Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к новому соединению фенилимидазола.
Предыдущий уровень техники
[0002] Современное общество называют обществом чревоугодия, и число людей с диагнозом гиперлипидемии, ожирения и т.п. резко возрастает. Такие состояния, как гиперлипидемия или ожирение, могут приводить к диабету и вызывать атеросклероз или другие заболевания вследствие атеросклероза, такие как инфаркт миокарда и инфаркт мозга.
[0003] Соответственно, были проведены различные исследования, например, фармацевтических продуктов и химиотерапии, для предотвращения или лечения гиперлипидемии, ожирения и т.п. Примером такого исследования является химиотерапия для активации липопротеинлипазы (ЛПЛ). Считается, что активация ЛПЛ является эффективной в предотвращении или лечении гиперлипидемии, ожирения или т.п. О соединениях, имеющих фенилимидазольный скелет, сообщалось как о соединениях, имеющих активизирующее ЛПЛ действие (например, патентный документ 1 и 2).
Список ссылок
Патентная литература
[0004] PTL 1: WO2009/139076
PTL 2: WO2010/090200
Краткое изложение настоящего изобретения
Техническая задача
[0005] Главной целью настоящего изобретения является предоставление соединения (химиотерапевтического агента), которое является эффективным в предотвращении или лечении гиперлипидемии, ожирения или т.п.
Решение задачи
[0006] С целью предоставления соединения (химиотерапевтического агента), который является эффективным в предотвращении или лечении гиперлипидемии, ожирения или т.п., авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для разработки соединения, имеющего активизирующее ЛПЛ действие, в частности активизирующее ЛПЛ действие, которое является специфичным к скелетным мышцам. В ходе исследования авторы изобретения добились успеха в синтезе соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), описанной ниже, и обнаружили, что соединение имеет требуемые свойства, превосходящие свойства известных соединений, имеющих фенилимидазольный скелет. Исходя из этого и дальнейших полученных данных, предоставлено изобретение, представленное ниже.
[0007] (Обзор)
Пункт 1.
Соединение фенилимидазола, представленное следующей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль
[0008] 
[0009] в которой R1 представляет собой
(1-1) водород,
(1-2) пиразолил,
(1-3) пиримидинил,
(1-4) пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного C1-C6 алкила,
(1-5) оксазолил, имеющий одну или более C1-C6 алкильных групп,
(1-6) пиразинил, необязательно замещенный по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкила,
(1-7) фенил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного C1-C6 алкила,
(1-8) (пиридин 1-оксид)ил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного C1-C6 алкила,
(1-9) галогензамещенный тиазолил,
(1-10) C1-C6 алкилзамещенный изоксазолил,
(1-11) C3-C8 циклоалкилзамещенный 1,2,4-оксадиазолил, или
(1-12) фенил;
R2 представляет водород или C1-C6 алкокси;
R3 представляет собой
(3-1) водород,
(3-2) C1-C6 алкокси,
(3-3) C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси,
(3-4) C1-C6 алкил,
(3-5) галоген,
(3-6) бензилокси, или
(3-7) гидрокси;
R4 представляет собой
(4-1) пиридил, необязательно имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила,
(4-2) C3-C10 циклоалкил, необязательно имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкила, или
(4-3) низший алкил;
R5 представляет собой
(5-1) водород,
(5-2) C1-C6 алкил, или
(5-3) C1-C6 алкокси;
R6 представляет собой
(6-1) водород,
(6-2) C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, или
(6-3) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной или более C3-C10 циклоалкильными группами,
в которой R6 прикреплен к только одному из N в 1-позиции и N в 3-позиции имидазольного скелета, R6 прикреплен к N в 1-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой двойную связь, и R6 прикреплен к N в 3-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой одинарную связь;
R7 представляет собой
(7-1) водород,
(7-2) галоген,
(7-3) C1-C6 алкил,
(7-4) гидроксиметил,
(7-5) галогензамещенный C1-C6 алкил, или
(7-6) циано;
A представляет собой одинарную связь, когда R1 представляет собой водород, и A представляет собой C1-C6 алкилен, когда R1 представляет собой группу, не являющуюся водородом;
в имидазольном скелете связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой одинарную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой двойную связь, и связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой двойную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой одинарную связь;
при условии, что исключено соединение, представленное формулой (1), в которой R1 представляет собой группу из (1-7) или (1-12), а R4 представляет собой группу из (4-3).
[0010] Пункт 2.
Соединение фенилимидазола по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 представляет собой группу из (4-1).
[0011] Пункт 3.
Соединение фенилимидазола по пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 представляет собой пиридил, необязательно имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила или группу из (4-2).
[0012] Пункт 4.
Соединение фенилимидазола по любому одному из пунктов 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 представляет собой группу из (1-4).
[0013] Пункт 5.
Соединение фенилимидазола по любому одному из пунктов 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R3 представляет собой водород или C1-C6 алкокси, а R5 представляет собой водород или C1-C6 алкокси.
[0014] Пункт 6.
Соединение фенилимидазола по любому одному из пунктов 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 представляет собой галогензамещенный пиридил.
[0015] Пункт 7.
Соединение фенилимидазола по любому одному из пунктов 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 представляет собой пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного C1-C6 алкила.
[0016] Пункт 8.
Соединение фенилимидазола по любому одному из пунктов 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R2 и R5 каждый представляет водород, а R3 представляет собой C1-C6 алкокси.
[0017] Пункт 9.
Соединение фенилимидазола по любому одному из пунктов 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R6 представляет собой водород, а R7 представляет собой галоген.
[0018] Пункт 10.
Соединение фенилимидазола по любому одному из пунктов 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:
5-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-2-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-бром-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин
3-хлор-2-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-бром-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин
5-бром-2-[[4-(4-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фторпиридин
5-[4-хлор-5-[2-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)фенил]-1H-имидазол-2-ил]-2-фторпиридин.
[0019] Пункт 11.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пунктов 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.
[0020] Пункт 12.
Активатор ЛПЛ, содержащий соединение по любому одному из пунктов 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.
[0021] Пункт 13.
Фармацевтическая композиция по пункту 11 для применения в предотвращении или лечении гиперлипидемии, атеросклероза или ожирения.
[0022] Пункт 14.
Способ активации функции ЛПЛ, включающий введение соединения по любому одному из пунктов 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в активации функции ЛПЛ.
[0023] Пункт 15.
Способ предотвращения или лечения гиперлипидемии, атеросклероза или ожирения, включающий введение соединения по любому одному из пунктов 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в предотвращении или лечении гиперлипидемии, атеросклероза или ожирения.
[0024] Пункт 16.
Применение соединения по любому одному из пунктов 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для получения активатора ЛПЛ.
[0025] Пункт 17.
Применение соединения по любому одному из пунктов 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для выработки фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гиперлипидемии, атеросклероза или ожирения.
Положительные эффекты изобретения
[0026] Соединение фенилимидазола настоящего изобретения имеет активизирующее действие на липопротеинлипазу (ЛПЛ) и полезно в качестве активатора ЛПЛ для предотвращения или лечения гиперлипидемии, атеросклероза, ожирения, и т.д. Соединение фенилимидазола настоящего изобретения также имеет отличную растворимость в воде (напр., в воде с pH 1,2 и в воде с pH 6,8). В варианте осуществления растворимость соединения фенилимидазола настоящего изобретения в воде с pH 1,2 и/или в воде с pH 6,8 составляет предпочтительно 0,3 мкг/мл или более.
Описание вариантов осуществления
[0027] 1. Определение Заместителей
Примеры пиразолильных групп включают 1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-4-ил и 1H-пиразол-1-ил.
[0028] Примеры пиримидинильных групп включают 2-пиримидинил, 4-пиримидинил и 5-пиримидинил.
[0029] Примеры атомов галогена включают фтор, хлор, бром, йод и т.п.
[0030] Примеры C1-C6 алкильных групп включают линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, n-пропил, n-бутил, n-пентил, n-гексил, 1-метилэтил, трет-бутил и 2-метилбутил.
[0031] Примеры C1-C6 алкилсульфонильных групп включают линейные или разветвленные алкилсульфонильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метилсульфонил, этилсульфонил, n-пропилсульфонил, n-бутилсульфонил, n-пентилсульфонил, n-гексилсульфонил, 1-метилэтилсульфонил, трет-бутилсульфонил и 2-метилбутилсульфонил.
[0032] Примеры галогензамещенных C1-C6 алкильных групп включают галогеналкильные группы, а именно линейные или разветвленные C1-6 алкильные группы, замещенные одним или более атомом галогена, выбранного из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Предпочтительным примером галогензамещенной C1-C6 алкильных групп является пергалогеналкильная группа, a более предпочтительным примером является перфторалкильная группа. Конкретные примеры галогензамещенных C1-C6 алкильных групп включают трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, нонафторбутил, ундекафторпентил, тридекафторгексил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и т.п.
