Настоящее изобретение относится к соединениям, подходящим в предупреждении и/или лечении РНК-вирусной инфекции и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусами, принадлежащими к группе IV или V по классификации по Балтимору.
Настоящее изобретение также относится к некоторым новым соединениям, в частности, применимым для предупреждения и/или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору.
Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, и к способам химического синтеза для их получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Во всем мире вирусы являются одной из основных причин заболеваний. Вирусы в общем случае определяют как небольшие инфекционные агенты, не относящиеся к живым организмам, которые реплицируются только в живых клетках, поскольку не обладают полностью автономным механизмом репликации. Хотя вирусы различаются по форме и размеру, обычно они состоят из вирусной частицы (известной как «вирион»), состоящей из белковой оболочки, которая содержит по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты и, необязательно, в зависимости от типа вируса, один или более белков или нуклеопротеинов.
Поскольку вирусы не обладают полностью автономным механизмом репликации, они неизбежно должны полагаться на аппарат и метаболизм инфицированной клетки или хозяина, чтобы реплицироваться и продуцировать множество своих копий.
Несмотря на то, что их цикл репликации существенно различается у разных видов, общепризнано, что жизненный цикл вирусов включает шесть основных этапов: прикрепление, проникновение, сбрасывание оболочки, репликацию, сборку и высвобождение.
В зависимости от природы вируса-мишени были разработаны терапевтические молекулы, которые могут вмешиваться в один или более из этих механизмов.
Среди них этап репликации включает не только размножение вирусного генома, но также синтез вирусной информационной РНК, вирусного белка и модуляцию транскрипционного или трансляционного аппарата хозяина. Однако также ясно, что тип генома (одноцепочечный, двухцепочечный, РНК, ДНК…) в значительной степени характеризует этот этап репликации. Например, большинство ДНК-вирусов собираются в ядре, в то время как большинство РНК-вирусов развиваются исключительно в цитоплазме. Кроме того, появляется все больше свидетельств того, что одноцепочечные РНК-вирусы, такие как грипп, используют аппарат сплайсинга и созревания РНК хозяина.
Соответственно, и с учетом значения данного типа генома на этапе репликации, была разработана по классификация вирусов по Балтимору. Согласно этой классификации вирусы объединяют в семейства (или «группы») в зависимости от типа их генома. Текущая классификация вирусов на 2018 год включает семь различных групп:
- Группа I: вирусы с двухцепочечной ДНК (дцДНК);
- Группа II: вирусы с одноцепочечной ДНК (оцДНК);
- Группа III: вирусы с двухцепочечной РНК (дцРНК);
- Группа IV: вирусы с положительно-полярной или смысловой цепью РНК ((+)оцРНК);
- Группа V: вирусы с отрицательно-полярной или антисмысловой цепью РНК ((-)оцРНК);
- Группа VI: вирусы с одноцепочечной РНК, реплицирующиеся через стадию ДНК (оцРНК-ОТ);
- Группа VII: вирусы с двухцепочечной ДНК, реплицирующиеся через стадию РНК (дцДНК-ОТ).
Согласно этой классификации вирусы, принадлежащие к группе VI, не являются, строго говоря, РНК-вирусами. По тем же причинам вирусы, принадлежащие к группе VII, не являются, строго говоря, ДНК-вирусами. Одним из хорошо изученных примеров семейства вирусов, принадлежащих к группе VI, является семейство Retroviridae (ретровирусы), которое включает ВИЧ. Одним из хорошо изученных примеров семейства вирусов, принадлежащих к группе VII, является семейство Hepadnaviridae, которое включает вирус гепатита В (HBV).
В качестве представителя вирусов, относящихся к группе IV, можно назвать пикорнавирусы (семейство вирусов, которое включает такие хорошо известные вирусы, как вирус гепатита А, энтеровирусы, риновирусы, полиовирус и вирус ящура), вирус ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром), вирус гепатита С, вирус желтой лихорадки и вирус краснухи. Семейство Togaviridae также относится к группе IV, и известным его родом является альфавирус, включающий вирус чикунгунья. Flaviridae также относится к семейству, относящемуся к группе IV, включающему известный вирус, переносимый комарами, то есть вирус Денге.
В качестве представителя вирусов, относящихся к группе V, можно назвать семейство вирусов Filoviridae, включающее вирус Эбола, семейство Paramyxoviridae, включающее респираторно-синцитиальный вирус (RSV), семейство Rhabdoviridae, семейство Orthomyxoviridae, включающее вирус гриппа A, вирус гриппа B и вирус гриппа C.
Группами в семействах вирусах, которым уделяется особое внимание в рамках настоящего изобретения, являются группы, включающие РНК-вирусы, в особенности одноцепочечные РНК-вирусы, и более конкретно РНК-вирусы, принадлежащие к группе IV и группе V по классификации по Балтимору.
Существует несколько способов лечения заболеваний, вызванных РНК-вирусными инфекциями, в частности, одноцепочечными РНК-вирусами, и, более конкретно, РНК-вирусных инфекций, вызванных вирусами, принадлежащими к группам IV и V по классификации по Балтимору. Лечение направлено на облегчение симптомов. Следовательно, остается потребность в идентификации новых противовирусных препаратов для лечения РНК-вирусных инфекций, таких как инфекция РНК-вирусом группы IV и V, в частности, малых химических молекулах.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В контексте настоящего документа термин «пациент» относится либо к животному, например, к ценному животному для целей разведения, содержания в качестве компаньона или сохранения вида, либо, предпочтительно, к взрослому человеку или ребенку, пораженным или потенциально способным быть пораженными одним или более заболеваниями и состояниями, описанными в настоящем документе.
В частности, в контексте настоящей заявки термин «пациент» относится к млекопитающему, такому как грызун, кошка, собака, примат или человек, предпочтительно указанный субъект является человеком, а также распространяется на птиц.
Идентификация пациентов, которые нуждаются в лечении описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, находится в пределах возможностей и знаний специалиста в данной области техники. Ветеринар или врач могут легко идентифицировать пациентов, которые нуждаются в таком лечении, с помощью клинических тестов, физикального обследования, медицинского/семейного анамнеза или биологических и диагностических тестов.
В контексте изобретения термин «лечить» или «лечение» в контексте настоящего документа означает обращение вспять, облегчение, подавление прогрессирования или предотвращение заболевания, вызванного РНК-вирусной инфекцией, и, в частности, инфекцией РНК-вирусом группы IV или V, или одного или более симптомов такого заболевания.
В контексте настоящего документа термин «эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, эффективному в предупреждении, уменьшении, устранении, лечениия или контроле симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний, то есть, РНК-вирусной инфекции, и, в частности, инфекции РНК-вирусом группы IV или V. Термин «контроль» подразумевает все процессы, которые могут включать замедление, прерывание, задержку или остановку прогрессирования заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов заболевания и состояния и подразумевает в том числе профилактическое лечение.
Термин «эффективное количество» включает «профилактически эффективное количество», а также «терапевтически эффективное количество».
Термин «предупреждение» в контексте настоящего документа означает снижение риска возникновения или замедление возникновения данного явления, а именно, в настоящем изобретении, заболевания, возникающего в результате РНК-вирусной инфекции, и, в частности, инфекции РНК-вирусом группы IV или V.
В контексте настоящего документа «предупреждение» также включает в себя «уменьшение вероятности возникновения» или «уменьшение вероятности повторного возникновения».
Термин «профилактически эффективное количество» относится к концентрации соединения согласно данному изобретению, эффективной для ингибирования, предупреждения, снижения вероятности возникновения заболевания, вызванного РНК-вирусом, и, в частности, РНК-вирусом группы IV или V по классификации по Балтимору, или предупреждения инфицирования РНК-вирусом и, в частности, инфицирования РНК-вирусом группы IV или V, или предупреждения отсроченного начала заболевания, вызванного РНК-вирусом, и, в частности, РНК-вирусом группы IV или V, при введении до инфицирования, т.е. до, во время и/или немного позже периода воздействия РНК-вируса и, в частности, РНК-вируса группы IV или V.
Аналогичным образом, термин «терапевтически эффективное количество» относится к концентрации соединения, эффективной в лечении РНК-вирусной инфекции, например, приводящей к снижению РНК-вирусной инфекции после обследования при введении после заражения.
В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям, материалам, вспомогательным веществам, композициям или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных, не вызывая при этом чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблематичных осложнений, в соответствии с рациональным соотношением польза/риск.
В контексте настоящего документа «вирусная инфекция или связанное состояние» относится к инфекции, связанной с вирусом, в частности, где указанный вирус имеет РНК-геном, и особенно с РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору. Вирусы можно дополнительно классифицировать на отдельные семейства, порядки и роды.
Для информации, содержание «классификации по Балтимору», о которой сообщается в настоящем документе, содержит дополнительные ссылки на таксономию вирусов, изложенную в базе данных Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV) 2017 года, опубликованной в электронном виде 12 марта 2018 г. по адресу http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp. Эта таксономия полностью включена в настоящий документ.
В изобретении могут, в частности, рассматриваться альфавирусы, они относятся к РНК-вирусам группы IV и семейству Togaviridae, которые можно определить как вирусы с одноцепочечной смысловой РНК или (+)оцРНК-вирусы. Их порядок «не назначенный» согласно таксономии вирусов от 2017 года. Семейство Togaviridae включает в себя род Alphavirus и Rubivirus.
Примеры альфавирусов, которые рассматриваются в изобретении, включают: вирус леса Барма, вирус чикунгунья, вирус Маяро, вирус о'Ньонг-ньонг, вирус реки Росс, вирус леса Семлики, вирус Уна, вирус восточного энцефалита лошадей, вирус Тонате, вирус венесуэльского энцефалита лошадей и вирус западного энцефалита лошадей.
Наиболее предпочтительно альфавирусная инфекция или состояние, связанное с альфавирусом, согласно изобретению представляет собой инфекцию вирусом чикунгунья или состояние, связанное с вирусом чикунгунья.
В частности, вирус чикунгунья (CHIKV) представляет собой РНК-вирус, который относится к роду альфавирусов, который, в свою очередь, принадлежит к семейству Togaviridae, то есть к группе IV по классификации по Балтимору. Чикунгунья представляет собой вирусное заболевание, переносимое комарами, впервые описанное во время вспышки болезни на юге Танзании в 1952 году. CHIKV представляет собой оболочечный вирус с одноцепочечной смысловой РНК, длина генома которого составляет приблизительно 12 т.п. н. (тысяч пар нуклеотидов). Геном CHIKV организован следующим образом: 5'-кэп-nsPl-nsP2-nsP3-nsP4-(область сшивки)-C-E3-E2-6k-El-поли(A)-3', в котором первые четыре белка (nsPl-4) являются неструктурными белками, и структурными белками являются белки капсида (C) и оболочки (E). Между CHIKV, выделенными в Африке, Азии и на островах Индийского океана, отсутствуют четкие серотипические различия. На основании филогенетических анализов, основанных на последовательностях гена El, можно сгруппировать CHIKV на три генотипа (линии): азиатский, восточно-/центрально-/южноафриканский (ECSA) и западноафриканский. Азиатский генотип отличался от генотипов ECSA и западноафриканского уровнями нуклеотидов на 5% и на 15%, соответственно. Африканские генотипы (ECSA по сравнению с западноафриканскими) расходились на 15%. Идентичность аминокислот между тремя генотипами варьировала от 95,2 до 99,8%.
Вирус чикунгунья может вызывать вспышки, связанные с тяжелой заболеваемостью.
Чикунгунья является вирусным заболеванием, передающимся человеку от инфицированных комаров. К крупным вспышкам чикунгуньи имели отношение как Ae. aegypti, так и Ae. albopictus. В то время как Ae. aegypti обитает в тропиках и субтропиках, Ae. albopictus также встречается в регионах с умеренным и даже умеренно холодным климатом. В последние десятилетия Ae. albopictus распространился из Азии и обосновался в регионах Африки, Европы и стран Южной и Северной Америки.
После заражения вирусом чикунгунья наступает инкубационный период, который в среднем длится 2-4 дня, после чего появляются симптомы заболевания. Среди таких симптомов можно назвать лихорадку и сильную боль в суставах. Другие симптомы включают боль в мышцах, головную боль, тошноту, боль в спине, усталость, миалгию и сыпь. Также могут возникать тяжелые клинические проявления инфекции чикунгунья, например, геморрагическая лихорадка, конъюнктивит, светобоязнь, гепатит, стоматит. Сообщалось также о неврологических проявлениях, таких как энцефалит, фебрильные судороги, менингеальный синдром и острая энцефалопатия.
Боль в суставах часто является изнуряющей и может различаться по продолжительности.
Близость мест размножения комаров к жилью людей является значительным фактором риска для чикунгуньи.
Вирус чикунгунья в основном распространен в Африке, Индии и Юго-Восточной Азии. За последние десятилетия комары-переносчики чикунгуньи распространились в Европу и страны Южной и Северной Америки. В 2007 г. впервые была зарегистрирована передача заболевания в рамках локализованной вспышки на северо-востоке Италии. С тех пор вспышки были зарегистрированы во Франции и Хорватии.
