367, 1279, 1267, 1250, 1231, 1203, 1171 см^-1.

МС (EI) m/z 497, 496, 441, 423, 397, 340, 247, 146, 57.

При высоком разрешении. Найдено: 497.2635.

Пример 201. Карбаминовая кислота, 4-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино] -4-оксибутил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Выделено 0.192 г указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 188-191^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.87, 7.76, 7.62, 7.30, 7.17, 6.41, 4.79, 3.93, 3.24, 2.61, 2.45-2.36, 1.91-1.82, 1.75-1.71, 1.66-1.47, 1.45, 0.75, 0.62-0.55, 0.30-0.25 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 171.2, 165.7, 164.0, 161.2, 157.1, 142.1, 139.0, 129.7, 123.5, 118.8, 118.6, 110.7, 106.0, 79.8, 43.7, 39.2, 34.4, 30.7, 29.1, 28.8, 28.2, 27.1, 26.2, 25.7, 22.0, 13.0, 4.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3357, 3002, 2996, 2954, 2922, 2855, 1771, 1663, 1653, 1621, 1594, 1562, 1545, 1454, 1443, 1402, 1390, 1386, 1363, 1332, 1219, 1211, 1198, 1183, 1169, 1159, 1123 см^-1.

МС (EI) m/z 525, 524, 425, 340, 247, 86, 57.

При высоком разрешении, Найдено: 525.2999.

Пример 202. 1-(S)-Пирролидинкарбоновая кислота, 2-[[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-амино]карбонил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Выделено 0.317 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 132-136^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.68-7.49, 7.29, 7.18, 6.38, 4.45, 3.92, 3.45-3.38, 2.78, 2.64-2.42, 1.92, 1.75-1.71, 1.66-1.55, 1.48, 0.73, 0.63-0.54, 0.29-0.24 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 164.0, 161.2, 129.8, 123.7, 123.6, 123.5, 118.8, 118.7, 118.6, 118.5, 110.7, 106.1, 105.9, 80.9, 47.1, 43.7, 43.6, 30.6, 29.1, 28.8, 28.3, 26.2, 25.7, 24.4, 22.0, 13.0, 12.9, 4.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3286, 2953, 2924, 2868, 2854, 1701, 1667, 1668, 1611, 1593, 1557, 1488, 1479, 1455, 1445, 1437, 1404, 1378, 1368, 1247, 1234, 1201, 1163, 1126 см^-1.

МС (EI) m/z 536, 463, 436, 339, 170, 114, 70.

При высоком разрешении, Найдено: 536.2876.

Пример 203. Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил-(R)-метил-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Выделяют 0.058 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 122-127^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.50, 7.60, 7.49, 7.30-7.17, 5.02, 4.31, 3.88, 2.61, 2.46, 1.73, 1.66-1.47, 1.45, 1.42, 0.72, 0.62-0.53, 0.28-0.25 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 170.8, 165.6, 164.1, 161.3, 142.2, 129.7, 129.6, 123.8, 123.7, 119.0, 118.7, 110.7, 106.0, 50.7, 43.8, 30.7, 29.1, 28.8, 28.2, 26.2, 25.8, 25.7, 22.1, 17.2, 12.9, 5.0, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3297, 2954, 2924, 2855, 1671, 1611, 1593, 1557, 1488, 1455, 1446, 1404, 1393, 1375, 1367, 1249, 1202, 1170, 1070 см^-1.

МС (EI) m/z 510, 437, 410, 366, 339, 311, 172, 146, 57.

При высоком разрешении, Найдено: 510.2743.

Пример 204. Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-амино]- 1-(R)(1H-имидазол-4-ил-метил)-3-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Выделено 0.196 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 175-179^oC (разложение).

¹H ЯМР (DMCO) δ 9.90, 7.59, 7.53-7.48, 7.13, 7.05-6.98, 6.81, 4.31, 3.36, 2.94-2.77, 1.85, 1.63, 1.53, 1.36, 1.27, 0.66, 0.40-0.36, 0.18, 0.10 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 170.4, 159.7, 155.3, 145.3, 138.5, 134.7, 127.8, 122.7, 118.7, 118.6, 116.9, 116.8, 116.7, 116.6, 111.1, 105.1, 78.2, 55.1, 44.6, 30.3, 29.7, 29.3, 28.7, 28.2, 26.0, 25.5, 22.0, 12.7, 6.6, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 3260, 3141, 3073, 2925, 2868, 2854, 1679, 1658, 1610, 1592, 1553, 1488, 1457, 1444, 1393, 1368, 1343, 1336, 1322, 1295, 1276, 1251, 1169 см^-1.

МС (EI) m/z 577, 576, 477, 110, 57.

При высоком разрешении, Найдено: 577.3058.

Пример 205. 1-Пиперидинпропанамид, N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-.

Выделено 0.117 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 157-162^oC (разложение).

¹H ЯМР (DMCO) δ 10.12, 7.51, 7,42, 7.11, 7.05, 3.35, 2.81, 2.62-2.53, 1.87, 1.61-1.37, 0.61, 0.38-0.32, 0.14, 0.09 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 169.1, 164.5, 160.5, 159.3, 151.0, 138.3, 127.5, 122.5, 118.3, 116,1, 112.0, 104.7, 53.5, 53.0, 44.5, 33.0, 30.0, 31.5, 29.1, 28.5, 25.8, 25.4, 24.5, 23.0, 22.0, 14.2, 12.6, 6.3, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 2992, 2949, 2923, 2854, 1658, 1610, 1591, 1557, 1488, 1458, 1443, 1428, 1403, 1377, 1366, 1353, 1341, 1337, 1318, 1295, 1279, 1269, 1254, 1225, 1210, 1126 см^-1.

МС (EI) m/z 478, 461, 449, 393, 283, 246, 98, 84.

При высоком разрешении, Найдено: 478.2820.

Пример 206. Бензамид, 4-хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-.

Выделено 0.157 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 234.5-237.5^oC (разложение).

¹H ЯМР (DMCO) δ 10.38, 10.22, 7.96, 7.73, 7.62, 7.59, 7.21, 7.12, 3.39, 2.55, 1.89-1.82, 1.63, 1.55, 1.45, 1.38, 0.74-0.69, 0.44-0.38, 0.26-0.21, 0.14-0.09 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 164.2, 163.8, 162.5, 160.1, 144.3, 138.4, 136.1, 133.7, 129.5, 128.3, 127.7, 122.9, 119.6, 117.8, 110.0, 105.8, 44.5, 30.2, 29.0, 28.5, 25.8, 25.2, 21.7, 12.4, 6.4, 3.6 м.д.

ИК (нуйол) 3283, 2954, 2924, 2855, 1674, 1640, 1615, 1596, 1587, 1557, 1443, 1435, 1404, 1210, 1196 см^-1.

МС (EI) m/z 477, 448, 338, 139, 111.

При высоком разрешении. Найдено: 477.1712.

Пример 207. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензацетамид.

Выделено 0.144 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 211-212^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, CD₃OD) δ 7.53, 7.37, 7.30, 7.20, 3.67, 3.43, 2.61, 2.53, 1.75, 1.62, 1.45, 0.71, 0.51, 0.28 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 169.0, 163.9, 163,4, 160.3, 144.5, 138.8, 136.2, 129.2, 128.3, 128.0, 126.5, 122.5, 118.4, 116.6, 110.2, 106.0, 44.6, 43.4, 30.3, 29.2, 28.7, 26.0. 25.4, 21.9, 12.5, 6.6, 3.8 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3255, 3104, 2954, 2923, 2869, 2854, 1676, 1654, 1618, 1594, 1560, 1455, 1440, 1404, 1216 см^-1
МС (EI) m/z 458, 457, 340, 264, 247, 91.

При высоком разрешении (FAB M+1). Найдено: 458.2308.

Пример 208. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-фенил-2-пропенамид.

Выделено 0.093 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 253-254^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, CD₃OD) δ 7.64, 7.57, 7.49, 7.31, 7.21, 6.60, 3.49, 2.55, 2.46, 1.68, 1.56, 1.40, 0.68, 0.48, 0.25 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 164.1, 163.4, 160.2, 144.7, 139.9, 138.9, 134.9, 129.8, 129.1, 128.1, 127.7, 122.7, 122.6, 118.5, 116.8, 110.2, 105.9, 44.6, 30.4, 29.2, 28.7, 26.0, 25.5, 21.9, 12.6, 6.6, 3.8, 0.2 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3080, 2952, 2924, 2855, 1680, 1661, 1644, 1629, 1611, 1591, 1560, 1460, 1450, 1441, 1434, 1401, 1368, 1216, 1199 см^-1.

МС (EI) m/z 469, 439, 338, 276, 263, 131, 103.

При высоком разрешении, Найдено: 469.2255.

Пример 209. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]бутанамид.

Выделено 0.148 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие.

Т.пл. 222-224^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, CD₃OD) δ 7.52, 7.41, 7.22, 3.56, 2.62, 2.52, 2.33, 1.78-1.44, 1.00, 0.73, 0.54, 0.35, 0.27 М.Д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 171.3, 164,7, 163.9, 160.1, 143.7, 138.0, 127.8, 122.5, 118.7, 117.4, 110.1, 106.0, 44.4, 30.4, 28.8, 28.3, 25.8, 25.2, 21.8, 18.5, 13.3, 12.2, 5.8, 3.3 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3280, 3252, 3226, 3197, 3152, 3102, 3081, 3042, 3023, 2952, 2922, 2868, 2854, 1677, 1654, 1616, 1595, 1561, 1480, 1458, 1448, 1405, 1377, 1367, 1359, 1218, 1203, 785 см^-1.

MC (EI) m/z 409, 380, 362, 339, 310, 216, 203, 146.

При высоком разрешении. Найдено: 409.2244.

Пример 210. Бензамид, N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]-4-фтор-.

Выделено 0.172 г указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 239-240^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, CD₃OD) δ 7.96, 7.63, 7.55, 7.29, 7.24, 7.19, 7.17, 3.49, 2.63, 2.56, 1.75, 1.64, 1.48, 0.75, 0.53, 0.30 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 165.7, 164.4, 164.1, 163.4, 160.2, 144.5, 138.6, 131.6, 130.5, 130.4, 127.8, 123.0, 119.8, 118,0, 115.4, 115.2, 110.2, 106.0, 44.7, 30.4, 29.2, 28.8, 26.0, 25.4, 21.9, 12.6, 6.6, 3.8 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3080, 3001, 2954, 2924, 2855, 1675, 1640, 1616, 1603, 1589, 1554, 1508, 1480, 1453, 1445, 1436, 1402, 1378, 1370, 1327, 1263, 1228, 1210, 1193, 1183, 1171, 1162, 1137, 852, 691 см^-1.

MC (EI) m/z 461, 433, 432, 268, 233, 220, 207, 123, 95.

При высоком разрешении, Найдено: 461.2007.

Пример 211. Бензамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта-[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-.

Выделено 0.136 г указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 217^oC.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 165.5, 164.2, 163.4, 160.2, 144.5, 138.8, 135,2, 131.5, 128.4, 127.7, 122.9, 119.8, 117.9, 110.3, 106.0, 44.7, 30.4, 29.2, 28.7, 26.0, 25.5, 21.9, 12.6, 6.7, 3.8 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3220, 2997, 2954, 2923, 2854, 1679, 1640, 1614, 1595, 1578, 1551, 1447, 1432, 1404, 1378, 1368, 1219, 1202, 1140, 692 см^-1.

MC (EI) m/z 443, 338, 250, 105, 77.

При высоком разрешении, Найдено: 443.2094.

Пример 212. 1-Нафталинкарбоксамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта-[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-.

Выделено 0.092 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 222-223^oC
¹³C ЯМР (DMCO) δ 167.3, 164.0, 163.4, 160.3, 144.6, 139.0, 135.1, 133.3, 130.1, 129.8, 128.4, 128.0, 127.0, 126.4, 125.5, 125.3, 125.1, 122.9, 119.2, 117.3, 110.2, 106.1, 44.7, 30.4, 29.3, 28.8, 26.0, 25.5, 22.0, 12.6, 6.7, 3.4 м.д.

ИК (нуйол) 3269, 3081, 2954, 2925, 2856, 1675, 1637, 1613, 1586, 1554, 1462, 1446, 1439, 1404, 1371, 1220, 1211, 1202, 781 см^-1.

MC (EI) m/z 493, 465, 464, 155, 127.

При высоком разрешении, Найдено: 493.2255.

Пример 213. Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4- илметил)-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир (Формула O-2). См. Схему O.

В 25 мл-овой двухгорлой круглодонной колбе с трубкой для подачи азота растворяют указанный в заголовке продукт по Примеру 199 (0.204 г) в 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Прибавляют гидроксибензтриазол (0.207 г) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография на 30 г силикагеля дает 0.255 г указанного в заголовке соединения и НОВТ. Смесь распределяют между хлороформом и насыщ. бикарбонатом натрия, и органический слой концентрируют с получением 0.221 г указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 160-165^oC (разложение).

¹H ЯМР (DMCO) δ 9.88, 7.58, 7.53-7.48, 7.14, 7.05-6.98, 6.81, 4.31, 3.35, 2.94-2.77, 1.85, 1.63, 1.53, 1.42-1.23, 1.36, 0.67, 0.41-0.37, 0.20, 0.10 м.д.

¹³C ЯМР (DMCO) δ 170.5, 159.7, 155.3, 145.0, 138.5, 134.7, 127.8, 122.6, 118.7, 118.6, 116.9, 116.8, 116.7, 116.6, 110.8, 105.4, 78.2, 55.1, 44.7, 30.3, 29.7, 29.3, 28.7, 28.2, 26.0, 25.5, 22.0, 12.6, 6.6, 3.9 м.д.

ИК (нуйол) 3292, 2996, 2952, 2923, 2868, 2855, 1705, 1661, 1660, 1610, 1592, 1553, 1488, 1459, 1442, 1427, 1393, 1375, 1368, 1342, 1336, 1294, 1280, 1269, 1253, 1231, 1170 см^-1.

MC (EI) m/z 653, 577, 576, 477, 340, 110, 57.

При высоком разрешении, Найдено: 577.3042.

Примеры 214 и 215.

Используя способы, описанные в Примере 196 выше, и соединения формулы P-1, полученные по Приготовлению 58 ниже (см. Схему P), получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению.

Пример 214. Карбаминовая кислота, [3-[[3-[циклопропил- (2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогепта[b] пиран-3-ил) метил]фенил]амино]-3-оксопропил] -, 1,1-диметиловый эфир (Формула P-2, где R₁ - 7-N-трет-ВОС-этиламин). См. Схему P.

Выделено 0.033 г указанного в заголовке соединения в виде белого пенистого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 116-122^oC (разложение).

¹H ЯМР (DMCO) δ 9.83, 7.52, 7.47, 7.13, 7.05, 6.84, 3.22-3.16, 2.59-2.50, 2.44, 1.84, 1.73, 1.59-1.50, 1.37, 1.25, 0.88-0.80, 0.69-0.63, 0.42-0.38, 0.20-0.08 м.д.

¹³С ЯМР (DMCO) δ 169.3, 163.0, 162.8, 155.6, 144.6, 138.7, 131.6, 127.8, 122.5, 118.4, 116.6, 113.1, 105.6, 77.7, 44.8, 36.8, 36.6, 33.2, 30.9, 28.3, 26.1, 24.2, 22.5, 12.4, 6.4, 4.0 м.д.

ИК (нуйол) 3303, 2953, 2919, 2867, 2855, 1666, 1611, 1593, 1552, 1513, 1489, 1456, 1406, 1392, 1376, 1367, 1275, 1251, 1192, 1169, 1138, 1070 см^-1.

MC (EI) m/z 519, 497, 496, 397, 326, 146, 57.

При высоком разрешении, Найдено: 497.2635.

Пример 215. 1H-Индол-1-пропанамид, N-[3-[циклопропил- (2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоцикло-гепта[b] пиран-3-ил) метил]фенил]-(Формула P-2, где R₁ - индол), См. Схему P.

Выделено 0.018 г указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта бежевого цвета.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 173-176^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.64, 7.49, 7.39, 7.32-7.09, 6.95, 6.48, 6.28, 4.59, 3.87, 2.83, 2.70, 2.46, 1.78, 1.67, 1.33-1.23, 0.72, 0.65-0.52, 0.23 м.д.

MC (EI) m/z 496, 367, 325, 324, 172, 144, 130.

При высоком разрешении, Найдено: 496.2369.

Пример 216. Карбаминовая кислота, [2-[[3-[циклопропил- (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран- 3-ил)метил] фенил] -(фенилметил)амино]-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир (Формула Q-2). См. Схему Q.

Используя способы, описанные в Примере 196 выше, и соединения формулы Q-1, полученные по Примеру 242 ниже, получают указанное в заголовке соединение.

Выделено 0.021 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 92-96^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.48, 7.33, 7.27, 7.18, 6.87, 5.68, 5.18, 4.71, 4.28-4.14, 3.62, 3.12, 2.59, 2.46, 1.76, 1.65, 1.66-1.48, 1.41, 0.87, 0.55-0.38, 0.00 м.д.

MC (EI) m/z 586, 486, 429, 338, 234, 92, 57.

При высоком разрешении, Найдено: 586.3044.

Приготовление 53. Этил-(3-аминокарбобензоксифенил)метанол.

Следуя общим способам по Приготовлениям 49-52 и внося несущественные изменения, но заменив на пропиофенон циклопропилфенилкетон, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 90-91^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.39-7.31, 7.28, 7.27-7.21, 7.02, 6.94, 5.18, 4.52, 2.31, 1.79-1.65, 0.88 м.д.

ИК (нуйол) 3423, 3252, 3088, 2959, 2925, 2873, 2856, 1694, 1601, 1565, 1449, 1281, 1258, 1233, 1170, 1059, 1044, 1024, 755, 697 см^-1.

Элементный анализ, найдено: C 71.58; H 6.70; N 4.80.

MC (EI) m/z 241, 212, 91.

Пример 217. Карбаминовая кислота, [3-[1-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] -пиран-3-ил)пропил] фенил]-, фенилметиловый эфир (Формула R-3), См. Схему R.

Используя способы, описанные в Примере 107 выше, и соединения формулы R-2, полученные по Приготовлению 53 выше, получают указанное в заголовке соединение.

Выделено 0.772 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой пены.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 78-83^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.38-7.20, 6.71, 5.90, 5.20, 4.31, 2.60, 2.43-2.33, 2.15, 2.05, 1.73, 1.70-1.25, 0.98 м.д,
¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 165.4, 163.8, 161.3, 142.9, 138.6, 135.8, 130.0, 129.5, 129.4, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 122.5, 117.6, 117.4, 110.4, 105.9, 67.0, 41.2, 30.6, 29.0, 28.8, 26.1, 25.7, 23.9, 22.0, 12.2 м.д.

ИК (нуйол) 3297, 2954, 2924, 2868, 2854, 1734, 1697, 1667, 1668, 1635, 1611, 1596, 1551, 1493, 1461, 1455, 1447, 1426, 1405, 1377, 1338, 1311, 1279, 1221, 1174, 1106, 1085, 1061, 740, 697 см^-1.

MC (EI) m/z 461, 417, 370, 194, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 461.2210.

Пример 218. 2H-Циклоокта[b] пиран-2-он, 3-[1-(3-аминофенил)- пропил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- (Формула R-4) См. Схему R.

D 100 мл-овой трехгорлой круглодонной колбе с обратным холодильником и трубкой для подачи азота к смеси указанного в заголовке соединения по Примеру 217 (0.85 г) в 15 мл циклогексане и 15 мл абсолютного этанола прибавляют 10% палладия на угле (0.5 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтруют через Целит, промывают этанолом (EtOH) и концентрируют с получением 0.57 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 70-77^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.20-7.15, 6.82, 6.71, 6.60, 4.27, 2.60, 2.45-2.33, 2.15-2.05, 2.02-1.90, 1.74, 1.67-1.22, 1.00 м.д.

¹³С ЯМР (DMCO) δ 164.8, 163.0, 160.5, 145.7, 139.4, 128.9, 119.9, 118.1, 117.6, 110.1, 104.1, 40.9, 30.3, 29.2, 28.7, 25.9, 25.4, 23.3, 21.8, 12.6 м. д.

MC (EI) m/z 327, 312, 298, 284, 270, 134.

При высоком разрешении, Найдено: 327.1843.

Пример 219. Карбаминовая кислота, [3-[[3-[1-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)пропил] фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир (Формула R-6). См. Схему R.

Используя способы, описанные в Примере 196, и указанный в заголовке продукт по Примеру 218, получают указанное в заголовке соединение.

Выделено 0.35 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 106-111^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.12, 7.54, 7.30-7.14, 4.28, 3.45, 2.58, 2.45, 2.16-2.05, 1.72, 1.58-1.43, 0.97 м.д.

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 169.9, 165.4, 161.3, 156.4, 143.0, 138.4, 129.7, 129.3, 123.4, 118.9, 118.6, 110.5, 105.8, 41.3, 37.4, 36.4, 30.7, 29.0, 28.8, 28.3, 26.1, 25.7, 23.9, 22.9, 22.0, 12.7 м.д.

ИК (нуйол) 3306, 2954, 2925, 2870, 2855, 1673, 1611, 1593, 1555, 1509, 1490, 1461, 1455, 1445, 1404, 1376, 1367, 1280, 1249, 1234, 1197, 1171 см^-1
MC (EI) m/z 498, 425, 398, 381, 369, 327, 298, 57.

При высоком разрешении. Найдено: 498.2728.

Пример 220. Пропанамид, 3-амино-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта-[b]пиран-3-ил)пропил]фенил-.

Метанол прибавляют к смеси указанного в заголовке продукта по Примеру 219 (0.208 г) и эфирную HCl (5 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0.0184 г указанного в заголовке продукта соединения в виде не совсем белой пены.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 125-130^oC (разложение).

¹H ЯМР (ДМСО) δ\ 10.49, 10.11, 7.93, 7.47, 7.34-6.98, 4.23-4.12, 3.07-2.99, 2.70, 2.61-2.51, 2.17, 2.00, 1.61, 1.53, 1.43, 1.35, 0.81 м.д.

¹³C ЯМР (ДМСО) δ 168.0, 164.5, 162.9, 160.2, 144.5, 138.3, 127.8, 122.8, 118.6, 116.6, 109.9, 104.3, 51.6, 34.8, 33.0, 30.1, 29.0, 28.5, 25.8, 25.2, 23.1, 21.7, 12.4 м.д.

ИК (нуйол) 3235, 3181, 3132, 3050, 2923, 2867, 2855, 2735, 1666, 1631, 1611, 1595, 1552, 1489, 1462, 1445, 1406, 1377, 1260, 1243, 1223, 1200, 1172, 1107 см^-1.

Пример 221. Бензолсульфонамид, -хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)пропил]фенил]- (Формула R-5, где R₁ - Cl). См. Схему R.

В 10 мл-овую одногорлую грушевидную колбу с трубкой для подачи азота помещают соединение формулы R-4 по Примеру 218 (0.050 г), 4-хлорбензолсульфонилхлорид (0.032 г) и 3 мл метиленхлорида (CH₂Cl₂). Прибавляют пиридин (24 мл и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16.5 ч. Колоночная хроматография сырой реакционной смеси на 25 г силикагеле дает 0.057 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 108-111^oC.

¹H ЯМР (ДМСО) δ 10.48, 10.23, 7.70, 7.57, 7.12-7.06, 6.99, 6.81, 4.07-4.01, 2.57-2.54, 2.18-2.05, 1.97-1.88, 1.63-1.54, 1.43-1.36, 0.75 м.д.

¹³С ЯМР (ДМСО) δ 164.7, 162.9, 160.5, 145.3, 138.4, 137.7, 137.0, 129.3, 128.7, 128.5, 123.8, 119.7, 117.9, 110.0, 104.2, 41.0, 30.6, 29.2, 28.8, 25.9, 25.4, 23.2, 21.8, 12.5 м.д.

ИК (нуйол) 3256, 2954, 2924, 2869, 2854, 1661, 1634, 1559, 1478, 1462, 1407, 1335, 1188, 1167, 1158, 1085, 760 см^-1.

MC (EI) m/z 501, 486, 472, 444, 326, 307, 284, 153.

При высоком разрешении, Найдено: 501.1377.

Пример 222. Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10 -гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил] фенил]- (Формула R-5, где R₁ - CN). См. схему R.

Используя способы, описанные в примере 221 выше, получают указанное в заголовке соединение.

Выделено 0.050 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 108 - 111^oC.

¹H ЯМР (ДМСО) δ 10.46, 10.39, 7.98, 7.84, 7.13 - 7.08, 7.01, 6.83, 4.05 - 4.00, 2.56 - 2.54, 2.11 - 2.07, 1.99 - 1.86, 1.63 - 1.53, 1.43 - 1.28, 0.74 м.д.

¹³C ЯМР (ДМСО) δ 164.7, 162.9, 160.5, 145.4, 143.6, 136.5, 133.4, 128.6, 127.5, 124.2, 120.1, 118.3, 117.7, 115.3, 110.0, 104.1, 40.9, 30.4, 29.2, 28.8, 25.9, 25.5, 23.2, 22.2, 21.8, 12.5 м.д.

ИК (нуйол) 2954, 2924, 2869, 2855, 1667, 1558, 1464, 1405, 1198, 1182, 1167, 1091 см^-1.

MC (EI) m/z 492, 477, 463, 435, 326, 166, 153, 102.

При высоком разрешении. Найдено: 492.1719.

Пример 223. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]-N'-этил- мочевина (Формула S-2, где R₁ - этил). См. схему S.