[0033] Примеры пиридильных групп, имеющих один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного C1-C6 алкила, включают 3-фторпиридин-2-ил, 4-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 2-фторпиридин-3-ил, 4-фторпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 2-фторпиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-бромпиридин-2-ил, 3-йодпиридин-2-ил, 3,5-дифторпиридин-2-ил, 4,5-дифторпиридин-2-ил, 3,5-дихлорпиридин-2-ил, 3,5-дибромпиридин-2-ил, 5-бром-3-фторпиридин-2-ил, 3-бром-5-хлорпиридин-2-ил, 5-хлор-3-фторпиридин-2-ил, 3-цианопиридин-2-ил, 4-цианопиридин-2-ил, 5-цианопиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2-ил, 2-цианопиридин-3-ил, 4-цианопиридин-3-ил, 5-цианопиридин-3-ил, 6-цианопиридин-3-ил, 2-цианопиридин-4-ил, 3-цианопиридин-4-ил, 3,5-дицианопиридин-2-ил, 4,5-дицианопиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 3-этилпиридин-2-ил, 3-n-пропилпиридин-2-ил, 3-n-бутилпиридин-2-ил, 3-n-пентилпиридин-2-ил, 3-n-гексилпиридин-2-ил, 3,5-диметилпиридин-2-ил, 4,5-диметилпиридин-2-ил, 3,5-диэтилпиридин-2-ил, 3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 4-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 6-метилсульфонилпиридин-2-ил, 2-метилсульфонилпиридин-3-ил, 4-метилсульфонилпиридин-3-ил, 5-метилсульфонилпиридин-3-ил, 6-метилсульфонилпиридин-3-ил, 2-метилсульфонилпиридин-4-ил, 3-метилсульфонилпиридин-4-ил, 5-этилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-пропилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-бутилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-пентилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-гексилсульфонилпиридин-2-ил, 3,5-диметилсульфонилпиридин-2-ил, 4,5-диметилсульфонилпиридин-2-ил, 3,5-диэтилсульфонилпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 4-трифторметилпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 4-трифторметилпиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-4-ил, 3-трифторметилпиридин-4-ил, 6-пентафторэтилпиридин-3-ил, 6-n-гептафторпентилпиридин-3-ил, 6-n-нонафторбутилпиридин-3-ил, 6-n-ундекафторпентилпиридин-3-ил, 6-n-тридекафторгексилпиридин-3-ил, 3,5-бистрифторметилпиридин-2-ил, 4,5-бистрифторметилпиридин-2-ил, 3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-бром-5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-йод-5-трифторметилпиридин-2-ил, 5-фтор-3-трифторметилпиридин-2-ил, 5-хлор-3-трифторметилпиридин-2-ил, 5-бром-3-трифторметилпиридин-2-ил, 5-йод-3-трифторметилпиридин-2-ил, 3-фтор-5-метилпиридин-2-ил, 3-хлор-5-метилпиридин-2-ил, 3-бром-5-метилпиридин-2-ил, 3-йод-5-метилпиридин-2-ил, 5-фтор-3-метилпиридин-2-ил, 5-хлор-3-метилпиридин-2-ил, 5-бром-3-метилпиридин-2-ил, 5-йод-3-метилпиридин-2-ил, 3-фтор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 3-хлор-5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 3-бром-5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 3-йод-5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-фтор-3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-хлор-3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-бром-3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-йод-3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-циано-3-фторпиридин-2-ил, 3-хлор-5-цианопиридин-2-ил, 3-бром-5-цианопиридин-2-ил, 5-циано-3-йодпиридин-2-ил, 3-циано-5-фторпиридин-2-ил, 5-хлор-3-цианопиридин-2-ил, 5-бром-3-цианопиридин-2-ил, 3-циано-5-йодпиридин-2-ил, 5-циано-3-трифторметилпиридин-2-ил, 3-циано-5-трифторметилпиридин-2-ил, 5-циано-3-метилпиридин-2-ил, 3-циано-5-метилпиридин-2-ил, 5-циано-3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 3-циано-5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-метил-3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 3-метил-5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-метил-3-трифторметилпиридин-2-ил, 3-метил-5-трифторметилпиридин-2-ил, 5-метилсульфонил-3-трифторметилпиридин-2-ил, 3-метилсульфонил-5-трифторметилпиридин-2-ил и т.п.
[0034] Примеры оксазолильных групп, имеющих одну или более C1-C6 алкильных групп, включают оксазолильные группы, замещенные одной или более линейной или разветвлений алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, такие как 2-метилоксазол-4-ил, 2-метилоксазол-5-ил, 4-метилоксазол-2-ил, 4-метилоксазол-5-ил, 5-метилоксазол-2-ил, 5-метилоксазол-4-ил, 2-этилоксазол-4-ил, 2-n-пропилоксазол-4-ил, 2-n-бутилоксазол-4-ил, 2-n-пентилоксазол-4-ил, 2-n-гексилоксазол-4-ил, и 2-трет-бутилоксазол-4-ил. Оксазолильная группа, имеющая одну или более C1-C6 алкильных групп, представляет собой оксазолильную группу, имеющую одну или более C1-C6 алкильных групп, и предпочтительно одну C1-C6 алкильную группу.
[0035] Примеры пиразинильных групп, необязательно замещенных по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкила, включают пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, 5-фторпиразин-2-ил, 5-хлоропиразин-2-ил, 5-бромпиразин-2-ил, 5-йодпиразин-2-ил, 6-хлоропиразин-2-ил, 5-метилпиразин-2-ил, 5-этилпиразин-2-ил, 5-n-пропилпиразин-2-ил, 5-n-бутилпиразин-2-ил, 5-n-пентилпиразин-2-ил, 5-n-гексилпиразин-2-ил, 5-трет-бутилпиразин-2-ил, 6-метилпиразин-2-ил и т.п. Пиразинильная группа, необязательно замещенная по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкила, представляет собой пиразинильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, а предпочтительно имеющую один заместитель, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкила.
[0036] Примеры фенильной группы имеют один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного C1-C6 алкила, включают 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-пентафторэтилфенил, 4-n-гептафторпропилфенил, 4-n-нонафторбутилфенил, 4-n-ундекафторпентилфенил, 4-тридекафторгексилфенил, 2,3-бис(трифторметил)фенил, 2,4-бис(трифторметил)фенил, 3,4-бис(трифторметил)фенил, 2,5-бис(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорофенил, 4-бромфенил, 4-йодфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4-дихлорофенил, 2,4-дибромфенил, 2,4-дийодфенил, 4-бром-2-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-фтор-4-йодфенил, 2-бром-4-фторфенил, 2-бром-4-хлорофенил, 4-бром-2-хлорофенил и т.п.
[0037] Примеры C1-C6 алкокси групп включают линейные или разветвленные алкокси группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метокси, этокси, n-пропокси, n-бутокси, n-пентилокси, n-гексилокси, 1-метилэтокси, трет-бутокси и 2-метилбутокси.
[0038] Примеры C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси групп включают линейные или разветвленные алкокси группы, имеющие 1-6 атомов углерода и замещенные одной или более линейными или разветвленными алкокси группами, имеющими 1-6 атомов углерода, такими как метоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 4-метоксибутокси, 5-метоксипентилокси, 6-метоксигексилокси, 2-метокси-1-метилэтокси, этоксиметокси, n-пропоксиметокси, n-бутоксиметокси, n-пентилоксиметокси, n-гексилоксиметокси и 1-метилэтоксиметокси.
[0039] Примеры пирролидинильных групп включают 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил.
[0040] Примеры C1-C6 алкилтио групп включают линейные или разветвленные алкилтио группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метилтио, этилтио, n-пропилтио, n-бутилтио, n-пентилтио, n-гексилтио, 1-метилэтилтио, трет-бутилтио и 2-метилбутилтио.