В изобретении также могут рассматриваться вирусы Денге, которые демонстрируют различные серотипы и относятся к РНК-вирусам группы IV и семейству Flaviviridae, которые можно определить как вирусы с одноцепочечной смысловой РНК или (+)оцРНК-вирусы. В частности, вирус Денге представляет собой (+)оцРНК-вирус, принадлежащий к группе IV по классификации по Балтимору. Он является частью рода Flavivirus, который принадлежит к семейству Flaviviridae. К другим вирусам, относящимся к семейству Flaviviridae, относятся вирус гепатита С и вирус желтой лихорадки.
В изобретении также, в частности, рассматриваются вирусы отряда Mononegavirales. Отряд Mononegavirales включает вирусы, принадлежащие к группе V по классификации по Балтимору. По состоянию на 2018 год этот порядок включает в основном следующие семейства вирусов: Bornaviridae, Mymonaviridae, Filoviridae, Nyamiviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae, Rhabdoviridae и Sunviridae.
Респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV) представляет собой синцитиальный вирус, вызывающий инфекции дыхательных путей. Он является основной причиной инфекций нижних дыхательных путей и посещений больниц в младенчестве и детстве. В изобретении может, в частности, рассматриваться вирус HRSV, он относится к группе V РНК-вирусов. В частности, вирус RSV представляет собой (-)оцРНК-вирус, принадлежащий к группе V по классификации по Балтимору. Он представляет собой пневмовирус, который принадлежит к семейству Paramyxoviridae, принадлежащему к отряду Mononegavirales. Среди других вирусов отряда Mononegavirales, которые, в частности, рассматриваются в изобретении, включают: вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирус Нипах, вирус бешенства и вирус парагриппа человека (который включает HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 и HPIV-4). Следует отметить, что подсемейство Paramyxovirinae было условно объединено с семейством Paramyxoviridae со ссылкой на таксономию отряда Mononegavirales, обновленную в 2016 г.
Роды вирусов семейства Paramyxoviridae, которые, в частности, рассматриваются, включают: род Aquaparamyxovirus, Avulavirus, Ferlavirus, Henipavirus, Morbillivirus, Respirovirus и Rubulavirus.
В изобретении также, в частности, рассматриваются вирусы семейства Orthomyxoviridae. Согласно Таксономии вирусов 2017 г. семейство Orthomyxoviridae относится к «не назначенному» порядку. Роды вирусов семейства Orthomyxoviridae, которые, в частности, рассматриваются, включают: Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Deltainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus, Isavirus, Quaranjavirus и Thogotovirus.
В изобретении могут, в частности, рассматриваться вирус гриппа A, вирус гриппа B, вирус гриппа C, они относятся к РНК-вирусам группы V и семейству Orthomyxoviridae, которые можно определить как вирусы с одноцепочечной антисмысловой РНК или (-)оц-РНК-вирусы. Isavirus и Thogotovirus также принадлежат к отряду Orthomyxoviridae.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что арил-N-арильные соединения обладают активностью широкого спектра против РНК-вирусов и, в частности, одноцепочечных РНК-вирусов, принадлежащих к группе IV или V по классификации по Балтимору. Группы IV и V включают соответственно (+)оцРНК-вирусы и (-)оцРНК-вирусы; которые также относятся к вирусам с одноцепочечной смысловой РНК и вирусам с одноцепочечной антисмысловой РНК.
Для справки, содержание «классификации по Балтимору» рассматривается в свете Классификации и номенклатуры вирусов, изложенной в 10-м отчете по таксономии вирусов от 2017 г.
В настоящем документе раскрыто соединение формулы (I)
где:
кольцо 
и кольцо 
независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,
где группа 
находится в мета- или пара-положении кольца 
, в частности, в мета-положении, по отношению к группе -NH-,
X1 представляет собой алкениленовую группу, в частности, этениленовую группу, группу -NH-CO-, группу -CO-NH-, группу -CRaRbO-,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из 2-пиридильной группы или пиримидинильной группы, где один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении по отношению к X1,
или, в качестве альтернативы, X1-Y1 представляет собой группу (A) формулы
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -NH-CO-NH-, группу -OCH2-, группу -NH-CO- или группу -SO2-NH-,
n равно 0, 1, 2 или 3,
m и m' независимо равны 0, 1 или 2,
Y2 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R' независимо представляют собой атом галогена, (C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу, (C1-C5)алкоксигруппу, группу -SO2-NRaRb, группу -SO3H, группу -OH, группу -O-SO2-ORc или группу -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
при условии, что, когда X1 представляет собой группу -CRaRbO-, Y1 может дополнительно представлять собой 3-пиридильную, 4-пиридильную или фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -SO2-NRaRb, группы -SO3H, группы -OH, группы -O-SO2-ORc или группы -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в лечении и/или предупреждении РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или заболевания, связанного с вирусом.
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie),
где
Y1, R, R', Ra, Rb, m, m', кольцо 
, кольцо 
, X2, n и Y2 являются такими, как определено выше для формулы (I),
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Также согласно указанному первому аспекту настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям формулы (Ie), где группа 
находится в мета- или пара-положении, и предпочтительно в мета-положении, кольца 
по отношению к группе -NH-,
m равно 0, n равно 0, 1, 2 или 3,
Y1 представляет собой пиридильную или фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы и цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -SO2-NRaRb, группы -SO3H, группы -OH, группы -O-SO2-ORc или группы -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Y2 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C2)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C6)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, и указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ie), как определено выше, для применения в лечении и/или предупреждении РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или заболевания, связанного с вирусом.
Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie),
где
кольцо 
и кольцо 
независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из фенильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиридазинильной или пиримидинильной группы, где указанная арильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -SO2-NRaRb, группы -SO3H, группы -OH, группы -O-SO2-ORc или группы -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4) алкильную группу,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -NH-,
группу -S-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-NH-,
группу -NH-CO-,
группу -CH(OH)-,
группу -CH(COOH)NH-,
группу -CH(COOCH3)NH-,
-C(OH)(CH2OH)-,
группу 
,
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, такое как триазол, тетразол или оксадиазол,
группу -SO2-
или
группу -SO2-NH-,
n равно 0, 1, 2 или 3,
m и m' независимо равны 0, 1 или 2,
Y2 представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
(C1-C4)алкоксигруппу,
-CHC(OH)2,
COORf, где Rf представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
морфолинильную группу,
дигидропиранильную группу, группу 
,
группу 
,
группу -PO(ORf)(OR'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
оксетанильную группу,
группу -Si(CH3)3,
-NHCOO-(C1-C4)алкильную группу
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
или, в качестве альтернативы, X2-Y2 представляет собой группу -CONRcRd, где Rc и Rd вместе с атомом азота образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную гидроксигруппой или (C1-C4)алкильной группой,
R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
-S-(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена, такой как атом фтора,
трифторметильную группу,
-SO2(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкенильную группу,
(C1-C5)алкоксигруппу,
группу -SO2-NRaRb,
группу -SO3H или SO2-CH3,
группу -OH,
-CONHRg, где Rg представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
группу -O-SO2-ORc,
азетидинильную группу,
морфолинильную группу или
цианогруппу,
R'' представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, необязательно замещенную группой -COOH,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), как определено выше, для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или заболевания, связанного с вирусом.
Вышеупомянутые соединения (I) и (Ie) являются особенно подходящими для лечения или предупреждения вирусной инфекции или связанного состояния, в частности, РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, или связанного состояния, и наиболее предпочтительно вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или заболевания, связанного с вирусом.
Вышеупомянутые соединения являются даже более подходящими для лечения или предупреждения вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции Денге или вирусной инфекции RSV, или состояния, связанного с вирусом, в частности, вирусной инфекции RSV.
Далее в настоящем документе будут описаны дополнительные аспекты настоящего изобретения, такие как применение новых соединений формулы (Ie) в качестве лекарственного средства, фармацевтическая композиция и способ синтеза.
Согласно частному варианту осуществления предметом настоящего документа является соединение формулы (I), как определено выше, где алкениленовая группа представляет собой (E)-алкениленовую группу,
m и m' независимо равны 0 или 1,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C2)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C6)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, и указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R' независимо представляют собой атом галогена, (C1-C2)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу или (C1-C2)алкоксигруппу,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, и, в частности, вирусной инфекции чикунгунья, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции гриппа или вирусной инфекции RSV, или заболевания, связанного с вирусом.
Согласно дополнительному варианту осуществления в настоящем документе описано соединение формулы (I)
где:
кольцо 
и кольцо независимо означают фениленовую или пиридиленовую группу,
где группа 
находится в мета- или пара-положении кольца по отношению к группе -NH-,
X1 представляет собой алкениленовую группу, группу -NH-CO-, группу -CO-NH-, группу -CRaRbO-,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из 2-пиридильной группы или пиримидинильной группы, где один из атомов азота пиримидинильной группы находится в орто-положении по отношению к X1,
или, в качестве альтернативы, X1-Y1 представляет собой группу (A) формулы
X2 представляет собой группу -CO-NH-, группу -NH-CO-NH-, группу -OCH2-, группу -NH-CO- или группу -SO2-NH-,
n равно 0, 1, 2 или 3,
m и m' независимо равны 0, 1 или 2,
Y2 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R' независимо представляют собой атом галогена, (C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу, (C1-C5)алкоксигруппу, группу -SO2-NRaRb, группу -SO3H, группу -OH, группу -O-SO2-ORc или группу -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
при условии, что, когда X1 представляет собой группу -CRaRbO-, Y1 может дополнительно представлять собой 3-пиридильную, 4-пиридильную или фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -SO2-NRaRb, группы -SO3H, группы -OH, группы -O-SO2-ORc или группы -O-P(=O)-(ORc)(ORd),
и при условии, что, когда Y1-X1 представляет собой 2-пиридилэтениленовую группу, X2 представляет собой группу -CO-NH-, а Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, и m' отлично от 0,
или любая из его фармацевтически приемлемых солей,
для применения в лечении и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору.
Согласно частному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), как определено выше, где
кольцо 
и кольцо 
оба представляют собой фениленовую группу, или кольцо представляет собой пиридиленовую группу, а кольцо представляет собой фениленовую группу,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), как определено выше, где
m и m' независимо равны 0 или 1,
Y2 представляет собой группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C2)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C6)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно замещена одним или двумя атомами галогена, и указанная (C3-C6)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R' независимо представляют собой атом галогена, (C1-C2)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу или (C1-C2)алкоксигруппу,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), где R'' представляет собой атом водорода, или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), где
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из фенильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиридазинильной или пиримидинильной группы, где указанная арильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), где X2 представляет собой
группу -O-,
группу -NH-,
группу -S-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-NH-,
группу -NH-CO-,
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, такое как триазол, тетразол или оксадиазол,
группу -SO2-
или
группу -SO2-NH-,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), где Y2 представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
группу -PO(ORf)(R'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), где R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена, такой как атом фтора,
трифторметильную группу или
группу -SO3H или SO2-CH3,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), где кольцо и кольцо 
оба представляют собой фениленовую группу,
R'' представляет собой атом водорода,
Y1 представляет собой арильную группу, выбранную из фенильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиридазинильной или пиримидинильной группы, где указанная арильная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-NH-,
группу -NH-CO-,
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, такое как триазол, тетразол или оксадиазол,
или
группу -SO2-NH-,
Y2 представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
группу -PO(ORf)(R'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой, и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
и
R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена, такой как атом фтора,
трифторметильную группу,
группу -SO3H или SO2-CH3 или
морфолинильную группу,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ie), где кольцо 
и кольцо оба представляют собой фениленовую группу,
R'' представляет собой атом водорода,
Y1 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-,
или
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, такое как триазол, тетразол или оксадиазол,
Y2 представляет собой
группу -PO(ORf)(R'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу,
и
R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу или
морфолинильную группу,
или любой из его фармацевтически приемлемых солей.