В прокаленную 10 мл-овую двугорлую колбу в атмосфере азота прибавляют по каплям этилизоцианат (0.021 г) к соединению формулы S-1, полученному по примеру 164 выше, (0.100 г) в 1 мл CH₃CN. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, и затем твердый продукт собирают фильтрацией с получением 0.075 г указанного в заголовке соединения.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 215^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃, CD₃OD) δ 7.40, 7.18, 7.10, 3.48, 3.23, 2.62, 2.53, 1.74, 1.63, 1.47, 1.15, 0.72, 0.52, 0.29) м.д.

¹³C ЯМР (ДМСО) δ 163.9, 163.4, 160.2, 155.2, 144.3, 140.1, 128.0, 120.3, 116.9, 115.2, 110.1, 106.1, 44.7, 34.0, 30.3, 29.2, 28.7, 26.0, 25.4, 21.9, 15.6, 12.6, 6.6, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 2954, 2924, 2868, 2853, 1682, 1660, 1631, 1595, 1562, 1535, 1461, 1453, 1448, 1408, 1252, 1220, 1202, 692 см^-1.

MC (EI) m/z 365, 337, 336, 324, 233, 207, 172.

При высоком разрешении (FAB), Найдено: 411.2293.

Пример 224. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'- фенил-мочевина (Формула S-2, где R₁ - фенил). См. схему S.

Используя способы, описанные в примере 223 выше, получают указанное в заголовке соединение.

Выделено 0.197 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 214 - 215^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃, CD₃OD) δ 7.43, 7.31 - 7.13, 7.03, 3.47, 2.62, 2.55, 1.75, 1.64, 1.48, 0.73, 0.52, 0.29 м.д.

¹³C ЯМР (ДМСО) δ 163.9, 163.3, 160.2, 152.5, 144.6, 139.8, 139.3, 128.8, 128.1, 121.8, 121.2, 118.1, 117.4, 115.6, 110.1, 106.0, 44.7, 30.3, 29.2, 28.7, 26.0, 25.5, 22.0, 12.6, 6.6, 3.8 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3360, 2953, 2924, 2855, 1660, 1630, 1596, 1562, 1548, 1446, 1409, 1237, 1220, 1199, 694 см^-1.

MC (EI) m/z 459, 458, 366, 340, 265, 247, 94.

Пример 225. [3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси -2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -, фениловый эфир карбаминовой кислоты (Формула T-2, где R₁ - фенил). См. схему T.

В прокаленную 10 мл-овую двугорлую колбу в атмосфере азота при 0^oC прибавляют по каплям фенилхлорформиат (0.092 г) к соединению формулы T-1, полученному по примеру 164 выше, (0.200 г) в 2.3 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 3.5 час, нагревают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток обрабатывают в 5 мл толуола и концентрируют 3 раза. Колоночная хроматография на 25 г силикагеля дает 0.161 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 208 - 209^oC (разложение)
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.58, 7.43 - 7.30, 7.28, 6.54, 3.93, 2.60, 2.44, 1.73, 1.58 - 1.41, 0.78 - 0.69, 0.64 - 0.52, 0.31 - 0.24 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.6, 164.1, 161.3, 151.5, 150.4, 142.4, 138.0, 129.8, 129.3, 125.6, 123.3, 121.5, 118.1, 117.5, 110.7, 105.9, 43.8, 30.6, 29.1, 28.7, 26.1, 25.7, 22.1, 13.0, 5.0, 3.8 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3325, 2951, 2925, 2868, 2854, 1742, 1668, 1654, 1614, 1596, 1559, 1538, 1492, 1464, 1456, 1439, 1293, 1248, 1228, 1202, 1166, 691 см^-1.

MC (EI) m/z 459, 365, 337, 233, 220, 207, 94.

При высоком разрешении, Найдено: 459.2051.

Пример 226. [3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси -2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -, этиловый эфир карбаминовой кислоты (Формулы T-2, где R₁ - этил). См. схему T.

Используя способы, описанные в примере 225 выше, получают указанное в заголовке соединение.

Выделено 0.186 г указанного в заголовке соединения в виде белого образца.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 162^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.48, 7.38, 7.28, 7.15, 6.71, 6.50, 4.21, 3.91, 2.61, 2.44, 1.73, 1.57 - 1.35, 1.30, 0.74, 0.58, 0.27 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.6, 164.1, 161.2, 153.4, 142.3, 138.6,0 129.7, 122.7, 117.9, 117.4, 110.7, 106.0, 61.1, 43.8, 30.6, 29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.0, 14.4, 13.0, 4.9, 3.8 м.д.

ИК (Минеральное масло) 3293, 3258, 3219, 3207, 3146, 3099, 3081, 2995, 2954, 2923, 2855, 1679, 1647, 1614, 1598, 1558, 1482, 1464, 1447, 1440, 1405, 1378, 1368, 1359, 1303, 1251, 1214, 1199, 1187, 1172, 1071 см^-1.

MC (EI) m/z 411, 383, 370, 336, 259, 233, 207, 205, 172, 144
При высоком разрешении, Найдено: 411.2056.

Пример 227. 2H-Циклоокта[b] пиран-2-он, 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)- (Формула U-3, где R₁ - изопропил). См. схему U.

Используя способы, описанные в примере 107 выше, и указанное в заголовке приготовления 54 ниже соединение, получают указанное в заголовке соединение.

Выделено 0.493 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 214 - 216^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.46, 7.32, 7.23, 6.02, 3.94, 2.86 - 2.79, 2.58, 2.47 - 2.40, 1.73 - 1.71, 1.59 - 1.54, 1.48 - 1.46, 1.41 - 1.39, 0.98, 0.97 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.3, 163.5, 161.3, 142.2, 129.0, 128.2, 126.8, 110.0, 106.4, 48.5, 30.8, 29.2, 28.9, 28.3, 26.3, 25.8, 22.2, 22.1, 21.0 м. д.

ИК (нуйол) 2955, 2925, 2867, 2855, 1658, 1632, 1621, 1541, 1454, 1409, 1211, 1185, 1169 см^-1.

Приготовление 54. 2-Метил-1-фенил-1-пропанол (Формула U-2, где R₁ - изопропил). См. Схему U.

В 500 мл-овую трехгорлую круглодонную колбу трубкой для подачи азота помещают изобутирофенон (7.5 мл) и 90 мл этанола. Прибавляют боргидрид натрия (7.6 г) тремя порциями и полученную смесь перемешивают в течение 5 дней при 25^oC. Реакционную смесь затем охлаждают на ледяной бане и прибавляют по каплям в течение более 1 часа 100 мл 10% соляной кислоты( HCl). После перемешивания в течение дополнительного часа реакционную смесь экстрагируют тремя 100 мл-овыми порциями метиленхлорида (CH₂Cl₂). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния (MgSO₄), фильтруют и концентрируют с получением 6.768 г бесцветного масла. Колоночная хроматография на 100 г силикагеля дает 6.601 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.35-7.24, 4.32, 1.98, 1.97-1.91, 0.98, 0.78 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 143.51, 128.0, 127.2, 126.4, 79.9, 35.1, 18.8, 18.1 м. д.

ИК (чистый) 3404, 2960, 2931, 2908, 2894, 2872, 1469, 1453, 1034, 1022, 760, 750, 740, 701 см^-1.

МС (EI) m/z 150, 107, 79, 77.

Пример 228. (+)-(R)-3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-цикло[b]пиран-2-он.

Указанное в заголовке соединение по Примеру 107 выделяют с помощью HPLC, как описано в Примере 247, с использованием 2.0х25 см Chiralcel OD в качестве стационарной фазы и 4% этанола и 0.1% уксусной кислоты в гексане в качестве подвижной фазы (16 мл/мин).

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 24.1 мин.

Элементный анализ, Найдено: C 77.34; H 7.80.

Пример 229. (-)-(S)-3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-цикло[b]пиран-2-он.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 107 как описано в Примере 228 выше.

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 33.6 мин.

Элементный анализ. Найдено: C 77.74; H 7.62.

Пример 230. (R или S)-3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9- тетрагидро-4-гидрокси-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 112 с помощью HPLC, как описано в Примере 247, с использованием 2.0х25 см Chiralcel OD в качестве стационарной фазы и 4.5% этанола и 0.2% уксусной кислоты в гексане в качестве подвижной фазы (16 мл/мин).

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 20.5 мин.

Пример 231. (R или S)-3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9- тетрагидро-4-гидрокси-циклогепта[b]пиран-2(5H)-он.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 112, как описано в Примере 230 выше.

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 27.4 мин.

Пример 232. 3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Следуя общему способу по Примеру 121, и внося несущественные изменения, заменив на указанное в заголовке соединение по Примеру 228 (0.268 г) 3-(циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он, получают 0.085 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.51, 7.37, 7.29, 6.18, 6.16, 4.05, 3.99, 2.93-2.90, 2.76-2.65, 2.18-2.10, 2.01-1.94, 1.78-1.61, 1.54-1.41, 1.37-1.27, 1.22-1.13, 0.97-0.83, 0.77-0.73, 0.63-0.58, 0.29-0.26 м.д.

МС (EI) m/z 366, 338, 325, 275, 131, 91.

При высоком разрешении, найдено: 366.2200.

Пример 233. 3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 232 с помощью HPLC, как описано в Примере 247, с использованием 2.0х25 см Chiralcel OD в качестве стационарной фазы и 1.5% этанола и 0.2% уксусной кислоты в гексане в качестве подвижной фазы (16 мл/мин).

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 16.4 мин.

Пример 234. 3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 232 как описано в Примере 233 выше.

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 18.4 мин.

Пример 235. 3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Следуя общему способу по Примеру 121, и внося несущественные изменения, заменив на указанное в заголовке соединение по Примеру 229 (0.230 г) 3-(циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он, получают 0.081 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.53-7.50, 7.37, 7.29, 6.18, 6.16, 4.05, 3.99, 2.96-2.93, 2.79-2.73, 2.18-2.10, 2.01-1.94, 1.78-1.61, 1.43-1.22, 1.19-1.28, 0.97-0.86, 0.78-0.69, 0.63-0.58, 0.52-0.50, 0.29-0.15 м.д.

МС (EI) m/z 366, 338, 325, 275, 131, 91.

При высоком разрешении, найдено: 366.2200.

Пример 236. 3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 235 с помощью HPLC, как описано в Примере 247, с использованием 2.0х25 см Chiralcel OD в качестве стационарной фазы и 4.5% этанола и 0.2% уксусной кислоты в гексане в качестве подвижной фазы (16 мл/мин).

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 14.7 мин.

Пример 237. 3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он.

Указанное в заголовке соединение по Примеру 235 отделяют как описано выше в Примере 236.

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 20.9 мин.

Пример 238. Карбаминовая кислота, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 200 с помощью HPLC, как описано в Примере 247, с использованием 1.0х25 см Whelk-01 в качестве стационарной фазы и 15% этанола и 0.1% уксусной кислоты в гексане в качестве подвижной фазы (5 мл/мин).

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 15.0 мин.

Пример 239. Карбаминовая кислота, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Указанное в заголовке соединения по Примеру 200 отделяют как описано выше в Примере 238.

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 19.6 мин.

Пример 240. Карбаминовая кислота, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)-метил] фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4- илметил)-2-оксоэтил]-, 1,1-диметиловый эфир.

Выделяют указанное в заголовке соединение по Примеру 213 с помощью HPLC, как описано в Примере 247, с использованием 2.0x25 см Chiralpak AD в качестве стационарной фазы и 8% этанола и 0.1% уксусной кислоты в гексане в качестве подвижной фазы (12 мл/мин).

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 125 мин.

Пример 241. Карбаминовая кислота, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил] амино] -1-(S)-(1H-имидазол- 4-илметил)-2-оксоэтил] -, 1,1-диметилэтиловый эфир.

Указанное в заголовке соединения по Примеру 213 отделяют как описано выше в Примере 240.

Физические характеристики следующие:
Время удерживания указанного в заголовке соединения было 152 мин.

Пример 242. 3-[Циклопропил-[3-[(фенилметил)амино]фенил]метил]- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он (Формула BB-2, где R₆₂ - бензил). См. Схему BB.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 164 формулы II-I (100 мг) и бензальдегид в этаноле (6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в метаноле (6 мл), обрабатывают цианборгидридом натрия (15 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят водой, разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле и получением 93 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.1-7.4, 6.88, 6.75, 6.6, 6.37, 4.3, 3.9, 2.6, 2.4, 1.7, 1.2-1.8, 0.6, 0.2 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166, 164.2, 160.9, 142.4, 138.8, 130.1, 128.5, 127.3, 127.1, 116.2, 112.0, 111.9, 110.8, 106.2, 48.0, 43.6, 30.54, 29.1, 28.7, 26.1, 25.7, 21.9, 12.8, 4.6, 3.7 м.д.

МС (EI): 429, 338, 303, 277, 236, 222, 209, 144, 132, 91.

HRMC: 429.2309.

TCX (силикагеле GF): R_f=0.24 40% этилацетат в гексане.

Пример 243. 3-[Циклопропил-[3-[(2-фенилэтил)амино] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула BB-2, где R₆₂ - фенилэтил). См. Схему BB.

Используя способы, аналогичные описанным выше в Примере 242, получают из указанного в заголовке соединения по Примеру 164 и фенилацетальдегида указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.1-7.4, 6.9, 6.7, 6.5, 6.4, 3.9, 3.4, 2.9, 2.6, 2.4, 1.2-1.7, 0.6, 0.25 м.д.

МС (EI): 443, 352, 200, 158, 143, 130, 117,0 105, 91, 55.

HRMC: 443.2460.

TCX (силикагель GF): R_f=0.24 40% этилацетат в гексане.

Пример 244. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил) метил]фенил]-N-(фенилметил)-бензосульфонамид (Формула BB-3, где R₆₁ - обозначает фенил, R₆₂ - бензил). См. Схему BB.

Раствор указанного в заголовке продукта по примеру 242 (30 мг), бензолсульфонилхлорида (9 мл) и пиридина (20 мл) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор затем разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют, концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с получением 32 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.6, 7.5, 7.2-7.3, 7.0, 6.9, 6.2, 4.7, 3.8, 2.6, 2.4, 1.7, 1.1-1.8, 1.1, 0.5, 0.4, 0.04 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166, 164, 160, 142, 139, 138, 135, 132, 129, 128.8, 128.5, 128.3, 127.9, 127.5, 111, 106, 55, 43, 30.5, 29.0, 28.7, 26.1, 25.7, 21.9, 12.8, 4.6, 3.7 м.д.

MC (EI): 569, 541, 428, 302, 276, 234, 207, 91,44.

HRMC: 569.2227.

TCX (силикагель GF): R_f=0.38 40% этилацетат в гексане.

Пример 245. N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил)фенил]-N-(фенилметил) метансульфонамид (Формула BB-3, где R₁₆ - метил, R₆₂ - бензил). См. Схему BB.

Используя способы, аналогичные описанным выше, и исходя из указанного в заголовке соединения по Примеру 243 и метансульфонилхлорида, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС (EI): 507, 479, 428, 302, 276, 233, 220, 207, 91.

HRMC: 507.2070
TCX (силикагель GF): R_f=0.10 40% этилацетат в гексане.

Пример 246. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-(2-фенилэтил)-бензолсульфонамид (Формула BB-3, где R₆₁ - фенилэтил, R₆₂ - фенил). См. Схему BB.

Используя способы, аналогичные описанным выше, исходя из указанного в заголовке соединения по Примеру 243 и бензолсульфонилхлорида, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт,
МC (EМI): 583, 492, 442, 351, 322, 158, 143, 91, 77.

HRMC: 583.2398.

TCX (силикагель GF): R_f=0.22 40% этилацетат в гексане.

Пример 247. (-)-3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула AA-2) и (+)-3[(3-аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он (Формула AA-5). См. Схему AA.

Имеющийся раствор указанного в заголовке соединения по Примеру 119 (9 мг/мл) в 35% изопропаноле в гексане хроматографируют на 1.0 X 25 см (RE) Whelk-O 1 (Regis Technologies, Bc. Morton Grove, IL 60053) колонке 5 мл на одно введение с использованием автоматической хроматографической системы. Элюент контролируют при 310 нм и подходящие фракции из нескольких введений объединяют и концентрируют в вакууме с получением снежно-белых твердых продуктов. Фракции из ряда введений анализируют на 0.46 Х 25 см (R,R) Whelk-01 с тем же растворителем при 1.0 мл/мин. Первому пику на 1.0 см колонке соответствует (R_t 15.1 мин, k = 3.03 на 0.46 см колонке, [α] = +49^o (c = 3.6 г/мл метанол), > 95% чистоты и последнему пику (R_t = 26.5 мин, k = 5.64, а = 1.86 на 0.46 см колонке, [α] = -49^o (с = 3.1 г/мл метанол), > 95% чистоты).

Пример 248. (-)-3-[Циклопропил-[3-амино]фенил]метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула AA-3) См. Схему AA.

Смесь первого указанного в заголовке соединения ([α] = -49^o) Примера 247 (650 мг) и 10% палладия на угле (350 мг) в циклогексене (25 мл) нагревают при 100^oC в течение 4 час, охлаждают, разбавляют этилацетатом (50 мл), фильтруют через целит, промывая фильтровальную лепешку этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с получением 366 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.2, 7.0, 6.8, 6.6, 3.8, 2.6, 2.4, 1.8, 1.2-1.6, 0.7, 0.6, 0.3 м.д.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.16 40% этилацетат в гексане.

[α] = -65^o (c = 0.0016 г/мл метанол), > 95% чистоты.

Пример 249. (+)-3-[Циклопропил-[3-амино] -5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула АА-6). См. Схему АА.

Смесь второго указанного в заголовке соединения ( [α] = +49^o) Примера 247 (800 мг) и 10% палладий на угле (400 мг) в циклогексене (25 мл) нагревают при 100^oC в течение 4 час, охлаждают, разбавляют этилацетатом (50 мл), фильтруют через целит, промывая фильтровальную лепешку этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с получением 460 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCL₃) δ 7.2, 7.0, 6.8, 6.6, 3.8, 2.6, 2.4, 1.8, 1.2-1.6, 0.7, 0.6, 0.3 м.д.

ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.16 40% этилацетат в гексане. [α] = +67 (с = 0.0016 г/мл метанол), > 95% чистоты.

Пример 250. (-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-бензолсульфонамид (Формула AA-4, где R₆₀ - 4-хлорфенил). См. Схему АА.

Раствор указанного в заголовке соединения Примера 248 (50 мг), пиридина (25 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида (33 мг) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с получением 53 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого продукта. Часть продукта кристаллизуют из дихлорметана и гексана.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCL₃) δ 7.6, 7.4, 7.2, 7.1, 7.0, 6.5, 3.8, 2.6, 2.5, 1.3-1.8, 0.7, 0.6, 0.4, 0.15 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166, 164.4, 161.6, 143.1, 139.4, 138, 136.8, 129.8, 129.2, 128.7, 125.1, 121.1, 120.3, 110.8, 105.9, 44.0, 30.8, 29.2, 28.9, 26.2, 25.8, 22.2, 12.9, 4.6, 3.7 м.д.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.18 40% этилацетат в гексане.

Пример 251. (+)-4-Хлор-N-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамид (Формула АА-7, где R₆₀ - 4-хлорфенил). См. Схему AA.

Раствор указанного в заголовке соединения Примера 249 (50 мг), пиридина (25 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида (33 мг) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с получением 63 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.6, 7.4, 7.2, 7.1, 7.0, 6.5, 3.8, 2.6, 2.5, 1.3-1.8, 0.7, 0.6, 0.4, 0.15 м.д.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.18 40% этилацетат в гексане.

[α] = +28^o (c= 0.0019 г/мл метанол), > 95% чистоты.

Пример 252. (-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b] пиран-3-метил] фенил] -4-фтор-бензолсульфонамид (Формула АА-4, где R₆₀ (обозначает 4-фторфенил:)
Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 248 (50 мг), пиридина (25 мл) и 4-фторбензолсульфонилхлорида (34 мг) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с получением 55 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 204-206^oC.

¹H ЯМР (CDCL₃) δ 7.7, 6.9-7.3, 3.8, 2.6, 2.4, 1.7, 1.3-1.6, 0.7, 0.6, 0.4, 0.1.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.19 40% этилацетат в гексане.

[α] = -66 (c = 0.0019 г/мл метанол), > 95% чистоты.

Пример 253. (+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4-фтор-бензолсульфонамид (AA-7, где R₆₀ - 4-фторфенил). См. Схему AA.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 249 (50 мг) пиридина (25 мл) и 4-фторбензолсульфонилхлорида (35 мг) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с получение 50 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.7, 6.9-7.3, 3.8, 2.6, 2.4, 1.7, 1.3-1.6, 0.7, 0.6, 0.4, 0.1.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.40% этилацетат в гексане.

[α] = +68 (с = 0.0020 г/мл метанол), > 95% чистоты.

Пример 254. (-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро -4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-1- метил-1H-имидазол-4-сульфонамид (Формула AA-4, где R₆₀ - 1-метил-1H-имидазол). См. Схему AA.

Раствор указанного в заголовке продукта Примера 248 (50 мг), пиридина (30 мл) и 1-метилимидазол-3-сульфонилхлорида (30 мг) в дихлорметане (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.7, 6.9-7.3, 3.8, 2.6, 2.4, 1.7, 1.3-1.6, 0.7, 0.6, 0.4, 0.1.

ТСХ (силикагель GF): R_f= 0.11 50% этилацетат в гексане.

Пример 255. (-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-бензолсульфонамид (Формула АА-4, где R₆₀ - 4-цианофенил). См. Схему АА.

Раствор указанного в заголовке продукта Примера 248 (66 мг), пиридина (32 мг) и 4-цианобензолсульфонилхлорида (45 мг) в дихлорметане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с использованием 50% этилацетат в гексане с получением 75 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

МС (EI): 504, 475, 338, 310, 233, 207, 195, 186, 153, 144, 130, 117, 102, 91, 55.

HRMC: 504.1715.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (5% метанол в хлороформе).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.85-7.82, 7.75-7.69, 7.35, 7.19-7.11, 6.95-6.93, 3.47-3.43, 2.64-2.59, 2.55-2.51, 1.73-1.62, 1.46-1.26, 0.63-0.61, 0.51-0.48, 0.26-0.23, 0.15-0.11 м.д.

[α] = -87^o (c=0.24 метанол).

Пример 256. (-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -8- хинолинесульфонамид (Формула AA-4, где R₆₀ - 8-хинолинил). См. Схему AA.

Раствор указанного в заголовке продукта Примера 248 (66 мг), пиридина (32 мл) и 8-хинолинесульфонилхлорида (50 мг) в дихлорметане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле, сначала 50% этилацетатом в гексане, затем 100% этилацетатом с получением 74 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

МС (EI): 530, 513, 501, 489, 338, 310, 298, 233, 186, 158, 144, 129, 106, 77, 55, 41.

HRMC: 530.1889.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.7 в этилацетате.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.31-8.25, 8.02-7.99, 7.62-7.52, 7.10-6.95, 3.71-3.68, 2.61-2.57, 2.42-2.38, 1.73, 1.54-1.43, 1.25-1.12, 0.97-0.85, 0.47-0.44, 0.32-0.29, 0.09-0.11.

[α] = -18^o (c=0.16 метанол).

Примеры 257-258. Используя способы, аналогичные описанным выше в Примере 256, и с использованием подходящего сульфонилхлорида, получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению.

Пример 257. (-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-[(E)]- этенсульфонамид (Формула AA-4, где R₆₀ - 2-фенил-[E]-этенил). См. Схему AA.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

МС (EI): 505, 477, 441, 338, 310, 248, 233, 207, 195, 186, 144, 132, 117, 103,
HRMC: 505.1924.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 258. (-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамид (Формула AA-4, где R₆₀ - фенил). См. Схему AA.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.76-7.73, 7.52-.741, 7.17, 6.99, 3.83, 3.80, 2.61, 2.46, 1.74, 1.58, 1.42, 0.6-0.5, 0.42, 0.2 м.д.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 259. (+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] бензолсульфонамид (Формула AA-7, где R₆₀ - 4-цианофенил). См. Схему AA.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 249 (66 мг), пиридина (32 мл) и 4-цианобензолсульфонилхлорида (45 мг) в дихлорметане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле 50% этилацетатом в гексане с получением 72 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 504.170.

МС (EI): 504, 476, 338, 310, 233, 220, 207, 195, 186, 153, 144, 130, 117, 102, 55.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (5% метанол в хлороформе).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.85-7.82, 7.75-7.69, 7.35, 7.19-7.11, 6.95-6.93, 3.47-3.43, 2.64-2.59, 2.55-2.51, 1.73-1.62, 1.46-1.26, 0.63-0.61, 0.51-0.48, 0.26-0.23, 0.15-0.11 м.д.

Примеры 260-161.

Используя способы, аналогичные описанным выше в Примере 259 и с использованием подходящего сульфонилхлорида, получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению.

Пример 260. (+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8- хинолинсульфонамид (Формула AA-7, где R₆₀ - 8-хинолинил). См. Схему AA.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.7 (100% этилацетат).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.31-8.25, 8.02-7.99, 7.62-7.52, 7.10-6.95, 3.71-3.68, 2.61-2.57, 2.42-2.38, 1.73, 1.54-1.43, 1.25-1.12, 0.97-0.85, 0.47-0.44, 0.32-0.29, 0.09 до 0.11.

Пример 261. (+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- фенил-[(E)] -этенсульфонамид (Формула AA-7, где R₆₀ - 2-фенил-[E]-этенил). См. Схему AA.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 505.1914.

МС (EI): 505, 477, 441, 338, 310, 233, 220, 207, 195, 186, 144, 130, 117, 103, 77.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 262. 4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид. См. Схему Z.