[0041] Примеры пиридильных групп, необязательно имеющих по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-фторпиридин-2-ил, 4-фторпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 6-фторпиридин-2-ил, 2-фторпиридин-3-ил, 4-фторпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 6-фторпиридин-3-ил, 2-фторпиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 6-бромпиридин-3-ил, 6-йодпиридин-3-ил, 5-хлорпиридин-2-ил, 5-бромпиридин-2-ил, 5-йодпиридин-2-ил, 3-метилпиридин-2-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 5-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 6-этилпиридин-3-ил, 6-n-пропилпиридин-3-ил, 6-n-бутилпиридин-3-ил, 6-n-пентилпиридин-3-ил, 6-n-гексилпиридин-3-ил, 6-трет-бутилпиридин-3-ил, 3-цианопиридин-2-ил, 4-цианопиридин-2-ил, 5-цианопиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2-ил, 2-цианопиридин-3-ил, 4-цианопиридин-3-ил, 5-цианопиридин-3-ил, 6-цианопиридин-3-ил, 2-цианопиридин-4-ил, 3-цианопиридин-4-ил, 3-гидроксипиридин-2-ил, 4-гидроксипиридин-2-ил, 5-гидроксипиридин-2-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 2-гидроксипиридин-3-ил, 4-гидроксипиридин-3-ил, 5-гидроксипиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-3-ил, 2-гидроксипиридин-4-ил, 3-гидроксипиридин-4-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 4-метоксипиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-4-ил, 3-метоксипиридин-4-ил, 6-этоксипиридин-3-ил, 6-n-пропоксипиридин-3-ил, 6-n-бутоксипиридин-3-ил, 6-n-пентилоксипиридин-3-ил, 6-n-гексилоксипиридин-3-ил, 6-трет-бутоксипиридин-3-ил, 3-метилтиопиридин-2-ил, 4-метилтиопиридин-2-ил, 5-метилтиопиридин-2-ил, 6-метилтиопиридин-2-ил, 2-метилтиопиридин-3-ил, 4-метилтиопиридин-3-ил, 5-метилтиопиридин-3-ил, 6-метилтиопиридин-3-ил, 2-метилтиопиридин-4-ил, 3-метилтиопиридин-4-ил, 5-этилтиопиридин-2-ил, 2-этилтиопиридин-5-ил, 5-n-пропилтиопиридин-2-ил, 5-n-бутилтиопиридин-2-ил, 5-n-пентилтиопиридин-2-ил, 5-n-гексилтиопиридин-2-ил, 5-трет-бутилтиопиридин-2-ил, 3-метилсульфонилпиридин-2-ил, 4-метилсульфонилпиридин-2-ил, 5-метилсульфонилпиридин-2-ил, 6-метилсульфонилпиридин-2-ил, 2-метилсульфонилпиридин-3-ил, 4-метилсульфонилпиридин-3-ил, 5-метилсульфонилпиридин-3-ил, 6-метилсульфонилпиридин-3-ил, 2-метилсульфонилпиридин-4-ил, 2-метилсульфонилпиридин-5-ил, 3-метилсульфонилпиридин-4-ил, 5-этилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-пропилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-бутилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-пентилсульфонилпиридин-2-ил, 5-n-гексилсульфонилпиридин-2-ил, 3,5-диметилсульфонилпиридин-2-ил, 4,5-диметилсульфонилпиридин-2-ил, 3,5-диэтилсульфонилпиридин-2-ил, 3-трифторметилпиридин-2-ил, 4-трифторметилпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 4-трифторметилпиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-4-ил, 3-трифторметилпиридин-4-ил, 6-пентафторэтилпиридин-3-ил, 6-n-гептафторпропилпиридин-3-ил, 6-n-нонафторбутилпиридин-3-ил, 6-n-ундекафторпентилпиридин-3-ил, 6-n-тридекафторгексилпиридин-3-ил, 3-(1-пирролидинил)пиридин-2-ил, 4-(1-пирролидинил)пиридин-2-ил, 5-(1-пирролидинил)пиридин-2-ил, 6-(1-пирролидинил)пиридин-2-ил, 2-(1-пирролидинил)пиридин-3-ил, 4-(1-пирролидинил)пиридин-3-ил, 5-(1-пирролидинил)пиридин-3-ил, 6-(1-пирролидинил)пиридин-3-ил, 2-(1-пирролидинил)пиридин-4-ил, 3-(1-пирролидинил)пиридин-4-ил, 6-(2-пирролидинил)пиридин-2-ил, 6-(3-пирролидинил)пиридин-2-ил и т.п. Пиридильная группа представляет собой пиридильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, и предпочтительно имеющую один заместитель, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила.
[0042] Примеры C3-C10 циклоалкильных групп включают циклоалкильные группы, имеющие 3-10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил, норборнан-2-ил, адамантан-1-ил и адамантан-2-ил.
[0043] Примеры C3-C10 циклоалкильных групп, необязательно имеющих один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкила, включают C3-C10 циклоалкильные группы, описанные выше, и циклоалкильные группы, замещенные одним или более атомами галогена и/или одной или более линейными или разветвленными алкильными группами, имеющими 1-6 атомов углерода, такими как 1-фторциклопропил, 2-хлороциклопропил, 2-фторциклопропил, 2-бромциклопропил, 2-йодциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, 2,2-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил, 2,2-дифторциклопентил, 3,3-дифторциклопентил, 3,3-дифторциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 4,4-дифторциклогептил, 4,4-дифторциклооктил, 4-метилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 4-этилциклогексил, 4-n-пропилциклогексил, 4-n-бутилциклогексил, 4-n-пентилциклогексил, 4-n-гексилциклогексил и 4-трет-бутилциклогексил.
[0044] Примеры C1-C6 алкокси C1-C6 алкильных групп включают линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода и замещенные одной или более линейной или разветвленной алкокси группой, имеющей 1-6 атомов углерода, такие как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 5-метоксипентил, 6-метоксигексил, 2-метокси-1-метилэтил, этоксиметил, n-пропоксиметил, n-бутоксиметил, n-пентилоксиметил, n-гексилоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 1-n-пропоксиэтил, 1-n-бутоксиэтил, 1-n-пентилоксиэтил, 1-n-гексилоксиэтил и 1-метилэтоксиметил.
[0045] Примеры C1-C6 алкильных групп, необязательно замещенных одной или более C3-C10 циклоалкильными группами, включают C1-C6 алкильные группы, описанные выше, циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 1-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5-циклопропилпентил, 6-циклопропилгексил, 2-циклопропил-1-метилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклононилметил, циклодеканилметил, норборнан-2-илметил, адамантан-1-илметил, адамантан-2-илметил и т.п.
[0046] Примеры C1-C6 алкиленовых групп включают линейные или разветвленные алкиленовые группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метилен, этилен, этилиден, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.
[0047] Примеры (пиридин 1-оксид)ильной группы, имеющей один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного C1-C6 алкила, включают 3-фтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 4-фтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-фтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 6-фтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 2-фтор(пиридин 1-оксид)-3-ил, 4-фтор(пиридин 1-оксид)-3-ил, 5-фтор(пиридин 1-оксид)-3-ил, 6-фтор(пиридин 1-оксид)-3-ил, 2-фтор(пиридин 1-оксид)-4-ил, 3-фтор(пиридин 1-оксид)-4-ил, 3-хлоро(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-бром(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-йод(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3,5-дифтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 4,5-дифтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3,5-дихлоро(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3,5-дибром(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-бром-3-фтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-бром-5-хлоро(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-хлор-3-фтор(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 4-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 6-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 2-трифторметил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 2-трифторметил(пиридин 1-оксид)-4-ил, 2-трифторметил(пиридин 1-оксид)-5-ил, 4-трифторметил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 5-трифторметил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 6-трифторметил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 2-трифторметил(пиридин 1-оксид)-4-ил, 3-трифторметил(пиридин 1-оксид)-4-ил, 6-пентафторэтил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 6-n-гептафторпентил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 6-n-нонафторбутил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 6-n-ундекафторпентил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 6-n-тридекафторгексил(пиридин 1-оксид)-3-ил, 3,5-бистрифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 4,5-бистрифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-фтор-5-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-хлор-5-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-бром-5-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 3-йод-5-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-фтор-3-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-хлор-3-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-бром-3-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил, 5-йод-3-трифторметил(пиридин 1-оксид)-2-ил и т.п.
[0048] Примеры галогензамещенных тиазолильных групп включают 2-хлортиазол-5-ил, 2-хлортиазол-4-ил, 2-фтортиазол-5-ил, 2-бромтиазол-5-ил и т.п. Тиазолильная группа представляет собой тиазолильную группу, имеющую один или более атомов галогена, а предпочтительно один атом галогена.
[0049] Примеры C1-C6 алкилзамещенных изоксазолильных групп включают 3-метилизоксазол-5-ил, 3-этилизоксазол-5-ил, 3-n-пропилизоксазол-5-ил, 3-n-бутилизоксазол-5-ил, 3-n-пентилизоксазол-5-ил, 3-n-гексилизоксазол-5-ил, 3-(1-метилэтил)изоксазол-5-ил и т.п. Изоксазолильная группа представляет собой изоксазолильную группу, имеющую одну или более C1-C6 алкильных групп, а предпочтительно одну C1-C6 алкильную группу.
[0050] Примеры C3-C8 циклоалкилзамещенных 1,2,4-оксадиазолильных групп включают 5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-циклогептил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-циклооктил-1,2,4-оксадиазол-3-ил и т.п. 1,2,4-оксадиазолильная группа представляет собой 1,2,4-оксадиазолильную группу, имеющую одну или более C3-C8 циклоалкильных групп, а предпочтительно одну C3-C8 циклоалкильную группу.