Любая комбинация определенных выше вариантов осуществления для R, R', R'', m, m', кольца , кольца 
, X1, X2, n, Y1, Y2, Ra и Rb друг с другом составляет часть настоящего изобретения.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (Ie) выбрано из:
- (36) N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (37) N-изопентил-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (38) N-(2-циклогексилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида
- (39) N-(2-циклопентилэтил)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (40) N-(2-циклопентилэтил)-3-((3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (41) N-(2-циклопентилэтил)-3-((6-(пиридин-2-илметокси)пиридин-3-ил)амино)бензамида,
- (42) N-(2-циклопентилэтил)-6-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)пиколинамида,
- (43) N-(2-циклопентилэтил)-3-((3-метокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (44) N-(2-циклопентилэтил)-3-((5-(пиридин-2-илметокси)пиридин-2-ил)амино)бензамида,
- (45) N-(2-циклопропилэтил)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (46) N-(2-циклобутилэтил)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (47) N-(2-циклогексилэтил)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (48) N-(2-циклобутилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (49) N-(2-циклопропилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (50) N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-((2-фторбензил)окси)фенил)амино)бензамида,
- (51) 3-((4-((2-цианобензил)окси)фенил)амино)-N-(2-циклопентилэтил)бензамида
- (52) 3-((4-(бензилокси)фенил)амино)-N-(2-циклопентилэтил)бензамида,
- (53) N-(2-циклопентилэтил)-3-((3-гидрокси-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (54) N-изопентил-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (55) N-(2-циклопентилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензолсульфонамида,
- (56) N-(2-циклогексилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензолсульфонамида,
- (57) 3-((2-этил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)-N-изопентилбензамида
- (58) N-(2-циклопентилэтил)-3-((2-этил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (59) N-(2-циклопропилэтил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензолсульфонамида,
- (60) N-(2-циклопентилэтил)-3-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (61) 3-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)-N-изопентилбензамида,
- (62) N-(циклопентилметил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (63) N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (64) N-(пентан-2-ил)-3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (65) 3-((4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)-N-(3,3,3-трифторпропил)бензамида
- (66) N-(2-циклопентилэтил)-3-((2-метил-4-(1-(пиридин-2-ил)этокси)фенил)амино)бензамида,
- (67) N-изопентил-3-((2-метил-4-(1-(пиридин-2-ил)этокси)фенил)амино)бензамид,
- (68) 1-изопентил-3-(3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)фенил)мочевины,
- (69) 3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)-N-(оксетан-3-ил)бензамида,
- (70) N-(2-(3,3-дифторциклобутил)этил)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (71) N-циклопентил-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (72) 3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)-N-(4-метилпентил)бензамида,
- (73) 3-(3-циклопентилпропокси)-N-(4-(пиридин-2-илметокси)фенил)анилина,
- (74) 3-((2-метилпентил)окси)-N-(4-(пиридин-2-илметокси)фенил)анилина,
- (75) N-(2-(циклогексил)этил)-3-((2-этил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (76) N-(2-(циклогексил)этил)-3-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (77) N-(1-метилбутил)-3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (78) N-(1-метилбутил)-3-((2-этил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (79) N-(2-(циклогексил)этил)-3-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензолсульфонамида,
- (80) (3-(циклогексил)пропанамид),N-[3-([2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино)фенила],
- (81) N-(3-метилбутил)-4-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (82) N-(2-(циклопентил)этил)-3-((2-циклопропил-4-(фенилметокси)фенил)амино)бензамида,
- (83) 3-(3-циклогексилпропокси)-N-(2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)анилина,
- (84) 3-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (85) N-(2-циклогексилэтил)-3-((2-циклопропил-4-(пиридин-3-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (86) N-(2-циклогексилэтил)-6-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)пиколинамида,
- (87) 3-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)бензолсульфонамида,
- (88) N-(2-циклогексилэтил)-5-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)никотинамида
- (89) N-(2-циклопентилэтил)-3-((2-циклопропил-4-(пиридин-4-илметокси)фенил)амино)бензамида,
- (90) N-(2-циклогексилэтил)-2-((2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)изоникотинамида,
- (91) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-трет-бутилфенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (92) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (93) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-циклопентилфенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида
- (94) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-(метилсульфанил)фенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (95) N1-[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]-N3-(3-циклогексилпропил)бензол-1,3-диамина,
- (96) 1-(2-циклогексилэтил)-3-[3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)фенил]мочевины,
- (97) 1-(3-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}фенил)-4-циклогексилбутан-1-ола,
- (98) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (99) 3-циклогексил-N-[3-({4-[(4-фторфенил)метокси]-2-(трифторметил)фенил}амино)фенил]пропанамида
- (100) N-{3-[4-(циклогексилметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (101) 2-{[4-(бензилокси)-2-трет-бутилфенил]амино}-N-(2-циклогексилэтил)бензамида,
- (102) 1-циано-N-[3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)-2-метилфенил]циклопропан-1-карбоксамида,
- (103) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-N-(3-циклогексилпропил)бензамида,
- (104) 3-{[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]амино}-N-(2-циклопентилэтил)бензамида,
- (105) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)-2-метилфенил]-2-циклопропиланилина,
- (106) 2-циклопропил-N-{3-[(4-метилпентил)окси]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (107) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-метансульфонилфенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (108) N'1-[3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)-2-метилфенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамида,
- (109) [3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)-2-метилфенокси]фосфоновой кислоты,
- (110) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-N-(циклогексилметил)бензамида,
- (111) N-(2-циклогексилэтил)-3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}(метил)амино)бензамида,
- (112) 2-циклопропил-N-{3-[4-(3-метилбутил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (113) N-(циклопентилметил)-2-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)бензамида,
- (114) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-(морфолин-4-ил)анилина,
- (115) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-N-(2-циклогексилэтил)бензамида,
- (116) N-(5-{[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]амино}-2-фторфенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (117) N-(2-циклогексилэтил)-4-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)пиридин-2-карбоксамида,
- (118) N-{3-[1-(3-циклогексилпропил)-1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}-2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (119) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-(пропан-2-ил)анилина,
- (120) 2-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)-N-(3,3,3-трифторпропил)бензамида,
- (121) 3-циклогексил-N-[2-фтор-5-({4-[(4-фторфенил)метокси]-2-метилфенил}амино)фенил]пропанамида,
- (122) 4-(бензилокси)-N-[2-(3-циклогексилпропансульфонил)фенил]-2-циклопропиланилина,
- (123) 2-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)-N-(3-метилбутил)бензамида,
- (124) 3-{[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]амино}-N-(2-циклогексилэтил)бензол-1-сульфонамида,
- (125) 3-циклогексил-N-[2-фтор-5-({4-[(4-фторфенил)метокси]-2-(трифторметил)фенил}амино)фенил]пропанамида,
- (126) 2-циклопропил-N-{3-[1-(4-метилпентил)-1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (127) 2-циклопропил-N-{3-[5-(3-метилбутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (128) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-6-циано-N-(пропан-2-ил)бензамида,
- (129) N-{3-[5-(2-циклогексилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}-2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (130) N-{3-[5-(2-циклогексилэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}-2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (131) 2-(азетидин-1-ил)-4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]анилина,
- (132) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (133) [3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)фенокси]фосфоновой кислоты,
- (134) трет-бутил-4-[3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)бензоил]пиперазин-1-карбоксилата,
- (135) 2-(3-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}фенил)-2-[(2-циклогексилэтил)амино]уксусной кислоты,
- (136) N-(1-цианоциклопропил)-2-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)бензамида,
- (137) N-(3-циклобутоксифенил)-2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (138) метил-2-(3-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}фенил)-2-[(2-циклогексилэтил)амино]ацетата,
- (139) 2-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}-N-(2-циклогексилэтил)бензамида
- (140) 3-циклогексил-N-[3-({4-[(4-фторфенил)метокси]-2-метилфенил}амино)фенил]пропанамида,
- (141) 2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]-N-{3-[(триметилсилил)окси]фенил}анилина,
- (142) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропансульфонил)фенил]-2-циклопропиланилина,
- (143) N-(2-циклогексилэтил)-2-[(2-циклопропил-4-{[4-(трифторметокси)фенил]метокси}фенил)амино]пиридин-4-карбоксамида,
- (144) трет-бутил-N-[2-(3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}фенокси)этил]карбамата,
- (145) 2-циклопропил-N-{3-[4-(2-метилпропил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (146) N-(5-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}-2-фторфенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (147) 2-циклопропил-N-{3-[2-(2-метилпропил)-2H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (148) N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-метил-4-[(пиридазин-3-ил)метокси]анилина,
- (149) 4-(бензилокси)-N-{3-[(3-циклогексилпропил)сульфанил]фенил}-2-циклопропиланилина,
- (150) N-(3-{[4-(бензилокси)-2-фторфенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (151) 2-циклопропил-N-[3-(оксетан-3-илокси)фенил]-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (152) N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-метил-4-[(пиримидин-2-ил)метокси]анилина,
- (153) 3-циклогексил-N-{3-[(2-метил-4-{[4-(трифторметокси)фенил]метокси}фенил)амино]фенил}пропанамида,
- (154) 4-(бензилокси)-N-[2-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-циклопропиланилина,
- (155) 2-(3-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}фенил)-4-циклогексилбутан-1,2-диола,
- (156) N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-циклопропил-N-метил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (157) 3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)фенилдиэтилфосфата,
- (158) N-(2-циклогексилэтил)-3-[(2-циклопропил-4-{[4-(трифторметокси)фенил]метокси}фенил)амино]бензол-1-сульфонамида,
- (159) N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-метил-4-[(пиримидин-4-ил)метокси]анилина,
- (161) 2-циклопропил-N-{3-[2-(3-метилбут-2-ен-1-ил)-2H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (160) 3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)-2-метилфенилдиэтилфосфата,
- (162) 2-циклопропил-N-{3-[2-(2-метоксиэтил)-2H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (163) 2-циклопропил-N-{3-[1-(циклопропилметил)-1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил]фенил}-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (164) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-(оксан-4-ил)анилина,
- (165) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)анилина,
- (166) 5-(3-циклогексилпропокси)-N-{2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}пиридин-3-амина,
- (167) 4-(бензилокси)-N-{2-[(3-циклогексилпропил)сульфанил]фенил}-2-циклопропиланилин
- (168) 5-{[4-(бензилокси)-2-(трифторметил)фенил]амино}-2-фторбензамида
- (169) 3-циклогексил-N-{3-[(2-циклопропил-4-{[4-(трифторметил)фенил]метокси}фенил)амино]фенил}пропанамида,
- (170) 3-циклогексил-N-[3-({2-циклопропил-4-[(4-метоксифенил)метокси]фенил}амино)фенил]пропанамида,
- (171) 2-(3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}фенокси)этан-1-ола,
- (172) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]анилина,
- (173) этил5-(3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}фенокси)пентаноата,
- (174) 4-(бензилокси)-N-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-метиланилина,
- (175) 4-(бензилокси)-N-[3-(циклопентилметокси)фенил]-2-метиланилина,
- (176) N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-метил-4-[(пиримидин-5-ил)метокси]анилина,
- (177) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-метиланилина,
- (178) 3-{1-[3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)фенил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}пропан-1-ола,
- (179) 2-циклопропил-N-[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]-4-[(пиридин-2-ил)метокси]анилина,
- (180) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-6-метил-N-(пропан-2-ил)бензамида,
- (181) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-N-(пропан-2-ил)-6-(трифторметил)бензамида,
- (182) [3-({2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)фенокси](метокси)фосфоновой кислоты,
- (183) 5-(бензилокси)-2-{[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}бензонитрила,
- (184) 2-{[4-(бензилокси)фенил]амино}-N-(2-циклогексилэтил)бензамида,
- (185) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)-4-метилфенил]-2-циклопропиланилина,
- (186) 4-(бензилокси)-N-[3-(3-циклогексилпропокси)-5-метилфенил]-2-циклопропиланилина,
- (187) 4-(бензилокси)-N-[5-(3-циклогексилпропокси)-2-метилфенил]-2-циклопропиланилина,
- (188) 4-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-2-(3-циклогексилпропокси)бензамида,
- (189) 3-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-5-(3-циклогексилпропокси)бензамида,
- (190) N-(2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (191) 3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил][3-(3-циклогексилпропокси)фенил]амино}пропановой кислоты,
- (192) 2-(3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}фенокси)уксусной кислоты,
- (193) 5-(3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}фенокси)пентановой кислоты,
- (194) метил-2-(3-{[4-(бензилокси)-2-метилфенил]амино}фенокси)ацетата,
- (195) 4-(бензилокси)-2-метил-N-[3-(трифторметокси)фенил]анилина,
- (196) 4-(бензилокси)-2-метил-N-{3-[(оксан-4-ил)метокси]фенил}анилина,
- (197) 4-(3-циклогексилпропокси)-N-{2-метил-4-[(пиридин-3-ил)метокси]фенил}пиридин-2-амина,
- (198) 6-(3-циклогексилпропокси)-N-{2-метил-4-[(пиридин-3-ил)метокси]фенил}пиридин-2-амина,
- (199) N-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-4-(3-циклогексилпропокси)пиридин-2-амина,
- (200) N-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]-6-(3-циклогексилпропокси)пиридин-2-амина,
- (201) N-[3-(3-циклогексилпропокси)фенил]-2-метил-4-[(пиразин-2-ил)метокси]анилина,
- (202) N-(5-{[4-(бензилокси)-2-фторфенил]амино}-2-фторфенил)-3-циклогексилпропанамида,
- (203) N-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-3-({4-[(пиридин-2-ил)метокси]фенил}амино)бензамида,
- (204) 2-циклопропил-4-[(пиридин-2-ил)метокси]-N-[3-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]анилина,
- (205) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-6-циклопропил-N-(пропан-2-ил)бензамида,
- (206) 2-{[4-(бензилокси)-2-циклопропилфенил]амино}-6-хлор-N-(пропан-2-ил)бензамида
и их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение охватывает соединения (36)-(206) и их фармацевтически приемлемые соли, такие как гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.
Согласно другому аспекту предмет настоящего изобретения относится к соединениям (36)-(206) или любой из их фармацевтически приемлемой солей для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно другому аспекту предмет настоящего изобретения относится к соединению формулы (Ie), как определено выше, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, и любому из соединений (36)-(206) или любой из их фармацевтически приемлемой солей для применения в качестве агента для предотвращения, ингибирования или лечения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору.
Соединения (38), (40), (43), (45), (46), (48), (49), (61), (62), (64), (35), (68), (82), (98), (119), (121), (132), (140), (150), (151), (156), (169), (175), (176) и (192) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут быть особенно подходящими для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции Денге.
Соединения (36), (38), (39), (45), (46), (47), (54), (57), (60), (61), (64), (68), (70), (71), (72), (75)-(80), (82)-(86), (88)-(142), (147)-(156), (164)-(166) и (179) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут быть особенно подходящими для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции RSV.
Соединения (36)-(41), (43), (45)-(52), (53), (54), (57), (58), (60)-(62), (64), (68), (70), (71) и (73) или любая из их фармацевтически приемлемых солей могут быть особенно подходящими для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции чикунгунья.