Раствор указанного в заголовке продукта Примера 164 (660 мг), пиридина (320 мл) и 4-цианобензолсульфонилхлорида (440 мг) в дихлорметан (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь упаривают до объема 5 мл и хроматографируют на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (641 мг) в виде белого аморфного твердого продукта. Этот аморфный твердый продукт, с другой стороны, кристаллизуют из ацетона:гексана с получением 499 мг.

Физические характеристики следующие:
Белый твердый продукт т.пл.: 183-183.5^oC
Элементный анализ: Найдено C 66.76, H 5.68; N 5.38; S 6.30.

МС (EI): 504, 476, 463, 338, 309, 233, 220, 207, 195, 186, 153, 144, 130, 117, 102.

HRMC: 504.1710.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 в 50% этилацетате в гексане.

Пример 263. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-8-хинолинсульфонамид См. Схему Z.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 164 (32 мг), пиридина (16 мл) и 8-хинолинсульфонилхлорида (25 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с использованием 50% этилацетата в гексане и затем 100% этилацетатом в качестве элюента с получением указанного в заголовке продукта соединения (32 мг) в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

МС (EI): 530, 513, 501, 338, 310, 298, 233, 212, 186, 176, 158, 144, 129, 91, 55.

HRMC: 530.1882.

TCX (силикагель GF): R_f = 0.7 в этилацетате.

Пример 264. 4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 4-хлорфенил). См. Схему Z.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 164 (40 мг), пиридина (20 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида (25 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (50 мг) в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.6, 7.4, 7.2, 7.1, 7.0, 6.5, 3.8, 2.6, 2.5, 1.3-1.8, 0.7, 0.6, 0.4, 0.15 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 166, 164.4, 161.6, 143.1, 139.4, 138, 136.8, 129.8, 129.2, 128.7, 125.1, 121.1, 120.3, 110.8, 105.9, 44.0, 30.8, 29.2, 28.9, 26.2, 25.8, 22.2, 12.9, 4.6, 3.7 м.д.

MC (EI): 513, 485, 338, 309, 233, 207, 195, 186, 144, 130, 117.

HRMC: 513.1371.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.55 в 50% этилацетате в циклогексане.

Примеры 265-313.

Используя способы, аналогичные описанные выше в Примере 264, и с использованием подходящего сульфонилхлорида (см. Схему Z), получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению.

Пример 265. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]-4- (1,1-диметилэтил)бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт,
MC (EI): 535, 507, 338, 310, 233, 207, 185, 144, 117, 91, 55.

HRMC: 535.2389
ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.32 (40% этилацетат в гексане)
Пример 266. N-[3-[Циклопропил(3,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]-2- нафталинсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт,
MC (EI): 529, 501, 338, 309, 233, 207, 185, 144, 127.

HRMC: 529.1929
ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.13 (40% этилацетат в гексане)
Пример 267. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- (трифторметил)бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт,
MC (EI): 547, 519, 508, 338, 233, 220, 207, 186, 144.

HRMC: 547.1637
ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.30 40% этилацетат в гексане.

Пример 268. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил-4-фтор- бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт,
MC (EI): 497, 469, 456, 338, 309, 233, 207, 186, 144, 95.

HRMC: 497.1666
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.20 40% этилацетат в гексане.

Пример 269. 3,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]- бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт,
MC (EI): 529, 501, 338, 233, 207, 185, 144, 127, 117, 55.

HRMC: 529.1930.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.25 40% этилацетат в гексане.

Пример 270. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1- нафталинсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт,
MC (EI): 547, 519, 338, 309, 233, 207, 186, 144, 130, 117, 55.

HRMC: 547.0979
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.32 40% этилацетат в гексане
Пример 271. 2,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-[b]пиран-3-ил)метил] фенил]золсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 547, 519, 338, 309, 233, 207, 195, 186, 144, 130, 117, 91, 55.

HRMC: 547.0987
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.28 40% этилацетат в гексане.

Пример 272. 4-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 557, 531, 338, 309, 233, 207, 195, 186, 144.

HRMC: 557.0863
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.23 40% этилацетат в гексане.

Пример 273. N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]-4-нитро-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
бледно-желтый аморфный твердый продукт
MC (EI): 524, 507, 495, 338, 309, 233, 220, 207, 185, 153, 144, 50.

HRMC: 524.1612
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.18 40% этилацетат в гексане.

Пример 274. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3- нитробензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 524, 507, 496, 338, 233, 220, 207, 144, 50.

HRMC: 524.1622
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.17 40% этилацетат в гексане.

Пример 275. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- оксибензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 509, 481, 338, 309, 233, 207, 171, 144, 132, 107, 77.

HRMC: 509.1869.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.10 40% этилацетат в гексане.

Пример 276. 4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино] сульфонил)бензойная кислота.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 523, 495, 476, 338, 233, 207, 194, 166, 144, 55.

HRMC: 523.1661,
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.13 40% этилацетат в гексане с 1% уксусной кислоты.

Пример 277. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4,6- триметилбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 521, 493, 338, 310, 233, 207, 186, 144, 132, 119.

HRMC: 521.2245.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.25 40% этилацетат в гексане.

Пример 278. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-2,3,4,5,6- пентафтор-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 569, 541, 528, 338, 233, 207, 186, 153, 144, 117.

HRMC: 569.1294.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.33 40% этилацетат в гексане.

Пример 279. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4-дифторбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 515, 487, 338, 309, 233, 207, 177, 144, 113, 55.

HRMC: 515.1574.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.38 40% этилацетат в гексане.

Пример 280. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 547, 519, 338, 309, 233, 207, 144, 130, 117, 55.

HRMC: 547.1641.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.35 40% этилацетат в гексане.

Пример 281. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фторбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 497, 469, 338, 309, 233, 207, 186, 144.

HRMC: 497.1671.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.28 40% этилацетат в гексане.

Пример 282. 4-Бутокси-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 551, 523, 508, 428, 338, 233, 207, 144, 91.

HRMC: 551.2347.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.43 40% этилацетат в гексане.

Пример 283. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -5- (диметиламино)-1-нафталинсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 572, 338, 207, 186, 170, 154, 144, 91.

HRMC: 572.2349.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.35 40% этилацетат в гексане.

Пример 284. 3,5-Дихлор-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] ] фенил]-2-гидроксибензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 563, 507, 428, 338, 310, 233, 207, 144, 91.

HRMC: 563.0940.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.27 40% этилацетат в гексане.

Пример 285. 2,3-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 547, 519, 397, 338, 233, 207, 144, 91, 55.

HRMC: 547.0989.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.15 40% этилацетат в гексане.

Пример 286. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-(трифторметил) бензолсульфонамид
Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 547, 519, 338, 233, 207, 186, 144, 91, 55.

HRMC: 547.1654.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.12 40% этилацетат в гексане.

Пример 287. 2-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-6-метил-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(El): 527, 499, 338, 233, 207, 186, 144, 125, 91, 49.

HRMC: 527.1544.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.15 40% этилацетат в гексане.

Пример 288. 3,5-Дихлор-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 547, 519, 338, 233, 207, 144, 130, 117, 55.

HRMC: 547.0973.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.23 40% этилацетат в гексане.

Пример 289. 3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 513, 485, 338, 233, 207, 186, 144, 130, 111, 55.

HRMC: 513.1377.

ТСХ(силикагель GF): R_f=0.17 40% этилацетат в гексане.

Пример 290. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- бензофуразансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 521, 493, 338, 233, 220, 207, 145, 84, 55.

HRMC: 521.1608.

ТСХ(силикагель GF): R_f=0.12 40% этилацетат в гексане.

Пример 291. 3-Бром-N-[3-[циклопропил[5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил].

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 557, 529, 338, 309, 233, 207, 186, 157, 144, 130, 117, 91, 55.

HRMC: 557.0885.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.15 40% этилацетат в гексане.

Пример 292. 3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино] сульфонил]бензойная кислота.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 523, 495, 476, 338, 233, 207, 194, 166, 144, 121, 55.

HRMC: 523,1671.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.15 40% этилацетат в гексане с 1% уксусной кислотой.

Пример 293. 2-Хлор-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро -4-гидрокси-2-оксо-2H-циклокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил] бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 513, 485, 338, 233, 207, 186, 144, 130, 111, 91, 55.

HRMC: 513.1371.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.18 40% этилацетат в гексане.

Пример 294. 5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-1,3-диметил- 1H-пиразол-4-сульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EII): 531, 503, 338, 233, 207, 193, 144, 130, 117, 55.

HRMC: 531.1608.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.10 40% этилацетат в гексане.

Пример 295. 2,6-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]- бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 547, 519, 338, 310, 233, 207, 144, 84, 55.

HRMC: 547.0997.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.20 40% этилацетат в гексане.

Пример 296. N-[[5-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино]сульфонил] -2-тиенил] метил]-бензамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (FAB): 619, 434, 338, 118, 105.

HRMC: 619.1926,
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.65 50% этилацетат в дихлорметане.

Примет 297. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-метил-(S)-1H- имидазол-4-сульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 483, 454, 338, 251, 212, 186, 144, 132,
HRMC: 483.1818.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.11 50% этилацетат в гексане.

Примет 298. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4- (фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (FAB): 626, 391, 338, 207, 149, 118, 57.

HRMC: 629.1359.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.10 40% этилацетат в гексане.

Примет 299. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -5- (фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (FAB): 626, 338, 207, 195, 144, 118, 55.

HRMC: 626.1347.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.12 40% этилацетат в гексане.

Пример 300. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- иодбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 605, 338, 207, 194, 144, 118, 91, 55.

HRMC: 605.0763
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.21 40% этилацетат в гексане.

Пример 301. 5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 519, 338, 310, 270, 207, 144, 118, 91, 64, 55.

HRMC: 519.0958.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.23 40% этилацетат в гексане.

Пример 302. 4,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (FAB): 554, 338, 217, 207, 144, 118, 55, 40.

HRMC: 554.0627.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.26 40% этилацетат в гексане.

Пример 303. 4,5-Дибром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (FAB): 644, 642, 338, 247, 217, 207, 195, 144, 55.

HRMC: 641.9627.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.23 40% этилацетат в гексане.

Пример 304. 2,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил] фенил]-3-тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (PAB): 554, 338, 207, 144, 69, 55.

HRMC: 554.0621.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.21 40% этилацетат в гексане.

Пример 305. 2,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-[b]пиран-3-ил)метил] фенил]бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 547, 520, 338, 233, 207, 144, 130, 117, 91.

HRMC: 547.0983
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.28 40% этилацетат в гексане.

Пример 306. 2,4,6-Трихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 581, 555, 338, 310, 270, 233, 207, 180, 144.

HRMC: 581.0597.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.28 40% этилацетат в гексане.

Пример 307. N-[4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино] сульфонил)фенил]ацетамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 536, 507, 465, 338, 233, 207, 186, 156, 144, 50.

HRMC: 536.1993.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.25 40% метанол в дихлорметане.

Пример 308. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- (фенилазо)бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
оранжевый аморфный твердый продукт
MC (EI): 583, 338, 233, 186, 144, 105, 77.

HRMC: 583.2133.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.62 40% метанол в дихлорметане.

Пример 309. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4- [[4-(диметиламино)фенил]азо]-бензолсульфонамид u-103389.

Физические характеристики следующие:
красный аморфный твердый продукт
MC (FAB): 627, 224, 148, 135, 120.

HRMC: 627.2660.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.60 4% метанол в дихлорметане.

Пример 310. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-5- (2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
MC (EI): 562, 533, 367, 338, 304, 194, 176, 161, 144, 116, 55.

HRMC: 562.1595.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.37 20% этилацетат в дихлорметане.

Пример 311. 3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- метилбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 527, 499, 338, 310, 274, 233, 207, 144, 125, 91, 79.

HRMC: 527.1527.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.21 40% этилацетат в гексане.

Пример 312. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- (трифторметокси)бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 563, 535, 338, 309, 233, 207, 144.

HRMC: 563.1596.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.33 40% этилацетат в гексане.

Пример 313. 3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-3- [(фенилсульфонил)-амино] -1-пропансульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 3-(1-пропансульфонамид)фенил). См. Схему Z.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 353 (100 мг), хлорпропилсульфонилхлорида (40 мг) и пиридин (50 мл) в дихлорметане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (75 мг).

Физические характеристики следующие:
MC (EI): 634, 534, 505, 494, 338, 309, 233, 207, 144.

HRMC: 635.1655.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.60 50% этилацетат в дихлорметане.

Приготовление 55. 3-Пиридинсульфонилхлорид.

К 1.2 г 3-пиридинсульфоновой кислоты (Aldrich Chemical Co.) прибавляют 1.70 г PCl₅ и 5.4 мл POCl₃. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и дают перемешиваться при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Твердый остаток распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу промывают дважды водным раствором бикарбоната с последующей сушкой над over безводным сульфатом натрия. Органический раствор упаривают досуха с получением 900 мг указанного в заголовке продукта соединения который используют непосредственно при получении сульфонамидов.

Физические характеристики следующие:
Бесцветное масло.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8.99-8.92, 8.35-8.31, 7.64-7.59 м.д.

Приготовление 56. 5-Метил-3-пиридинсульфонилхлорид.

Используя способы, аналогичные описанным выше по Приготовлению 55, но применяя 5-метил-3-пиридинсульфоновую кислоту (Sigma-Aldrich) получают указанный в заголовке продукт.

Физические характеристики следующие:
Белый кристаллический твердый продукт.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7.85-7.83, 7.56-7.47 м.д.

Пример 314. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b]-пиран-3-ил)метил]фенил]-3-пиридинасульфонамид.

Используя способы, описанные выше по Примеру 264, и с использованием указанного в заголовке продукта сульфонил хлорида по Приготовлению 55 выше, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 480.1725.

MC (EI): 480, 451, 338, 274, 248, 233, 207, 144, 130, 117, 106, 79, 67, 55, 41.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.8 (этилацетат).

Пример 315. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-метил- 3-пиридинасульфонамид.

Используя способы, описанные выше по Примеру 264, и с использованием указанного в заголовке продукта сульфонилхлорида по Приготовлению 56, получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 494.1878.

MC (EI): 494, 465, 453, 338, 301, 288, 262, 233, 207, 186, 144, 130, 92.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.8 (этилацетат).

Пример 316-347.

Используя способы, аналогичные описанным выше по Примеру 264, и с использованием подходящего сульфонилхлорида, который является коммерчески доступным, получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению.

Пример 316. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил] этенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 429.1617.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 317. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил] метансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 417.1619.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 318. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил] этансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 431.1760.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.3 (5% метанол в хлороформе).

Пример 319. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]- бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 479.1750.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 320. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-20-фенилэтенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 505.1933.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 321. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил- бензолметансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 493.1922.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.3 (5% метанол в хлороформе).

Пример 322. N-[5-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил] -4-метил-2-тиазолил]-ацетамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 557.1652.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.15 (5% метанол в хлороформе).

Пример 323. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 485.1323.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.2 (5% метанол в хлороформе).

Пример 324. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1- пропансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 445.1928.

ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.3 (5% метанол в хлороформе).

Пример 325. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- метилбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 493.1932.

ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 326. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1- бутансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 459.2087.

ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 327. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -1,3-дигидро- 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-этансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 576.1923.

ТСХ (силикагеле GF): R_f = 0.4 (5% метанол в хлороформе).

Пример 328. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- пропансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 445.1928.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.3 (5% метанол в хлороформе).

Пример 329. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,6- диметилбезолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 507.2082.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане).

Пример 330. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2- метилбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 493.1929.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане).

Пример 331. 3-Хлор-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1- пропансульфонамид.

Физические характеристики следующие -
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 479.1544.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане).

Пример 332. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-3,5- bic(трифторметил)-бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 616.1631.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане + 0.5% уксусная кислота).

Пример 333. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-7,7- диметил-2-оксо-бицикло[2.2.1] гептан-1-метансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 553.2507.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане).

Пример 334. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,6- диметоксибензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 539.1983.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане).

Пример 335. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3,4- диметоксибензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 539.1981.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане).

Пример 336. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3- метилбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 493.1931.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.5 (50% этилацетат в гексане).

Пример 337. 2-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-6- метоксибензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 588.1060.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 338. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -3,5-диметил-4- изоксазолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 498.1822
ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 339. 2-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]- бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 504.1713.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 340. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил)-2,1,3-бензотиадиазол- 4-сульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 537.1391
ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 341. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-пропилбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 507.2083
ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 342. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-пропилбензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 521.2241
ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 343. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-октасульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 516.2767.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 344. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-додекансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 571.3327.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 345. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(1-метил)бензолсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 521.2228.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 346. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолэтансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 507.2086.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 347. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -5-(3-изоксазолил)-2- тиофенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 552.1390.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.4 (50% этилацетат в гексане).

Пример 348. 4-Амино-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро- 4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -бензол-сульфонамид и N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4-(гидроксиамино)-бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 4-аминофенил или 4-гидроксиаминофенил). См. Схему Z.

Смесь указанного в заголовке соединения по Примеру 273 (465 мг) и 10% палладия на угле (50 мг) в этилацетате (30 мл) гидрируют при встряхивании при 1406 г/см² в течение 2 час, затем фильтруют через целит и лепешку на фильтре промывают этилацетатом. Фильтраты концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с получением 140 мг первого указанного в заголовке соединения и 260 мг второго указанного в заголовке соединения в виде белых аморфных твердых продуктов.

Физические характеристики первого указанного в заголовке соединения следующие:
МС (EI): 494, 338, 310, 212, 186, 156, 144, 132, 108, 92.

HRMC: 494.1876.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.26 3% метанол в дихлорметане.

Физические характеристики второго указанного в заголовке соединения следующие:
МС (FAB): 511, 495, 338, 247, 207, 195.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.16 3% метанол в дихлорметане.

Пример 349. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4-[(фенилсульфонил)амино] - бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 4[(фенилсульфонил)амино]фенил]. См. Схему Z.

Раствор первого указанного в заголовке соединения по Примеру 348 (28 мг), бензолсульфонилхлорида (10 мл) и пиридина (14 мл) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с получением 18 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
МС (EI): 634, 477, 442, 339, 310, 265, 233, 194, 144, 124, 77.

HRMC: 634.1822.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.21 40% этилацетат в гексане.

Пример 350. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -3-[(фенилсульфонил)амино]бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 3-[(фенилсульфонил)амино]фенил]. См. Схему Z.

Используя способы, подобные описанным выше по Примеру 349, исходя из первого указанного в заголовке соединения по Примеру 353 получают указанное в заголовке соединение.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

МС (EI): 634, 605, 493, 338, 233, 207, 144, 77.

HRMC: 634.1811.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.11 40% этилацетат в гексане.

Пример 351. N-[3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил] фенил]бензамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 3-(бензамид)фенил). См. Схему Z.

Используя способы, подобные описанным выше по Примеру 349, исходя из первого указанного в заголовке соединения по Примеру 353 и бензоилхлорида получают указанное в заголовке соединение в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
МС (EI): 598, 493, 338, 212, 186, 144, 132, 105.

HRMC: 598.2133.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.11 40% этилацетат в гексане.

Пример 352. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-4-диметиламино)- бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 4-диметиламинофенил). См. Схему Z.

Раствор первого указанного в заголовке соединения по Примеру 348 (50 мг) в метаноле (3 мл) обрабатывают параформальдегидом (24 мг) и кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин, охлаждают до комнатной температуры и затем обрабатывают цианборгидридом натрия (20 мг) и перемешивают 18 час при комнатной температуре. Смесь гасят водой, разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют, концентрируют и затем хроматографируют на силикагеле с получением 35 мг указанного в заголовке продукта соединения.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
MC (EI): 522, 338, 184, 136, 120.

HRMC: 522.2190.

TCX (силикагель GF): R_f = 0.41 50% метанол в дихлорметан.

Пример 353. 3-Амино-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] бензосульфонамид и N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-3-(гидроксиамино) бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 3-аминофенил или 4-гидрокси-аминофенил). См. Схему Z.

Смесь указанного в заголовке продукта соединения по Примеру 274 (600 мг) и 10% палладия на угле (100 мг) в этилацетате (30 мл) гидрируют при встряхивании при 1406 г/см² в течение 2 час, затем фильтруют через целит и лепешку на фильтре промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с получением 380 мг первого указанного в заголовке продукта и 260 мг второго указанного в заголовке продукта в виде белых аморфных твердых продуктов.

Физические характеристики первого указанного в заголовке соединения следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС (EI): 494, 466, 338, 309, 233, 207, 186, 144, 92.

HRMC: 494,1885.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.28 5% метанол в дихлорметан.

Физические характеристики первого указанного в заголовке соединения следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС (EI): 510, 495, 371, 340, 247, 207, 144, 118.

HRMC: 511.1905.

ТСХ (силикагель GF); R_f=0.23 5% метанол в дихлорметан.

Пример 354. 3-[[[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино] сульфонил]бензойная кислота, метиловый эфир) Формула Z-3, где R₆₁ - 4-метилбензоат). См.Схему Z.

Раствор указанного в заголовке продукта соединения по Примеру 292 (300 мг) и концентрированную серную кислоту (300 мкл) в метаноле (10 мл) перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют, концентрируют хроматографируют на силикагеле с получением 225 мг указанного в заголовке продукта соединения.

Физические характеристики следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС (EI): 537, 509, 476, 338, 233, 207, 185, 144.

HRMC: 537.1821.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.38 40% этилацетат в гексане.

Пример 355. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] -фенил] -3-[(2- этанол)амино]бензолсульфаномид и N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)- метил]фенил]-3-[(бис-(2-этанол))амино]-бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 3-[(2-этанол)амино]фенил или 3-[(бис-(2-этанол)амино]фенил). См. Схему Z.

Раствор первого указанного в заголовке соединения по Примеру 353 (50 мг) и п-толуоласульфоновой кислоты (5 мг) в метаноле (2 мл) охлаждают до -70^oC в колбе, снабженной холодильником с сухим льдом.

Этиленоксид (5 мл) конденсируют в раствор и реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 час и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с получением 30 мг первого указанного в заголовке продукта в виде белого аморфного твердого продукта и 10 мг второго указанного в заголовке продукта в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики первого указанного в заголовке продукта следующие:
МС (EI): 538, 520, 507, 491, 368, 338, 233, 186, 144, 105.

HRMC: 538.2126.

ТСХ (силикагель GF): R_f= 0.30 50% этилацетат в дихлорметане
Физические характеристики второго указанного в заголовке продукта следующие:
МС (EI): 582, 564, 551, 521, 505, 357, 338, 214, 144, 105.

HRMC: 582.2446.

ТСХ (силикагель GF): R_f = 0.11 50% этилацетат в дихлорметане.

Пример 356. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b[пиран-3-ил-метил] фенил] -3-[метанол] -бензолсульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ - 3-метанол-фенил). См. Схему Z.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 354 (50 мг) в сухом тетрагидрофуране при 0^oC обрабатывают литийалюминийгидридом (5 мг). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 мин, гасят водой, разбавляют этилацетатом и промывают 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют, концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
МС(EI): 509, 491, 481, 463, 338, 233, 220, 207, 186, 144.

HRMC: 509.1883.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.27 40% этилацетат в гексане.

Пример 357. N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил)метил)- (5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S,S'-диоксид)-метил]фенил]-3-[ (фенилсульфонил)амино] -4-2H-циклоокта[b] пиран-2-он (Формула Z-3, где R₆₁ - 3-(2-изотиазолидинил)фенил). См. Схему Z.

Раствор указанного в заголовке продукта по Примеру 363 (25 мг), иодид натрия (7 мг) и морфолина (17 мл) в ацетонитриле (2 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 час, охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют, концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле с получением 15 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики указанного в заголовке продукта следующие:
белый аморфный твердый продукт
МС(EI): 598, 569, 534, 505, 338, 309, 233, 207, 186, 144.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.40 50% этилацетат в дихлорметан.

Примеры 358-362A.

Следуя способам, описанным выше, также получают дополнительные соединения по настоящему изобретению. См. Схему Z.

Пример 358. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b] пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(2-метоксиэтоксиметокси)-бензолсульфонамид.

Пример 395. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-гидрокси-бензосульфонамид.

Пример 360. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта [b] пиран-3-ил)метил] фенил] -3-(4-морфолинеэтокси)-бензолсульфонамид.

Пример 361. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-3-(N-,N- диэтиламиноэтокси)-бензолсульфонамид.

Пример 362. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4- гидрокси-бензолсульфонамид.

Пример 362A. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-3-ил)метил] фенил]-тиазол-4- сульфонамид (Формула Z-3, где R₆₁ -5-тиазолил)
Приготовление 57. Карбаминовая кислота, [3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклогепта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -, фенилметил эфир. См. Схему CC.

К 175 мг п-толуолсульфоновой кислоте прибавляют толуол (50 мл) и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота и 10 мл толуола отгоняют из реакционного раствора. Смесь охлаждают 20^oC и прибавляют 750 мг 2H-циклоокта[b]пиран-2-он с 1.065 г указанного в заголовке продукт по приготовлению 52. Реакционной смеси дают перемешиваться при 20^oC в течение 72 часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл этилацетата и этилацетатный раствор промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, затем насыщенным водным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический раствор упаривают досуха с получением 1.48 г сырого указанного в заголовке соединения. Хроматография на силикагеле с использованием 50% этилацетат в гексане с 0.5% уксусной кислотой дает 1.13 г чистого указанного в заголовке аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт
HRMC: 459.2041.

МС(EI): 459, 431, 415, 368, 350, 340, 324, 280, 230, 219, 186, 158, 144, 91, 55.