[0051] 2. Соединение фенилимидазола, представленное формулой (1)
В варианте осуществления R1 в формуле (1) представляет собой предпочтительно пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного C1-C6 алкила. Пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного C1-C6 алкила, представляет собой предпочтительно пиридил, имеющий одну или две галогензамещенных C1-C6 алкильных групп, или пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогензамещенного C1-C6 алкила и галогена, а более предпочтительно пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного C1-C6 алкила.
[0052] В варианте осуществления R2 в формуле (1) представляет собой предпочтительно водород.
[0053] В варианте осуществления R3 в формуле (1) представляет собой предпочтительно водород или C1-C6 алкокси.
[0054] В варианте осуществления R4 в формуле (1) представляет собой предпочтительно пиридил, необязательно имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила. Пиридил, необязательно имеющий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила, представляет собой предпочтительно галогензамещенный пиридил.
[0055] В варианте осуществления R5 в формуле (1) представляет собой предпочтительно водород или C1-C6 алкокси.
[0056] В варианте осуществления R6 в формуле (1) представляет собой предпочтительно водород.
[0057] В варианте осуществления R7 в формуле (1) представляет собой предпочтительно водород или C1-C6 алкил, а более предпочтительно водород.
[0058] В предпочтительном варианте осуществления R3 в формуле (1) представляет собой водород или C1-C6 алкокси, а R5 представляет собой водород или C1-C6 алкокси.
[0059] В предпочтительном варианте осуществления R2 и R5 в формуле (1) каждый представляет водород, а R3 представляет собой C1-C6 алкокси.
[0060] В предпочтительном варианте осуществления R6 в формуле (1) представляет собой водород, а R7 представляет собой галоген.
[0061] В варианте осуществления связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета в формуле (1) представляет собой двойную связь, а связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции имидазольного скелета в формуле (1) представляет собой одинарную связь. В этом случае R6 прикреплен только к N в 1-позиции, как показано в формуле 1-1 ниже. В другом варианте осуществления связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета в формуле (1) представляет собой одинарную связь, а связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции имидазольного скелета в формуле (1) представляет собой двойную связь. В этом случае R6 прикреплен только к N в 3-позиции, как показано в формуле (1-2) ниже.
[0062] 
[0063] Предпочтительные примеры соединений фенилимидазола, представленных формулой (1), включают следующие соединения:
[0064] 5-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-2-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-бром-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин
3-хлор-2-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-бром-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин
5-бром-2-[[4-(4-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фторпиридин
5-[4-хлор-5-[2-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)фенил]-1H-имидазол-2-ил]-2-фторпиридин.
[0065] 3. Способ получения
Соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), можно получать различными способами. В варианте осуществления соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), можно получать в соответствии со схемой синтеза, показанной в следующей схеме реакции-1.
[0066] Схема реакции-1
[0067] в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и пунктирные линии являются такими, как определено выше, а X1 представляет галоген.
[0068] Как показано в схеме реакции-1, описанной выше, соединение (1) настоящего изобретения можно получать через циклизацию соединения (2) и соединения (3).
[0069] Реакцию циклизации можно проводить путем взаимодействия по существу эквимолярных количеств соединения (2) и соединения (3) в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), 1,4-диоксан, вода или их смесь, в присутствии по меньшей мере одной щелочи, выбранной из группы, состоящей из гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, карбоната натрия и т.п. при комнатной температуре до 100°C в течение 0,5-10 часов. Щелочь можно применять в количестве 1-5 молей на моль соединения (2).
[0070] В схеме реакции-1 соединение (1a), в котором R6 представляет собой водород, может принимать форму таутомерии, как показано ниже, и может быть представлена любой из этих форм.
[0071] 
[0072] В схеме реакции-1 соединение (2), которое используют в качестве исходного материала, можно получать путем взаимодействия соединения (4) и трехгалоидного триметилфениламмония (5), как показано в схеме реакции-2 ниже. Эту реакцию можно проводить, например, по меньшей мере в одном инертном растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана (THF), 1,4-диоксана и т.п. при 0-50°C в течение 5-20 часов. Трехгалоидный триметилфениламмоний (5) можно применять в количестве 1-1,3 молей на моль соединения (4).
[0073] Схема реакции-2
[0074] в которой A, R1, R2, R3, R5, R7, и X1 являются такими, как определено выше.
[0075] В схеме реакции-2 соединение (4a), включенное в соединение (4), используемое в качестве исходного материала, представляет собой соединение, в котором R1 не является водородом, и может быть получено способом, показанным в схеме реакции-3 ниже.
[0076] Схема реакции-3
[0077] в которой R1a является любым из групп (1-2)-(1-12), описанных выше; A' представляет собой C1-C6 алкилен; R2, R3, R5 и R7 являются такими, как определено выше; и X2 представляет собой галоген.
[0078] Известное соединение (6), указанное выше, может быть превращено в соединение (4a) посредством его взаимодействия с галоидом (7). Реакцию можно проводить по меньшей мере в одном инертном растворителе, выбранном из группы, состоящей из N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамида (DMA), диметилсульфоксида (DMSO) и т.п. в присутствии по меньшей мере одной щелочи, выбранной из группы, состоящей из карбоната калия, карбоната натрия, и т.п. при комнатной температуре до температуры около точки кипения растворителя в течение приблизительно 2-30 часов. Галоид (7) можно применять в количестве 1-2 молей на моль соединения (6), а щелочь можно применять в количестве 1-3 молей на моль соединения (6).
[0079] Соединение фенилимидазола (1b), которое представляет собой соединение, представленное формулой (1), в котором R1 представляет собой водород, можно синтезировать способом, показанным в схеме реакции-4 ниже. Соединение (1b) можно получать посредством синтеза соединения (8) согласно способу, показанному в схеме реакции-1, описанной выше, и затем выполняя каталитическое восстановление. Каталитическое восстановление можно проводить в атмосфере водорода в присутствии по меньшей мере одного катализатора, выбранного из группы, состоящей из палладированного угля, оксида платины и т.п., при необходимости используя уксусную кислоту или аналогичную кислоту по меньшей мере в одном растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, воды и т.п., при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно от 10 минут до 12 часов.
[0080] Схема реакции-4
[0081] в которой R2, R3, R4, R5, R6, R7, и X1 являются такими, как определено выше, а Bn представляет бензил.
[0082] Как показано в схеме реакции-5 ниже, соединения фенилимидазола, представленные формулой (1), в которых R7 представляет собой водород ((1c-1) и (1c-2)), может быть превращено в соединения (1d-1) и (1d-2), в которых R7 представляет собой галоген, путем галогенирования. Реакцию галогенирования можно проводить с использованием по меньшей мере одного галогенирующего агента, выбранного из группы, состоящей из N-бромсукцинимида, N-хлоросукцинимида, N-йодсукцинимида и т.п., по меньшей мере в одном инертном растворителе, выбранном из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана и т.п. при 0-70°C в течение 0,5-6 часов. Галогенирующий агент используют в эквимолярном количестве в 1,3 раза больше молярного количества, относящегося к соединению фенилимидазола (1c-1) или (1c-2).
[0083] Схема реакции-5
[0084] в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, и R6 являются такими, как определено выше, и X3 представляет галоген.
[0085] Соединение фенилимидазола (1b), полученное в схеме реакции-4, которое представляет собой соединение, представленное формулой (1), в которой R1 представляет собой водород, может быть превращено в соединение (1e) посредством его взаимодействия с галоидом (7), как показано в схеме реакции-6 ниже. Эту реакцию можно проводить в условиях, сходных условиям схемы реакции-3, описанной выше.
[0086] Схема реакции-6
[0087] в которой A', R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X2 и пунктирные линии являются такими, как определено выше.
[0088] Как показано в схеме реакции-7 ниже, соединение фенилимидазола (1f), которое представляет собой соединение, представленное формулой (1), в которой R6 представляет собой водород, может быть превращено в соединения (1g) и (1h), в которых R6 представляет собой группу, не являющуюся водородом, посредством его взаимодействия с соединением (9). Эту реакцию можно проводить, используя соединение (9) в 1-2-кратном молярном количестве в отношении соединения фенилимидазола (1f) по меньшей мере в одном инертном растворителе, выбранном из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида и т.п. в присутствии по меньшей мере одной щелочи, выбранной из группы, состоящей из безводного карбоната калия, безводного карбоната натрия и т.п. Количество щелочи отдельно не ограничивают, и в целом оно составляет 1-5-кратное молярное количество по отношению к соединению фенилимидазола (1f). Эту реакцию можно проводить при от 0°C до приблизительно комнатной температуры в течение 2-24 часов.