Соединения согласно изобретению могут существовать в форме свободных оснований или аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.
«Его фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые образованы из кислотно-аддитивных солей, образованных с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), а также солям, образованным с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.
Подходящие физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (Ie) включают гидробромид, тартрат, цитрат, трифторацетат, аскорбат, гидрохлорид, тозилат, трифлат, малеат, мезилат, формиат, ацетат и фумарат.
Соединения формулы (Ie) и любое из соединений (36)-(206) или любые из их фармацевтически приемлемыых солей могут образовывать сольваты или гидраты, и изобретение включает все такие сольваты и гидраты.
Соединения формулы (Ie) также могут присутствовать в таутомерных формах и являются частью изобретения.
Термины «гидраты» и «сольваты» просто означают, что соединения (Ie) согласно изобретению могут быть в форме гидрата или сольвата, т.е. объединены или связаны с одной или более молекулами воды или растворителя. Это только химическая характеристика таких соединений, которая применима ко всем органическим соединениям этого типа.
В контексте настоящего изобретения термин:
- «галоген» означает хлор, фтор, бром или иод, и, в частности, означает хлор, фтор или бром,
- «(C1-Cx)алкил» в контексте настоящего документа соответственно относится к C1-Cx нормальному, вторичному или третичному насыщенному углеводороду, например, (C1-C6)алкилу. Примерами являются, не ограничиваясь перечисленным, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, бутил, пентил,
- «алкенилен» означает двухвалентную (C1-Cx)алкильную группу, содержащую двойную связь, и более конкретно этениленовую группу, также известную как винилен или 1,2-этендиил,
- «(C3-C6)циклоалкил» в контексте настоящего документа относится к циклическому насыщенному углеводороду. Примерами являются, не ограничиваясь перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,
- «(C3-C6)циклоалкенил» в контексте настоящего документа относится к циклическому неароматическому углеводороду, содержащему по меньшей мере одну ненасыщенную связь. Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, циклопентенил и циклогексенил,
- «(C1-Cx)алкокси» в контексте настоящего документа относится к O-(C1-Cx)алкильному фрагменту, где алкил является таким, как определено выше, например, (C1-C6)алкокси. Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, бутокси, пентокси,
- «арил» в контексте настоящего документа относится к моноциклической ароматической группе, содержащей 6 атомов углерода и содержащей от 0 до 2 гетероатомов, таких как азот, кислород или сера, и, в частности, азот. В качестве примеров арильных групп можно упомянуть, не ограничиваясь перечисленным, фенил, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин и т.п. В рамках настоящего изобретения арил предпочтительно представляет собой фенил, пиридазин, пиразин, пиридин, такой как 2-пиридин или 3-пиридин, и пиримидин. Арил еще более предпочтительно представляет собой фенил и пиридин,
- «двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома» в контексте настоящего документа означает двухвалентное кольцо, состоящее из ароматического кольца, содержащего 5 цепей и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода. В одном варианте осуществления оно содержит по меньшей мере 1 гетероатом и предпочтительно по меньшей мере один атом азота. В другом варианте осуществления оно содержит по меньшей мере 2 гетероатома, например, по меньшей мере, с одним атомом азота. Согласно дополнительному варианту осуществления оно содержит 2, 3 или 4 атома азота, предпочтительно 3 атома азота. Согласно еще дополнительному варианту осуществления оно содержит один атом азота и один атом кислорода или два атома азота и один атом кислорода. Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, двухвалентный триазол, такой как 1,2,3- или 1,2,4-триазолы, оксадиазолы, такие как 1,2,4-оксадиазол или 1,2,3-оксадиазол, и двухвалентные диазолы, такие как диазол и имидазол.
Соединения формулы (Ie) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, входят в объем настоящего изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены обычными способами органического синтеза, используемыми специалистами в данной области техники. Общие последовательности реакций, описанные ниже, представляют собой общий способ, применимый для получения соединений согласно настоящему изобретению, и не предназначены для ограничения объема или области применения.
Соединения общей формулы (I) и (Ie) могут быть получены согласно схеме 1 ниже.
Синтез основан на реакции сочетания, начиная с галогеноароматического соединения формулы (III), где R, R', m, m', кольцо 
, кольцо , X1, X2, n, Y1, Y2 являются такими, как определено выше, и X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома.
Согласно одному из вариантов осуществления предпочтительно может быть использован способ (A1), когда группа 
находится в мета- или пара-положении кольца по отношению к группе -NH-.
Согласно пути (A1) соединение формулы (III) может быть помещено в протонный растворитель, такой как трет-бутанол. Затем может быть добавлено соединение формулы (II), например, при молярном соотношении от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (III) в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, например, при молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (III), в присутствии дифосфина, такого как Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен), X-Phos (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил) или rac-BINAP, в частности, в количестве от 2 до 15 мол. % относительно общего количества соединения формулы (III), и в присутствии металлоорганического катализатора, такого как Pd(OAc)2, Pd2dba3 или BrettPhos Pd G3, в количестве от 2 до 25 мол. % относительно общего количества соединения формулы (III). Затем реакционная смесь может быть нагрета до температуры от 80 до 130°C, например, до 90°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, а остаток может быть разбавлен органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и затем концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (I) и (Ie).
Согласно одному из вариантов осуществления предпочтительно может быть использован способ (A2), когда группа находится в орто-положении кольца по отношению к группе -NH-.
Согласно способу (A2) соединение формулы (II) может быть помещено в полярный апротонный растворитель, такой как диметилсульфоксид. Затем может быть добавлено соединение формулы (III), например, при молярном соотношении от 1 до 1,5 по отношению к соединению формулы (II) в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, например, при молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (II), в присутствии лиганда, такого как L-пролин, в частности, в количестве от 2 до 25 мол. % относительно общего количества соединения формулы (II), и в присутствии металлоорганического катализатора, такого как CuI, в количестве от 2 до 25 мол. % относительно общего количества соединения формулы (II). Затем реакционная смесь может быть нагрета до температуры от 80 до 130°C, например, до 90°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционная смесь может быть разбавлена органическим растворителем, таким как этилацетат. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и затем концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (I) и (Ie).
Исходные соединения формулы (II), (III) доступны или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники.
Соответственно, в настоящем документе дополнительно описан процесс синтеза для получения новых соединений формулы (I) и (Ie), как определено выше, включающий по меньшей мере стадию сочетания соединения формулы (II)
где X1, Y1, R, R', m, m', кольцо 
, кольцо 
, X2, Y2 являются такими, как определено выше, и X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома, в присутствии неорганического основания и дифосфина и в присутствии металлоорганического катализатора, с получением соединения формулы (I) или (Ie).
Соединения общей формулы (Ie) согласно изобретению могут быть получены согласно схеме 1' ниже.
Синтез основан на реакции сочетания, начиная с галогеноароматического соединения формулы (IIIe) с соединением формулы (IIe), где R, R', R'', m, m', кольцо 
, кольцо , X1, X2, n, Y1, Y2, Ra и Rb являются такими, как определено выше, и X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома.
В частности, настоящее изобретение относится к процессу синтеза для получения новых соединений формулы (Ie), как определено выше, включающий по меньшей мере стадию сочетания соединения формулы (IIe)
где X1, Y1, R, R', m, m', кольцо , кольцо , X2, Y2 Ra и Rb являются такими, как определено выше, X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома, и Y1 представляет собой фенильную группу, пиридиновую группу, пиразиновую группу, пиридазиновую группу или пиримидиновую группу, в присутствии неорганического основания и лиганда и в присутствии металлоорганического катализатора, с получением соединения формулы (Ie).
Чтобы получить (Ie), когда R'' не равно H, может быть реализована дополнительная стадия (K), на которой соединение может быть помещено в безводный полярный растворитель, такой как безводный N,N-диметилформамид, в присутствии NaH при молярном соотношении от 2 до 5, например, 3, и реакционная смесь может перемешиваться при комнатной температуре в течение от 10 минут до 50 минут, например, 30 минут. Затем может быть добавлено производное галогенида R''-X, и полученная реакционная смесь может перемешиваться при температуре от 70 до 110°C, например, при 90°C, в течение от 2 часов до 10 часов, например, 5 часов. После охлаждение до комнатной температуры реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, а полученный остаток может быть разбавлен органическим растворителем, таким как этилацетат. Затем органическая фаза может быть промыта насыщенным водным раствором рассола, высушена над MgSO4, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (Ie), где R'' не равно H.
Более конкретно, соединения формулы (IIe), когда их используют для получения соединений формулы (Ie) с Ra=Rb=H, могут быть получены в соответствии со схемой 6 ниже. В случае, когда либо Ra, либо Rb не равно H, путь, начинающийся с производного 4-нитрофенола и подходящего производного спирта, и с использованием классических условий Мицунобу может обеспечить такие соединения, и, например, соединения 66 и 67, как определено в таблице I, приведенной ниже.
Получение (IIe) для (Ie)
Промежуточные соединения формул (IIe) и (IVe) применимы для получения соединений формулы (Ie) согласно изобретению.
Согласно пути (I) производное 4-нитрофенола может быть помещено в полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Затем может быть добавлено 2-(бромметил)арильное производное, например, при молярном соотношении от 1 до 2 по отношению к производному 4-нитрофенола в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, например, при молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к производному 4-нитрофенола. Затем реакционная смесь может быть нагрета до температуры от 50 до 150°C, например, до 90°C, и перемешиваться в течение от 15 до 30 часов, например, в течение 24 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, а остаток может быть разделен между органическим растворителем, таким как дихлорметан, и водой. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IVe).
В соответствии со способом (C) соединение формулы (IVe) и дигидрат хлорида олова (II) в соотношении от 3 до 8 эквивалентов помещают в протонный растворитель, такой как этанол. Затем реакционная смесь может быть нагрета до температуры от 40 до 80°C, например, до 60°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов. Смесь может быть вылита вылить в 1 н. водный раствор NaOH и экстрагирована органическим растворителем, таким как этилацетат. Затем органическая фаза может быть промыта водой и насыщенным водным раствором рассола, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IIe).
Более конкретно, соединения формулы (IIe), когда их используют для получения соединений формулы (Ie) с Ra=Rb=H и одной группой R' (т.е. Rc'), отличной от H и Me, могут быть получены в соответствии со схемой 7 ниже.
Получение (IIe) для (Ie), когда Rc' не равно Me и Rc' не равно H
Промежуточные соединения формул (IIe), (IVe) и (Ve) применимы для получения соединений формулы (Ie) согласно изобретению.
Согласно пути (I) производное 4-нитрофенола может быть помещено в полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид. Затем может быть добавлено 2-(бромметил)арильное производное, например, при молярном соотношении от 1 до 2 по отношению к производному 4-нитрофенола в присутствии неорганического основания, такого как Cs2CO3 или K2CO3, например, при молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к производному 4-нитрофенола. Затем реакционная смесь может быть нагрета до температуры от 50 до 150°C, например, до 90°C, и перемешиваться в течение от 15 до 30 часов, например, в течение 24 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении, а остаток может быть разделен между органическим растворителем, таким как дихлорметан, и водой. Органическая фаза может быть промыта водой, подвергнута декантации, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (Ve).
Согласно пути (J) соединение формулы (Ve) и металлоорганический катализатор, такой как Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, в количестве от 2 до 20 мол. % относительно количества соединения формулы (Ve) может быть помещен в неполярный растворитель, такой как 1,4-диоксан. Затем добавляют бороновую кислоту Rc'-B(OH)2, например, при молярном соотношении от 1 до 5 по отношению к соединению формулы (Ve), в присутствии неорганического основания, такого как K3PO4 или K2CO3, например, при молярном соотношении от 2 до 5 по отношению к соединению формулы (Ve). Затем реакционная смесь может быть нагрета до температуры от 50 до 150°C, например, до 100°C, и перемешиваться в течение от 10 до 70 часов, например, в течение 20 часов, в инертном газе и, например, аргоне. Реакционная смесь может быть концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IVe).
Согласно пусти (C) соединение формулы (IVe) и дигидрат хлорида олова (II) в соотношении от 3 до 8 эквивалентов могут быть помещены в протонный растворитель, такой как этанол. Затем реакционная смесь может быть нагрета до температуры от 40 до 80°C, например, до 60°C, и перемешиваться в течение от 15 до 25 часов, например, в течение 20 часов. Смесь может быть вылита в 1 н. водный раствор NaOH и экстрагирована органическим растворителем, таким как этилацетат. Затем органическая фаза может быть промыта водой и насыщенным водным раствором рассола, высушена над сульфатом магния, отфильтрована и концентрирована при пониженном давлении с получением соединения формулы (IIe).
Химические структуры и спектроскопические данные некоторых соединений формулы (Ie) по настоящему изобретению проиллюстрированы соответственно в таблице I и таблице II ниже.