ТСХ (силикагель GF): R_f= 0.75 (5% метанол в хлороформе). R_f=0.80 (50% этилацетат в гексане с 0.5% уксусной кислотой)
Приготовление 58. 3-[(3-аминофенил)циклопропилметил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2H-Циклогепта[b]пиран-2-он. См. схему CC.

К 970 мг указанного в заголовке продукта по приготовлению 57 прибавляют 100 мл метанола и 240 мг 10% Рд/С. Реакционную смесь восстанавливают в атмосфере 48 Ib водорода в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют, хорошо промывают этилацетатом и упаривают досуха с получением 652 мг сырого указанного в заголовке соединения. Сырой продукт растворяют в 5 мл метиленхлорида, фильтруют через целит и упаривают досуха с получением 560 мг указанного в заголовке продукта в виде аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 325.1675.

МС(EI): 325, 308, 296, 282, 240, 213, 187, 172, 159, 146, 130, 117, 106, 91, 55.

ТСХ (силикагель GF): R_f= 0.4 (5% метанол в хлороформе). R_f=0.3 (33% ацетон в циклогексане).

Примеры 363 - 365.

Используя способы, аналогичные описанным выше, с подходящим сульфонилхлоридом и используя указанный в заголовке продукт по приготовлению 58 вместо указанного в заголовке продукта по приготовлению 57, получают следующие дополнительные соединения по настоящему изобретению. См. Схему CC.

Пример 363. N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2- оксоциклогепта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-этенсульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 325.1675.

МС(EI): 325, 308, 296, 282, 240, 213, 187, 172, 159, 146, 130, 117, 106, 91, 55.

ТСХ(силикагель GF): R_f=0,3 (33% ацетон в циклогексане)
Пример 364. N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,5,9-гексагидро-4-гидрокси -2-оксоциклогепта[b]пиран-3-ил)метил]фенил)метансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 403.1463.

МС(EI): 403, 375, 362, 324, 295, 265, 233, 219, 193, 158, 144, 130, 117, 91, 79.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.3 (33% ацетон в циклогексане).

Пример 365. N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогепта [b]пиран-3-ил)метил]фенил]этансульфонамид.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 417.1607.

МС(EI): 417, 389, 376, 324, 306, 295, 279, 219, 193, 158, 144, 130, 117, 91, 55.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.3 (33% ацетон в циклогексане).

Пример 365A. 4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] сульфонил] бензамид] (Формула DD-2). См. схему DD.

К 50 мг указанного в заголовке продукта по примеру 262 прибавляют 0.3 мл DMCO. Смесь охлаждают до 0^oC и прибавляют 30 мг карбоната калия и смеси дают перемешиваться в течение 30 минут. К перемешиваемой смеси прибавляют 120 микролитров 30% перекиси водорода. Смеси дают нагреваться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Прибавляют 5 мл воды и полученный водный раствор промывают трижды 10 мл этилацетата. Полученный водный раствор подкисляют путем прибавления 1н. HCl и полученный кислый водный раствор экстрагируют дважды 15 мл этилацетата. Этилацетатный раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха с получением указанного в заголовке продукта в виде аморфного твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 522.1853.

МС(EI): 522, 507, 338, 310, 233, 207, 195, 186, 144, 131, 119, 105, 69, 55.

ТСХ (силикагель GF): R_f=0.3 (50% этилацетат в гексане с добавленной 0.5% уксусная кислота).

Пример 365B. 2H-Циклоокта[b]пиран-2-он, 3-[циклопропил[3-(2- изотиазолидинил)фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-, S, S-диоксид (Формула EE-2); N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро -4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4- морфолинепропансульфонамид (Формула EE-3) и N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4-морфолинепропансульфонамид, гидроиодид (Формула EE-4). См. схему EE.

К 96 мг указанного в заголовке продукта по примеру 331 прибавляют 2 мл ацетонитрила, 34 мг иодида натрия и 26 микролитров морфолина. Реакционную смесь нагревают при 100^oC в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме с получением сырой пены. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве метиленхлорида и хромотографируют на силикагеле, сначала 50% этилацетатом в гексане, затем 5% метанолом в хлороформе с получением трех указанных в заголовке продуктов.

Физические характеристики первого указанного в заголовке продукта следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 443.1766.

HC(EI): 443, 415, 402, 379, 350, 322, 291, 250, 233, 220, 207, 184, 172, 158, 129.

TCX (силикагель GF): R_f = 0.15 (50% этилацетат в гексане).

Физические характеристики второго указанного в заголовке продукта следующие:
Белый аморфный твердый продукт.

HRMC: 530.2444.

MC(EI): 530, 513, 499, 487, 338, 307, 192, 158, 148, 128, 100, 70, 56, 40.

TCX (силикагель GF): R_f = 0.3 (15% метанол в хлороформе).

Физические характеристики третьего указанного в заголовке продукта следующие:
Светло-желтый твердый продукт.

HRMC: 530.2447.

MC(EI): 530, 499, 487, 338, 192, 100, 70.

TCX (силикагель GF): R_f = 0.33 (15% метанол в хлороформе).

Пример 365C. 3-Иод-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид.

К 96 мг (2 ммоль) указанного в заголовке соединения по Примеру 331 прибавляют 34 мг NaI и 2 мл метиленхлорида. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Остаток распределяют между водой и метиленхлоридом, органический раствор промывают дважды водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха с получением указанного в заголовка соединения в виде аморфный твердый продукт.

Физические характеристики следующие:
MC(EI): 543, 443, 415, 338, 207, 144
HRMC: 572.0969
TCX (силикагель GF): R_f = 0.5 в 50% этилацетате в гексане.

Пример 366. Тиомочевина, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-N'-фенил-(Формула V-2, где R₁ - фенил). См. Схему V.

К указанному в заголовке соединению по Примеру 164 (0.100 г) в 1 мл CH₃CN к прокаленной 10 мл-овой двугорлой колбе в атмосфере азота прибавляют по каплям фенилизотиоцианат (0.039 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Колоночная хроматография сырой реакционной смеси на 25 г силикагеля дает 0.118 г указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 120-123^oC.

ИК (нуйол) 3188, 3074, 3060, 3028, 2994, 2953, 2922, 2855, 1664, 1630, 1599, 1591, 1545, 1498, 1492, 1464, 1446, 1406, 1376, 1357, 1314, 1295, 1252, 1231, 1201, 1172, 1126, 695 см^-1.

MC(FAB) m/z 949, 551, 497, 475, 382, 340, 338, 281, 247, 94.

При высоком разрешении, Найдено: 475.2064.

Пример 367. Тиомочевина, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -N'-этил-(Формула V-2-, где R₁ - этил). См. Схему V.

Получен как описано выше в Примере 366. Выделяют 0.200 г указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 105-107^oC.

¹³C ЯМР (ДМСО) δ 180.0, 165.1, 163.9, 161.7, 144.0, 136.2, 130.0, 126.4, 124.4, 122.7, 110.3, 105.7, 44.4, 40.3, 30.8, 29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.2, 14.1, 12.8, 5.6, 4.1 м.д.

ИК (нуйол) 3217, 3074, 3063, 2995, 2954, 2923, 2868, 1664, 1665, 1631, 1606, 1588, 1542, 1487, 1461, 1453, 1405, 1376, 1336, 1309, 1279, 1248, 1226, 1202, 1172, 1126 см^-1.

MC(EI) m/z 426, 381, 353, 340, 233, 220, 207.

Пример 368. Бензолэтантиоамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта-[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-(Формула W-2). См. Схему W.

В прокаленной колбе в атмосфере азота к смеси указанного в заголовке продукта по Примеру 207 (0.200 г) и реагента Лавессона (Lawesson) (0.177 г) прибавляют 1.9 мл толуола. Реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 1.5 час и затем охлаждают на ледяной бане для высаживания осадка. Твердый продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме при 60^oC с получением 0.111 г указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 163^oC.

¹³C ЯМР (ДМСО) δ 201.3, 165.6, 164.2, 161.3, 141.9, 138.8, 134.8, 129.5, 129.3, 129.3, 128.0, 126.5, 123.3, 122.0, 110.8, 105.7, 54.8, 43.7, 30.7, 29.1, 28.8, 26.1, 25.8, 22.1, 13.0, 4.9, 3.8 м.д.

ИК (нуйол) 3304, 2953, 2925, 2870, 2854, 1660, 1646, 1593, 1559, 1552, 1533, 1482, 1466, 1456, 1437, 1393, 1381, 1237, 1199, 1123, 737, 700 см^-1.

MC(EI) m/z 473, 440, 281, 280, 227, 226, 134, 128, 91, 55.

Приготовление 59. 1-Фенил-1-бутанол (Формула U-2, где R₁ - пропил). См. Схему U.

Следуя общему способу по Приготовлению 54, и внося несущественные изменения, но заменяя на бутирофенон изобутирофенон, получают 1.52 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.30, 4.68, 1.81-1.62, 1.45-1.23, 0.93 м.д.

Пример 369. 5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилбутил)- 2H-циклоокта[b]пиран-2-он (Формулы U-3, где R₁-пропил). См. Схему U.

Следуя общему способу по Примеру 107, и внося несущественные изменения, но заменив на указанный в заголовке продукт по Приготовлению 59 циклопропилфенилкетон, получают 0.698 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 173-175^oC.

Ик (нуйол) 3158, 2954, 2924, 2855, 1663, 1638, 1563, 1463, 1408, 1376, 1189, 1175, 1110, 699 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.44-7.34, 7.29-7.25, 5.84, 4.45, 2.60, 2.40, 2.12-1.96, 1.73, 1.60-1.33, 0.98 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.4, 163.7, 161.1, 141.7, 129.3, 129.2, 127.4, 127.2, 110.5, 106.5, 39.4, 33.2, 30.6, 29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.0, 20.8, 14.1 м.д.

Приготовление 60. Карбаминовая кислота, [3-(1-гидрокси-2-метилпропил)фенил]-, фенилметиловый эфир (Формула Х-2), См. Схему X.

Следуя общему способу по Приготовлению 49-52, и внося несущественные значения, но заменив на изобутирофенон циклопропилфенилкетон, получают 0.698 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 99-102^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.42-7.24, 7.02, 6.68, 5.20, 4.35, 1.94, 1.75, 0.97, 0.80 м.д.

¹³ C ЯМР (CDCl₃) δ 153.2, 144.8, 137.6, 135.9, 128.8, 128.5, 128.3, 128.2, 121.6, 117.6, 116.7, 79.6, 66.9, 35.1, 18.9, 17.9 м.д.

ИК (нуйол) 3432, 3277, 2963, 2954, 2924, 2866, 2856, 1700, 1602, 1561, 1467, 1447, 1284, 1256, 1240, 1068, 1028, 798, 739, 697 см^-1.

Элементный анализ, найдено: C 71,89; H 7.20; N 4.83.

MC (EI) m/z 299, 256, 212,91.

При высоком разрешении, Найдено: 299.1524.

Пример 370. [3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-карбаминовая кислота, фенилметиловый эфир (Формула X-3). См. Схему X.

Следуя общему способу Примера 107, и внося несущественные изменения, заменив на указанное в заголовке соединение по Приготовлению 60 α- циклопропилбензиловый спирт, получают 0.196 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 96-101^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.44-7.15, 6.70, 6.10, 5.19, 3.87, 2.82, 2.57, 2.43, 1.71, 1.61-1.36, 0.95 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.0, 163.4, 161.2, 153.2, 143.4, 138.2, 135.9, 129.5, 128.5, 128,2, 128.1, 123.3, 118.2, 117.0, 109.8, 106.0, 66.9, 48.5, 30.7, 29.0, 28.8, 28.1, 26.1, 25.6, 22.1, 21.9, 20.9 м.д.

ИК (нуйол) 3300, 2955, 2923, 2866, 2854, 1735, 1698, 1665, 1632, 1609, 1596, 1549, 1494, 1465, 1455, 1446, 1427, 1405, 1383, 1377, 1368, 1335, 1320, 1315, 1219, 1174, 1086, 1067, 740, 732, 696 см^-1.

Элементный анализ, найдено: C 73.30; H 6.87; N 2.78.

МС (EI) m/z 475, 432, 414, 388, 384, 324, 281, 195, 194, 193, 91.

Пример 371. 3-[1-(3-Аминофенил)-2-метилпропил]-5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула X-4) См. Схему X.

Следуя общему способу по Примеру 164, и внося несущественные изменения, заменив на указанное в заголовке продукт по Примеру 370 указанный в заголовке продукт по Примеру 119, получают 1.07 г указанного в заголовке соединения в виде серого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 105-110^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.13, 6.84, 6.78, 6.57, 3.92, 2.73-2.65, 2.58, 2.50-2.35, 1.72, 1.59-1.34, 0.99, 0.95 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.5, 163.8, 161.0, 143.3, 129.9, 116.9, 116.8, 115.3, 114.0, 110.4, 106.3, 47.9, 30.6, 29.1, 28.8, 28.0, 26.1, 25.7, 22.1, 22.0, 20.7 м.д.

ИК (нуйол) 2956, 2924, 2855, 1661, 1619, 1605, 1591, 1548, 1491, 1462, 1404, 1381, 1367, 1280, 1265, 1245, 1225, 1197, 1172, 1127, 1114, 1106, 1069, 729 см^-1.

Элементный анализ, найдено: C 63.44; H 8.05; N 3.72.

МС (EI) m/z 341, 298, 280, 172, 147.

При высоком разрешении, Найдено: 341.1995.

Пример 372. 4-Циано-N-[3-[1-(6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси- 2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил] фенил]бензолсульфонамид (Формула X-5, где арилом является 4-цианобензол). См. Схему X.

Следуя общему способу по Примеру 221, и внося несущественные изменения, заменив на указанный в заголовке продукт по Примеру 371 указанный в заголовке продукт по Примеру 164 и на 4-цианобензолсульфонилхлорид 4-хлоробензолсульфонилхлорид, получают 0.152 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 158-163^oC (разложение).

ИК (нуйол) 3127, 3088, 3074, 2956, 2924, 2866, 2857, 1703, 1673, 1633, 1550, 1466, 1454, 1422, 1402, 1378, 1348, 1284, 1241, 1221, 1199, 1185, 1168, 1157, 1091, 734, 644, 634, 624 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.82, 7.68, 7.23-7.16, 7.03, 3.68, 2.82-2.74, 2.60, 2.48, 1.84, 1.73-1.42, 0.90, 0.75 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 164.5, 163.0, 161.7, 144.4, 142.9, 135.7, 132.6, 129.5, 127.9, 126.3, 122.2, 120.5, 117.1, 116.4, 109.2, 105.6, 49.0, 30.9, 29.0, 28.8, 28.1, 26.0, 25.5, 22.2, 21.7, 21.0 м.д.

Элементный анализ, Найдено: C 66.01; H 6.01; N 5.28; S 6.37.

МС (EI) m/z 506, 491, 463, 312, 270, 269, 195, 153, 145, 43.

При высоком разрешении, Найдено: 506.1875.

Пример 373. 4-Хлоро-N-[3-[1-(6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил] фенил] бензолсульфонамид (Формула X-5, где арилом является 4-хлоробензол). См. Схему X.

Следуя общему способу по Примеру 221 и внося несущественные изменения, заменив на указанный в заголовке продукт по Примеру 371 указанное в заголовке соединение по Примеру 218, получают 0.150 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 92-95^oC (разложением).

ИК (нуйол) 3374, 3132, 3096, 2991, 2955, 2923, 2867, 1703, 1695, 1670, 1634, 1605, 1591, 1553, 1474, 1468, 1457, 1450, 1409, 1398, 1378, 1355, 1340, 1322, 1298, 1266, 1229, 1214, 1196, 1172, 1164, 1121, 1095, 1083, 1067, 1015, 989, 829, 774, 754, 730, 608 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.65, 7.34, 7.25-7.15, 6.98, 3.71, 2.78, 2.58, 2.47, 1.71, 1.59-1.40, 0.90, 0.77 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 164.7, 163.1, 161.5, 144.3, 139.4, 137.2, 136.2, 129.5, 129.1, 128.6, 126.0, 121.8, 120.2, 109.4, 105.7, 48.9, 30.8, 29.0, 28.8, 28.1, 26.0, 25.5, 22.1, 21.7, 21.0 м.д.

Элементный анализ, Найдено: C 62.48; H 5.87; N 2.57; Cl 6.83; S 6.21.

МС (EI) m/z 515, 500, 472, 321, 195, 153, 145.

Пример 374. N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо- 2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метил-пропил] фенил]-1-метил-1H-имидазол- 4-сульфонамид (Формула X-5, где арилом является 1-метилимидазол). См. Схему X.

Следуя общему способу по Примеру 221, и внося несущественные изменения, заменив на указанный в заголовке продукт по Примеру 371 указанный в заголовке продукт по Примеру 218 и на 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорид 4-хлоробензолсульфонилхлорид, получают 0.125 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 143-147^oC (разложение).

¹H ЯМР (CD₃OD) δ 7.65, 7.57, 7.29, 7.18, 7.08, 6.92, 3.66, 3.00-2.88, 2.65-2.56, 1.77-1.58, 1.54-1.37, 0.85, 0.74 м.д.

ИК (нуйол) 3448, 3116, 2957, 2952, 2924, 2857, 1696, 1596, 1558, 1534, 1466, 1451, 1421, 1398, 1383, 1328, 1303, 1230, 1160, 1150, 1116, 988, 772, 639, 635, 625 см^-1.

МС (EI) m/z 485, 470, 442, 145.

Приготовление 61. (3-Бензальдегид)карбаминовая кислота, фенилметиловый эфир (Формула Y-2). См. Схему Y.

Колбу с трубкой для подачи азота помещают бикарбонат натрия (10.4 г) в 200 мл ТГФ и 200 мл воды, и последовательно прибавляют м-аминобензальдегид (10.0 г) и бензилхлороформиат (13.6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем прибавляют эфир и отделяют органический слой, промывают насыщенным NaHCO₃, сушат над Mg₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением коричневого масла. Колоночная хроматография на 300 г силикагеле дает 16.3 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Аналитический образец кристаллизуют из этилацетат-гексана.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 100-104^oC.

ИК (нуйол) 3269, 2954, 2925, 2868, 2855, 1729, 1682, 1597, 1560, 1465, 1455, 1445, 1326, 1294, 1237, 1229, 1170, 1155, 1048, 695 см^-1.

МС (El) m/z 255, 211, 91.

При высоком разрешении, найдено 255.0900.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 9.98, 7.91, 7.69, 7.59, 7.47, 7.43-7.35, 6.83, 5.23 м. д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 191.8, 153.0, 138.6, 137.1, 135.6, 129.7, 128.6, 128.4, 128.3, 124.6, 124.2, 119.1, 67.2 м.д.

Элементный анализ. Найдено: C 70.74; H 5.14; N 5.33.

Приготовление 62. [3-(1-Гидроксибутил)фенил]карбаминовая кислота, фенилметиловый эфир (Формула Y-3, где R₁ - пропил). См. Схему Y.

В 50 мл-овую трехгорлую круглодонную колбу с трубкой для подачи азота помещают указанный в заголовке продукт по Приготовлению 61 (0.51 г) и 15 мл ТГФ. Прибавляют пропилмагнийхлорид (2.2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Затем прибавляют насыщенный NH₄Cl и смесь распределяют между эфиром и водой. Органический слой промывают 4н. NaOH. Промытое основание затем подкисляют 4N HCl и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой упаривают с получением 1.2 г масла. Колоночная хроматография на 50 г силикагеле дает бледно-желтое масло, которое кристаллизуют из этилацетат-гексана с получением 0.35 г указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 103-106^oC.

ИК (нуйол) 3396, 3249, 3208, 3101, 3082, 3068, 2950, 2927, 2870, 2863, 2857, 1695, 1602, 1568, 1465, 1448, 1306, 1279, 1256, 1244, 1174, 1068, 1037, 772, 736, 694 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.42-7.26, 7.05, 6.68, 5.20, 4.65, 1.79-1.62, 1.44-1.29, 0.92 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 153.2, 146.1, 137.8, 135.9, 129.0, 128.5, 128.3, 128.2, 120.9, 117.6, 116.1, 74.1, 66.9, 41.1, 18.9, 13.8 м.д.

Элементный анализ, Найдено: C 72.07; H 6.99; N 4.68.

MC (EI) m/z 299, 255, 213, 166, 91.

При высоком разрешении, Найдено: 299.1536.

Пример 375. [3-[1-(5,6,7,8,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2- оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3ил)бутил]фенил]-карбаминовая кислота, фенилметиловый эфир
(Формула Y-5, где R₁ - пропил). См. Схему Y.

Следуя общему способу по Примеру 107, и внося несущественные изменения, заменив на указанный в заголовке продукт по Приготовлению 62 α- циклопропилбензиловый спирт, получают 0.813 г указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 64-67^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.40-7.26, 7.12, 6.71, 5.92, 5.20, 4.39, 2.59, 2.41, 2.09-1.94, 1.70, 1.61-1.26, 0.96 м.д.

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ 165.1, 163.8, 161.2, 153.2, 143.2, 138.6, 135.9, 130.0, 128.5, 128.3, 128.2, 122.4, 117.6, 117.4, 110.4, 106.2, 67.0, 39.5, 33.1, 30.6, 29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.0, 20.8, 14.1 м.д.

ИК (нуйол) 3302, 2954, 2926, 2868, 2855, 1734, 1700, 1665, 1633, 1610, 1596, 1552, 1493, 1465, 1455, 1447, 1405, 1377, 1221, 1173, 1085, 1068, 697 см^-1.

MC (EI) m/z 475, 446, 432, 384, 381, 194, 91.

При высоком разрешении. Найдено: 475.2368.

Пример 376. 3-[1-(3-Аминофенил)бутил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он
(Формула Y-6, где R₁ - пропил). См. Схему Y.

Следуя общему способу по Примеру 164 (M-7) и внося несущественные изменения, заменив на указанный в заголовке продукт по Примеру 375 указанный в заголовке продукт по Примеру 119, получают 0.51 г указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.17, 6.83, 6.71, 6.59, 4.37, 3.73, 2.59, 2.38, 2.10-1.98, 1.95-1.84, 1.75, 1.60-1.33, 0.97 м.д.

Т.пл. 86-91^oC (разложение).

ИК (нуйол) 2953, 2925, 2867, 2855, 1663, 1617, 1606, 1551, 1492, 1463, 1404, 1377, 1265, 1240, 1222, 1197, 1171, 1127, 1108 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 73.88; H 8.09; N 3.95.

MC (EI) m/z 341, 312, 298, 189, 172, 147, 106.

Пример 377. Бензолсульфонамид, 4-хлор-N- [3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран- 3-ил)бутил|фенил]-(Формула Y-7, где R₁ - пропил и арилом является 4-хлоробензол). См. Схему Y.

Следуя общему способу по Примеру 221 и внося несущественные изменения, заменив на указанный в заголовке продукт по Примеру 376 указанный в заголовке продукт по примеру 218, получают 0.107 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 97-101^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.67, 7.39, 7.23-7.11, 7.00, 6.77, 5.75, 4.29, 2.60, 2.45, 2.05-1.92, 1.73, 1.59-1.26, 0.93 м.д.

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ 165.0, 163.5, 161.5, 144.0, 139.5, 137.2, 136.6, 130.0, 129.2, 128.6, 124.9, 120.9, 120.3, 110.0, 105.9, 39.5, 33.1, 30.8, 29.1, 28.8, 26.1, 25.6, 22.1, 20.9, 14.0 м.д.

ИК (нуйол) 3258, 2952, 2928, 2867, 2855, 1666, 1635, 1607, 1587, 1558, 1476, 1465, 1458, 1404, 1377, 1339, 1255, 1199, 1166, 1108, 1094, 1086, 755, 706, 619 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 62.98; H 5.89; N 2.45; Cl 6.67; S 6.00.

MC (EI) m/z 515, 486, 472, 340, 321.

При высоком разрешении, Найдено: 515.1533.

Пример 378. Бензолсульфонамид, 4-циано-N[3-[1-(5,6,7,8,9,10- гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-[b] пиран-3-ил)бутил]фенил]- (Формула Y-7, где R₁ - пропил, и арилом является цианобензол). См. Схему Y.

Следуя общему способу по Примеру 221, и внося несущественные изменения, заменив на указанный в заголовке продукт по Примеру 376 указанный в заголовке продукт по Примеру 218 и на 4-цианобензолсульфонилхлорид 4-хлоробензолсульфонилхлорид, получают 0.101 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. 130-135^oC .

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.83, 7.70, 7.22, 7.12, 7.00, 4.25, 2.62, 2.46, 2.00, 1.80-1.36, 1.26, 0.93 м.д.

ИК (нуйол) 3269, 3090, 2955, 2924, 2870, 2857, 2235, 1669, 1652, 1632, 1594, 1557, 1537, 1481, 1462, 1405, 1377, 1346, 1328, 1236, 1229, 1216, 1183, 1173, 1158, 1111, 1092, 636 см^-1.

Элементный анализ, Найдено: C 66.00; H 5.99; N 5.28; S 6.38.

MC (EI) m/z 506, 477, 463, 340, 312, 195.

При высоком разрешении, Найдено: 506.1901.

Пример 379. 3-( α- Циклопропилтиен-2-илметил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он (Формула FF-3). См. Схему FF.

К метиленхлоридному раствору 2H-циклоокта[b] пиран-2-она формулы FF-2 (1.94 г) и α- циклопропилтиен-2-илкарбинолу (1.54 г) прибавляют пять капель трифторуксусной кислоты (ТФУ) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов. Прибавляют MgSO₄ и реакционную смесь фильтруют и упаривают с получением желтого масла. Это масло растворяют в 25% EtOAc/гексане и помещают в холодильник с получением после фильтрации 2.5 г загрязненного указанного в заголовке продукта. Хроматография на силикагеле (2% метанол/метиленхлорид) дает 830 мг чистого указанного в заголовке продукта).