[0089] Схема реакции-7
[0090] в которой A', R1a, R2, R3, R4, R5, и R7 являются такими, как определено выше, R6a представляет C1-C6 алкокси C1-C6 алкил или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной или более C3-C10 циклоалкильными группами, а X4 представляет галоген.
Когда R7 в соединении (1f) представляет собой водород, соединение (1h) вряд ли может быть получено. С другой стороны, когда R7 в соединении (1f) не является водородом, вряд ли может быть получено соединение (1g).
[0091] Как показано в схеме реакции-8 ниже, соединения фенилимидазола (1j-1) и (1j-2), в которых R4a представляет собой галогензамещенный пиридил, можно превратить в соединения (1k-1) и (1k-2), в которых галоген замещен циано. Эту реакцию можно проводить по меньшей мере в одном инертном растворителе, выбранном из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, толуола и т.п., используя 1-2-кратные молярные количества по меньшей мере одного цианида, выбранного из группы, состоящей из цианида цинка, цианида меди, цианида натрия, тиоцианата меди и т.п., и соответствующего добавления в качестве катализатора по меньшей мере одного элемента, выбранного из группы, состоящей из тетракис трифенилфосфин палладия, тетракис трифенилфосфин платины, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладия(II) дихлорида и т.п. Эту реакцию можно проводить при 50-150°C в течение приблизительно 0,5-15 часов.
[0092] Схема реакции-8
[0093] в которой A, R1, R2, R3, R5, R6, и R7 являются такими, как определено выше, R4a представляет галогензамещенный пиридил, а R4b представляет циано-замещенный пиридил.
[0094] Как показано в схеме реакции-9 ниже, соединения (1d-1) и (1d-2), в которых R7 представляет собой галоген, могут быть превращены в соединения (1m-1) и (1m-2), при этом галоген замещен циано. Эту реакцию можно проводить согласно способу, показанному в схеме реакции-8, описанной выше.
[0095] Схема реакции-9
в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, и X3 являются такими, как определено выше.
[0096] Как показано в схеме реакции-10 ниже, соединение (1n), в котором R3 представляет собой бензилокси, может быть превращено в соединение (1P), в котором R3 представляет собой гидрокси. Эту реакцию можно проводить согласно способу каталитического восстановления, показанному в схеме реакции-4, описанной выше.
[0097] Схема реакции-10
в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, и Bn являются такими, как определено выше.
[0098] Как показано в схеме реакции-11 ниже, соединение (1Q), в котором в котором R7 представляет собой водород, может быть превращено в соединение (1R), в котором R7 представляет собой гидроксиметил. Эту реакцию можно проводить путем взаимодействия соединения (1Q) с формальдегидом в 1-5-кратном молярном количестве по отношению к соединению (1Q) по меньшей мере в одном инертном растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и т.п. в присутствии щелочи. Примеры щелочей включают гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. Щелочи, как правило, добавляют в виде водного раствора. Формальдегид также применяют в виде водного раствора. Реакцию проводят при комнатной температуре до 100°C в течение приблизительно 2-15 часов.
[0099] Схема реакции-11
в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, и R6 являются такими, как определено выше.
[0100] Как показано в схеме реакции-12 ниже, соединение (1Q), в котором R7 представляет собой водород, может быть превращено в соединение (1S), в котором R7 представляет собой галогензамещенный C1-C6 алкил. Для этой реакции можно соответствующим образом применять способ, открытый Umemoto с соавт. (Tetrahedron Lett., 31, 3579-3582 (1990)). Конкретно, реакцию проводят путем взаимодействия соединения (1Q) с галогензамещенным C1-C6 алкилирующим агентом, таким как трифторметилирующий агент (S-(трифторметил)дибензотиофениум тетрафторборат) в 1-3-кратном молярном количестве по отношению к соединению (1Q) в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или диметилсульфоксид. В этой реакции является предпочтительным, чтобы органическое основание, такое как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, диазабициклоундецен, триэтиламин или N,N-диметиламинопиридин, добавляли в реакционную систему в 1-3-кратном молярном количестве по отношению к соединению (1Q). Эту реакцию, как правило, проводят при 0-50°C в течение приблизительно 0,5-10 часов.
[0101] Схема реакции-12
в которой A, R1, R2, R3, R4, R5, и R6 являются такими, как определено выше, и R7a представляет галогензамещенный C1-C6 алкил.
[0102] Соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), может представлять собой его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемую соль отдельно не ограничивают, и она может представлять собой, например, по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из гидрохлорида, нитрата, сульфата, гидробромида, фосфата, карбоната, сульфоната, ацетата, лактата и цитрата. Эти соли присоединения кислоты можно получать в соответствии с обычными способами.
[0103] Соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), может содержать оптические изомеры, имеющие атом углерода в качестве асимметрического центра. Соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), содержит все рацематы, а именно смеси таких оптических изомеров, и оптически активные формы (т.е. оптические изомеры). Оптические изомеры можно отделять, используя различные известные способы разделения.
[0104] Требуемое соединение каждого процесса, показанного в каждой схеме реакции, описанной выше, можно легко выделять и очищать посредством обычных средств разделения. Примеры таких средств разделения включают адсорбционную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию, рекристаллизацию, экстракцию растворителями и т.п.
[0105] Соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), и его фармацевтически приемлемая соль имеют активизирующее действие на липопротеинлипазу (ЛПЛ), и применимы в качестве активаторов ЛПЛ в предотвращении или лечении гиперлипидемии, атеросклероза, ожирения, и т.д. Соответственно, соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль можно применять в качестве агента для предотвращения и лечения гиперлипидемии, противоатеросклеротического агента и/или агента против ожирения.
[0106] Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение фенилимидазола, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтическая композиция может быть в форме общего фармацевтического препарата. Фармацевтическая композиция может содержать любые фармацевтически приемлемые носители в дополнение к соединению фенилимидазола, представленному формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают наполнители, разбавители, связывающие агенты, увлажнители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, любриканты и аналогичные разбавители и эксципиенты, а именно обычно применяемые в соответствии с использованием фармацевтических препаратов. Эти носители подходящим образом выбирают в соответствии с единичной дозированной лекарственной формой итоговых фармацевтических препаратов.
[0107] В зависимости от терапевтической цели, для указанного выше фармацевтического препарата можно выбрать ряд единичных дозированных лекарственных форм. Типичные примеры включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.), мази и т.п.
[0108] Для формирования таблеток в качестве фармацевтически приемлемого носителя, указанного выше, можно применять по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из следующих носителей, например: лактоза, сахароза, натрия хлорид, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота, фостфат калия и аналогичные эксципиенты; вода, этанол, пропанол, сахарный сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и аналогичные связывающие агенты; карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарина, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция и аналогичные разрыхлители; полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты и аналогичные поверхностно-активные вещества; сахароза, стеарин, масло какао, гидрогенизированные масла и аналогичные ингибиторы распадения; четвертичные аммониевые основания, натрия лаурилсульфат и аналогичные стимуляторы абсорбции; глицерин, крахмал и аналогичные увлажнители; крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и аналогичные адсорбенты; очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и аналогичные любриканты; и т.п. Кроме того, такие таблетки при необходимости могут быть покрыты обычными покрывающими материалами для получения, например, таблеток, покрытых сахаром, таблеток, покрытых желатином, таблеток в энтеросолюбильной оболочке, таблеток, покрытых пленкой, и двух- или многослойных таблеток.
[0109] Для формирования пилюль в качестве фармацевтически приемлемого носителя, указанного выше, можно применять по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из следующих носителей, например: глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, гидрогенизированные растительные масла, каолин, тальк и аналогичные эксципиенты; порошок гуммиарабика, порошок трагакантовой камеди, желатин, этанол и аналогичные связывающие агенты; ламинарин, агар и аналогичные разрыхлители; и т.п.
[0110] Для формирования суппозиторией в качестве фармацевтически приемлемого носителя, указанного выше, можно применять по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из следующих носителей, например: полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.п.
[0111] Капсулы получают в соответствии с обычными способами, путем смешивания соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемыми носителями, указанными выше, и загрузкой смеси в капсулу из твердого желатина, капсулу из мягкого желатина или т.п.
[0112] Для получения инъекционных форм, таких как растворы, эмульсии или суспензии, инъекционные формы стерилизуют и предпочтительно делают изотоничными с кровью. Для получения таких инъекционных форм в качестве разбавителя можно применять по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из следующих веществ, например: вода, этанол, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот и т.п. В этом случае фармацевтический препарат может содержать натрия хлорид, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для получения изотонического раствора, и также может содержать обычные солюбилизаторы, буферные растворы, успокаивающие средства и т.д.