[M+H]+=416,0
[M+H]+=390,0
[M+H]+=430,3
13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 165,1, 155,5, 153,2, 147,6, 145,4, 135,5, 134,4, 132,7, 132,3, 127,3, 123,6, 121,5, 120,1, 117,8, 115,6, 114,6, 114,2, 111,3, 111,2, 35,9, 34,0, 30,7, 23,2, 16,6
[M+H]+=430,3
[M+H]+=446,4
[M+H]+=417,4
[M+H]+=402,3
[M+H]+=416,3
[M+H]+=444,4
[M+H]+=402,3
[M+H]+=388,3
13C ЯМР (75 МГц, d6-ДМСО) δ 164,6, 160,2, 156,9, 151,1, 143,3, 134,4, 134,2, 128,9, 128,8, 128,4, 127,1, 122,7, 122,7, 122,4, 122,2, 118,7, 117,4, 115,3, 114,9, 113,8, 113,4, 111,8, 62,0, 35,6, 33,7, 30,4, 22,9
[M+H]+=432,3
[M+H]+=404,3
[M+H]+=452,3
[M+H]+=466,3
[M+H]+=418,3
[M+H]+=444,2
[M+H]+=424,2
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 165,4, 155,1, 152,7, 146,9, 143,9, 135,4, 134,5, 133,8, 132,2, 127,0, 120,9, 120,3, 119,0, 115,3, 114,4, 111,8, 111,2, 110,0, 68,6, 37,2, 35,6, 33,6, 30,4, 22,8, 9,3, 4,9
[M+H]+=456,4
[M+H]+=430,3
[M+H]+=402,3
[M+H]+=404,2
[M+H]+=390,1
[M+H]+=416,1
[M+H]+=444,2
[M+H]+=418,3
[M+H]+=419,4
[M+H]+=490,3
[M+H]+=452,3
[M+H]+=402,3
[M+H]+=418,3
[M+H]+=403,4
[M+H]+=377,3
[M+H]+=458,1
[M+H]+=470,4
[M+H]+=404,4
[M+H]+=418,4
[M+H]+=506,4
[M+H]+=470,4
[M+H]+=430,3
[M+H]+=455,3
[M+H]+=457,4
[M+H]+=360,0
[M+H]+=470,4
[M+H]+=471,3
[M+H]+=396,2
[M+H]+=471,3
[M+H]+=456,4
[M+H]+=471,3
[M+H]+=485,3
[M+H]+=495,3
13C ЯМР (151 МГц, ДМСО) δ 171,6, 156,2, 149,1, 144,4, 140,5, 137,8, 133,5, 129,3, 128,8, 128,2, 128,2, 127,9, 113,5, 112,9, 109,1, 108,5, 104,4, 69,8, 37,2, 34,4, 34,2, 33,1, 33,0, 26,6, 26,2, 25,6
[M+H]+=497,3
[M+H]+=475,2
[M+H]+=455,3
[M+H]+=485,5
[M+H]+=470,3
[M+H]+=497,1
[M+H]+=515,1
[M+H]+=480,6
13C ЯМР (151 МГц, ДМСО) δ 169,5, 156,0, 148,9, 147,5, 137,7, 132,5, 132,3, 130,2, 128,9, 128,8, 128,3, 128,2, 116,1, 115,7, 114,6, 113,4, 112,7, 69,8, 37,2, 37,0, 35,2, 35,1, 33,2, 30,5, 26,6, 26,2
[M+H]+=485,3
[M+H]+=483,2
[M+H]+=483,1
[M+H]+=470,4
[M+H]+=417,4
[M+H]+=507,2
[M+H]+=457,3
13C ЯМР (151 МГц, ДМСО) δ 157,4, 155,5, 150,7, 149,5, 147,0, 140,0, 137,4, 135,5, 126,2, 126,0, 123,3, 122,2, 116,1, 116,0, 112,6, 111,5, 110,8, 110,3, 70,9, 11,5, 11,0, 8,9
[M+H]+=427,2
[M+H]+=455,2
[M+H]+=484,4
[M+H]+=454,5
[M+H]+=442,4
13C ЯМР (151 МГц, ДМСО) δ 160,0, 154,9, 147,0, 146,0, 137,8, 130,0, 129,2, 128,8, 128,2, 128,2, 123,4, 108,8, 107,7, 107,2, 104,5, 101,4, 69,9, 67,8, 66,7, 51,1, 37,3, 33,7, 33,3, 26,6, 26,6, 26,3
[M+H]+=501,2
[M+H]+=469,2
[M+H]+=515,1
[M+H]+=471,4
[M+H]+=509,6
[M+H]+=458,3
[M+H]+=456,3
[M+H]+=479,2
[M+H]+=504,3
[M+H]+=430,4
[M+H]+=533,2
[M+H]+=533,1
[M+H]+=469,5
[M+H]+=455,5
[M+H]+=426,2
[M+H]+=495,5
[M+H]+=495,4
[M+H]+=471,2
[M+H]+=443,2
[M+H]+=413,4
[M+H]+=529,5
[M+H]+=499,3
[M+H]+=425,3
[M+H]+=387,2
[M+H]+=513,4
[M+H]+=443,2
[M+H]+=461,2
[M+H]+=405,4
[M+H]+=504,3
[M+H]+=554,2
[M+H]+=449,3
[M+H]+=440,5
[M+H]+=461,2
[M+H]+=441,4
[M+H]+=432,3
[M+H]+=472,4
[M+H]+=447,2
[M+H]+=389,3
[M+H]+=432,3
[M+H]+=527,1
[M+H]+=456,3
[M+H]+=486,2
[M+H]+=471,1
[M+H]+=469,5
[M+H]+=589,2
[M+H]+=432,3
[M+H]+=453,3
[M+H]+=443,3
[M+H]+=439,4
[M+H]+=500,2
[M+H]+=498,2
[M+H]+=458,2
[M+H]+=472,4
[M+H]+=405,0
[M+H]+=537,2
[M+H]+=499,2
[M+H]+=350,3
[M+H]+=416,4
[M+H]+=434,2
[M+H]+=364,2
[M+H]+=388,2
[M+H]+=432,3
[M+H]+=430,2
[M+H]+=442,6
[M+H]+=384,4
[M+H]+=415,2
[M+H]+=469,1
[M+H]+=427,0
[M+H]+=441,1
[M+H]+=429,2
[M+H]+=470,4
[M+H]+=470,4
[M+H]+=470,4
[M+H]+=499,4
[M+H]+=499,4
[M+H]+=469,2
[M+H]+=502,2
[M+H]+=364,3
[M+H]+=406,4
[M+H]+=378,3
[M+H]+=374,2
[M+H]+=404,2
[M+H]+=432,1
[M+H]+=432,1
[M+H]+=431,1
[M+H]+=431,1
[M+H]+=432,2
[M+H]+=465,2
[M+H]+=447,3
[M+H]+=385,4
[M+H]+=441,2
[M+H]+=435,2
Следующие ниже примеры представлены в качестве иллюстраций и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.
Следующие ниже примеры подробно иллюстрируют получение некоторых соединений согласно изобретению. Строение полученных продуктов было подтверждено спектрами ЯМР (ядерный магнитный резонанс).
ПРИМЕРЫ
Пример 1: соединение (39) в таблице I
Согласно пути (I) 4-нитро-5-метилфенол (3,06 г, 20 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (15 мл) с K2CO3 (8,3 г, 60 ммоль, 3 экв.). После добавления гидробромида 2-(бромметил)пиридина (5,06 г, 20 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 24 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли полученный остаток между дихлорметаном и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-метил-4-нитрофеноксиметил)пиридина (4,5 г, 92%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,65-8,60 (m, 1H), 8,07 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,75 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (t, J=6,2 Гц, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
Согласно пути (C) 2-(3-метил-4-нитрофеноксиметил)пиридин (4,5 г, 18,4 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (20,8 г, 92 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (184 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (2,0 г, 51%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,70 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=6,9, 5,5 Гц, 1H), 6,76 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
Гидрохлорид 2-циклопентилэтан-1-амина (1,3 г, 8,7 ммоль, 1,1 экв.) помещали в 3 н. водный раствор NaOH (5,9 мл) и добавляли к раствору дихлорметан (1,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и по каплям добавляли раствор 3-бромбензоилхлорида (1,0 мл, 7,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2,4 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в инертной атмосфере аргона. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (1,8 г, 77%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dt, J=7,4, 5,9 Гц, 2H), 1,88-1,79 (m, 3H), 1,67-1,47 (m, 6H), 1,18-1,13 (m, 2H).
Согласно пути (A), реакционную смесь 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (830 мг, 2,8 ммоль, 1 экв.), 2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (600 мг, 2,8 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (258 мг, 282 мкмоль, 10 мол. %), XPhos (266 мг, 559 мкмоль, 20 мол. %) и K2CO3 (1,55 г, 11,2 ммоль, 4 экв.) в трет-BuOH (11,2 мл) нагревали при 90°C и перемешивали в течение 88 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением фракции, из которой после растирания в диэтиловом эфире получали N-(2-циклопентилэтил)-3-{[2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}бензамид (39) (734 мг, 61%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J=4,3 Гц, 1H), 8,26 (t, J=5,5 Гц, 1H), 7,85 (td, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (dd, J=6,9, 5,5 Гц, 1H), 7,20-7,05 (m, 4H), 6,97 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,21 (dd, J=13,4, 6,5 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,64-1,39 (m, 6H), 1,12-1,07 (m, 3H).
13C ЯМР (75 МГц, d6-DMSO) δ 165,1, 155,5, 153,2, 147,6, 145,4, 135,5, 134,4, 132,7, 132,3, 127,3, 123,6, 121,5, 120,1, 115,6, 114,6, 114,2, 111,3, 111,2, 68,9, 37,1, 35,9, 34,0, 30,7, 23,2, 16,6
[M+H]+=430,3
Пример 2: соединение (50) в таблице I
Согласно пути (I) 4-нитрофенол (1,4 г, 10 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (7,7 мл) с K2CO3 (4,2 г, 30 ммоль, 3 экв.). После добавления 2-фторбензилбромида (1,2 г, 10 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли полученный остаток между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-фтор-2-(4-нитрофеноксиметил)бензола (2,0 г, 81%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,22 (d, J=9,3 Гц, 2H), 7,47 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (dd, J=13,6, 5,8 Гц, 1H), 7,19 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 7,05 (d, J=9,3 Гц, 2H), 5,23 (s, 2H).
Согласно пути (C) 1-[(2-фторфенил)метокси]-4-нитробензол (1,0 г, 4,0 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (4,6 г, 20 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (40 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-[(2-фторфенил)метокси]анилина (836 мг, 95%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,50 (td, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,14 (td, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,64 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,43 (s, 2H).
Гидрохлорид 2-циклопентилэтан-1-амина (3,0 г, 19,1 ммоль, 1,1 экв.) помещали в 3 н. водный раствор NaOH (13 мл) и добавляли к раствору дихлорметан (3,2 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и по каплям добавляли раствор 3-бромбензоилхлорида (2,3 мл, 17,4 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5,5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в инертной атмосфере аргона. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (4,6 г, 89%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,30 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dd, J=7,4, 5,9 Гц, 2H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,67-1,52 (m, 6H), 1,20-1,09 (m, 2H).
Согласно пути (A), реакционную смесь 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (296 мг, 1 ммоль, 1 экв.), 4-[(2-фторфенил)метокси]анилина (217 мг, 1 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (92 мг, 100 мкмоль, 10 мол. %), XPhos (95 мг, 200 мкмоль, 20 мол. %) и K2CO3 (553 г, 4 ммоль, 4 экв.) в трет-BuOH (4 мл) нагревали при 90°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением фракции, из которой после растирания в диэтиловом эфире получали N-(2-циклопентилэтил)-3-({4-[(2-фторфенил)метокси]фенил}амино)бензамид (50) (168 мг, 39%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) δ 8,31 (t, J=5,6 Гц, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 3H), 7,15 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,07 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,05-7,0 (m, 1H), 6,98 (d, J=9,0 Гц, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,23 (dd, J=13,8, 6,3 Гц, 2H), 1,86-1,72 (m, 3H), 1,62-1,45 (m, 6H), 1,11-1,04 (m, 2H).
13C ЯМР (75 МГц, d6-DMSO) δ 164,6, 160,2, 156,9, 151,1, 143,3, 134,4, 134,2, 128,9, 128,8, 128,4, 127,1, 122,7, 122,7, 122,4, 122,2, 118,7, 117,4, 115,3, 114,9, 113,8, 113,4, 111,8, 78,0, 62,0, 35,6, 33,7, 30,4, 22,9
Пример 3: соединение (60) в таблице I
Согласно пути (I) 3-бром-4-нитрофенол (1,7 г, 7,9 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (6 мл) с K2CO3 (3,3 г, 23,7 ммоль, 3 экв.). После добавления гидробромида 2-(бромметил)пиридина (2,0 г, 7,9 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 24 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли полученный остаток между дихлорметаном и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-бром-4-нитрофеноксиметил)пиридина (2,4 г, 98%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,63 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,97 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,76 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,35 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,01 (dd, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 5,27 (s, 2H).
Согласно пути (J) 2-3-бром-4-нитрофеноксиметил)пиридин (2,4 г, 7,8 ммоль, 1 экв.) помещали в 1,4-диоксан (28 мл) с Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (634 мг, 0,78 ммоль, 0,1 экв.). После добавления K3PO4 (6,6 г, 31 ммоль, 4 экв.) и циклопропилбороновой кислоты (2,0 г, 23,3 ммоль, 3 экв.) реакционную смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 20 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-(3-циклопропил-4-нитрофеноксиметил)пиридина (1,5 г, 71%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,62 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,94 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,74 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,84 (dd, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 6,72 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,54 (tt, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 1,06 (q, J=4,8 Гц, 2H), 0,67 (q, J=4,8 Гц, 2H).