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 2953, 2923, 1657, 1631, 1552, 1531, 1464, 1223, 1198, 1187 см^-1;
Масс спектр: m/e (относительная интенсивность) 330 (99), 313 (13), 302 (13), 301 (15), 207 (27), 204 (15), 137 (25), 97 (18);
¹H-ЯМР (CDCl₃) 7.3 (д, 1H), 7.2 (м, 1H), 7.0 (м, 1H), 4.1 (д, 1H), 2.6 (м, 2H), 2.4 (м, 2H), 1.7 (м, 1H), 1.5 (м, 4H), 0.7 (м, 1H), 0.6 (м, 2H), 0.4 (м, 1H).

Приготовление 63. Этилтиен-2-илкарбинол (Формула GG-2). См. Схему GG.

1.0 М раствор этилмагнийбромида в ТГФ (100 мл) охлаждают до -78^oC и прибавляют 2-тиофенкарбоксальдегид (9.35 мл). Реакционной смеси дают нагреться до 23^oC в течение 1 час, затем вновь охлаждают до -78^oC и гасят насыщенным хлоридом аммония. После нагревания до 23^oC реакционную смесь экстрагируют эфиром (800 мл) и эфирный слой промывают водой (2 х 150 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографически на силикагеле (2 кг), элюируя 30% эфиром в пентане с получением 1.4 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР, 300 МГц (CDCl₃) δ: 7.24 (м, 1H), 6.96 (м, 1H), 4.84 (м, 1H), 3.37 (м, 2H), 2.21 (д, J = 3.6 Hz, 1H), 1.83 (ушир.с, 1H), 0.96 (т, J = 7.5 Hz, 3H).

Пример 380. 3-( α- Этилтиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10- гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он (Формула GG-4). См. Схему GG.

2-H-Циклоокта[b] пиран-2-он формулы GG-3 (388 мг) растворяют в метиленхлориде (2.0 мл) и прибавляют этилтиен-2-илкарбинол по Приготовлению 63 (450 мл) с трифторуксусной кислотой (5 капель) при 23^oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час, затем хроматографируют на силикагеле (300 г), элюируя 1: 1 эфиром: пентаном с получением указанного в заголовке продукта (220 мг) в виде белого твердого продукта.

Физические характеристики следующие:
Т.пл. = 163-5^oC.

ИК (в слое): 3171, 2954, 2923, 2869, 2854, 1662, 1638, 1564, 1448, 1461, 1411, 1189, 1171, 1057, 694.4 см^-1;
УФ (EtOH) λ_max (E): 210 (22,100), 220 сдв. (15,400), 234 сдв. (9.700), 296 (9,200);
¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц, δ: 10.6 (ушир, 1H), 7.23 (д, J = 5.1 Гц, 1H), 6.88 (м, 2H), 4,36 (дд, J = 6.1, 9.3 Гц, 1H), 3.34 (м, 4H), 2.21 (м, 1H), 2.02 (м, 1H), 1.63 (м, 2H), 1.54 (м, 2H), 1.41 (м, 2H), 1.35 (м, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
MC (EI) m/e (относительная интенсивность): 318 (36), 290 (19), 289 (100), 261 (13), 153 (10), 137 (22), 125 (28), 97 (24), 55 (16), 40 (21);
Анализ. Найдено: C 67.72; H 7.03; S 10.37.

Приготовление 64. Этил(5-метилтиен-2-ил)карбинол (Формула HH-2). См. Схему HH.

5-Метил-2-тиофенкарбоксальдегид (10.0 г) растворяют в ТГФ и охлаждают до -78^oC. К этому раствору прибавляют по каплям в течение нескольких минут этилмагнийбромид (1М в гексане; 80 сс). Убирают охлаждающую баню и реакционной смеси дают достигнуть комнатной температуры. Реакционную смесь гасят путем прибавления насыщенного раствора NH₄Cl. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, сушат и упаривают с получением указанного в заголовке продукта в виде почти бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 3374, 2964, 2921, 2875, 1462, 1454, 1408, 798 см^-1.

H-ЯМР (CDCl₃) 6.73 (д, 1H), 6.59 (м, 1H), 4.72 (т, 1H), 2.45 (с, 3H), 2.05 (с, 1H), 1.80 (м, 2H), 0.94 (т, 3H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 156 (3), 141 (6), 140 (40), 139 (99), 127 (21), 123 (6), 99 (12), 97 (7), 65 (6).

Пример 381. 3-( α- Этил(5-метилтиен-2-илметил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он (Формула HH-4). См. Схему HH.

К метиленхлоридному раствору 2H-циклоокта[b]пиран-2-он формулы HH-3 (196 мг) и этил(5-метилтиен-2-ил)карбинолу по Приготовлению 64 (156 мг) прибавляют несколько капель ТФУ. Протекание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ, силикагель; элюирование 25% EtOAC/гексан). Через несколько часов реакционную смесь упаривают и продукт собирают на фильтре с помощью смеси этилацетата и гексана с получением 225.5 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 2950, 2924, 2869, 1660, 1635, 1564, 1413, 1192, 1170, 1157 см^-1
H-ЯМР (CDCl₃) 6.86 (д, 1H), 6.62 (д, 1H), 4.47 (т, 1H), 2.62 (м, 2H), 2.44 (м, 5H), 2.14 (м, 1H), 1.98 (м, 1H), 1.75 (м, 1H), 1.45 (м, 4H), 1.04 (т, 3H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 332 (27), 304 (20), 303 (99), 275 (8), 153 (7), 151 (22), 139 (44), 111 (9), 55 (9)
Приготовление 65. Циклопропилбензо[b] тиен-2-илкарбинол (Формула I-2). См. Схему II.

Бензо[b] тиофен формулы II-1 (2.68 г) прибавляют к ТГФ (70 мл) и охлаждают до -78^oC. Затем прибавляют н-бутиллитий (1М в гексане, 20 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 1.5. Убирают охлаждающую баню на 30 минут и затем вновь охлаждают до -78^oC. Затем прибавляют циклопропилкарбоксальдегид (1.4 г) одной порцией и реакционную смесь гасят прибавлением насыщенного раствора NH₄Cl. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, сушат и растворитель удаляют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла, которое затвердевает при стоянии.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 3296, 3201, 2954, 2925, 2869, 2854, 1459, 1438, 1270, 1258 см^-1.

H-ЯМР (CDCl₃) 7.79 (м, 1H), 7.70 (м, 1H), 7.30 (м, 3H), 4.26 (д, 1H), 2.39 (с, 1H), 1.35 (м, 1H), 0.65 (м, 1H), 0.55 (м, 1H), 0.49 (м, 1H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 204 (75), 176 (63), 163 (29), 160 (27), 147 (54), 135 (99).

Пример 382. 3-( α- Этилбензо[b]тиен-2-илметил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он (Формула II-4). См. Схему II.

К метиленхлоридному раствору 2H-циклоокта[b] пиран-2-она формулы II-3 (196 мг) и циклопропилбензотиен-2-илкарбинола по Приготовлению 65 (204 мг) прибавляют несколько капель ТФУ. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре без взаимодействия. Прибавляют несколько дополнительных капель ТФУ и реакционную смесь перемешивают дополнительно 30 минут. Растворитель удаляют в вакууме и полученный твердый продукт растворяют в горячем 40% EtOAc/гексане и помещают в холодильник на ночь. Твердый продукт собирают на фильтре с получением 257.5 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 2952, 2925, 2853, 1670, 1656, 1627, 1550, 1528, 1458, 1436 см^-1.

H-ЯМР (CDCl₃) 7.74 (м, 2H), 7.33 (м, 2H), 6.4 (с, 1H), 4.12 (д, 1H), 2.64 (м, 2H), 2.45 (м, 2H), 1.77 (м, 1H), 1.47 (м, 4H), 0.82 (м, 1H), 0.68 (м, 2H), 0.46 (м, 1H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 380 (99), 254 (45), 233 (36), 228 (53), 220 (75), 207 (98), 187 (63), 172 (37), 160 (75), 55 (36).

Приготовление 66. Циклопропил(5-гидроксиметил-фуран-2-ил) карбинол (Формула JJ-2). См. Схему JJ.

Фурфуриловый спирт формулы JJ-1 (7.0 г) прибавляют к ТГФ (100 мл) и охлаждают до -78^oC. Прибавляют по каплям н-бутиллитий (1.6 М, 98.6 сс) и после полного прибавления реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 2 часов. Убирают охлаждающую баню на 30 минут и затем вновь охлаждают до -78^oC. Затем прибавляют по каплям (в ТГФ) циклопропанкарбоксальдегида (5.0 г). Перемешивание продолжают в течение 30 минут и затем реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH₄Cl. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, сушат и упаривают с получением темного масла. Хроматография 0.80 г сырого указанного в заголовке продукта на силикагеле дает 0.64 г указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
H-ЯМР (CDCl₃) 6.21 (м, 2H), 4.53 (с, 2H), 3,94 (д, 1H), 3.0 (широкий, 2H), 1.75 (м, 1H), 0.50 (м, 4H).

Пример 383. 3-(α- Циклопропил(5-гидроксиметилфурфур-2-ил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он (Формула JJ-4) См. Схему JJ.

Циклопропил(5-гидроксиметилфуран-2-ил)карбинол по Приготовлению 66 (336 мг) и 2H-циклоокта[b]пиран-2-он формулы JJ-3 (427 мг) диспергируют в метиленхлориде (25 мл) при 23^oC и прибавляют трифторуксусную кислоту (4 капли). Реакционную смесь перемешивают в течение 2.5 час, затем выливают в EtOAc (400 мл) и промывают водой (2 Х 50 мл) и насыщенным раствором соли. Сушка над MgSO₄, фильтрация и концентрирование в вакууме дает а желтую пену. Продукт выделяют колоночной хроматографией (150 г силикагель), элюируя 30% EtOAс в CH₂Cl₂, что дает указанный в заголовке продукт (275 мг) в виде белой пены.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое): 2923, 2952, 2854, 1668, 1665, 1557, 1203, 1463, 1456, 1408, 1247, 1237, 1446, 1016, 1636 см^-1.

УФ (EtOH) λ_max (E): 215 (23.900), 234 сдв (10,800), 292 (8,560);
¹H ЯМР 300 МГц, CDCl₃ δ: 7.26 (c, 1H), 6.36 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 6.26 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 4.57 (с, 2H), 3.98 (д, J = 8.1 Гц, 1H), 2.62 (ушир.т, J = 6.1 Гц, 2H), 2.49 (ушир.т, J = 5.8 Гц, 2H), 1.75 (м, 3H), 1.60 (м, 2H), 1.47 (м, 4H), 1.26 (м, 1H), 0.57 (м, 3H), 0.29 (м, 1H);
МС(EI) m/e (относительная интенсивность): 326 (81), 297 (27), 174 (100), 133 (28), 105 (27), 91 (37), 79 (29), 55 (51), 42 (28), 40 (38);
Анализ. Найдено: C 70.08; H 6.97.

Приготовление 67. Циклопропил (5-гидроксиметилтиен-2-ил)карбинол (Формула KK-2). См. Схему KK.

2-Тиофенметанол формулы KK-1 (5.2 мл) в ТГФ (50 мл) охлаждают до -78^oC и прибавляют н-бутиллитий (Aldirich, 1.6 M в гексане, 73.4 мл) и реакционной смеси дают нагреться до 0^oC в течение 15 мин. Реакционную смесь вновь охлаждают до -78^oC и прибавляют циклопропанкарбоксальдегид (4.2 мл) реакционной смеси дают нагреться до 0^oC в течение 30 минут. Реакционную смесь гасят хлоридом аммония (30 мл) и экстрагируют эфиром (400 мл), затем промывают водой (120 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1 кг), элюируя с 70% эфиром в пентане (30%) с получением указанного в заголовке продукта (5.35 г) в виде бледно-желтого масла, которое медленно кристаллизуют.

Физические характеристики следующие:
ИК (чистая пленка): 3403, 3004, 2873, 1374, 1289, 1271, 1214, 1160, 1133, 1096, 1026, 965.4, 939.3, 919.1, 810.1 см^-1;
УФ (EtOH) λ_max (E): 216 сдв (2790), 240 (9870);
¹H ЯМР 300 МГц, CDCl₃ δ : 6.89 (м, 2H), 4.81 (с, 2H), 4.20 (д, J = 8.3, 1H), 2.22 (ушир.с, 1H), 1,28 (м, 1H), 0.64 (м, 2H), 0.52 (м, 1H), 0.40 (м, 1H);
МС(EI) m/e (относительная интенсивность): 157 (30), 149 (37), 139 (37), 137 (32), 97 (81), 69 (91), 45 (100), 43 (36), 41 (53);
Анализ. Найдено: C 59,56, H 6.63, S 15.80.

Пример 384. 3-(α- Циклопропил(5-гидроксиметил-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10- гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула KK-4) См. Схему KK
2H-Циклоокта[b] пиран-2-он формулы KK-3 (200 мг) и циклопропил (5-гидроксиметилтиен-2-ил)карбинол по Приготовлению 67 (200 мг) растворяют в метиленхлориде (3.0 мл). Прибавляют трифторуксусную кислоту (4 капли) и реакционную смесь перемешивают при 23^oC в течение 90 мин. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле (150 г), элюируя EtOAc с получением указанного в заголовке продукта (100 мг) в виде белой пены.

Физические характеристики следующие;
ИК (в слое): 2994, 2953, 2923, 2868, 2854, 1664, 1632, 1556, 1643, 1458, 1408, 1377, 1246, 1233, 1202 см^-1;
УФ (EtOH) λ_max (E): 210 (18,600), 219 сдв (15,800), 239 (9,330), 294 (7,840);
¹H ЯМР 300 МГц, CDCl₃ δ: 6.98 (дд, J = 14.34 Гц, 1H), 6,85 (д, J = 34 Гц, 1H), 4.74 (с, 2H), 3.64 (д, J = 9.2 Гц, 1H), 2.62 (м, 2H), 2.48 (м, 2H), 1,75 (м, 2H) 1.59 (м, 2H), 1.46 (м, 5 H), 0,73 (м, 1 H), 0.55 (м, 2H), 0.35 (м, 1H);
МС (EI) m/e (относительная интенсивность): 342 (100), 247 (50), 207 (66), 190 (57), 167 (41), 137 (71), 135 (39), 97 (47), 55 (61), 40 (53);
Анализ Найдено: C 66.51; H 7.28.

Приготовление 68. Циклопропил (5-(2-гидроксиэтил)тиен-2-ил)карбинол (Формула LL-2). См. Схему LL.

2-Тиофенэтанол формулы LL-1 (4,51 г) прибавляют к ТГФ (75 мл) и охлаждают до -78^oC. Прибавляют по каплям н-бутиллитий (1.6 М, 46.8 сс) и после полного прибавления реакционную смесь перемешивают дополнительно час. Убирают охлаждающую баню на 20 минут и затем вновь охлаждают до -78^oC. Затем прибавляют по каплям (в ТГФ) циклопропилкарбоксальдегид (2.46 г) и реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры и гасят прибавлением насыщенного раствора NH₄Cl. Реакционную смесь экстрагируют, сушат и растворитель удаляют в вакууме до получения указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого масла.

Физические характеристики следующие:
H-ЯМР (CDCl₃) 6.85 (д, 1H), 6.70 (д, 1H), 4.12 (д, 1H), 3.83 (м, 2H), 3,00 (м, 2H), 1.75 (м, 1H), 0.65 (м, 2H), 0.55 (м, 1H), 0.45 (м, 1H).

Пример 385. 3-(α- Циклопропил(5-(2-гидроксиэтил)тиен-2-ил-метил)-4-гидрокси- 5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула LL-4). См. Схему LL.

К метиленхлоридному раствору 2H-циклоокта[b] пиран-2-она формулы LL-3 (196 мг) и циклопропил(5-(2-гидроксиэтил)тиен-2-ил)карбинола по Приготовлению 68 (198 мг) прибавляют несколько капель ТФУ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 часов и растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло растворяют в 40% EtOAc/ гексане и помещают в холодильник на ночь. Твердый продукт собирают на фильтре с получением 136.3 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие.

ИК (в слое) 2951, 2922, 2868, 2854, 1670, 1637, 1556, 1448, 1273, 1022 см^-1.

H-ЯМР (CDCl₃) 7.02 (м, 1H), 6.76 (д, 1H), 6.43 (с, 1H), 3.97 (д, 1H), 3.85 (т, 2H), 3.03 (т, 2 H), 2.61 (м, 2H), 2.46 (м, 2H), 1.76 (м, 2H), 1.46 (м, 4H), 0.75 (м, 1H), 0.6 (м, 2H), 0.45 (м, 1H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 374 (71), 344 (43), 329 (40), 315 (13), 303 (11), 248 (80), 233 (41), 220 (58), 181 (66), 163 (65).

Приготовление 69. Метоксиметилфурфуриловый спирт. Для преобразования MM-1 в MM-2 см: Bull. Chem. Soc. Jpn., 65(9), 1992 и Zh. Org. Khim., (25(4), 843-6 (Russ), 1989.

Приготовление 70. Циклопропил(5-гидроксиметил(метоксиметил)- фурфур-2-ил)карбинол (Формула MM-3). См. схему MM.

Метоксиметилфурфуриловый спирт (1.42 г) по Приготовлению 69 растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до -78^oC. Реакционную смесь дегазируют в атмосфере азота и обрабатывают н-бутиллитием (Aldrich, 1.6M в гексане, 6.6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют циклопропанкарбоксальдегид (0.75 мл) и реакционной смеси дают нагреваться до 23^oC в течение более 20 минут. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (3.0 мл) и перемешивают 15 минут, затем экстрагируют этилацетатом (400 мл) и промывают водой (2х50 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией (300 г силикагеля), элюируя 30% этилацетатом в гексане, что дает указанный в заголовке продукт (1.0 г) в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
ИК (в пленке): 3419, 2937, 2887, 1212, 1199, 1148, 1100, 1041, 1017, 995.3, 973.1, 946.1, 929.1, 919.1, 799.5 см^-1.

УФ (EtOH) λ_max (E): 223 (11.200);
¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 6.29 (д, J=3.1 Гц 1H), 6.26 (д, J=3.2 Гц, 1H), 4.67 (с, 2H), 4.51 (с, 2H), 3.39 (с, 3Н), 2.40 (ушир, с. 1H), 1.33 (м, 1H), 0.61 (м, 2H), 0.46 (м, 1H), 0.36 (м, 1H);
МС(EI) m/e (относительная интенсивность): 109(17), 105(19), 85(100), 82(17), 81(45), 79(19), 69(61), 57(64), 55(21), 53(18).

Анализ Найдено: C 61.65, H 7.71
Пример 386. 3-(α- Циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметилэфиром)фурфур-2-ил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он (Формула MM-5). См. Схему MM.

Циклопропил (5-гидроксиметил(метоксиметил))карбинол по Приготовлению 70 (1.5 г) растворяют в метиленхлориде (15 мл) и прибавляют 2H-циклоокта[b]пиран-2-он формулы MM-4 (1.36 г). К реакционной смеси прибавляют трифторуксусную кислоту ( 5 капель) 23^oC и реакционную смесь перемешивают с течение ночи. Сырую реакционную смесь хроматографируют на силикагеле (300 г) и элюируют 2.5% метанолом в метиленхлориде с получением указанного в заголовке продукта (1.94 г) в виде бледно-желтого стеклообразного продукта.

Физические характеристики следующие:
ИК(пленка): 2927, 2855, 1721, 1696, 1666, 1639, 1563, 1257, 1203, 1148, 1126, 1102, 1072, 1040, 1019 см^-1;
УФ (EtOH) λ_max (E): 213 (24100), 234 сдв (10,600), 292 (8,110);
¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7.37, (с, 1H), 6.35 (д, J=3.3 Гц, 1H), 6.31 (д, J=3.2 Гц, 1H), 4.63 (с, 2H), 4.49 (с, 2H) 3,97 (д, J=8.7 Гц, 1H), 3.37 (с, 3H), 2.62 (м, 2H), 2.49 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.60 (м, 2H), 1.37 (м, 4H), 1.26 (м, 1H), 0.58 (м, 3H), 0.26 (м, 1H);
МС(EI) m/e (относительная интенсивность); 327(28), 326(69), 298(12), 175(15), 174(100), 149(41), 57(12), 55(15), 45(12), 43(14);
Анализ. Найдено: C 68.20, H 7.43.

Приготовление 71. Метоксиметилтиофенметан-2-ол (Формула NN-2). См. схему NN.

2-Тиофенметанол формулы NN-1 (50 г) растворяют в метиленхлориде (400 мл) и прибавляют основание Хунига (Hunig's Base) (84 мл). Реакционную смесь охлаждают дo 0^oC и прибавляют по каплям хлорометилметиловый эфир (36.6 мл). Реакционной смеси дают нагреться до 23^oC и перемешивают в течение 2 часов. Никакого взаимодействия не наблюдается. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение более 2 часов, при этом по данным ТСХ практически не наблюдается никакой реакции. Прибавляют второй эквивалент хлорометилметилового эфира (37) и исходный спирт быстро превращается в желаемый эфир. Реакционную смесь промывают водой (2Х500 мл) и сушат над MgSO₄. Фильтрование и концентрирование в вакууме дает бесцветное масло, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2 кг), элюируя 30% эфиром/пентаном с получением указанного с заголовке продукта в виде бесцветного масла (51.78 г).

Физические характеристики следующие:
¹H ЯМР 300 МГц, CDCl₃ δ: 7.30 (м, 1H), 7.02 (м, 1H), 6.97 (м, 1H), 4.72 (с, 2H), 4.69 (с, 2H), 3.41 (с, 3H).

Приготовление 72. Циклопропил (5-гидроксиметил(метоксиметил)тиен-2-ил)карбинол (Формулы NN-3). См. схему NN.

Метоксиметилтиофенметан-2-ол по приготовлению 71 (31.5 г) растворяют в ТГФ (150 мл) и охлаждают до -78^oC. Раствор дегазируют в атмосфере азота и прибавляют н-бутиллитий (Aldirich, 1.6M в гексане, 133 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78^oC в течение 1 час, затем прибавляют циклопропан карбоксальдегид (20.9 мл). Цвет меняется от очень темного до бледно желтого, и реакционной смеси дают нагреться дo 0^oC. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл) и экстрагируют эфиром (1.5 л). Эфирный экстракт промывают водой (2Х400 мл)и насыщенным раствором соли. Эфирный раствор сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией (2 кг силикагеля), элюируя 1:1 эфиром:пентаном, что дает 42.4 г указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
ИК (в пленке): 3422, 3004, 2944, 2885, 1375, 1212, 1147, 1099, 1042, 1031, 970.2, 939.3, 920.0, 826.5, 810.1 см^-1;
УФ (EtOH) λ, max (E): 216 sh (2940), 240 (10,300);
¹H ЯМР 300 МГц, CDCl₃ δ: 6.89 (м, 2H), 4.70 (с, 2H), 4.69 (с, 2H), 4.19 (д, J=8.2 Гц, 1H), 3.41 (с, 3H), 2.20 (ушир. с, 1H), 1.26 (м, 1H), 0.64 (м, 2H), 0.49 (м, 1H), 0.43 (м, 1H);
МС(EI) m/e (относительная интенсивность): 228(33), 167(32), 139(63), 138(51), 125(26), 111(30), 91(23), 69(100), 53(23);
Анализ. Найдено: C 57.54, H 7.13.

Пример 387. 3-(α- Циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметиловый эфир)тиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он (Формула NN-5). См. схему NN.

2H-Циклоокта[b]пиран-2-он(3.0 г) и циклопропил(5-гидроксиметил(метоксиметил)тиен-2-ил)карбинол по Приготолвению 72 (3.65 г) растворяют в метиленхлориде (5.0 мл) и прибавляют трифторуксусную кислоту (13 капель). Реакционную смесь перемешивают при 23^oC в течение 2 часов. Все вещества переходят в раствор и реакционная смесь становится бледно-желтого цвета. Сырую реакционную смесь помещают на силикагелевую (400 г) колонку и элюируют этилацетат, что дает указанный в заголовке продукт (6.05) в виде бледно-желтой пены.

Физические характеристики следующие:
ИК (пленка): 2927, 2855, 1698, 1662, 1632, 1557, 1407, 1247, 1220, 1202, 1171, 1147, 1102, 1071, 1044 см^-1.

УФ (EtOH) λ, max (E): 208 сдв (20,700), 209 (20,800), 220 (sh (14,600), 241 (10,400), 294 (9,110);
¹H ЯМР 300 МГц, CDCl₃ δ: 7.01 (д, J=4.4 Гц, 1H), 6.90 (д, J=3.5 Гц, 1H), 6.44 (с, 1H), 4.68 (с. 4H), 3.99 (д, J=8.7 Гц, 1H), 3.40 (с, 3H), 2.63 (м, 2H), 2.47 (т, J= 6.2 Гц, 2H), 1.75 (м, 2H), 1.60 - 1.36 (м, 7H), 0.75 (м, 1H), 0.59 (м, 2H), 0.39 (м, 1H);
МС(EI): m/e (относительная интенсивность): 343(19), 342 (54), 314(14), 190(44), 135(13), 97(23), 69(13), 55(18), 41(19);
Анализ, найдено; C 64.89; H 7.01; S 7.75.

Приготовление 73. N-Карбобензоксифурфур-2-иламине (Формула OO-2). См. Схему OO.