[0113] Для формирования мази, такой как пасты, кремы или гели, в качестве разбавителя можно применять по меньшей мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из следующих веществ, например: белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоль, силикон, бентонит и т.п.
[0114] Фармацевтическая композиция может содержать, при необходимости, красящие агенты, консерванты, ароматические добавки, вкусовые добавки, подстастители и т.д., и/или другие лекарственные средства.
[0115] Количество соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в фармацевтической композиции, отдельно не ограничивают и подходящим образом выбирают из широкого спектра. В целом, соотношение в фармацевтической композиции составляет приблизительно 0,5-90 мас.%, и предпочтительно приблизительно 1-85 мас.%.
[0116] Путь введения фармацевтической композиции отдельно не ограничивают, и он определяется, например, формой препарата, возрастом и полом пациента, тяжестью заболевания и другими состояниями. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно, отдельно или смешанными с обычными инъекционными трансфузионными средами, такие как растворы глюкозы или растворы аминокислот. Суппозитории вводят ректально.
[0117] Дозировка фармацевтической композиции подходящим образом выбрана в соответствии со способом применения, возрастом, полом пациента и другими состояниями, тяжестью заболевания, и т.д. Например, количество соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли, может составлять приблизительно 0,5-20 мг, и предпочтительно приблизительно 1-10 мг, на кг массы тела на взрослого человека в день. Фармацевтическую композицию можно вводить один раз в день или двумя-четырьмя частями в день.
[0118] Настоящее изобретение предоставляет способ активации ЛПЛ, причем способ включает введение эффективного количества соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в лечении в виде активации ЛПЛ.
[0119] Настоящее изобретение предоставляет способ для предотвращения или лечения гиперлипидемии, причем способ включает введение эффективного количества соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в предотвращении или лечении гиперлипидемии.
[0120] Настоящее изобретение предоставляет способ для предотвращения или лечение атеросклероза, причем способ включает введение эффективного количества соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в предотвращении или лечении атеросклероза.
[0121] Настоящее изобретение предоставляет способ лечения ожирение, причем способ включает введение эффективного количества соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в лечении ожирения.
[0122] Настоящее изобретение предоставляет применение соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли для получения активирующей ЛПЛ композиции, применение соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли для получения композиции для предотвращения или лечения гиперлипидемии, и применение соединения фенилимидазола, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли для получения композиции против ожирения.
Примеры
[0123] Настоящее изобретение более подробно описано ниже со ссылкой на ссылочные примеры и примеры, без ограничения этими примерами.
[0124] Ссылочный пример 1
Получение 2-бром-1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]этанона
2-бром-1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]этанон, имеющий точку плавления 139-141°C, получили таким же образом, как и в ссылочном примере 1 WO2010/090200.
[0125] Ссылочный пример 2
Получение 2-бром-1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]этанона
2-бром-1-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-2-метоксифенил]этанон, имеющий точку плавления 122-123°C, получили таким же образом, как и в ссылочном примере 8 WO2010/090200.
[0126] Ссылочные примеры 3-30
Соединения ссылочных примеров 3-30, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 1 ниже, синтезировали таким же образом, как и в ссылочном примере 1 или 2.
[0127] Таблица 1
[0128] Ссылочные примеры 31-37
Кроме того, соединения ссылочных примеров 31-37, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 2 ниже, синтезировали таким же образом, как и в ссылочном примере 1 или 2.
[0129] Таблица 2
[0130] Пример 1
Получение 2-фтор-5-[5-[2-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил]-1H-имидазол-2-ил]пиридина
Соединение, полученное в ссылочном примере 8 (6,0 г, 14,8 ммоль), соль 6-фторникотинимидамид уксусной кислоты (3,0 г, 14,8 ммоль) и гидрокарбонат калия (5,9 г, 59,4 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из воды (25 мл) и тетрагидрофурана (75 мл), и смесь встряхивали при 80°C в течение 8 часов. Затем туда добавляли этилацетат (200 мл), и смесь в последующем промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После того, как растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученные кристаллы промывали метанолом. Кристаллы фильтровали и сушили в вакууме при 40°C в течение 1 часа для получения требуемого соединения (4.6 г, выход: 70%).
[0131] Примеры 2-108
Соединения примеров 2-108, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 3 ниже, получали таким же образом, как и в примере 1.
[0132] Пример 109
Получение 4-[2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил]-3-метоксифенола
5-[(5-(4-бензилокси-2-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)]-2-фторпиридин получали таким же образом, как и в примере 1, используя 2-бром-1-(4-бензилокси-3-метоксифенил)этанона и 6-фторпиридин-3-иламидина. Затем к полученному соединению добавляли метанол (150 мл) и уксусную кислоту (7,5 мл) (6,0 г, 16 ммоль). К этому раствору добавляли палладий/уголь (600 мг), и атмосферу заменяли водородом. Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После фильтрования палладия/угля растворители отгоняли при пониженном давлении. Кристаллы промывали холодным метанолом и сушили в вакууме при 50°C в течение 1 часа для получения требуемого соединения (3,7 г, выход: 82%).
[0133] Пример 110
Получение 4-[2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил]-2-метоксифенола
Соединение примера 110, которое имеет структуру и точку плавления, показанные в таблице 3 ниже, получали таким же образом, как и в примере 109.
[0134] Пример 111
Получение 5-бром-3-фтор-2-[[4-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси]метил]пиридина
Соединение, полученное в примере 109 (2,0 г, 7,0 ммоль), и безводный карбонат калия (0,58 г, 4,2 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (15 мл), и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В эту смесь добавляли 5-бром-2-(хлорометил)-3-фторпиридин (2,6 г, 12 ммоль), и смесь встряхивали при 100°C в течение 3 часов. После реакции в нее добавляли этилацетат (100 мл), и смесь в последующем промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После того, как растворители отгоняли при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали с использованием силикагелевой колонки (элюент: хлороформ/этилацетат) и фракции требуемого продукта комбинировали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученные кристаллы промывали гексаном и сушили в вакууме при 50°C в течение 1 часа для получения требуемого продукта (2,1 г, выход: 64%).
[0135] Примеры 112-149
Соединения примеров 112-149, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 3 ниже, получали таким же образом, как и в примере 111.
[0136] Пример 150
Получение 5-[5-[2-метокси-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)фенил]-1H-имидазол-2-ил]пиколинонитрила
N,N-диметилформамид (9 мл) добавляли к соединению, полученному в примере 94 (450 мг, 0,98 ммоль) и цианиду цинка (172 мг, 1,47 ммоль), и внутреннее содержимое сосуда заменяли аргоном. Затем туда добавляли Тетракис трифенилфосфин палладия (339 мг, 0,29 ммоль), и смесь встряхивали при 80°C в течение 1,5 часов. После этого в нее добавляли этилацетат (50 мл), и смесь в последующем промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После того, как растворители отгоняли при пониженном давлении, остаток промывали гептаном. Неочищенный продукт рекристаллизовали из метанола для получения требуемого соединения (264 мг, выход: 60%).
[0137] Пример 151
Получение 2-фтор-5-[4-[2-метокси-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)фенил]-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиридина
Безводный карбонат калия (0.68 г, 5.0 ммоль) и соединение, полученное в примере 124 (1,0 г, 2,3 ммоль), добавляли к N,N-диметилформамиду (10 мл), и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси добавляли йодметан (0,18 мл, 2,9 ммоль), и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду. Осажденные кристаллы фильтровали и сушили в вакууме при 40°C в течение 3 часов для получения требуемого соединения (0,97 г, выход 94%).
[0138] Примеры 152 и 153
Получение 2-хлор-5-[4-[2-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил]-1,5-диметил-1H-имидазол-2-ил]пиридин (Пример 152) и 2-хлор-5-[5-[2-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил]-1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил]пиридина (Пример 153)
Реакцию проводили в соответствии со способом примера 151, используя соединение, полученное в примере 49 (250 мг, 0.53 ммоль). После реакции к нему добавляли этилацетат (150 мл), и смесь в последующем промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. После того, как растворители отгоняли при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали с использованием силикагелевой колонки (элюент: хлороформ/этилацетат) для получения двух фракций. Растворитель в каждой фракции отгоняли при пониженном давлении, и полученные кристаллы промывали гексаном и сушили в вакууме при 40°C в течение 1 часа для получения соединения примера 152 (90 мг, выход: 35%) и соединения примера 153 (120 мг, выход: 47%).
[0139] Примеры 154-168
Соединения примеров 154-168, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 3 ниже, получали таким же образом, как и в примереы 151-153.