Согласно пути (C) 2-(3-циклопропил-4-нитрофеноксиметил)пиридин (1,5 г, 5,6 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (6,3 г, 28 ммоль, 5 экв) помещали в EtOH (56 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 64 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (1,1 г, 82%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,70 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=6,9, 5,4 Гц, 1H), 6,73 (t, J=2,7 Гц, 1H), 6,69 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,74-1,65 (m, 1H), 0,90 (q, J=4,1 Гц, 2H), 0,58 (q, J=4,1 Гц, 2H).
Гидрохлорид 2-циклопентилэтан-1-амина (1,3 г, 8,7 ммоль, 1,1 экв.) помещали в 3 н. водный раствор NaOH (5,9 мл) и добавляли к раствору дихлорметан (1,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и по каплям добавляли раствор 3-бромбензоилхлорида (1,0 мл, 7,9 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2,4 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в инертной атмосфере аргона. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (1,8 г, 77%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,07 (s, 1H), 3,46 (dt, J=7,4, 5,9 Гц, 2H), 1,88-1,79 (m, 3H), 1,67-1,47 (m, 6H), 1,18-1,13 (m, 2H).
Согласно пути (A), реакционную смесь 3-бром-N-(2-циклопентилэтил)бензамида (148 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.), 2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (120 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (46 мг, 50 мкмоль, 10 мол. %), XPhos (48 мг, 100 мкмоль, 20 мол. %) и K2CO3 (277 г, 2,0 ммоль, 4 экв.) в трет-BuOH (2 мл) нагревали при 90°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-(2-циклопентилэтил)-3-{[2-циклопропил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амино}бензамида (60) (190 мг, 83%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,73 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,16 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 6,68 (d, J=2,9 Гц, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,43 (dd, J=9,8, 4,7 Гц, 2H), 1,90-1,78 (m, 5H), 1,66-1,51 (m, 4H), 1,17-1,09 (m, 3H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,67-0,59 (m, 2H).
13C ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 165,4, 155,1, 152,7, 146,9, 143,9, 135,4, 134,5, 133,8, 132,2, 127,0, 120,9, 120,3, 119,0, 115,3, 114,4, 111,8, 111,2, 110,0, 68,6, 37,2, 35,6, 33,6, 30,4, 22,8, 9,3, 4,9
[M+H]+=456,4
Пример 4: соединение (68) в таблице I
Согласно пути (I) 4-нитро-5-метилфенол (3,06 г, 20 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (15 мл) с K2CO3 (8,3 г, 60 ммоль, 3 экв.). После добавления гидробромида 2-(бромметил)пиридина (5,06 г, 20 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 24 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли полученный остаток между дихлорметаном и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-метил-4-нитрофеноксиметил)пиридина (4,5 г, 92%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,65-8,60 (m, 1H), 8,07 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,75 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).
Согласно пути (C) 2-(3-метил-4-нитрофеноксиметил)пиридин (4,5 г, 18,4 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (20,8 г, 92 ммоль, 5 экв.) помещали в EtOH (184 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (2,0 г, 51%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,70 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,76 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
3-Бромфенилизоцианат (624 мкл, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (695 мкл, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) помещали в дихлорметан (5 мл) и по каплям добавляли раствор 3-метилбутан-1-амина (580 мкл, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (2 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором HCl, затем насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-(3-бромфенил)-3-(3-метилбутил)мочевины (1,06 г, 74%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,49 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (dt, J=7,2, 1,9 Гц, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 5,56 (t, J=5,3 Гц, 1H), 3,20 (dt, J=7,5, 5,8 Гц, 2H), 1,60-1,54 (m, 1H), 1,36-1,30 (m, 2H), 0,86 (d, J=6,6 Гц, 6H).
Согласно пути (A), реакционную смесь 1-(3-бромфенил)-3-(3-метилбутил)мочевины (285 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), 2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)анилина (214 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (92 мг, 100 мкмоль, 10 мол. %), XPhos (95 мг, 200 мкмоль, 20 мол. %) и K2CO3 (553 г, 4,0 ммоль, 4 экв.) в трет-BuOH (4 мл) нагревали при 90°C и перемешивали в течение 24 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением фракции, из которой после растирания в диэтиловом эфире получали 1-изопентил-3-(3-((2-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фенил)амино)фенил)мочевину (68) (76 мг, 18%).
1H ЯМР (300 МГц, d6-DMSO) δ 8,59 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (td, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,82 (dd, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,21 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,92 (t, J=5,4 Гц, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,06 (dd, J=13,3, 6,7 Гц, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,57 (td, J=13,3, 6,7 Гц, 1H), 1,33-1,25 (m, 2H), 0,88 (d, J=6,7 Гц, 6H).
[M+H]+=419,4
Пример 5: соединение (73) в таблице I
Согласно пути (I) 4-нитрофенол (2,75 г, 19,8 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (15 мл) с K2CO3 (8,2 г, 59,3 ммоль, 3 экв.). После добавления гидробромида 2-(бромметил)пиридина (5,0 г, 19,8 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли полученный остаток между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-(4-нитрофеноксиметил)пиридин (3,1 г, 68%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,63 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,25-8,16 (m, 2H), 7,75 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 5,30 (s, 2H).
Согласно пути (C) 2-(4-нитрофеноксиметил)пиридин (2,0 г, 8,7 ммоль, 1 экв.) и дигидрат хлорида олова (II) (9,8 г, 43 ммоль, 5 экв) помещали в EtOH (87 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток этилацетатом. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором NaOH, затем насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-(пиридин-2-илметокси)анилина (1,1 г, 63%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,70 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,20 (dd, J=7,2, 5,2 Гц, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,67-6,61 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,43 (br s, 2H).
Циклопентанпропанол (2,0 г, 15,6 ммоль, 1 экв.) и триэтиламин (2,8 мл, 20,1 ммоль, 1,3 экв.) помещали в дихлорметан (9,1 мл). Раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане и по каплям добавляли раствор 4-толуолсульфонилхлорида (2,6 г, 13,6 ммоль, 0,9 экв.) в дихлорметане (4,6 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в инертной атмосфере аргона. Органическую фазу промывали 1 н. водным раствором HCl, затем насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3-циклопентилпропил-4-метилбензол-1-сульфоната (3,2 г, 83%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,02 (t, J=6,6 Гц, 1H), 2,45 (s, 2H), 1,75-1,43 (m, 11H), 1,34-1,23 (m, 2H), 1,05-0,95 (m, 2H).
3-бромфенол (613 мг, 3,5 ммоль, 1 экв.) помещали в N,N-диметилформамид (25 мл) с Cs2CO3 (3,5 г, 10,7 ммоль, 3 экв.). После добавления 3-циклопентилпропил-4-метилбензол-1-сульфоната (1,0 г, 3,5 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь нагревали при 90°C и перемешивали в течение 14 часов в инертной атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разделяли полученный остаток между этилацетатом и водой. После декантации органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, а затем насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бром-3-(3-циклопентилпропокси)бензола (716 мг, 71%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,14-7,10 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,82 (ddd, J=8,1, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 3,92 (t, J=6,6 Гц, 2H), 1,86-1,70 (m, 6H), 1,69-1,40 (m, 7H), 1,18-1,03 (m, 2H).
Согласно пути (A), реакционную смесь 1-бром-3-(3-циклопентилпропокси)бензола (282 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), 4-(пиридин-2-илметокси)анилина (200 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.), Pd2(dba)3 (92 мг, 100 мкмоль, 10 мол. %), XPhos (95 мг, 200 мкмоль, 20 мол. %) и K2CO3 (553 г, 4,0 ммоль, 4 экв.) в трет-BuOH (4 мл) нагревали при 90°C и перемешивали в течение 64 часов в инертной атмосфере аргона. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли полученный остаток дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 3-(3-циклопентилпропокси)-N-(4-(пиридин-2-илметокси)фенил)анилина (73) (94 мг, 23%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,71 (td, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=7,0, 5,2 Гц, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,50-6,44 (m, 2H), 6,38 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 5,55 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,88 (t, J=6,6 Гц, 2H), 1,82-1,68 (m, 7H), 1,66-1,46 (m, 5H), 1,17-1,04 (m, 3H).
Пример 6: соединение (93) в таблице I
Согласно способу (A1) реакционную смесь N-(3-бромфенил)-3-циклогексилпропанамида (113 мг, 0,423 ммоль, 1,2 экв.), 4-(бензилокси)-2-(циклопент-1-ен-1-ил)анилина (100 мг, 0,351 ммоль, 1,0 экв.), BrettPhos Pd G3 (6,4 мг, 7,0 мкмоль, 2 моль%) и Cs2CO3 (171 мг, 0,526 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ДМФА (диметилформамиде) (1,3 мл) обезгаживали аргоном и нагревали при 80°C в течение 75 минут в инертной атмосфере. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и этот слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-(3-{[4-(бензилокси)-2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида (131 мг, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 7,52-7,22 (m, 5H), 6,76-6,53 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,62 (t, J=6,6 Гц, 2H), 1,89 (p, J=7,5 Гц, 2H).
[M+H]+=495,3
0,025 М раствор N-(3-{[4-(бензилокси)-2-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида (100 мг, 0,202 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH:ТГФ (тетрагидрофуран) (1:1) пропускали через аппарат H-cube (картридж Pd/C 30 мм, 30°C, 2 бар, 1 мл/мин). Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением N-(3-{[4-(бензилокси)-2-циклопентилфенил]амино}фенил)-3-циклогексилпропанамида (93) (50,0 мг, 50%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 9,55 (s, 1H), 7,55-7,27 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 7,08-6,73 (m, 6H), 6,27 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 2H), 1,89 (d, J=6,1 Гц, 2H), 1,79-1,36 (m, 14H), 1,28-1,04 (m, 4H), 0,87 (q, J=10,4, 8,9 Гц, 2H).
[M+H]+=497,3
Пример 7: соединение (101) в таблице I
Согласно пути (I) 4-амино-3-трет-бутилфенол (100 мг, 0,581 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (2 мл) с Cs2CO3 (227 мг, 0,697 ммоль, 1,2 экв.). После добавления бромметилбензола (75,9 мкл, 0,639 ммоль, 1 экв.) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов в инертной атмосфере аргона. Реакцию останавливали 1 М водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси O- и N-полибензилированных продуктов. Остаток растворяли в метаноле (15 мл) и гидрировали с использованием аппарата H-cube (Pd/C 10%, давление водорода 1 бар, поток 1 мл/мин). Затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-(бензилокси)-2-трет-бутиланилина (23,8 мг, 21%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 7,42 (d, J=6,9 Гц, 2H), 7,37 (t, J=7,3 Гц, 2H), 7,31 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,72 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,61 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 1,31 (s, 9H).
Согласно процессу (A1) реакционную смесь метил-2-бромбензоата (11,0 мкл, 78,3 мкмоль, 1,0 экв.), 4-(бензилокси)-2-трет-бутиланилина (20,0 мг, 78,3 мкмоль, 1,0 экв.), Pd(OAc)2 (0,53 мг, 2,3 мкмоль, 3 мол. %), rac-BINAP (0,98 мг, 1,6 мкм, 2 мол. %) и K2CO3 (32,5 мг, 235 мкмоль, 3 экв.) в безводном толуоле (1,0 мл) обезгаживали N2 и нагревали при 110°C в течение 75 минут в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и этот слой промывали EtOAc. Затем к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор рассола и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-{[4-(бензилокси)-2-трет-бутилфенил]амино}бензоата (50,0 мг, чистота 47%, 77%).
Метил-2-{[4-(бензилокси)-2-трет-бутилфенил]амино}бензоат (50,0 мг, чистота 47%, 60,3 мкмоль, 1 экв.) помещали в метанол (2 мл) и водный раствор 2M NaOH (151 мкл, 302 мкмоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 3 часов. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и после добавления водного раствора 2М HCl (10 экв.) экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-{[4-(бензилокси)-2-трет-бутилфенил]амино}бензойной кислоты (28,0 мг, чистота 42%, 52%).
2-{[4-(бензилокси)-2-трет-бутилфенил]амино}бензойную кислоту (28,0 мг, чистота 42%, 74,6 мкмоль, 1 экв.) и 2-циклогексилэтанамин (12,5 мкл, 89,5 мкмоль, 1,2 экв.) помещали в безводный N,N-диметилформамид (1,0 мл). Добавляли HATU (44,3 мг, 112 мкмоль, 1,5 экв.) и DIPEA (39,1 мкл, 224 мкмоль, 3 экв.) и перемешивали полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию останавливали 1 М водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-{[4-(бензилокси)-2-трет-бутилфенил]амино}-N-(2-циклогексилэтил)бензамида (101) (5,1 мг, 14%).
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) δ 9,47 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,61 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,1 Гц, 2H), 7,41 (t, J=7,4 Гц, 2H), 7,34 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,16 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 6,61 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,49 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,27 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,74 (d, J=12,2 Гц, 2H), 1,64 (dd, J=20,5, 11,1 Гц, 3H), 1,44 (q, J=6,9 Гц, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,26-1,13 (m, 4H), 0,90 (q, J=13,3, 12,5 Гц, 2H).
[M+H]+=485,3
Фармакологические данные
Пример 8: Вирус чикунгунья
Соединения согласно изобретению были предметом фармакологических испытаний, которые продемонстрировали их актуальность в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции вирусом чикунгунья.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Ингибирование продукции вируса чикунгунья (CHIKV) в инфицированной клеточной линии HEK293T.