Фурфуриламин формулы OO-1 (21.97 г) прибавляют к насыщенному раствору NaHCO₃. Прибавляют порциями карбобензилоксихлорид (38.5 г) в течение 5 - 10 минут. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают в течение 3 минут и затем разбавляют эфиром. Эфир отделяют, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюируя 25-50% EtOAc/гексаном) с получением 39 г чистого указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла. Выделяют дополнительное количество 18 г указанного в заголовке продукта, который имеет слабо-желтый цвет.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 3331, 1706, 1708, 1525, 1455, 1248, 1220, 698 см^-1.

H-ЯМР (CDCl₃) 7.34 (с, 6H), 6.30 (с, 1H), 6.22 (с, 1H), 5.11 (с, 2H), 4.36 (с, 2H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 231 (0.3), 140 (99), 96 (81), 91 (87), 81 (18), 69 (22), 65 (17), 53 (12), 41 (12), 38 (13).

Приготовление 74. Циклопропил-(5-(N-карбобензоксифурфурил-амине))кетон (Формула OO-3). См. Схему OO.

N-карбобензоксифурфур-2-иламин по Приготовлению 73 (4.54 г) и циклопропанкарбонилхлорид (3.05 г) прибавляют к метиленхлориду при перемешивании. К этой смеси прибавляют порциями AlCl₃ (всего 5.28 г). После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают дополнительно 30 минут и затем выливают на лед. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические экстракты промывают 2н. HCl, чтобы диспергировать эмульсию. Экстракты сушат и упаривают с получением темного масла. Хроматография над силикагеле (элюируя 25-50% EtOAc/гексаном) дает 3.2 г указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 3259, 2953, 2940, 2925, 1707, 1679, 1655, 1550, 1524, 1270 см^-1.

H-ЯМР (CDCl₃) 7.93 (т, 1H, NH), 7.45 (д, 1H), 7.35 (м, 5H), 6.57 (д, 1H), 5.04 (с, 2H), 4,28 (д, 2H), 2.68 (м, 1H), 0.95 (м, 4H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 299 (1), 258 (0.7), 246 (0.2), 230 (3), 208 (15), 191 (2), 164 (61), 150 (18), 91 (99).

Анализ. Найдено: C 68.16; H 5.70; N 4.62.

Приготовление 75. Циклопропил-(5-(N-карбобензоксифурфуриламин))метанол этиловый эфир (Формула OO-4). См. Схем OO.

Циклопропил-(5-(N-карбобензоксифурфуриламин))кетон по Приготовлению 74 (500 мг) прибавляют к 1/1 смеси ТГФ и этанола (5 мл). К этому раствору прибавляют NaBH₄ (55 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем гасят прибавлением 1N HCl. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, сушат и растворитель удаляют с получением 500 мг указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
H-ЯМР (CDCl₃) 7.3 (м, 5H), 6.18 (м, 2H), 5.10 (с, 2H), 4.32 (д, 2H), 3.56 (д, 1H), 3.45 (q, 2H), 1.25 (m), 1.17 (т, 3H), 0.64 (м, 1H), 0.45 (м, 2H), 0.23 (м, 1H).

Масс спектр ионы при m/e (относительная интенсивность) 329 (0.7), 283 (9), 238 (11), 222 (3), 210 (5), 194 (4), 179 (7), 166 (8), 148 (45), 132 (21), 107 (45), 91 (99).

Пример 388. 3-(α- Циклопропил)(5-(N-карбобензокси)аминометил)- фурфур-2-ил)гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он (Формула OO-6) См. Схему OO.

К смеси 2H-циклоокта[b]пиран-2-она формулы OO-5 (196 мг) и указанного в заголовке эфира по Приготовлению 75 (300 мг) в метиленхлориде прибавляют несколько капель ТФУ. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме и полученное масло хроматографируют на силикагеле (40% EtOAc/гексан) с получением 347 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
H-ЯМР (CDCl₃) 7.29 (с, 5H), 6.27 (д, 1H), 6.13 (д, 1H), 5.25 (т, 1H, NH), 5.06 (с, 2H), 4.26 (д, 2H), 3.84 (д, 1H), 2.56 (т, 2H), 2.45 (т, 2H), 1.69 (м, 2H), 1.55 (м, 2H), 1.35 (м, 4H), 0.54 (м, 3H), 0.22 (м, 1H).

Приготовление 76. N-Карбобензокситиен-2-иламин (Формула PP-2). См. Схему PP.

Тиениламин формулы PP-1 (22.6 г) прибавляют к насыщенному раствору NaHCO₃. Затем порциями прибавляют карбобензилоксихлорид (34.0 г) в течение 5 - 10 минут. После завершения прибавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем разбавляют эфиром. Эфир отделяют, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на силикагеле (элюируя 1/1 EtOAc/гексаном) с получением 40.2 г чистого указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла, которое затвердевает при стоянии.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 3349, 2927, 2955, 2927, 1684, 1539, 1526, 1456, 1269, 701 см^-1.

Н-ЯМР (CDCl₃) 7.3 (с, 5H), 7.19 (д, 1H), 6.92 (м, 2H), 5.10 (с, 2H), 4.50 (д, 2H).

Масс-спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 247 (0.2), 156 (99), 112 (22), 108 (10), 107 (9), 97 (20), 85 (19), 79 (11), 85 (19), 65 (8), 44 (8).

Приготовление 77. Циклопропил-(5-(N-карбобензокситиен-2-иламин))кетон (Формула PP-3). см. Схему PP.

N-Карбобензокситиен-2-иламине по Приготовлению 76 (4.94 г) и циклопропропанкарбонилхлорид (3.12 г) прибавляют к метиленхлориду при перемешивании. К этой смеси порциями прибавляют AlCl₃ (всего 3.12 г). После завершения прибавления, реакционную смесь перемешивают дополнительно 30 минут и затем выливают на лед. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические экстракты промывают 2N HCl для диспергирования эмульсии. Экстракты сушат и упаривают с получением масла, которое медленно кристаллизуется при стоянии. Перекристаллизация из EtOAc/гексана дает 1.47 г указанного в заголовке продукта в виде слабо серого твердого продукта.

Физические характеристики подтверждены Н-ЯМР (CDCl₃)
Приготовление 78. Циклопропил-(5-N-карбобензокситиен-2-иламине)) метанол этиловый эфир (Формула PP-4). См. Схему PP.

Циклопропил-(5-N-карбобензокситиен-2-иламине))кетон по Приготовлению 77 (500 мг) прибавляют к 1/1 смеси ТГФ и этанола (5 мл). К этому раствору прибавляют NaBH₄ (51 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем гасят прибавлением 1 н. HCl. Реакционную смесь экстрагируют эфиром, сушат и растворитель удаляют с получением 500 мг указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
Н-ЯМР (CDCl₃) 7.20 (с, 5H), 6.66 (с, 2H), 5.40 (т, 1H), 4.98 (2H), 4.34 (д, 2H), 3.70 (д, 1H), 3.34 (м, 2H), 1.07 (т, 3H), 0.52 (м, 1H), 0.8 (м, 2H), 0.16 (м, 1H).

Пример 389. 3-(α-Циклопропил(5-(N-карбобензокси)аминометил)- тиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он (Формула PP-6). См. Схему PP.

К смеси 2H-циклоокта[b] пиран-2-она формулы PP-5 (150 мг) и циклопропил(5-(N-карбобензокситиен-2-иламин))метанол этиловому эфиру по Приготовлению 78 (500 мг) в метиленхлориде (5 мл) прибавляют несколько капель ТФУ. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут, растворитель удаляют в вакууме и полученное масло хроматографируют на силикагеле (40% EtOAc/гексан) с получением 163.1 мг указанного в заголовке продукта.

Физические характеристики следующие:
Н-ЯМР (CDCl₃) 7.31 (с, 5H), 6.92 (д, 1H), 6.78 (д, 1H), 5.31 (т, 1H), 5.09 (с, 2H), 4.43 (д, 2H), 3.86 (д, 1H), 2.60 (т, 2H), 2.48 (т, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.3 (м, 6H), 0.70 (м, 1H), 0.53 (м, 2H), 0.37 (м, 1H).

Масс спектр: ионы при m/e (относительная интенсивность) 493 (5), 402 (16), 358 (10), 342 (38), 329 (38), 314 (7), 299 (7), 276 (5), 250 (47), 207 (13), 190 (14), 177 (19), 164 (18), 135 (13), 91 (99).

Приготовление 79. 5-(1-циклопропан-1-гидрокси)-2-фурфуриламин (Формула QQ-2) См. Схему QQ.

В колбу, содержащую раствор 5.0 г фурфуриламина формулы QQ-1 в 150 мл ТГФ в атмосфере азота при -78^oC медленно прибавляют 67.6 мл 1.6 М раствора н-бутиллитийгексана. Темно-коричневому раствору дают перемешиваться при -78^oC в течение 1 часа и затем обрабатывают 4.25 мл циклопропанкарбоксальдегида. Перемешивание при 0^oC продолжают в течение 2.5 часов. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония и летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют в атмосфере при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают флэш хроматографии с 20% метанолом в метиленхлориде с получением 240 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневый масла.

Физические характеристики следующие:
¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 6.23 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 6.09 (д, J = 3.1 Гц, 1H), 4.01 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 3.81 (с, 2H), 1.82 (ушир. с, 1H), 1.35 (м, 1H), 0.65 - 0.60 (м, 2H), 0.45 (м, 1H), 0.36 (м, 1H).

Приготовление 80. N-(5-( α -гидроксициклопропилметил)-фурфур- 2-илметил)-4-фторбензолсульфонамид (Формула QQ-3). См. Схему QQ.

В колбу, содержащую раствор 0.120 г 5-(1-циклопропан-1-гидрокси)-2-фурфуриламина по Приготовлению 79 в 4 мл метиленхлорида в атмосфере a азота при 0^oC прибавляют 0.12 мл триэтиламина. Раствор перемешивают при 0^oC в течение 20 мин и затем обрабатывают раствором 0.14 г 4-фторбензолсульфонилхлорида (в 1 мл метиленхлорида) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выливают в 100 мл этилацетата. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают флэш хроматографии с 5% метанолом в метиленхлориде с получением 199 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого масла.

Физические характеристики следующие:
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.80 - 7.75 (м, 2H), 7.09 - 7.04 (м, 2H), 6.05 - 5.89 (м, 2H), 4.10 (д, J = 5.9 Гц, 2H), 3.79 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 2.94 (ушир. с, 1H), 1.20 - 1,12 (м, 1H), 0.57 - 0.49 (м, 2H), 0.45 - 0.34 (м, 1H), 0.22 - 0.18 (м. 1H);
EI-MC: 137 (9999), 148 (9839), 95 (7979), 122 (5619), 69 (4939), 96 (4779), 40 (4089), 121 (3829), 136 (3809), 109 (3739).

Пример 390. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси -2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фурфур-2-илметил] 4-фторбензолсульфонамид (Формула QQ-5). См. Схему QQ.

К перемешиваемому раствору 0.197 г указанного в заголовке карбинола по Приготовлению 80 в 2 мл метиленхлорида в атмосфере азота прибавляют 0.129 г циклооктанон пирона формулы QQ-4, затем 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную желтую суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в этилацетат и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают флэш хроматографии с 30% гексаном в этилацетате с получением 201 мг указанного в заголовке продукта в виде белой пены.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 2925, 2953, 2855, 1154, 1666, 1166, 1561 см^-1.

УФ (95% этанол) 217.31600, 295.8390;
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.87 (м, 2H), 7.16 (м, 2H), 6.95 (с, 1H), 6.25 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 6.05 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 5.01 (т, J = 6.0 Гц, 1H), 4.15 (д, J = 9.9 Гц, 2H), 3.85 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 2.78 - 2,43 (м, 4H), 1.75 - 1.37 (м, 8H), 1.28 (м, 1H), 0.65 - 0.44 (м, 3H), 0.23 (м, 1H);
EI-MC: 326 (9999), 174 (5999), 95 (2689), 327 (2419), 161 (2299), 55 (2069), 133 (1909), 271 (1829), 298 (1789), 207 (1659);
Элем. Анал. Найдено: C 60.92; H 5.66; N 2.66; S 6.28; F 4.10.

Приготовление 81. N-(5-(α-гидроксициклопропилметил)- фурфур-2-илметил)-4-цианобензолсульфонамид (Формула RR-2). См. Схему RR.

В колбу, содержащую раствор 0.120 г 5-(1-циклопропан-1-гидрокси)-2-фурфуриламина формулы RR-1 в 4 мл метиленхлорида в атмосфере азота при 0^oC прибавляют 0.12 мл триэтиламина. Раствор перемешивают при 0^oC в течение 20 мин и затем обрабатывают раствором 0.15 г 4-цианобензолсульфонилхлорида (в 1 мл метиленхлорида) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выливают в 100 мл этилацетата. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают флэш хроматографии с 5% метанолом в метиленхлориде с получением 119 мг указанного в заголовке продукта в виде рыжевато-коричневого масла.

Физические характеристики следующие:
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.87 (м, 2H), 7.71 (м, 2H), 6.05 (м, 1H), 5.95 (м, 1H), 4.19 - 4.15 (м, 2H), 3.78 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 2.87 (ушир. с, 1H), 1.22 - 1.10 (м, 1H), 0.63 - 0.48 (м, 2H), 0.41 - 0.33 (м, 1H), 0.24 - 0.17 (м, 1H);
EI-MC: 137 (9999), 122 (6039), 148 (4939), 109 (3999), 121 (3959), 40 (3619), 69 (3599), 102 (3499), 136 (2859), 26 (2459).

Пример 391. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H- циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фурфур-2-илметил]4-цианобензолсульфонамид (Формула RR-4). См. Схему RR.

К перемешиваемому раствору 0.117 г карбинола по Приготовлению 81 в 2 мл метиленхлорида в атмосфере азота прибавляют 0.075 г циклооктанонпирона формулы RR-3, затем 3 капли трифторуксусной кислоты. Полученную желтую суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в этилацетат и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток адсорбируют на силикагеле и подвергают флэш хроматографии с 30% гексаном в этилацетате с получением 144 мг указанного в заголовке продукта в виде желтой пены.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое) 2953, 2922, 2868, 2854, 1667, 1561, 1162 см^-1.

УФ (95% этанол) 220.30700, (сдвиг) 235.21500, (сдвиг) 279.7840, 286.8870, (сдвиг) 293.8310;
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 7.96 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 7.76 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 6.25 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 6.07 (д, J = 3.0 Гц, 1H), 5.15 (м, 1H), 4.22 (м, 2H), 3.85 (м, 1H), 2.65 (м, 2H), 2.45 (м, 2H), 1.60 (м, 8H), 1.25 (м, 1H), 0.60 (м, 3H), 0.20 (м, 1H);
Элем. Анал. Найдено: C 62.26, H 5.48, N 5.38, S 6.08.

Приготовление 82. Циклопропил (5-аминометилтиен-2-ил)карбинол (Формула SS-2). См. Схему SS.

Тиениламин формулы SS-1 (0.95 мл) растворяют в сухом ТГФ в атмосфере азота и охлаждают до -78^oC. Прибавляют н-бутиллитий (Aldrich, 1.6 М в гексане, 13.4 мл) и реакционная смесь становится глубокого пурпурного цвета. Реакционной смеси дают нагреться до 0^oC в течение 10 мин, затем вновь охлаждают до -78^oC для прибавления альдегида (0.52 мл). Образуется густая взвесь и перемешивание становится трудным. Реакционной смеси дают нагреться до 0^oC, затем гасят раствором хлорида аммония (10 мл). Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (200 мл) и промывают водой (2 Х 40 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматография на силикагеле (300 г), элюируя с 5% MeOH в CH₂Cl₂ дает указанный в заголовке продукт (356 мг) в виде бесцветного масла.

Физические характеристики следующие:
¹Н ЯМР 300 МГц, CDCl₃ δ 6.78 (д, J = 3.5 Гц, 1H), 6.69 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 4.05 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 3.87 (с, 2H), 1.18 (м, 1H), 0.55 (м, 2H), 0.43 (м, 1H), 0.28 (м, 1H).

Приготовление 83. N-(5-(( α- Гидрокси)циклопропилметил)тиен-2- илметил)4-цианобензолсульфонамид (Формула SS-3) См. Схему SS.

Циклопропил (5-аминометилтиен-2-ил)карбинол по Приготовлению 82 (183 мг) в метиленхлориде (5.0 мл) охлаждают до 0^oC и прибавляют триэтиламин (170 мл). Растворяют в метиленхлориде (3.5 мл) 4-цианобензолсульфонилхлорид (200 мг) и этот раствор медленно прибавляют раствору амина. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 0^oC, затем выливают в EtOAc (200 мл) и промывают водой (2 Х 40 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до желтого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (300 г), элюируя с 5% MeOH в CH₂Cl₂, что дает указанный в заголовке продукт в виде бесцветного масла (284 мг, 82%) которое кристаллизуют из EtOAc/гексана в виде белого порошка.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое): 2924, 1162, 2953, 1334, 2854, 1329, 3260, 3308, 2869, 1456, 1435, 1090, 1442, 1069 см^-1.

УФ (EtOH) λ, max (E): 239 (23,100), 276 (2080), 285 (1620);
¹Н ЯМР 300 МГц, CDCl₃, δ: 7.92 (д, J = 6.7 Гц, 2H), 7.64 (д, J = 6.6 Гц, 2H), 6.77 (dд, J = 0.7, 3.5 Гц, 1H), 6.70 (д, J = 3.6 Гц, 1H), 5.20 (ушир. м, 1H), 4.37 (д, J = 5.6 Гц, 2H), 2.21 (ушир. 1H), 1.72 (м, 1H), 0.66 (м, 2H), 0.48 (м, 1H), 0.37 (м, 1H);
MC(EI) m/e (относительная интенсивность):320 (30), 153 (100), 152 (31), 140 (26), 138(33), 137(52), 125 (24), 112 (46), 97 (25), 69 (65);
Анализ. Найдено: C 54.86; H 4.62; N 7.90; S 18.20.

Пример 392. N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4- гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] тиен-2-илметил]- 4-цианобензолсульфонамид (Формула SS-5). См. Схему SS.

N-(5-(( α- Гидрокси)циклопропилметил)тиен-2-илметил)-4- цианобензолсульфонамид по Приготовлению 83 (100 мг) и 2H-циклоокта[b]пиран-2-он формулы SS-4 (72 мг) растворяют в метиленхлориде (25 г) и прибавляют трифторуксусную кислоту (22 ga needle, 3 капли). Большая часть продуктов сразу переходит в раствор и при прибавлении еще 2 капель трифторуксусной кислоты реакционная смесь становится полностью гомогенной. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем выливают в EtOAc (200 мл) и промывают водой (2 Х 40 мл) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (100 г) элюируя 30% гексаном в этилацетате с получением указанного в заголовке продукта (148 мг) в виде белой пены.

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое): 2923, 2952, 2855, 1162, 2868, 1667, 1560, 1338, 1461, 1456, 1183, 1407, 1447, 1201, 1091, 634.6, 836.1, 1377 см^-1.

УФ (EtOH) λ, max (E): 220 (29.300), 239 (23,800), 279 сдвиг (7,790), 287 (8,910), 293 сдвиг (8,590);
¹Н ЯМР, 300 МГц, CDCl₃, δ: 7.94 (дд, J = 1.8, 6.7 Гц, 2H), 7.78 (дд. J = 1.9, 6.7 Гц, 2H), 6.85 (дд, J = 1.4, 3.5 Гц, 1H), 6.71 (д. J = 3.6 Гц, 1H), 6.43 (ушир. с, 1H), 5.42 (т, J = 6.1 Гц, 1H), 4.34 (д, J = 6.1 Гц, 2H), 3.84 (д. J = 8.4 Гц, 1H), 2.63 (м, 2H), 2.50 (м, 2H), 1.76 (м, 2H), 1.61 (м, 2H), 1.47 - 1,23 (м, 5H), 0.70 (м, 1H), 0.54 (м, 2H), 0.32 (м, 1H);
MC (EI) m/e (относительная интенсивность) 343 (27), 342 (100), 330 (26), 329 (28), 207 (79), 190 (25), 137 (28), 135 (24), 102 (23), 55 (20);
Анализ. Найдено: C 61.17; H 5.82; N 5.23; C 11.57.

Приготовление 84. N-(5-((α-гидрокси)циклопропилметил)-тиен-2-илметил)-4-фторбензолсульфонамид (Формула TT-2). См. Схему TT.

Циклопропил (5-аминометилтиен-2-ил)карбинол формулы TT-1 (183 мг) растворяют в метиленхлориде (25 мл) и прибавляют триэтиламин (170 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и медленно прибавляют раствор хлоросульфоната (194 мг) в метиленхлориде (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивают 0^oC в течение 1 час, затем при 23^oC в течение 1.5 час. Реакционную смесь выливают в EtOAc (200 мл) и промывают водой (2 Х 40 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме до желтого масла. Продукт выделяют хроматографией на силикагеле (150 г), элюируя с 5% MeOH в CH₂Cl₂. Продукт кристаллизуют из EtOAc/гексане в виде белых кристаллов (219 мг).

Физические характеристики следующие:
ИК (в слое): 1165, 2924, 1156, 1330, 3260, 2954, 3310, 2854, 2870, 1596, 1294, 841.0, 1091, 1496, 1433 см^-1.

УФ (EtOH) λ, max (E): 225(12,300), 236 сдвиг (11,300);
¹Н ЯМР, 300 МГц, CDCl₃, δ: 7.87 (д, J = 5.0, 8.7 Гц, 2H), 7.20 (т, J = 8.6 Гц, 2H), 6.80 (д, J = 3.5 Гц, 1H), 6.72 (д, J = 3.5 Гц, 1H), 4.77 (ушир. т, J = 5.5 Гц, 1H), 4.31 (д. J = 5.9 Гц, 2H), 4.13 (д, J = 8.5 Гц, 1H), 2.02 (ушир. с, 1H), 1.21 (м, 1H), 0.64 (м, 2H), 0.48 (м, 1H), 0.38 (м, 1H);

Изобретение касается 4-гидроксибензопиран-2-онов и 4-гидроксициклоалкил/в/пиран-2-онов (I) и их сульфонамидных производных (XI) в качестве ингибирования ВИЧ-протеиназы. В формулах I, XI: R₁₀ и R₂ взятые вместе, образуют (II) или (III), R₆=H, R₁=H, -OC_nH_2n+1, F, NH₂, -O -C_n H_2n -Het, R₂=H, -OC_nH_2n+1, CF₃, -OC_nH_2nCH=CH₂ или -O-C_nH_2n-Het, или R₁ и R₂, взятые вместе обозначают фенил, или R₀ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил, R₃=IVA, дифенилэтил, дифенилэтенил, CH-(C₃H₆-циклоалкил)₂, 5,6,7,8-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, замещенный одним или двумя OC_nH_2n+1 или CH₃, CH(CH₂-фенил)₂ и другие значения, Способ получения XI включает взаимодействие соединения формулы XII с XIII в углеводородном растворителе в присутствии триалкиламина при повышенной температуре. Полученное соединение XIV гидрируют в присутствии катализатора в органическом растворителе и полученное аминопроизводное XV подвергают взаимодействию с бензоилсульфохлоридом. 3 с. и 21 з.п.ф-лы, 67 ил., 4 табл.