[0140] Пример 169
Получение 2-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1-метил-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридина
Соединение, полученное в примере 151 (0,50 г, 1,0 ммоль) и N-хлоросукцинимид (0.16 г, 1.2 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (10 мл), и смесь встряхивали при 50°C в течение 4 часов. После того, как N,N-диметилформамид отгоняли при пониженном давлении, остаток отделяли и очищали с использованием силикагелевой колонки (элюент: хлороформ/этилацетат). Требуемые фракции объединяли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывали n-гексаном и сушили в вакууме при 40°C в течение 1 часа для получения требуемого соединения (0,32 г, выход: 60%).
[0141] Примеры 170-291
Соединения примеров 170-291, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 3 ниже, получали таким же образом, как и в примере 169.
[0142] Примеры 292-312
Соединения примеров 292-312, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 3 ниже, получали таким же образом, как и в примереы 151-153.
[0143] Таблица 3
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
Распадение
[0144] Примеры 313-405
Соединения примеров 313-405, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 4 ниже, получали таким же образом, как и в любых примерах, указанных выше.
[0145] Таблица 4
Распадение
Распадение
[0146] Пример 406
Получение 5-[[3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метокси]-2-[2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил] фенола
Соединение примера 398 (150 мг, 0,28 ммоль), которое представляет собой 2-[(3-(бензилокси)-4-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)фенокси)метил]-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин, разбавили в этаноле (5 мл), и в него добавляли 10% палладиевый уголь (15 мг). После того, как атмосферу заменяли водородом, смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Палладиевый уголь фильтровали через целит, и фильтрат отгоняли при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывали изопропанолом и сушили в вакууме при 60°C в течение 1 часа для получения требуемого продукта (90 мг, выход: 72%).
[0147] Примеры 407 и 408
Соединения примеров 407 и 408, которые имеют структуру и точки плавления, показанные в таблице 5 ниже, получали таким же образом, как и в примере 406. Бензилокси-замещенные соединения, а именно предшественники соединений примеров 407 и 408 можно синтезировать таким же образом, как и в любых примерах 1-405, описанных выше.
[0148] Пример 409
Получение 2-(6-фторпиридин-3-ил)-5-[2-метокси-4-((6-трифторметил)пиридин-3-ил)метокси)фенил]-1H-имидазол-4-карбонитрила
Соединение примера 224 (540 мг, 1,0 ммоль), которое представляет собой 5-[(4-(4-бром-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси)метил]-2-(трифторметил)пиридин, и цианид цинка (150 мг, 1,3 ммоль) добавляли к N-метилпирролидону (11 мл), и атмосферу заменяли аргоном. К этому раствору добавляли Тетракис трифенилфосфин палладия (180 мг, 0,16 ммоль), и смесь встряхивали при 130°C в течение 11 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (200 мл), и осажденное твердое вещество фильтровали с последующей очисткой с использованием силикагелевой колонки (элюент: хлороформ/метанол). Неочищенные кристаллы, полученные посредством объединения требуемых фракций, рекристаллизовали из метанола. Кристаллы фильтровали и сушили в вакууме при 40°C для получения требуемого продукта (140 мг, выход: 30%).
[0149] Пример 410
Соединение примера 410, которое имеет структуру и точку плавления, показанные в таблице 5 ниже, получали таким же образом, как и в примере 409.
[0150] Пример 411
Получение 3-фтор-2-[[4-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридина
Соединение примера 139 (300 мг, 0,65 ммоль), которое представляет собой 3-фтор-2-[[4-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин, S-(трифторметил)дибензотиофениум тетрафторборат (357 мг, 1,1 ммоль), которое представляет собой трифторметилирующий реагент, и диазабициклоундецен (0,20 мл, 1,3 ммоль) добавляли к DMF (5 мл). После замены атмосферы на азот смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 часов. DMF отгоняли при пониженном давлении с последующей очисткой с использованием силикагелевой колонки (элюент: гексан/этилацетат). Требуемые фракции объединяли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. После этого кристаллы промывали гексаном и сушили в вакууме при 65°C в течение 1 часа для получения требуемого продукта (240 мг, выход: 70%).
[0151] Пример 412
Соединение примера 412, которое имеет структуру и точку плавления, показанные в таблице 5 ниже, получали таким же образом, как и в примере 411.
[0152] Пример 413
Получение [5-(4-((3-фтор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)-2-метоксифенил)-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил]метанола
Соединение примера 139 (220 мг, 0.48 ммоль), которое представляет собой 3-фтор-2-[[4-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин, разбавили в THF (2 мл) и метаноле (2 мл). К этому раствору добавляли 3,8% водный раствор формальдегида (1,1 мл, 1,4 ммоль) и 4N водный раствор гидроксида натрия (0,18 мл, 0,71 ммоль), и смесь встряхивали при 65°C в течение ночи с последующим экстрагированием 70 мл этилацетата/гексана (=2/1). Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом магния. Растворители отгоняли при пониженном давлении, и остаток очищали в силикагелевой колонке (элюент: гексан/этилацетат). Требуемые фракции объединяли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении для получения требуемого продукта (65 мг, выход: 27%).
[0153] Таблица 5
[0154] Пример получения 1
Получение таблетки
Используя соединение, полученное в примере 227 в качестве активного ингредиента, таблетки (10000 таблеток), каждая содержащая 300 мг соединения, получали в соответствии со следующим составом.
Соединение, полученное в примере 227 3000 г
Лактоза (продукт японской фармакопеи) 335 г
Кукурузный крахмал (продукт японской фармакопеи) 165 г
Карбоксиметилцеллюлоза кальция (продукт японской фармакопеи) 125 г
Метилцеллюлоза (продукт японской фармакопеи) 60 г
Стеарат магния (продукт японской фармакопеи) 15 г
В соответствии с составом выше, соединение, полученное в примере 227, лактозу, кукурузный крахмал и карбоксиметилцеллюлозу кальция в достаточной мере смешивали. Смесь гранулировали, используя водный раствор метилцеллюлозы, просеивали через 24-ячеистое сито, смешивали со стеаратом магния и спрессовывали в таблетки, тем самым получая требуемые таблетки.
[0155] Пример получения 2
Получение капсулы
Используя соединение, полученное в примере 255 в качестве активного ингредиента, капсулы из твердого желатина (10000 капсул), каждая содержащая 200 мг соединения, получали в соответствии со следующим составом.
Соединение, полученное в примере 255 2000 г
Кристаллическая целлюлоза (продукт японской фармакопеи) 300 г
Кукурузный крахмал (продукт японской фармакопеи) 170 г
Тальк (продукт японской фармакопеи) 20 г
Стеарат магния (продукт японской фармакопеи) 10 г
В соответствии с составом выше каждый из компонентов измельчали в мелкий порошок, и порошки смешивали с получением однородной смеси, и загружали в желатиновые капсулы требуемого размера для перорального введения, тем самым получая требуемые капсулы.
[0156] Тестовый Пример 1
Увеличивающее действие ЛПЛ мРНК
Клетки C2C12 (клеточный штамм, полученный из поперечнополосатой мышечной ткани мышей) посеяли в 96-луночные планшеты, используя среду DMEM (Gibco) (содержащую 2 мМ L-глутамина и 10% фетальной бычьей сыворотки). После того, как клетки выросли, среду удаляли. В последующем среды, полученные посредством добавления растворов соединений в диметилсульфоксиде (DMSO) к такой же среде, как описана выше, до концентрации 10 мкм, отдельно добавляли к клеткам и выдерживали в течение 24 часов. Среды, содержащие соединении, удаляли, и планшеты промывали фосфатно-солевым буферным раствором. Затем оставшиеся клетки лизировали и подвергали полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (реакция RT-PCR) для получения кДНК. К полученной кДНК добавляли праймеры, специфичные для гена липопротеинлипазы (ЛПЛ), необходимый фермент и т.д.. Смесь помещали в 7500 Fast Real Time PCR System, производимую Applied Biosystem, для проведения реакции ПЦР (20 циклов), и определяли количество амплифицированной мРНК ЛПЛ. Увеличивающее действие ЛПЛ мРНК каждого соединения в тестируемых клетках указывали в виде соотношения с количеством мРНК ЛПЛ в клетках, выдержанных в среде, к которой добавляли только DMSO, с количеством, определенным как 1.
В качестве сравнительного Примера 1, тестирование проводили таким же образом, как и выше, используя соединение, раскрытое в виде соединения примера 57 в WO2010/090200. Результаты показаны в таблице 6 ниже.
[0157] Таблица 6
[0158] Тестовый Пример 2
Растворимость в модели текучей среды в виде желудочного сока или кишечного сока
Измерение проводили посредством способа осаждения с использованием DMSO. Конкретно, каждый из растворов соединений в диметилсульфоксиде (DMSO) отдельно добавляли в 1-ю текучую среду для теста на распадаемость японской фармакопеи (pH: 1,2) или 2-ю текучую среду для теста на распадение японской фармакопеи (pH: 6,8), и смеси перемешивали посредством встряхивания при комнатной температуре в течение 24 часов. В последующем нерастворимые вещества в каждой смеси удаляли посредством фильтрации и измеряли поглощение УФ каждого фильтрата. Полученные значения отдельно наносили на калибрационные кривые соединений, полученные перед вычислением концентраций растворенных соединений (мкг/мл). Результаты показаны в таблице 7 ниже.