Способность соединений ингибировать репликацию вируса оценивали в эксперименте, в котором инфицированные клетки обрабатывали соединениями формулы (Ie) в концентрации 1 мкМ. В качестве положительного контроля для ингибирования чикунгуньи использовали рибавирин. Параллельно оценивали токсичность соединений.
Амплификация клеток
Клетки эмбриональных почек человека 293T (HEK293T, CRL-11268) поддерживали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM, 31966-021, Thermo Fisher Scientific) с добавками 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), пенициллина и стрептомицина. После удаления среды клетки промывали солевым раствором, не содержащим Ca2+ и Mg2+, для удаления всех следов сыворотки. После аспирации промывочного раствора клетки диссоциировали с помощью 0,25% раствора трипсина-ЭДТА и инкубировали не менее 30 секунд в инкубаторе при 37°C. Концентрацию клеточной суспензии определяли с помощью автоматического счетчика клеток (EVE, NanoEntek) и, при необходимости, доводили до 0,33 × 106 клеток/мл средой DMEM с добавкой 10% FBS.
Подготовка соединений
100 мкл клеточной суспензии помещали в ViewPlate-96 Black (6005182, PerkinElmer) и в прозрачный 96-луночный планшет для культур клеток (655180, Greiner bio-one). После инкубации в течение 24 часов при 37°C и 5% CO2 добавляли соединения в нужной концентрации.
Скрининг при 1 мкМ
Из исходного раствора готовили промежуточное разведение с ДМСО (диметилсульфоксид) (D8418, Sigma) в концентрации 2 мМ в 96-луночном микропланшете с V-образным дном.
Смешивали 1 мкл 50 мМ исходной библиотеки в 25 мкл ДМСО.
Смешивали 2 мкл 25 мМ исходной библиотеки в 25 мкл ДМСО.
Определение значений IC50
Из исходного раствора готовили промежуточное разведение с ДМСО (диметилсульфоксид) (D8418, Sigma) в концентрации 25 мМ в 96-луночном микропланшете с V-образным дном.
Смешивали 2 мкл 50 мМ исходной библиотеки в 2 мкл ДМСО.
Выполняли последовательное разведение в 2 мкл ДМСО 13 раз до получения 0,0015 мМ. Выполняли действия, указанные в таблице III:
Как для скрининга, так и для определения IC50 по 1 мкл каждого раствора добавляли в 96-луночные ячейки Masterblock на 1 мл (Greiner bio-one, 780261), содержащие 1 мл среды DMEM. В качестве положительного контроля добавляли 5 мкл 80 мМ раствора рибавирина (R9644, Sigma) к 1 мл DMEM. С другой стороны, в качестве отрицательного контроля использовали ДМСО.
Инфицирование
Клетки инфицировали 30 мкл штамма CHIKV вспышки с острова Реюньон (LR2006-OPY1) с модификацией GFP на 5' (CHIK 5'LR) (Tsetsarkin K, Higgs S, McGee CE, De Lamballerie X, Charrel RN, Vanlandingham DL. Infectious Clones of Chikungunya Virus (La Réunion Isolate - Ref-SKU: 001N-EVA249 (PMID: 17187566) доступна по адресу: https://www.european-virus-archive.com/nucleic-acid/chikv-lr-5gfp-infectious-clone) for Vector Competence Studies. Vector Borne Zoonotic Dis. 2006; 6(4)). Этот модифицированный вирус использовали для инфицирования клеток при MOI (множественность инфекции) 0,1. Штамм CHIKV LR2006-OPY1 (CHIKV-LR) был получен из Всемирного справочного центра арбовирусов при Медицинском отделении Техасского университета, Галвестон, Техас. Этот штамм был первоначально выделен из сыворотки французского пациента с лихорадкой, вернувшегося с острова Реюньон.
Лизис клеток
Среду удаляли через 22 часа при 37°C в атмосфере 5% CO2 и промывали клетки, как описано выше. 60 мкл буфера RIPA (50 мМ Tris-HCl pH8, 100 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 1% Triton X-100) добавляли к клеткам и инкубировали в течение не менее 20 минут перед считыванием сигнала флуоресценции. Реагент для анализа белков при 660 нм от Pierce (22660, Thermo Scientific) использовали для нормирования сигнала флуоресценции по количеству белка.
Для проверки токсичности соединений использовали CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) (G3581, Promega). Авторы добавили 20 мкл раствора MTS и считывали оптическую плотность при 492 нм через час.
Результаты
- Был проведен первый этап экспериментов, где результаты выражены как процент ингибирования, который рассчитывали следующим образом с помощью следующих шагов:
1. Интенсивность флуоресценции (FI)/поглощение при 660 нм (A660) = A
Это соотношение позволяет учитывать инфекцию (вирус с GFP) относительно количества белка.
2. A'=A - фоновый шум неинфицированного планшета,
3. B = интенсивность флуоресценции (FI)/поглощение при 660 нм (A660) инфицированных, но не обработанных планшетов,
4. C=A'/B, которое затем преобразуют в процент инфицирования после обработки по сравнению с необработанным образцом, а затем в процент инфицирования. Например, значение 100 в таблице IV ниже означает, что после обработки сигнал, относимый к флуоресценции GFP, исчезает, что коррелирует с отсутствием инфекции.
5. C'=100-C
Это значение соответствует проценту ингибирования.
Следующая таблица IV включает указанное значение C' для некоторых соединений, рассчитанное, как указано выше, со средним значением для 2 экспериментов и соответствующим среднеквадратическим отклонением.
Некоторые значения изначально были выше 100. В этих случаях значение было снижено до 100. Это означает, что некоторые молекулы также влияют на жизнеспособность клеток. Другими словами, значение A может быть ниже фонового шума.
Более того, для каждого измерения проводили тест с рибавирином в качестве контроля. Проверяли величину процента ингибирования при 100%.
- Был проведен второй этап экспериментов, результаты были представлены в виде значений IC50.
Значения IC50 находятся в диапазоне от 0,1 до 1 мкМ, в частности, от 0,5 до 500 нМ и даже более конкретно от 1 до 400 нМ, например, от 1 до 200 нМ. Например, соединения (36)-(41), (53), (54), (57), (58), (60)-(62), (64), (68), (70) и (71) имеют значение IC50 от 1 до 400 нМ.
Вывод
На основании полученных выше результатов можно сделать вывод, что соединения формулы (Ie) являются подходящими химическими соединениями для лечения и/или предупреждения РНК-вирусных инфекций, вызванных РНК-вирусами группы IV, в частности, альфавирусных инфекций и, в частности, инфекций вирусом чикунгунья.
Пример 9: Вирус RSV
Соединения согласно изобретению были предметом фармакологических испытаний, которые продемонстрировали их актуальность в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции вирусом RSV.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Протокол скрининга противовирусных соединений в отношении ингибирования RSV и цитотоксичности с использованием анализа Viral ToxGlo
Клетки HEp-2 поддерживали в минимальной необходимой среде Игла (EMEM) с BSS (сбалансированным солевым раствором) Эрла, скорректированным таким образом, чтобы она содержала 2 мМ L-глутамина, 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Для целей скринингового анализа их выращивали до 90% конфлюэнтности, обрабатывали трипсином и выделяли. Трипсин нейтрализовали средой для культивирования клеток и центрифугировали клетки при 150 g в течение 5 минут перед удалением супернатанта и ресуспендированием клеточного осадка в аналитической среде (EMEM с BSS Эрла, скорректированным таким образом, чтобы она содержала 2 мМ L-глутамина, 2% фетальной бычьей сыворотки и 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина). Клетки высевали в белые планшеты с прозрачным дном для культур клеток с плотностью 1,5×104 клеток/лунку в 50 мкл и 4×103 клеток/лунку в 25 мкл для 96-луночных планшетов и 384-луночных планшетов, соответственно. Для контроля среды/фона добавляли только среду для колоночного анализа. Планшеты с клетками помещали во влажную камеру и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO2. После инкубации в течение ночи клетки проверяли на конфлюэнтность и здоровый вид.
Образцы для тестов готовили при 10-кратной исследуемой концентрации в максимальной концентрации ДМСО 10% (конечная концентрация для анализа с максимум 1% ДМСО) и добавляли в планшеты для клеток в объемах 10 мкл для 96-луночных планшетов и 5 мкл для 384-луночных планшетов. Для лунок с клеточным контролем и вирусным контролем добавляли только растворитель для тестируемого соединения. Вирус или среду для анализа тестовых лунок на цитотоксичность и контрольные лунки для среды/клеток добавляли сразу после тестируемых соединений при MOI 0,5, 40 или 20 мкл для 96- и 384-луночных планшетов, соответственно. Суспензию вируса получали путем размораживания замороженных исходных материалов RSV A2 и разбавления до необходимой концентрации бляшкообразующих единиц в среде для анализа на льду.
Планшеты с клетками дополнительно инкубировали во влажной камере в течение 72 часов после введения при 37°C/5% CO2. После периода инкубации клетки наблюдали под микроскопом для проверки характерного цитопатического эффекта в лунках с вирусным контролем и здоровыми клеток в лунках с клеточным контролем. После доведения планшетов до комнатной температуры в каждую лунку 384/96-луночных клеточных планшетов добавляли 20/40 мкл Viral ToxGlo (Promega). Планшеты инкубировали при комнатной температуре при защите от света на качалке для планшетов в течение 20 минут перед измерением люминесценции на спектрофотометре (Biotek Synergy HTX).
Ингибирование RSV рассчитывали как процент ингибирования цитопатического эффекта относительно вирусного контроля, а цитотоксичность - как процент выживаемости клеток относительно лунок с клеточным контролем. Это позволило рассчитать значения EC50 для каждого тестируемого соединения, в котором было идентифицировано ингибирование вируса или цитотоксическая зависимость доза-ответ. Были обнаружены значения EC50 от 0,001 мкМ до 2,5 мкМ, в частности, для соединений (36), (38), (39), (45), (46), (47), (54), (57), (60), (61), (64), (68), (70), (71), (72), (75)-(80), (82)-(86), (88)-(142), (147)-(156), (164)-(166) и (179).
Вывод
На основании полученных выше результатов можно сделать вывод, что соединения формулы (Ie) являются подходящими химическими соединениями для лечения и/или предупреждения РНК-вирусных инфекций, вызванных РНК-вирусами группы V, в частности, пневмовирусных инфекций и, в частности, инфекций вирусом RSV.
Пример 10: Вирус Денге 2
Соединения согласно изобретению были предметом фармакологических испытаний, которые продемонстрировали их актуальность в качестве активных веществ в терапии и, в частности, для предупреждения, ингибирования или лечения инфекции вирусом Денге 2.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Протокол скрининга противовирусных соединений в отношении ингибирования DENV-2 и цитотоксичности с использованием анализа Viral ToxGlo
Клетки A549 поддерживали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM) с добавками 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Для целей скринингового анализа их выращивали до 90% конфлюэнтности, обрабатывали трипсином и выделяли. Трипсин нейтрализовали средой для культивирования клеток и центрифугировали клетки при 150 g в течение 5 минут перед удалением супернатанта и ресуспендированием клеточного осадка в аналитической среде (DMEM с добавками 2% фетальной бычьей сыворотки и 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина). Клетки высевали в белые 96-луночные планшеты с прозрачным дном для культур клеток с плотностью 1,0×104 клеток/лунку в 50 мкл. Для контроля среды/фона добавляли только среду для колоночного анализа. Планшеты с клетками помещали во влажную камеру и инкубировали в течение ночи при 37°C/5% CO2. После инкубации в течение ночи клетки проверяли на конфлюэнтность и здоровый вид.
Тестируемые соединения были приготовлены с конечной концентрацией 10 мкМ при максимальной концентрации ДМСО 1% (конечная концентрация для анализа с максимум 0,1% ДМСО) и добавлены в планшеты с клетками в объемах 10 мкл. Для лунок с клеточным контролем и вирусным контролем добавляли только растворитель для тестируемого соединения. В качестве положительного контроля ингибирования в 3 лунки добавляли 7-деаза-2'-C-метиладенозин в концентрации 100 мкМ. Вирус (DENV-2 strain 16681) или среду для анализа тестовых лунок на цитотоксичность и контрольные лунки для среды/ клеток добавляли сразу после тестируемых соединений при MOI 0,5, 40 для 96-луночных планшетов, соответственно. Суспензию вируса готовили путем размораживания замороженных исходных материалов DENV-2 и разбавления до необходимой концентрации бляшкообразующих единиц в среде для анализа.
Планшеты с клетками дополнительно инкубировали во влажной камере в течение 5 дней после введения при 37°C/5% CO2. После периода инкубации клетки наблюдали под микроскопом для проверки характерного цитопатического эффекта в лунках с вирусным контролем и здоровыми клеток в лунках с клеточным контролем. После доведения планшетов до комнатной температуры в каждую лунку 96-луночных клеточных планшетов добавляли 20 мкл Viral ToxGlo (Promega). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут перед измерением люминесценции на спектрофотометре (Envision, PerkinElmer).
Ингибирование DENV-2 рассчитывали как процент ингибирования цитопатического эффекта относительно вирусного контроля, а цитотоксичность - как процент выживаемости клеток относительно лунок с клеточным контролем.