1. 4-Гидроксибензопиран-2-он или 4-гидроксициклоалкил /b/ бензопиран-2-он общей формулы

где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают
a)

или
b)

где R₀ обозначает -H;
R₁ обозначает
a) -H,
b) -OC_nH_2n+1,
c) -F,
d) -NH₂- или
e) -O-C_nH_2n-Het,
R₂ обозначает
a) -H,
b) -OC_nH_2n+1,
c) -CF₃,
d) -O-C_nH_2n-CH=CH₂ или
e) -O-C_nH_2n-Het,
или R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил,
или R₀ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил;
R₃ обозначает
a)

b) дифенилэтил-,
с) дифенилэтенил-,
d) -CH-(C₃ - C₆ циклоалкил)₂,
e) -5,6,7,8-тетрагидро-5H-бензоциклогептенил,
f) -1,2,3,4-тетрагидронафталенил, замещенный одним (1) или двумя (2) -OC_nH_2n+1 или -CH₃,
g) -CH(C_nH_2n+1)-C(O)-O-C_nH_2n+1,
h) -CH(CH₂-фенил)₂,
i) -C_vH_2v-CH(R₄)-C_vH_2v-Het-R₅,
j) -C_vH_2v-CH(R₄)-C_vH_2v-Het,
k) дифенилметил-,
l) дифенилпропил- или
m) фенилциклобутил-;
где R₄ обозначает
a) -C_mH_2m+1,
b) -CH₂-C(O)-O-C_nH_2n+1,
c) -C₃ - C₆ циклоалкил,
d) -C_nH_2n-C₃ - C₆ циклоалкил или
e) C₂ - C₆ алкенил;
R₅ каждый обозначает независимо
a) -H,
b) -NH₂,
c) -C(O)-C_nH_2n+1,
d) (o-) или (м-)-O-C_nH_2n-CH=CH₂,
e) -C₁ - C₅ алкокси, незамещенный (0) или замещенный у каждого атома углерода одним (1) гидрокси,
f) -O-C(O)-C_nH_2n+1,
g) -Br,
h) -CN,
i) -C_mH_2m-X₁-C_tH_2t+1,
j) -X₁-C_nH_2n-галоген,
k) -X₁-C_nH_2n-NH₂,
l) -X₁-C_nH_2n-NH-C(O)-O-C_nH_2n+1,
m) -X₁-C_nH_2n-CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1)C(O)-O-C_nH_2n+1,
n) -X₁-C_mH_2m-CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1)C_nH_2n-Het,
o) -X₁-C_nH_2n-CH(NH₂)COOH,
p) -X₁-C_nH_2n-C(O)-O-C_nH_2n+1,
q) -X₁-C_nH_2n-C₃ - C₆ циклоалкил,
r) -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-арил,
s) -X₁-C_mH_2m-O-арил,
t) -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-O-C_nH_2n+1,
u) -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-Het,
v) -X₁-C_nH_2n-C(O)-Het,
w) -X₁-C_nH_2n-C(O)-NH-C_nH_2n-Het,
x) -X₁-C_nH_2n-S-Het,
y) -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-арил,
z) -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-Het,
a1) -X₁-H,
b1) -X₁-CH=CH₂,
c1) -X₁-CH=CH-арил,
d1) -X₁-N(R₄₀)₂,
e1) -X₁-C_nH_2n-фталимидо,
f1) -X₁-(пентафтор)фенил,
g1) -X₁-C_nH_2n-бицикло/2.2.1/гептан,
h1) -X₃-C_n-H_2n-R₃₀,
i1) -N=C-(NH-CH(C_nH_2n+1)₂)₂,
j1) -NH-P(O)(R₉)-арил,
k1) -NH-P(O)(O-R₁₁)-арил,
l1) -NH-C(S)-NH-R₄₂ или
m1) -NH-C(S)-CH₂-R₄₂;
X₁ обозначает
a) -NH-C(O)-,
b) -C(O)-NH-,
c) -NH-SO₂-,
d) -SO₂-NH-,
e) -NH-SO₂-NH-,
f) -C(O)-O-,
g) -O-C(O)-,
h) -N(C_nH_2n-арил)-C(O)-,
i) -NH-C(O)-NH,
j) -N(C_nH_2n-арил)-SO₂- или
k) -N(C_mH_2m-C_nH_2n+1)-SO₂;
m обозначает от 0 до 5 включительно;
n обозначает от 1 до 5 включительно;
p обозначает от 1 до 8 включительно;
g обозначает от 0 до 5 включительно;
r обозначает от 1 до 8 включительно;
s обозначает от 1 до 6 включительно;
t обозначает от 1 до 12 включительно;
u обозначает от 2 до 6 включительно;
v обозначает от 0 до 2 включительно;
w обозначает 1 или 2;
арил обозначает
a) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) заместителями R₆,
b) нафтил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) заместителями R₆, или
c) бифенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) заместителями R₆;
Het обозначает a 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, и кольцо может быть присоединено через углерод или вторичный азот в кольце или экзоциклический азот, и, если химически возможно, атомы азота и серы могут быть в окисленных формах, и, если химически возможно, атом азота может быть в защитной форме, незамещенное (0) или замещенное до трех (3) R₇;
R₆ и R₇ обозначают независимо
a) -C₁ - C₅ алкил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) атомами галогена или незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси,
b) -OH,
c) -C₁ - C₅ алкил-OH,
d) -O-C₁ - C₅ алкил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) атомами галогена или незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси,
e) -O-C₂ - C₇ алкенил, незамещенный (0) или замещенный по каждому атому углерода одним (1) гидрокси,
f) галоген,
g) -NH₂,
h) -NH₂-C₁ - C₅ алкил,
i) моно- или ди-C₁ - C₅ алкиламино,
j) -NH-OH,
k) -N(C_nH_2n-OH)₂,
l) -C(O)-NH₂,
m) -C(O)-C₁ - C₅ алкил,
n) -CHO,
o) -COOH,
p) -COX₂,
q) нитро,
r) -CN,
s) -SO₃H,
t) -SO₂NH₂,
u) -SO₂-R₄₂,
v) -NR₄₀-SO₂-R₄₂,
w) -SO₂-NR₄₀R₄₁,
x) -O[C_nH_2nO]_qC_nH_2n+1,
y) -C(O)-O-C_nH_2n+1,
z) -NR₄₀-C(O)-C_nH_2n+1-,
a1) -C_nH_2n-NR₄₀-C(O)-R₄₁,
b1) -N=N-фенил, незамещенный (0) или замещенный одним (1) -N(C_nH_2n+1)₂,
c1) изоксазолил,
d1) пиридинил,
e1) -X₃-C_uH_2u-R₃₀,
f1) морфолино,
g1) пиперидино,
h1) пиперазино,
i1) -NR₄₀R₄₁,
j1) -OR₄₀,
k1)

j1) -C_nH_2n-O-C_nH_2n-OC_nH_2n+1,
m1) -N-метилпиперазино,
n1) -SO₂-морфолино,
o1) -SO₂-пиперазино,
p1) -SO₂-N-метил-пиперазино,
g1) -SO₂-пиперидино, или
r1) -NR₄₀-C(O)-C_nH_2n-O-R₄₁;
X₂ обозначает -NR₄₀R₄₁,
X₃ обозначает
a) -O-,
b) -CH₂-O-,
c) -SO₂NR₄₀-,
d) -NR₄₀SO₂ ,
e) -C(O)-,
f) -C(O)NR₄₀-,
g) -NR₄₀C(O) или
h) -NR₄₀-;
R₈ обозначает
a) -H,
b) -C_nH_2n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₆,
с) -C_nH_2n-Het,
d) -C_nH_2n-C₃ - C₆ циклоалкил,
e) -C_r-H_2r+1,
f) -C_n-H_2n-CH=CH₂,
g) -C_sH_2s+1, замещенный одним (1) или двумя (2) гидрокси,
h) -CH₂-эпоксид,
i) -C_nH_2n-оксиранил,
j) -(C_nH_2n-O)_n-C_nH_2n+1,
k) -C(O)-C_sH_2s+1 или
j) -CH(OH)-C₃ - C₆ циклоалкил;
R₉ обозначает
a) -C₁ - C₄-алкил или
b) арил;
R₁₁ обозначает
a) -H,
b) -C₁ - C₄-алкил,
c) арил или
d) фармацевтически приемлемые соли;
R₁₂ обозначает
a) C₁ - C₄-алкил,
b) C₁ - C₃-алкокси,
c) диметиламино,
d) диэтиламино,
e) CF₃,
f) CN,
g) галоген,
h) -NH₂,
i) -OH,
j) -SO₂-NH₂ или
k) -C(O)-NH₂;
R₃₀ обозначает
a) морфолино,
b) пиперидино или
c) пиперазино,
d) -NR₄₀R₄₁,
e) -OR₄₀,
f)

g) -N-метилпиперазино или
h) галоген;
R₄₀ R₄₁ обозначают независимо
a) -H,
b) -C₁ - C₄ алкил,
c) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂, или
d) -C_nH_n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂;
R₄₂ обозначает
a) -C₁ - C₄ алкил,
b) фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂,
c) -C_nH_2n-фенил, незамещенный (0) или замещенный до трех (3) R₁₂,
при условии, что:
1) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II, и R₁ и R₂ обозначают независимо -H, -F или -OC_nH_2n+1, и R₃ обозначает радикал формулы IVA, и R₄ обозначает -C_mH_2m+1 или циклогексил, то R₅ обозначает иное, чем -H, -Br или -OC_nH_2n+1;
2) когда R₅ обозначает -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-арил, -C_mH_2m-X₁-O-C_nH_2n-Het или X₁-N(R₄₀)₂, X₁ не обозначает -C(O)-NH-, -NHSO₂-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-NH-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -N(C_nH_2n-арил)-SO₂;
3) когда R₄ в радикале формулы IVA обозначает -H, R₅ заместитель, содержащий X₁, где X₁ обозначает -NH-SO₂-;
4) когда R₅ обозначает -X₁-C_mH_2m-O-арил или -C_mH_2m-X₁-C_mH_2m-O-C_nH_2n+1 и m обозначает ноль (0), тогда X₁ не обозначает -C(O)-NH-, -NHSO₂-, -SO₂-NH-, -NH-SO₂-NH-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH-, -N(C_nH_2n-арил)-SO₂ или -N(C_mH_2m-C_nH_2n+1)-SO₂;
5) R₄ в радикале формулы IVA обозначает C₂ - C₆ алкенил, только когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III;
6) R₃ обозначает дифенилэтил-, дифенилметил-, дифенилпропил-, дифенилэтенил- или фенилциклобутил-, только когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III;
7) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II, и R₁ и R₂ обозначают независимо -H, -F, -OC_nH_2n+1 или -NH₂, R₃ обозначает иное, чем -CH(C_nH_2n+1)-C(O)-O-C_nH_2n+1;
8) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы II, и R₀, R₁ и R₂ обозначает каждый -H, то R₃ не обозначает ни 5-(C_1-3 алкокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил, ни радикал формулы IVA, когда v = 0, w = 1, R₃ обозначает H, галоген или метокси, и R₄ обозначает -CH₂-COO(C_1-3 алкил);
9) когда R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, представляют радикал формулы II и R₀, R₁ и R₂ каждый обозначают H, тогда R₃ является иным, чем 3-метилен-4-гидроксибензопиран-2-он, или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают радикал формулы III и R₃ обозначает радикал формулы IV

3. Соединение по п.1 формулы I, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, обозначают

где R₀ обозначает H,
R₁ обозначает
a) H или
b) -OC_nH_2n+1;
R₂ обозначает
a) -H или
b) -OC_nH_2n+1;
R₃ обозначает
a)

или
b) -5,6,7,8-тетрагидро-5H-бензоциклогептил;
где R₄ обозначает
a) -циклопропил или b) -C_mH_2m+1,
R₅ обозначает
a) -H,
b) -X₁-C_nH_2n-NH₂,
c) -X₁-C_nH_2n-NH-C(O)-O-C_nH_2n+1,
d) -X₁-C_nH_2n-CH(NH₂)COOH,
e) -X₁-C_nH_2n-арил, или
f) -X₁-C_mH_2m-Het;
X₁ обозначает -NH-C(O)-;
m = 2 - 4 включительно;
n = 1 - 4 включительно. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидроксикумарин,
3-(2-Циклогексил-1-фенилэтил)-4-гидроксикумарин,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-(4-пропионилфенил)пропил]-,
Кумарин, 7-трифторметил-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-,
Кумарин, 6-амино-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[4-(2,3-дигидрокси)пропоксифенил)-пропил]-,
Кумарин, 3-[1-(3-цианофенил)пропил]-4-гидрокси-,
2H-Нафто[1,2-b]пиран-2-он, 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-,
Кумарин, 3-[1-(3-цианофенил)этил]-4-гидрокси-,
Кумарин, 3-[-(3-аминофенил)пропил]-4-гидрокси-, моногидрохлорид,
4-Гидрокси-3(α-/ трет-бутилоксикарбонилметил)-бензилкумарин,
3-(1'-(3-Аллилоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин,
3-(1'-(3-((2,3-Дигидрокси)пропилокси)фенил)-пропил)-4-гидроксикумарин,
3-(1'-(4-Ацетоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин,
3-Циклопропилфенилметил-4-гидрокси-7-метоксикумарин,
3-(1'-(2-Ацетоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин,
3-(1'-(2-Аллилоксифенил)пропил)-4-гидроксикумарин,
4-Гидрокси-3(5,6,7,8-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил)кумарин,
Кумарин, 3-[1-[3-[[[(2-бензимидазолил)метил)амино]карбонил]фенил]этил-4-гидрокси-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[[(2-пиридинил)метил] амино] карбонил]фенил/этил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3(1-[3-[[(фенилметил)амино]карбонил]фенил]этил]-,
Бензамид, N-(2,3-дигидро-2-гидрокси-1Н-инден-1-ил)-3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)этил]-,
Бензамид, 3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)-этил]-N-[2-метил-1-[[(2-пиридинилметил)амино]карбонил]бутил]-,
4-Гидрокси-3-[1-[3-[[[(1,1-диметилэтоксикарбонил)-метил] амино]карбонил] фенил]этил]кумарин,
Кумарин, 3-[1-[3-[(бутиламино)карбонил]фенил]этил]-4-гидрокси-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[[[(4-морфолино) карбонил] метил] амино] карбонил]фенил]этил]-,
Кумарин, 3-[1-[3-[[[[[[(2-бензимидазолил)метил] амино] карбонил]метил] амино]карбонил]фенил]этил]-4-гидрокси-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[1-нафтоксиметил)карбонил] амино] фенил] пропил],
Карбаминовую кислоту, [1-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]амино]карбонил]-2-метилпропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[[[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]метил] карбонил]амино]фенил]пропил]-,
4-Гидрокси-3[1-[3-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино]фенил]пропил]кумарин,
Кумарин, 4-гидрокси-3[1-[3-[(1-оксопентил)амино]фенил]пропил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3[1-[3-[[(2-пиридинил)карбонил]-амино]фенил]пропил] -,
Кумарин, 3-[1-[3-[[(аминометил)карбонил]амино]фенил]пропил]-4-гидрокси-, трифторацетат (соль),
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[[1-оксо-3-метил-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]бутил]амино]фенил]пропил]-,
4-Гидрокси-3-[1-[3-[[3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)-амино]-1-оксопропил] амино]фенил]пропил]кумарин,
Кумарин, 3-[1-[3-[(3-амино-3-метил-1-оксобутил)амино]фенил]пропил]-4-гидрокси-, трифторацетат (соль),
3-[1-[3-[(3-Амино-1-оксопропил)амино] фенил] пропил] -4-гидроксикумарин, трифторацетат (соль),
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксо-3-фенилпентил)амино]фенил]пропил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3[1-[3-[[4-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-оксобутил]амино]фенил]пропил]-,
L-Глютамин, N-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] -N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]-фенил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
L-Глютамин, N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил] фенил]-, моно(трифторацетата) (соль),
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксо-4-фенилбутил)амино]фенил]пропил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[(1-оксо-5-фенилпентил)амино]фенил]пропил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[(фенилметил) карбонил]амино)фенил]пропил] -,
Кумарин, 3-[1-[3-[(3-циклогексил-1-оксопропил)-амино]фенил]пропил]-4-гидрокси-,
Кумарин, 4-гидрокси-7-метокси-3-[1-[3-[(1-оксо-3-фенил-пропил)амино]фенил]пропил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-оксопропил]амино]фенил]пропил]-7-метокси-,
1-Пирролидинкарбоновую кислоту, 2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]амино]карбонил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Пропанамид, 2-амино-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]-, моно(трифторацетат) (соль),
Кумарин, 4-гидрокси-3[-[1-[3-[[3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропил]амино] фенил]пропил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-(1Н-индол-1-ил)-1-оксопропил]амино]фенил]пропил]-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-(1-нафтил)-1-оксопропил] амино] фенил] пропил]-,
4-Гидрокси-3-(1-(6-метокси)-1,2,3,4-тетрнагидронафтил)-кумарин,
4-Гидрокси-3-(1-(7-метокси)-1,2,3,4-тетрнагидронафтил)-кумарин,
Кумарин, 3-[1-[3-[[3-[(2-бензотиазолил)тио] -1-оксопропил]амино]фенил] пропил]-4-гидрокси-,
3-(Дициклопропил) метил-4-гидроксикумарин,
Кумарин, 7-(аллилокси)-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-,
Кумарин, 3-[альфа-этил[[[2-(индол-3-ил)этил] карбонил]амино]бензил-4-гидрокси-,
Кумарин, 3-[бис(циклопропил)метил]-4-гидрокси-7-метокси-,
Этенсульфоновую кислоту, (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)пропил)фенил)амид или 2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]амино]сульфонил]этенил]-,
Этансульфоновую кислоту, (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)пропил)фенил)амид или [2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]амино]сульфонил]этил]-,
2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)этансульфоновую кислоту, (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)пропил)фенил)амид или [2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил] фенил] амино]сульфонил]этил]фталимидо]- и
2-(N-трет-бутилоксикарбониламино)этансульфоновую кислоту, (3-(1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)пропил)-фенил)амид или
Карбаминовую кислоту, 2-[[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]амино]сульфонил]этил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир. 5. Соединение по п.3, выбранное из
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидроксикумарина,
Кумарина, 4-гидрокси-3[1-[3-[[[[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]метил] карбонил]амино]фенил]пропил]-,
Кумарина, 3-[1-[3-[[(аминометил)карбонил] амино] фенил]-пропил)-4-гидрокси-, трифторацетата (соль),
4-Гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил)кумарина,
Кумарина, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[4-(1,1-диметилэтоксикарбонил]амино]-1-оксобутил]амино]фенил]пропил]-,
L-Глютамина, N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]-, моно(трифторацетата) (соль),
3-Циклопропилфенилметил-4-гидрокси-7-метоксикумарина,
Кумарина, 4-гидрокси-7-метокси-3-[1-[3-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино]фенил]пропил]-,
Кумарина, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-(1Н-индол-1-ил)-1-оксопропил]амино]фенил]пропил]-,
Кумарина, 3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-7-(1-метилэтокси),
4-Гидрокси-3-[1-[3-[[3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)-амино]-1-оксопропил] амино]фенил]пропил]кумарина,
Кумарина, 4-гидрокси-3-[1-[3-[[3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-оксопропил]амино]фенил]пропил)-7-метокси-,
Карбаминовой кислоты, [2-[[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтилового эфира,
Пропанамида, 2-амино-N-[3-[1-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)пропил]фенил]-, моно(трифторацетата) (соль) и
Кумарина, 7-этокси-3-(альфа-этилбензил)-4-гидрокси-. 6. Соединение по п.1 формулы I, где R₁₀ и R₂₀, взятые вместе, являются

где R₃ обозначает
a)

или
b) -CH-(циклопропил)₂;
где R₄ обозначает
a) -C_nH_2n+1 или
b) -циклопропил;
R₅ обозначает -H;
R₈ обозначает
a) -H,
b) -C_nH_2n-CH=CH₂,
c) -C_nH_2n+1,
d) -C_n-H_2n-циклопропил,
e) -CH(OH)-C_nH_2n+1 или
f) -C_nH_2n-тетрагидрофуранил;
n обозначает от 1 до 5 включительно;
p обозначает от 3 до 5 включительно. 7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
6,7-Дигидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)циклопента[b]-пиран-2(5Н)-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7-дигидро-4-гидроксициклопента[b] пиран-2(5Н)-она,
5,6,7,8-Тетрагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-2Н-1-бензопиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидрокси-2Н-1-бензопиран-2-она,
6,7,8,9-Тетрагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)циклогепта[b] пиран-2(5Н)-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b] пиран-2(5Н)-она,
5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-2Н-циклоокта[b] пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Дициклопропилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-она,
(3-(3-(1-Бензилоксивиниламино) фенил) циклопропилметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6,7,8,9,10,11-гексагидро-5Н-циклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10,11,12-октагидро-4-гидрокси-2Н-циклодека[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидро-4-гидрокси-2Н-циклододека[b]пиран-2-она,
10-Бензил-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
10-Бензил-3-дициклопропилметил-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
8- Циклопропилметил-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидрохромен-2-она,
9-Циклопропилметил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5-Н-циклогепта[b]пиран-2-она,
N-(3-циклопропил (4-гидрокси-2-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил)фенил)-N',N''-диизопропилгуанидина,
3-(1-Бензил-2-фенилэтил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-она,
4-Гидрокси-10-метил-3-(1-фенилпропил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
9-Бут-3-енил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиран-2-она,
10-Циклопропилметил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-10-этил-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
10-Бутил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(тетрагидропиран-2-илметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(1-гидроксипропил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-изобутил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(3-метилбутил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-она,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9-пентагидро-10-(1-метил-2-гидроксиэтил)(2-метил-2-гидроксиэтил)-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-она;
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9-пентагидро-10-(2-метил-2-гидроксиэтил)циклоокта[b]пиран-2-она; и
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9-пентагидро-10-(2,3-эпоксипропил)-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-она. 8. Соединение по п.6, выбранное из группы, содержащей:
5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-2Н-циклоокта[b]-пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b] пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Дициклопропилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6,7,8,9,10,11-гексагидро-5Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
9-Циклопропилметил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиран-2-он,
9-Бут-3-енил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиран-2-он,
10-Циклопропилметил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-10-этил-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
10-Бутил-3-(циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(1-гидроксипропил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-изобутил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(3-метилбутил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-циклоокта[b]пиран-2-он и
3-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он. 9. Соединение по п.2 формулы VII

где R₄ обозначает
a) C_mH_2m+1 или
b) циклопропил;
R₅ обозначает
a) -X₁-C_mH_2m-арил,
b) -X₁-C_mH_2m-Het,
c) -X₁-CH=CH-арил,
d) -X₁-C_nH_2n-NH-C(O)-O-C_nH_2n+1,
e) -X₁-C_tH_2t+1,
f) -X₁-C_mH_2m-CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1)C_nH_2n-Het, или
g) -X₁-C_nH_2n-галоген;
X₁ обозначает
a) -NHSO₂- или
b) -NHC(O)-;
m обозначает от 0 до 4 включительно;
n обозначает от 1 до 4 включительно;
p обозначает 3 или 4;
t обозначает 3 или 4;
арил обозначает
a) фенил, незамещенный (0) или замещенный до двух (2) R₆, или
b) нафтил;
Het обозначает 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и включающей любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, и незамещенное (0) или замещенное до двух (2) R₇;
или их фармацевтически приемлемые соли. 10. Соединение по п.9, где арил обозначает фенил; Het обозначает
a) имидазолил,
b) хинолинил,
c) бензотиадиазолил,
d) бензофуразанил,
e) тиофенил,
f) пиридинил или
g) тиазолил;
R₆ обозначает
a) метил,
b) этил,
с) -Cl,
d) -F,
e) -Br,
f) -I,
g) -NO₂,
h) -OCH₃,
i) -CF₃,
j) -CN,
k) -COOH,
l) -N=N-фенил,
m) -NH-OH,
n) -N(CH₃)₂,
o) -NH₂,
p) -OCF₃,
q) -CH₂-Br,
r) -C(O)NH₂,
s) -C(O)OCH₃,
t) -OH,
u)

v) -CH₂OH,
w) -NH-(CH₂)₂OH,
x) -N((CH₂)₂-OH)₂,
y) -NHSO₂-(CH₂)₃-Cl,
z) -O[C₂H₄-O]₃-CH₃,
a1) -NH-C(O)-CH₂-OH,
b1) -SO₂-морфолино,
c1) -SO₂-NH-CH₂-фенил или
d1) -SO₂-NH-C₃H₇;
R₇ обозначает
a) метил
b) -SO₂-фенил,
c) -Cl,
d) -Br,
e) изоксазолил или
f) пиридинил;
R₈ обозначает -H; u = 3. 11. Соединение по п.9 формулы VIII

где R₄ обозначает
a) C_mH_2m+1 или
b) циклопропил;
R₅ обозначает
a) -X₁-арил,
b) -X₁-Het или
c) -X₁-CH(NH-C(O)-O-C_nH_2n+1)-CH₂-Het;
X₁ обозначает
a) -NHSO₂- или
b) -NHC(O)-;
m обозначает от 2 до 4 включительно;
n = 4;
арил обозначает фенил, замещенный одним (1) или двумя (2) R₆;
Het обозначает 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, и незамещенное (0) или замещенное одним (1) R₇;
или его фармацевтически приемлемые соли. 12. Соединение по п.11 формулы IX