[0159] Таблица 7
[0160] Как понятно из результатов выше, подтверждается, что соединение настоящего изобретения имеет отличную активацию ЛПЛ и отличную растворимость в модели текучей среды в виде желудочного сока или кишечного сока. Таким образом, соединение настоящего изобретения является полезным для предотвращения или лечения гиперлипидемии, атеросклероза или ожирения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СОЕДИНЕНИЕ ФЕНИЛИМИДАЗОЛА | 2016 |
|
RU2788966C2 |
| Соединения, полезные в качестве пестицидов, и промежуточные соединения, композиции и способы, связанные с ними | 2016 |
|
RU2821715C2 |
| МОЛЕКУЛЫ С ПЕСТИЦИДНОЙ ФУНКЦИЕЙ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ | 2016 |
|
RU2735602C2 |
| МОЛЕКУЛЫ С ПЕСТИЦИДНОЙ ФУНКЦИЕЙ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ | 2016 |
|
RU2742119C2 |
| 5-АРОМАТИЧЕСКОЕ АЛКИНИЛЗАМЕЩЕННОЕ БЕНЗАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2695371C2 |
| НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКОГО АМИДА И СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ | 2019 |
|
RU2812959C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2744766C2 |
| ФЕНИЛ/ПИРИДИЛ-N-ФЕНИЛ/ПИРИДИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РНК-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2019 |
|
RU2803216C2 |
| ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА-1 (CSF-1R) | 2016 |
|
RU2748884C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ | 2013 |
|
RU2616808C2 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1: (1-1) водород, (1-2) пиразолил, (1-3) пиримидинил, (1-4) пиридил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного метила, (1-5) оксазолил, имеющий одну C1-C6 алкильную группу, (1-6) пиразинил, необязательно замещенный 1 группой, выбранной из галогена и C1-C6 алкила, (1-7) фенил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена и галогензамещенного метила, (1-8) (пиридин 1-оксид)ил, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из галогена и галогензамещенного метила, (1-9) галогензамещенный тиазолил, (1-10) C1-C6 алкилзамещенный изоксазолил, (1-11) циклопропилзамещенный 1,2,4-оксадиазолил, или (1-12) фенил; R2: водород или C1-C6 алкокси; R3: (3-1) водород, (3-2) C1-C6 алкокси, (3-3) C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси, (3-4) C1-C6 алкил, (3-5) галоген, (3-6) бензилокси, или (3-7) гидрокси; R4: (4-1) пиридил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила, R5: (5-1) водород, (5-2) C1-C6 алкил, или (5-3) C1-C6 алкокси; R6: (6-1) водород, (6-2) C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, или (6-3) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной циклопропильной группой, при этом R6 прикреплен к только одному из N в 1-позиции и N в 3-позиции имидазольного скелета, R6 прикреплен к N в 1-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой двойную связь, и R6 прикреплен к N в 3-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой одинарную связь; R7: (7-1) водород, (7-2) галоген, (7-3) C1-C6 алкил, (7-4) гидроксиметил, (7-5) галогензамещенный C1-C6 алкил, или (7-6) циано; A представляет собой одинарную связь, когда R1 представляет собой водород, и A представляет собой C1-C2 алкилен, когда R1 представляет собой группу, не являющуюся водородом; в имидазольном скелете связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой одинарную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой двойную связь, и связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой двойную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой одинарную связь; при условии, что соединения, представленные формулой (1), в которых все R1-R3 и R5-R7 представляют собой водород, исключены. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (1) и активатору липопротеинлипазы (ЛПЛ). Технический результат: получены новые производные фенилимидазола, полезные при лечении гиперлипидемии, атеросклероза или ожирения. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 табл., 417 пр.
1. Соединение фенилимидазола, представленное следующей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль
в которой R1 представляет собой
(1-1) водород,
(1-2) пиразолил,
(1-3) пиримидинил,
(1-4) пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилсульфонила и галогензамещенного метила,
(1-5) оксазолил, имеющий одну C1-C6 алкильную группу,
(1-6) пиразинил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена и C1-C6 алкила,
(1-7) фенил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного метила,
(1-8) (пиридин 1-оксид)ил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного метила,
(1-9) галогензамещенный тиазолил,
(1-10) C1-C6 алкилзамещенный изоксазолил,
(1-11) циклопропилзамещенный 1,2,4-оксадиазолил, или
(1-12) фенил;
R2 представляет водород или C1-C6 алкокси;
R3 представляет собой
(3-1) водород,
(3-2) C1-C6 алкокси,
(3-3) C1-C6 алкокси C1-C6 алкокси,
(3-4) C1-C6 алкил,
(3-5) галоген,
(3-6) бензилокси, или
(3-7) гидрокси;
R4 представляет собой
(4-1) пиридил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила,
R5 представляет собой
(5-1) водород,
(5-2) C1-C6 алкил, или
(5-3) C1-C6 алкокси;
R6 представляет собой
(6-1) водород,
(6-2) C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, или
(6-3) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одной циклопропильной группой,
при этом R6 прикреплен к только одному из N в 1-позиции и N в 3-позиции имидазольного скелета, R6 прикреплен к N в 1-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой двойную связь, и R6 прикреплен к N в 3-позиции, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции имидазольного скелета представляет собой одинарную связь;
R7 представляет собой
(7-1) водород,
(7-2) галоген,
(7-3) C1-C6 алкил,
(7-4) гидроксиметил,
(7-5) галогензамещенный C1-C6 алкил, или
(7-6) циано;
A представляет собой одинарную связь, когда R1 представляет собой водород, и A представляет собой C1-C2 алкилен, когда R1 представляет собой группу, не являющуюся водородом;
в имидазольном скелете связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой одинарную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой двойную связь, и связь между C в 2-позиции и N в 1-позиции представляет собой двойную связь, когда связь между N в 3-позиции и C в 2-позиции представляет собой одинарную связь;
при условии, что соединения, представленные формулой (1), в которых все R1-R3 и R5-R7 представляют собой водород, исключены.
2. Соединение фенилимидазола по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R4 представляет собой пиридил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, пирролидинила, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и галогензамещенного C1-C6 алкила.
3. Соединение фенилимидазола по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 представляет собой группу из (1-4).
4. Соединение фенилимидазола по любому одному из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R3 представляет собой водород или C1-C6 алкокси, и R5 представляет собой водород или C1-C6 алкокси.
5. Соединение фенилимидазола по любому одному из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R4 представляет собой галогензамещенный пиридил.
6. Соединение фенилимидазола по любому одному из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 представляет собой пиридил, имеющий один или два заместителя, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогензамещенного C1 метила.
7. Соединение фенилимидазола по любому одному из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R2 и R5 каждый представляет водород, и R3 представляет собой C1-C6 алкокси.
8. Соединение фенилимидазола по любому одному из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R6 представляет собой водород, и R7 представляет собой галоген.
9. Соединение фенилимидазола по п. 7 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:
5-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-2-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-бром-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фтор-5-(трифторметил)пиридин
3-хлор-2-[[4-(5-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин
2-[[4-(5-бром-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-3-метоксифенокси]метил]-5-(трифторметил)пиридин
5-бром-2-[[4-(4-хлор-2-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-5-ил)-3-метоксифенокси]метил]-3-фторпиридин
5-[4-хлор-5-[2-метокси-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метокси)фенил]-1H-имидазол-2-ил]-2-фторпиридин.
10. Фармацевтическая композиция для активации липопротеинлипазы (ЛПЛ), содержащая эффективное количество соединения в соответствии с любым одним из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Активатор ЛПЛ, представляющий собой соединение в соответствии с любым одним из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10 для применения при предотвращении или лечении гиперлипидемии, атеросклероза или ожирения.
| US 4642311 A, 10.02.1987 | |||
| Mao M и др.: "Fluorescent labeling of oleanolic acid using ‘click’ chemistry", Heterocyclic Communications, 2013, 19(4), стр.239-243 | |||
| СПОСОБ РАБОТЫ ГАЗОТУРБИННОЙ УСТАНОВКИ И ГАЗОТУРБИННАЯ УСТАНОВКА | 2008 |
|
RU2394996C2 |
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| US 5861359 A, 19.01.1999 | |||
| Способ получения производных имидазола или их гидрохлоридов | 1980 |
|
SU997607A3 |