Вывод
На основании полученных выше результатов можно сделать вывод, что соединения формулы (Ie) являются подходящими химическими соединениями для лечения и/или предупреждения РНК-вирусных инфекций, вызванных РНК-вирусами группы IV, в частности, флавивирусных инфекций и, в частности, инфекций вирусом Денге 2.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно новое соединение, как определено выше, или любую из его фармацевтически приемлемых солей, или по меньшей мере любое из соединений (36)-(206), как определено выше, или любую из его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать одно или более соединений согласно изобретению в любой описанной в настоящем документе форме.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного соединения формулы (Ie), как определено выше, и соединений (36)-(206), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения у субъекта РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом группы IV или группы V по классификации по Балтимору, и, например, инфекции чикунгунья, инфекции Денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.
Следовательно, настоящее изобретение относится к одному соединению формулы (Ie), как определено выше, и соединениям (36)-(206), как определено выше, или одной из их фармацевтически приемлемых солей в качестве агента для ингибирования, предупреждения или лечения РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно инфекции РНК-вирусом группы IV или группы V, и, например, инфекции чикунгунья, инфекции Денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.
Согласно частному варианту осуществления лечение является непрерывным или осуществляется с перерывами.
«Непрерывное лечение» означает долгосрочное лечение, которое может осуществляться с различной частотой введения, например, раз в день, раз в три дня, раз в неделю или раз в две недели, или раз в месяц.
Согласно одному из вариантов осуществления соединение формулы (Ie) или любую из его фармацевтически приемлемых солей вводят в дозе от 0,1 до 1000 мг, в частности, от 0,1 до 10 мг или, например, от 10 до 200 мг, или, например, от 200 до 1000 мг.
Еще один объект изобретения относится к терапевтическому способу лечения и/или предупреждения у субъекта РНК-вирусной инфекции и наиболее предпочтительно РНК-вирусной инфекции, вызванной вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ie), соединений (36)-(206), как определено выше, или одной из их приемлемых солей.
В частном варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы (Ie) согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтически активного производного, или способа согласно изобретению, где соединение формулы (Ie) подлежит введению в комбинации с дополнительным агентом, применимым для лечения указанной РНК-вирусной инфекции, и наиболее предпочтительно указанной инфекции РНК-вирусом группы IV или V, и, например, инфекции чикунгунья, инфекции Денге, инфекции гриппа или инфекции RSV.
Соединения можно вводить любым способом введения, таким как, например, внутримышечный, внутривенный, интраназальный или пероральный способ и т.д.
Соединения согласно настоящему изобретению могут в соответствующих случаях быть введены в виде пролекарств, таких как сложные эфиры, соединений, к которым относится изобретение. «Пролекарство» означает соединение, которое претерпевает превращение in vivo метаболическими средствами (например, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение согласно настоящему изобретению. Например, сложноэфирное пролекарство соединения согласно настоящему изобретению может быть превращено гидролизом in vivo в исходную молекулу. Подходящими сложными эфирами соединений согласно настоящему изобретению являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты. Примеры сложноэфирных пролекарств F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. В контексте настоящего документа ссылки на соединения согласно настоящему изобретению также включают любые формы пролекарств или метаболитов.
Композиция согласно изобретению может дополнительно включать одну или более добавок, таких как разбавители, вспомогательные вещества, стабилизаторы и консерванты. Такие добавки хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны в «Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.» (различные изд., 1989-1998, Marcel Dekker) и в «Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems» (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
Вышеупомянутые вспомогательные вещества выбирают в зависимости от лекарственной формы и желаемого способа введения.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены любым способом, в том числе, не ограничиваясь перечисленным, перорально, парентерально, сублингвально, трансдермально, вагинально, ректально, через слизистые оболочки, местно, интраназально посредством ингаляции, путем буккального или интраназального введения, или их комбинациями. Парентеральное введение включает, не ограничиваясь перечисленным, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и внутрисуставное. Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены в форме имплантата, который обеспечивает медленное высвобождение композиций, а также путем медленной контролируемой в/в инфузии.
Согласно еще одному варианту осуществления фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или тому подобным образом, в зависимости от серьезности инфекции, подлежащей лечению.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара. В контексте настоящего документа термин «парентеральный» включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, интрасиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные методы инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть получены согласно методикам, известным в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Например, соединение формулы (Ie) может быть представлено в любой фармацевтической форме, которая подходит для энтерального или парентерального введения, в сочетании с подходящими вспомогательными веществами, например, в форме простых таблеток или таблеток с оболочкой, твердых желатиновых капсул, капсул с мягкой желатиновой оболочкой и других капсул, суппозиториев или питьевых препаратов, таких как суспензии, сиропы, или растворы или суспензии для инъекций, в дозах, обеспечивающих ежедневное введение от 0,1 до 1000 мг активного вещества.
В частном варианте осуществления соединение формулы (Ie) согласно изобретению вводят перорально.
Пероральный способ введения особенно предпочтителен в аспекте изобретения, относящемся к профилактике или лечению.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФЕНИЛ/ПИРИДИЛ-N-ФЕНИЛ/ПИРИДИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РНК-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2019 |
|
RU2790838C2 |
| АРИЛ-N-АРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РНК-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2019 |
|
RU2815493C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛ-N-ХИНОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РНК-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2019 |
|
RU2805064C2 |
| 10H-ФЕНОТИАЗИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФЕРРОПТОЗА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2787366C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИДА | 2010 |
|
RU2575845C2 |
| Соединения, полезные в качестве пестицидов, и промежуточные соединения, композиции и способы, связанные с ними | 2016 |
|
RU2821715C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ИНТЕГРИРОВАННОГО СИГНАЛЬНОГО ПУТИ СТРЕССА | 2017 |
|
RU2769327C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К PDE9A, И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2788147C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2552114C2 |
| ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 637: ПИРИДОПИРИМИДИНДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE4 | 2008 |
|
RU2479584C2 |
Группа изобретений относится к фармацевтической химии, а именно к соединению формулы (Ie), конкретным соединениям, приведенным в формуле изобретения, а также к их применению, способу получения и фармацевтической композиции на их основе. В формуле (Ie) кольца Z, Z’ выбраны из фенилена или пиридилена; Y1 представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, где указанные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы или группы -OH; Ra, Rb независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу; R и R’ независимо представляют собой (C1-C4)алкильную группу, -S-(C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкильную группу, атом галогена, трифторметильную группу, -SO2(C1-C4)алкильную группу, (C3-C6)циклоалкенильную группу, (C1-C5)алкоксигруппу, группу -OH, -CONHRg, где Rg представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, азетидинильную группу, морфолинильную группу или цианогруппу; m и m’ независимо равны 0, 1 или 2; R’’ представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, необязательно замещенную группой -COOH; X2 представляет собой -O-, -NH-, -S-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -CH(OH)-, -CH(COOH)NH-, -CH(COOCH3)NH-, -C(OH)(CH2OH)-, 
, двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, -SO2-или -SO2-NH-; n равно 0, 1, 2 или 3; Y2 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, (C1-C4)алкоксигруппу, COORf, где Rf представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, морфолинильную группу, дигидропиранильную группу, 
, 
, группу -PO(ORf)(OR’f), где Rf и R’f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, оксетанильную группу, группу -Si(CH3)3, -NHCOO-(C1-C4)алкильную группу или группу -CR1R2R3, где значения R1, R2 и R3 раскрыты в формуле изобретения. Технический результат: арил-N-арильные соединения, полезные для борьбы с инфекциями, вызванными одноцепочечными РНК-вирусами, принадлежащими к группе IV или V по Балтиморской классификации, а именно RSV (респираторно-синцитиальный вирус), Чикунгунье, грипп и Денге. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл., 10 пр.
(Ie)
1. Соединение формулы (Ie)
где кольцо 
и кольцо 
оба представляют собой фениленовую группу, кольцо представляет собой пиридиленовую группу и кольцо представляет собой фениленовую группу или кольцо представляет собой фениленовую группу и кольцо представляет собой пиридиленовую группу,
Y1 представляет собой группу, выбранную из фенильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиридазинильной или пиримидинильной группы, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, группы -OH,
Ra, Rb независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4) алкильную группу,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -NH-,
группу -S-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-NH-,
группу -NH-CO-,
группу -CH(OH)-,
группу -CH(COOH)NH-,
группу -CH(COOCH3)NH-,
-C(OH)(CH2OH)-,
группу 
,
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода,
группу -SO2-
или
группу -SO2-NH-,
n равно 0, 1, 2 или 3,
m и m' независимо равны 0, 1 или 2,
Y2 представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
(C1-C4)алкоксигруппу,
COORf, где Rf представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
морфолинильную группу,
дигидропиранильную группу, группу 
,
группу 
,
группу -PO(ORf)(OR'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
оксетанильную группу,
группу -Si(CH3)3,
-NHCOO-(C1-C4)алкильную группу
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
-S-(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена,
трифторметильную группу,
-SO2(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкенильную группу,
(C1-C5)алкоксигруппу,
группу -OH,
-CONHRg, где Rg представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
азетидинильную группу,
морфолинильную группу или
цианогруппу,
R'' представляет собой атом водорода, (C1-C4)алкильную группу, необязательно замещенную группой -COOH,
за исключением соединений:
2. Соединение формулы (Ie) по п. 1, где R'' представляет собой атом водорода.
3. Соединение формулы (Ie) по п. 1 или 2, где
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -NH-,
группу -S-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-NH-,
группу -NH-CO-,
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода,
группу -SO2-
или
группу -SO2-NH-.
4. Соединение формулы (Ie) по любому из пп. 1-3, где
Y2 представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
группу -PO(ORf)(R'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода.
5. Соединение формулы (Ie) по любому из пп. 1-4, где
R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена,
трифторметильную группу или
группу SO2-CH3.
6. Соединение формулы (Ie) по любому из пп. 1-4, где
кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу,
R'' представляет собой атом водорода,
Y1 представляет собой группу, выбранную из фенильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы, пиридазинильной или пиримидинильной группы, где указанная группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из атома галогена, (C1-C4)алкильной группы, цианогруппы, (C1-C5)алкоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-NH-,
группу -NH-CO-,
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода,
или
группу -SO2-NH-,
Y2 представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
группу -PO(ORf)(R'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода, или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу, где указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно замещена одной или двумя (C1-C4)алкильными группами, атомом галогена или (C1-C4)алкоксигруппой и указанная (C3-C8)циклоалкильная группа необязательно прервана на указанных R1 и/или R2 атомом кислорода,
и
R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу,
атом галогена,
трифторметильную группу,
группу SO2-CH3 или
морфолинильную группу.
7. Соединение формулы (Ie) по любому из пп. 1-4, где
кольцо и кольцо оба представляют собой фениленовую группу,
R'' представляет собой атом водорода,
Y1 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу,
X2 представляет собой
группу -O-,
группу -CO-NH-,
группу -NH-CO-,
или
двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода,
Y2 представляет собой
группу -PO(ORf)(R'f), где Rf и R'f независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
или
группу -CR1R2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода, атом фтора или (C1-C4)алкильную группу, при этом не более чем один из R1, R2 и R3 представляет собой атом водорода или R1 и R2 вместе с несущим их атомом углерода образуют (C3-C8)циклоалкильную группу,
и
R и R' независимо представляют собой
(C1-C4)алкильную группу,
(C3-C6)циклоалкильную группу или
морфолинильную группу.
8. Соединение формулы (Ie) по любому из пп. 1-7, где указанное двухвалентное 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбрано из триазола, тетразола или оксадиазола.
9. Соединение формулы (Ie) по п. 1, выбранное из
.
10. Соединение, выбранное из:
11. Применение соединения формулы (Ie) по любому из пп. 1-8 или любого из соединений по п. 9 или 10 для лечения и/или предупреждения РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, выбранным из RSV (респираторно-синцитиальный вирус), Чикунгунья, Гриппа и Денге.
12. Фармацевтическая композиция для ингибирования РНК-вирусной инфекции, вызванной РНК-вирусом, принадлежащим к группе IV или V по классификации по Балтимору, выбранным из RSV (респираторно-синцитиальный вирус), Чикунгунья, Гриппа и Денге, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-8 или эффективное количество любого из соединений по п. 9 или 10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
13. Способ синтеза для получения соединения формулы (Ie) по любому из пп. 1-8 или соединения, как определено в п. 9 или 10, включающий стадию реакции сочетания соединения формулы (IIe)
где Y1, R, R', m, m', кольцо , кольцо , X2, Y2, Ra и Rb являются такими, как определено в п. 1, X представляет собой атом хлора, атом иода или атом брома и Y1 представляет собой фенильную группу, пиридиновую группу, пиразиновую группу, пиридазиновую группу или пиримидиновую группу, в присутствии неорганического основания и дифосфина и в присутствии металлоорганического катализатора, с получением соединения формулы (Ie) по любому из пп. 1-8 или соединения, как определено в п. 9 или 10.
| WO 2006037117 A1, 06.04.2006 | |||
| WO 2012131656 A2, 02.04.2012 | |||
| SCHMIDT M., KNOELKER H | |||
| J | |||
| Transition metals in organic synthesis, part 91: palladium-catalyzed approach to 2, 6-dioxygenated carbazole alkaloids-first total synthesis of the phytoalexin carbalexin C, Synlett, 2009, v.2009, No.15, p.2421-2424 | |||
| WO 2009087238 A2, 16.07.2009 | |||
| АМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ РНК-СОДЕРЖАЩИМИ ВИРУСАМИ | 2014 |
|
RU2628800C2 |