где R₅ обозначает
a) -NHSO₂-арил или
b) -NHSO₂-Het;
арил обозначает фенил, замещенный одним (1) R₆;
Het обозначает 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и включающее любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом, и незамещенное (0) или замещенное одним (1) R₇;
или его фармацевтически приемлемые соли. 13. Соединение по п.12, где Het обозначает
a) хинолинил,
b) бензотиадиазолил,
c) имидазолил или
d) тиазолил;
R₆ обозначает
a) -CN,
b) -Cl,
c) -F,
d) -NHOH,
e) -C(O)NH₂,
f) -C(O)OCH₃,
g)

h) -NHSO₂-(CH₂)₃-Cl,
i) -CH₂-OH или
j) -N((CH₂)₂-OH);
R₇ обозначает метил, u = 3,
или его фармацевтически приемлемые соли. 14. Соединение по п.9, выбранное из группы, содержащей
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенилэтенсульфонамид,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-бутансульфонамид,
4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-нафталинсульфонамид,
3,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(R)-бензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил[(E)]-этенсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил[(E)]-этенсульфонамид,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(S)-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
4-Бром-N-[3-(циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-нитробензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-нитробензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метоксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4-дифторбензолсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид,
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
Натриевую соль 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-бензофуразансульфонамид,
3-Бром-N-[3-(циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил-метил]фенил]амино]-сульфонил]бензойную кислоту,
(+)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-(S)-1-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-иодбензолсульфонамид,
5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
4,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
4,5-Дибром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-4-этил-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилазо)-бензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] -1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолэтансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(3-изоксазолил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-пиридинсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(гидроксиамино)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(диметиламино)бензолсульфонамид,
3-Амино-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид,
4-(Бромметил)-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-, (S)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-метил-3-пиридинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(гидроксиамино)бензолсульфонамид,
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-гидрокси-бензолсульфонамид,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил] метил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил] фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(метанол)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(2-этанол)амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(бис-(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид,
3-(Гидроксиацетиламино)-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-морфолинбензолсульфонил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-N-этилбензолсульфонил)бензолсульфонамид,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]-фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пентил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-4-фтор-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-4-фтор-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
1Н-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-1-метил-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)фенил]-,
1Н-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метил-бутил]фенил]-1-метил-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-бензил-бензолсульфонил)бензолсульфонамид,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-4-фтор-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пентил]фенил]-4-фтор-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилбутил]фенил]-,
3-Иод-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[(R)Этил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-(S)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-[(R)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид, и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]тиазол-4-сульфонамид,
15. Соединение по п.11, выбранное из группы, содержащей:
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
Натриевую соль 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамида,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид,
(+)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-(S)-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил]-2-оксоэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(гидроксиамино)бензолсульфонамид,
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид,
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту, метиловый эфир,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил] метил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-4-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-3-(фенилсульфонил)амино]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[метанол]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(бис-(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
1Н-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-1-метил-,
1Н-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-1-метил-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-4-фтор-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пентил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пентил]фенил]-4-фтор-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-4-фтор-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-4-фтор-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
N-[3-[(R)Этил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-[(S)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-[(R)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид, и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-тиазол-4-сульфонамид,
16. Соединение по п.12, выбранное из группы, содержащей:
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
Натриевая соль 4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид,
(+)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Цикропропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-(S)-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Цикропропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(гидроксиамино)бензолсульфонамид,
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид,
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил] метил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил] фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-4-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[метанол]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(бис-2-этанол)амино]бензолсульфонамид,
N-[3-(S)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-(R)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид, и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]тиазол-4-сульфонамид. 17. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей:
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(2-гидрокси-1-метилэтил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(2-гидроксипропил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(оксиранилметил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[циклопропил(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)метил]фенил]амино]-3-оксопропил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [3-[циклопропил(4-гидрокси-7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)метил]фенил]-,фенилметиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[циклопропил(4-гидрокси-7-метокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)метил] фенил] амино] -3-оксопропил-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Кумарин, 4-гидрокси-3-(α-(3-))3-(1H-индол-1-ил)-1-оксипропил)амино)фенил)циклопропилметил,
Кумарин, 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-7-пропокси,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(гидроксиметил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(1-оксопропил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
10-(Циклопропилгидроксиметил)-3-(циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(метоксиметил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(2-метоксиэтил)-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил]-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[2-(2-метоксиэтокси)этил]циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(фенилметил)циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2-метилпропил)циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(3-метилбутил)циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-9-этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-9-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил] -6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9[(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-пропилциклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[(тетрагидро-3-фуранил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2-гидроксипропил)циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(метоксиэтил)циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2-метоксиэтил)циклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
9-(Циклопропилгидроксиметил)-3-(циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
1Н-Индол-1-пропанамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(S)-метил-2-оксиэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] -1-[[1-(S)-[(4-метилфенил)сульфонил] -1Н-имидазол-5-ил] метил]-2-оксоэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [4-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-4-оксибутил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
1-(S)-Пирролидинкарбоновую кислоту, 2-[[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] карбонил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(R)-метил-2-оксиэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(R)-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
1-Пиперидинпропанамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензамид, 4-хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензацетамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-фенил-2-пропанамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бутанамид,
Бензамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фтор-,
Бензамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
1-Нафталинкарбоксамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[циклопропил(2,5,6,7,8,9,-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогепта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] -3-оксопропил] -, 1,1-диметилэтиловый эфир,
1Н-Индол-1-пропанамид, N-[3-[циклопропил(2,5,6,7,8,9, -гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогепта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил](фенилметил)амино]-2-оксиэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]фенилметиловый эфир,
2Н-Циклоокта[b] пиран-2-он, 3-[1-(3-аминофенил)пропил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)пропил] фенил]амино]-3-оксопропил]-1,1-диметилэтиловый эфир,
Пропанамид, 3-амино-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-моногидрохлорид,
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-этилмочевину,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-фенилмочевину,
[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-, фениловый эфир карбаминовой кислоты,
[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-, этиловый эфир карбаминовой кислоты,
2Н-Циклоокта[b] пиран-2-он, 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)-,
(+)-(R)-3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-цикло[b]пиран-2-он,
(-)-(S)-3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-цикло[b]пиран-2-он,
(R или S)-3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5Н)-он,
(R или S)-3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5Н)-он;
3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)-пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]-пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]-пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-2-оксоэтил]-,1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] -пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] -пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-1,1-диметилэтиловый эфир,
3-[Циклопропил[3-[(фенилметил)амино] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-[Циклопропил[3-[(2-фенилэтил)амино] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-(фенилметил)-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-(фенилметил)-метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-(2-фенилэтил)-бензолсульфонамид,
(-)-3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он и
(+)-3-[(3-аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
(-)-3-[Циклопропил[3-амино] фенил] метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
(+)-3-[Циклопропил[3-амино]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2Н-циклоокта[b]пиран-2-он,
(-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(+)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(-)-4-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-сульфонамид,
(-)4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-[(E)]-этенсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(+)-4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-[(E)]-бензолсульфонамид,
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-нафталинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид,
3,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-нафталинсульфонамид,
2,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
4-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-нитробензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-нитробензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метоксибензолсульфонамид,
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4,6-триметилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4-дифторбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(трифторметил)-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фторбензолсульфонамид,
4-Бутокси-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид,
3,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]]фенил]-2-гидроксибензолсульфонамид,
2,3-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид,
2-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-6-метилбензолсульфонамид,
3,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-бензофуразансульфонамид,
3-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту,
2-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид,
2,6-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[[5-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]-2-тиенил]метил]бензамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-(S)-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-иодбензолсульфонамид,
5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
4,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
4,5-Дибром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
2,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-тиофенсульфонамид,
2,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
2,4,6-Трихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[4-[[[3-[Цциклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]фенил]ацетамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилазо)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-[[4-(диметиламино)фенил]азо]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-метилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-пиридинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-метил-3-пиридинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]этенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]этансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенилэтансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолметансульфонамид,
N-[5-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] сульфонил] -4-метил-2-тиазолил] ацетамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-бутансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-этансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,6-диметилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3,5-бис(трифторметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,6-диметоксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-метилбензолсульфонамид,
2-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-6-метоксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3,5-диметил-4-изоксазолсульфонамид,
2-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-этилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-пропилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-октансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]-1-додекансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]-4-(1-метилэтил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолэтансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(3-изоксазолил)-2-тиофенсульфонамид,
4-Амино-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид и
N-[3-циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(гидроксиамино)бензолсульфонамид,
N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-[(фенилсульфонил)амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-амино]сульфонил]фенил]бензамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(диметиламино)бензолсульфонамид,
3-Амино-N-[3-циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(гидроксиамино)бензолсульфонамид,
[3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(2-этанол)амино]бензолсульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(бис(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[метанол]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)фенил] метил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил] фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-4-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(2-метоксиэтоксиметокси)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-гидроксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(4-морфолинэтокси)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-гидроксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогепта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-этенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогепта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогепта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]этансульфонамид,
Тиомочевину, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-фенил-,
Тиомочевину, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-этил-,
Бензолэтантиоамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилбутил)-2H-циклоокта[b] пиран-2-он,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил] карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)-2-метилпропил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
4-Циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]бензолсульфонамид,
4-Хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]-фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил]карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)бутил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-,
3-(α-Циклопропилтиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Этилтиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он,
3-(α-Этил(5-метилтиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Этилбензо[b] тиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-гидроксиметилфурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-гидроксиметилтиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(2-гидроксиэтил)тиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметилэфир)фурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметилэфир)-тиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(N-карбобензокси)аминометил)фурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(N-карбобензокси)аминометил)тиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]-пиран-2-он,
N-3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фурфур-2-илметил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фурфур-2-илметил]-4-цианобензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]тиен-2-илметил]-4-цианобензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]тиен-2-илметил]-4-цианобензолсульфонамид,
3-(α-Циклопропил(5-метил-4-гидроксиметилтиен-2-илметил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-[S] -Этилбензил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он,
3-(a[R] -Этилбензил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b] пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-фенилсульфамид,
N'-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N,N-диметилсульфамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метил-1-пиперазинсульфонамид,
N-Фенил-3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(R)-бензолсульфонамид,
Натриевую соль 4 -циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамида,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(диметиламино)-бензолсульфонамид,
4-(Бромметил)-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]-бензамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-,(S)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-гидроксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
4-Бутокси-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонамид,
2,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-гидроксибензолсульфонамид,
3-(Бензилоксиацетиламино)-N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
3-(Гидроксиацетиламино)-N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
2,3,4-Трихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-морфолинбензолсульфонил) бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-бензилбензолсульфонил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N,N-дибензилбензолсульфонил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-этилбензолсульфонил)бензолсульфонамид,
Бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-4-[2-[2-(2-метоксиэтокси) этокси]этокси]-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]-фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-4-фтор-,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил) пентил] фенилкарбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)пентил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пентил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,5,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пентил]фенил]-4-фтор-,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил] карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)-3-метилбутил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-4-фтор-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-1-метил-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]-фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]-фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-4-фтор-,
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-1-метил-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
(R или S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил] карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
(R или S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил] карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
(R или S)-3-[1-(3-Аминофенил)бутил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
(R или S)-3-[1-(3-Аминофенил)бутил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенилбензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил-1-пропансульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил-2,1,3-бензтиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил-4-(гидроксиамин)бензолсульфонамид,
4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]амино]сульфонил]бензамид,
3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил] фенил] -амино]сульфонил] бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил-3-[(бис-(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенилтиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенилбензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил-1-пропансульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил-2,1,3-бензтиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил-4-(гидроксиамин)бензолсульфонамид,
4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил]амино]сульфонил]бензамид,
3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил]амино]сульфонил] бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил-3-[(бис-(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенилтиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]-фенилбензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-1-пропансульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-2,1,3-бензтиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-4-(гидроксиамин)-бензолсульфонамид,
4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]амино]сульфонил]бензамид,
3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил] фенил] амино]сульфонил] бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-3-(гидроксиметил)-бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-3-[(бис(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенилтиазол-4-сульфонамид,
Карбаминовую кислоту, [4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]фенилметиловый эфир,
3-[(4-Аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-фтор-N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 3-нитро-N-[4-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
N-[4-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[(R)Этил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-[(S)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3-[(R)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
3-(альфа-Циклопропил(5-(N-карбо-трет-бутокси)аминометил)-фурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]-пиран-2-он,
3-(Дифенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он,
3-(1,3-Дифенил-2-пропил)-5,6,7,8,9-пентагидро-4-гидрокси-2H-циклогепта[b]пиран-2-он,
3-(Фенилциклобутил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он,
3-[Циклопропил-(3,5-диаминофенил)метил] -4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил-(4-гидрокси-2-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]-8-хинолинсульфониламинофенил]-8-хинолинсульфонамид,
N-[3-Амино-5-[циклопропил] -(4-гидрокси-2-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
3-Иод-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-3-ил)метил]фенил]тиазол-4-сульфонамид. 18. Соединения формулы I, определенные в п.1, обладающие способностью ингибирования ретровирусов млекопитающих, инфицированных указанным ретровирусом. 19. Соединения по п.18, где соединение выбрано из группы, включающей:
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(2-гидрокси-1-метилэтил)-2H-циклоота[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(2-гидроксипропил)-2H-циклоокта[b]-пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(оксиранилметил)-2H-циклоокта[b]-пиран-2-он,
3-[(3-Аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Карбаминовую кислоту, 3-[[3-[циклопропил(4-гидрокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)метил]фенил]амино]-3-оксопропил-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [3-[циклопропил(4-гидрокси-7-метокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)метил]фенил]-, фенилметиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, 3-[[3-[циклопропил(4-гидрокси-7-метокси-2-оксо-2H-1-бензопиран-3-ил)метил] фенил] амино]-3-оксопропил-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Кумарин, 4-гидрокси-3-(α-/ ((3-(1H-индол-1-ил)-1-оксопропил)амино)фенил)циклопропилметил)-,
Кумарин, 4-гидрокси-3-(1-фенилпропил)-7-пропокси-,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-2H-циклоокта[b]-пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]-2H-циклоокта[b]-пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[2-(2-метоксиэтокси)этил]-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(гидроксиметил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(1-оксопропил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
10-(Циклопропилгидроксиметил)-3-(циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(метоксиметил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-(2-метоксиэтил)-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-10-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил]-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[2-(2-метоксиэтокси)этил]циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этил]циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидо-4-гидрокси-9-(фенилметил)циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2-метилпропил)циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(3-метилбутил)циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-9-этил-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-9-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил] -6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-пропилциклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-[(тетрагидро-3-фуранил)метил]циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2-гидроксипропил)циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(метоксиэтил)циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидрокси-9-(2-метоксиэтил)циклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
9-(Циклопропилгидроксиметил)-3-(циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
1H-Индол-1-пропанамид, N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(S)-метил-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] -1-[[1-(S)-[(4-метилфенил)сульфонил] -1H-имидазол-5-ил] метил] -2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [4-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-4-оксибутил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
1-(S)-Пирролидинкарбоновую кислоту, 2-[[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] карбонил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(R)-метил-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(R)-имидазол-4-илметил)-2-оксиэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
1-Пиперидинпропанамид, N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензамид, 4-хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензацетамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-фенил-2-пропенамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бутанамид,
Бензамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фтор-,
Бензамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
1-Нафталинкарбоксамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[циклопропил-(2,5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогептат[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
1H-Индол-1-пропанамид, N-[3-[циклопропил(2,5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклогептат[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил](фенилметил)амино]-2-оксоэтил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-, фенилметиловый эфир,
2H-Циклоокта[b] пиран-2-он, 3-[1-(3-аминофенил)пропил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-,
Карбаминовую кислоту, [3-[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)пропил] фенил]амино]-3-оксопропил]-, 1,1-диметилэтиловый эфир,
Пропанамид, 3-амино-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-, моногидрохлорид,
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пропил]фенил]-,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-этилмочевну,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-фенилмочевну,
[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-, фениловый эфир карбаминовой кислоты,
[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-, этиловый эфир карбаминовой кислоты,
2H-Циклоокта[b] пиран-2-он, 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-3-(2-метил-1-фенилпропил)-,
(+)-(R)-3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-цикло[b]пиран-2-он,
(-)-(S)-3-(Циклопропилфенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-цикло[b]пиран-2-он,
(R или S)-3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
(R или S)-3-(Циклопропилфенилметил)-6,7,8,9-тетрагидро-4-гидроксициклогепта[b]пиран-2(5H)-он,
3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R и S)пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(R)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R и S)пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(S)-(Циклопропилфенилметил)-4-гидрокси-10-(R или S)пропил-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]амино]-2-оксоэтил]-, 1,1,-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10)-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-2-оксоэтил]-, 1,1,-диметилэтиловый эфир,
Карбаминовую кислоту, [2-[[3-(R или S)-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]амино]-1-(S)-(1H-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил]-, 1,1,-диметилэтиловый эфир,
3-[Циклопропил-[3-[(фенилметил)амино] фенил] метил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-[Циклопропил-[3-[(2-фенилэтил)амино] фенил] метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-(фенилметил)-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-(фенилметил)-метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-(2-фенилэтил)бензолсульфонамид,
(-)-3-[(3-аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он; и
(+)-3-[(3-аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
(-)-3-[Циклопропил[3-амино] фенил] метил]-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
(+)-3-[Циклопропил[3-амино] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-он,
(-)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(+)-4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксоциклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-/(Е)/-этенсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенил-/(Е)/-этенсульфонамид,
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
4-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-нафталинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(трифторметил)-бензолсульфонамид,
3,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-нафталинсульфонамид,
2,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
4-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-нитробензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-нитробензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метоксибензолсульфонамид,
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4,6-триметилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,4-дифторбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фторбензолсульфонамид,
4-Бутокси-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(диметиламино)-1-нафталинсульфонамид,
3,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-гидроксибензолсульфонамид,
2,3-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-(трифторметил)бензосульфонамид,
2-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-6-метилбензолсульфонамид,
3,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-бензофуразансульфонамид,
3-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту,
2-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
5-Хлор-N-[3-циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонамид,
2,6-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[[5-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]-2-тиенил]метил]бензамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-(S)-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-иодбензолсульфонамид,
5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
4,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
4,5-Дибром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
2,5-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-тиофенсульфонамид,
2,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
2,4,6-Трихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]фенил]ацетамид,
N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(фенилазо)бензолсульфонамид,
N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-4-[[4-(диметиламино)фенил]азо]бензолсульфонамид,
N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-метилбензолсульфонамид,
N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-пиридинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-метил-3-пиридинсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]этенсульфонамид,
N-[3-Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]этансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-фенилэтенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолметансульфонамид,
N-[5-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино] сульфонил] -4-метил-2-тиазолил] ацетамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-метилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-бутансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-1,3-дигидродиоксо-2H-изоиндол-2-этансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил)2,6-диметил)-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2-метилбензолсульфонамид,
3-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3,5-бис(трифторметил)-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-7,7-диметил-2-оксобицикло-[2.2.1]гептан-1-метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,6-диметоксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-метилбензолсульфонамид,
2-Бром-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-6-метоксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3,5-диметил-4-изоксазолсульфонамид,
2-Циано- N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-этилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-пропилбензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-октансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-додекансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(1-метилэтил)-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолэтансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(3-изоксазолил)-2-тиофенсульфонамид,
4-Амино-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(гидроксиамино)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-[(фенилсульфонил)амино]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]фенил]бензамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(диметиламино)-бензолсульфонамид,
3-Амино-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(гидроксиамино)-бензолсульфонамид,
3-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] амино]сульфонил]-бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[(2-этанол)-амино]бензолсульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[)бис(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-[метанол]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил [3-(2-изотиазолидинил)-фенил] метил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил]фенил]-3-[фенилсульфонил))амино]-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(2-метоксиэтоксиметокси)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-гидроксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(4-морфолиноэтокси)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-гидроксибензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклогепта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]этенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклогепта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]метансульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(2,5,6,7,8,9-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклогепта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]этансульфонамид,
Тиомочевина, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-фенил-,
Тиомочевина, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N'-этил-,
Бензолэтантиоамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-3-(1-фенилбутил-2H-циклоокта [b] пиран-2-он,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидроокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)-2-метилпропил-[5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
4-Циано-N-[3-[1-[5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]бензолсульфонамид,
4-Хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил] карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)бутил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
3-(α-Циклопропил(тиен-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Этил(тиен-2ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Этил(5-метилтиен-2ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Этил(бензо[b] тиен-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-гидроксиметил)фурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-гидроксиметилтиен-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(2-гидроксиэтил)тиен-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметилэфир))-фурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(2-гидроксиметил(метоксиметилэфир)-тиен-2-ил)метил)-4- гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-(N-карбобензокси)аминометил)-фурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]-пиран-2-он,
3-(α-Циклопропил(5-((N-карбобензоксиокси)аминометил)-тиен-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
N-[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фурфур-2-ил]метил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фурфур-2-ил]метил]-4-цианобензолсульфонамид,
N-[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]тиен-2-ил]метил]-4-цианобензолсульфонамид,
N-[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидрокси-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]тиен-2-ил]метил]-4-цианобензолсульфонамид,
3-(α-Циклопропил(5-метил-4-гидроксиметилтиен-2-ил)метил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидро циклоокта[b]пиран-2-он,
3-(α-[S] -Этилбензил)-4-гидрокси-5,6,7,8,4,10-гексагидро-2H-циклоокта[b] пиран-2-он,
3-(α-[R] -Этилбензил)-4-гидрокси-5,6,7,8,4,10-гексагидро-2H-циклоокта[b] пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N-фенилсульфамид,
N'-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-N,N-диметилсульфамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-метил-1-пиперазинсульфонамид,
N-Фенил-3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклокта[b]пиран-3-ил)метил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(R)-бензолсульфонамид,
Натриевую соль 4-циано-N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамида,
-N-[3-[Циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-(диметиламино)-бензолсульфонамид,
4-(Бромметил)-N-[3[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
4-[[[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]амино]сульфонил]-бензамид,
N-[3-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-5-(фенилсульфонил)-, (S)-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-3-гидрокси]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
4-Бутокси-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
5-Хлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1,3-диметил-1H-пиразол-4-сульфонамид,
2,4-Дихлор-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-гидроксибензолсульфонамид,
3-(Бензилоксиацетиламино)-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
3-(Гидроксиацетиламино)- N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
2,3,4-Трихлор- N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-морфолин-бензолсульфонил)бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил]-(3-N-бензилбензолсульфонил) бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N,N-дибензилбензолсульфонил) бензолсульфонамид,
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-(3-N-этилбензолсульфонил)бензолсульфонамид,
Бензолсульфонамид, N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил] фенил] -4-[2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси]-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]-фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]-фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]-фенил]-4-фтор-,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)пентил]-фенил]карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)фенил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, 4-циано- N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)пентил]-фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-пентил]фенил]-4-фтор-,
[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенилкарбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
3-[1-(3-Аминофенил)-3-метилбутил] 5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]-фенил]-4-фтор-,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]-фенил]-,
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-1-метил-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-бутил]фенил]-4-фтор-,
1H-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-1-метил-,
8-Хинолинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
3-Пиридинсульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
(R или S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
(R или S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]карбаминовую кислоту, фенилметиловый эфир,
(R или S)-3-[1-(3-Аминофенил)бутил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]фенил]-,
(R или S)-3-[1-(3-Аминофенил)бутил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
(R или S)-Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-2,1,3-бензтиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-4-(гидроксиамин)-бензолсульфонамид,
4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]амино]сульфонил]-бензамид,
3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-3-[(бис-(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]тиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-бутил]фенил]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-бутил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-бутил]фенил]-2,1,3-бензтиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил]-4-(гидроксиамин)бензолсульфонамид,
4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил] фенил]амино]сульфонил]бензамид,
3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-бутил]фенил]амино]сульфонил]бензойную кислоту, метиловый эфир,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)бутил]фенил]-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-бутил]фенил]-3-[(бис(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-бутил]фенил]тиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]бензосульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-1-пропансульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил-2,1,3-бензтиадиазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-2-тиофенсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-метилбутил]фенил]-4-(гидроксиамин)бензолсульфонамид,
4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-метилбутил]фенил]амино]сульфонил/бензамид,
3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-метилбутил] фенил] амино] сульфонил] бензойная кислота, метиловый эфир,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-метилбутил]фенил]-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-3-[(бис(2-этанол))амино]бензолсульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]тиазол-4-сульфонамид,
Карбаминовая кислота, [4-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]фенилметиловый эфир,
3-[(4-Аминофенил)циклопропилметил] -5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
Бензолсульфонамид, 4-циано-N-[4-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-хлор-N-[4-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 4-фтор-N-[4-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
Бензолсульфонамид, 3-нитро-N-[4-[циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-,
N-[4-[Циклопропил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1H-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3(R) Этил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3(S)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид;
N-[3(R)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид;
3-(α-Циклопропил(5-(N-карбо-трет-бутокси)аминометил)-фурфур-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
3-(Дифенилметил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он,
3-(1,3-Дифенил-2-пропил)-5,6,7,8,9-пентагидро-4-гидрокси-2H-циклогепта[b]пиран-2-он,
3-(Фенилциклобутил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2H-циклоокта[b] пиран-2-он,
3-[Циклопропил-(3,5-диаминофенил)метил] -4-гидрокси-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиран-2-он,
N-[3-[Циклопропил(4-гидрокси-2-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]-8-хинолинсульфониламинофенил]-8-хинолинсульфонамид,
N-(3-Амино-5-[циклопропил] -(4-гидрокси-2-оксо-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2H-циклоокта[b]-пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
3-Иод- N-[3[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)-метил]фенил]-1-пропансульфонамид и
N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]тиазол-4-сульфонамид. 20. Способ получения замещенного N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2H-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]бензосульфона формулы XI

где R₆ определен в п.1, который включает
a) взаимодействие соединения формулы XII

с соединением формулы XIII

в углеводородном растворителе в присутствии триалкиламина при повышенной температуре с получением соединения формулы XIV

b) гидрирование соединения формулы XIV с катализатором в органическом растворителе с получением соединения формулы XV

c) взаимодействием соединения формулы XV с бензолсульфонилхлоридом формулы XVI

где R₆ определено выше
с получением соединения формулы XI. 21. Способ по п.20, где R₆ обозначает a) -F или b) -CN. 22. Соединение по пп.2, 9 или 11, где R₅ обозначает радикал, содержащий X₁, где X₁ обозначает -NHSO₂-. 23. Соединение по п.11, выбранное из группы, содержащей N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
Натриевую соль N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамида,
N-[3(S)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3(R)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил-бензолсульфонамид,
Натриевую соль 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамида,
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид,
(+)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-8-хинолинсульфонамид,
(-)-N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-Гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)-2-метилпропил]фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид,
N-[3-[Циклопропил[3-(2-изотиазолидинил)-фенил] метил-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-S, S'-диоксид)метил]фенил]-3-[(фенилсульфонил)амино]-2H-циклоокта[b]пиран-2-он,
1Н-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)бутил]-фенил]-1-метил- и
1Н-Имидазол-4-сульфонамид, N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)-3-метилбутил]фенил]-1-метил-. 24. Соединение по п. 12, выбранное из группы, содержащей: N-[3-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b] пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
Натриевую соль N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамида,
N-[3(S)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
N-[3(R)-[Циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,
4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид,
Натриевую соль 4-циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамида,
(+)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]бензолсульфонамид и
(-)-4-Циано-N-[3-[циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2Н-циклоокта[b]пиран-3-ил)метил]фенил]-бензолсульфонамид.

Приоритеты по пунктам и признакам:
05.02.93 по пп. 1 и 18, за исключением значения радикалов: R₀ и R₂, взятые вместе, обозначают фенил, v = 0, w = 1, R₃ имеет значения h) - m), R₄ означает C₃ и C₅ - C₆ циклоалкил, значения d) и e), R₅ означает (i), (n), (r), (t), (u) и (y) - (m₁), X₁ означает (c) - (h), Het - 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, R₆ и R₇ означают (j), (k), (l), (u) - (w), (z) - (r₁).