СОЕДИНЕНИЯ СУЛЬФОНИМИДАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АКТИВНОСТИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 Российский патент 2024 года по МПК C07D498/04 A61K31/424 A61K31/5365 A61K31/553 A61P29/00 A61P35/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[1] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/701313, поданной 20 июля 2018 г., содержание которой в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки.

Область техники

[2] Данное изобретение относится к новым соединениям сульфонимидамида и родственным соединениям и их применению при лечении нарушения, восприимчивого к модуляции цитокинов, таких как IL-1β и IL-18, модуляции NLRP3 или ингибированию активации NLRP3 или родственных компонентов воспалительного процесса.

Уровень техники

[3] Семейство NOD-подобных рецепторов (NLR), инфламмасома, представляющая собой белок 3, содержащий пириновый домен (NLRP3), является компонентом воспалительного процесса, а ее аберрантная активация патогенна при наследственных нарушениях, таких как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), и комплексных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, сахарный диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.

[4] NLRP3 является внутриклеточным рецепторным белком, который воспринимает определенные воспалительные сигналы. После активации NLRP3 связывается с апоптоз-ассоциированным speck-подобным белком, содержащим домен активации и рекрутирования каспазы (ASC). После этого комплекс NLRP3 - ASC полимеризуется с образованием крупного агрегата, известного как «ASC speck». Полимеризованный NLRP3-ASC в свою очередь взаимодействует с цистеиновой протеазой каспазой-1 с образованием комплекса, называемого инфламмасомой. Это приводит к активации каспазы-1, которая расщепляет провоспалительные цитокины IL-1β и IL-18 до их активных форм и опосредует тип воспалительной гибели клеток, известный как пироптоз. ASC speck также может рекрутировать и активировать каспазу-8, которая может процессировать про-IL-1β и про-IL-18 и инициировать апоптотическую гибель клеток.

[5] Каспаза-1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм, которые секретируются из клетки. Активная каспаза-1 также расщепляет газдермин-D с инициацией апоптоза. Посредством регуляции пути пироптотической гибели клеток каспаза-1 также опосредует высвобождение молекул алармина, таких как IL-33 и белок 1 группы с высокой мобильностью (HMGB1). Каспаза-1 также расщепляет внутриклеточный IL-1R2, что приводит к его деградации и возможности высвобождения IL-1α. В человеческих клетках каспаза-1 также может регулировать процессинг и секрецию IL-37. Ряд других субстратов каспазы-1, таких как компоненты цитоскелета и пути гликолиза, могут участвовать в обусловленном каспазой-1 воспалении.

[6] Высвобождение NLRP3-3aBHCHMbix ASC speck происходит во внеклеточное пространство, где они могут активировать каспазу-1, индуцировать процессинг субстратов каспазы-1 и распространять воспаление.

[7] Активные цитокины, вырабатываемые вследствие активации инфламмасомы NLRP3, являются важными факторами воспаления и взаимодействуют с путями других цитокинов, формируя иммунный ответ на инфекцию и повреждение. Например, сигнализация IL-1β индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов IL-6 и фактора некроза опухоли (TNF). IL-1β и IL-18 действуют синергически с IL-23, индуцируя выработку IL-17 CD4 ТЫ 7-клетками памяти (от англ. Т helper 17 - Т-хелперы 17) и γδ Т-клетками без привлечения Т-клеточного рецептора. IL-18 и IL-12 также действуют синергически, индуцируя выработку IFN-γ из Т-клеток памяти и NK-клеток, обуславливая ответ Th1.

[8] Другие внутриклеточные рецепторы распознавания паттернов (РРП) также могут образовывать инфламмасомы. Они включают членов семейства NLR, таких как NLRP1 и NLRC4, а также отличные от NLR РРП, такие как сенсоры на основе двухцепочечной ДНК (дцДНК), отсутствующие при меланоме 2 (AIM2), и интерферон гамма-индуцибельный белок 16 (IFI16). NLRP3-3aBHCHMbm процессинг IL-1β также может активироваться непрямым неканоническим путем после каспазы-11.

[9] Наследственное заболевание CAPS синдром Макла - Уэльса (MWS), семейный холодовой аутовоспалительный синдром и мультисистемное воспалительное заболевание с началом в неонатальном возрасте вызваны мутациями с приобретением функции в NLRP3, что, таким образом, определяет NLRP3 как важный компонент воспалительного процесса. NLRP3 участвует в патогенезе ряда комплексных заболеваний, в частности, включающих метаболические заболевания, такие как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагру.

[10] Выясняется роль NLRP3 при заболеваниях центральной нервной системы и также было показано, что NLRP3 влияет на заболевания легких. Кроме того, NLRP3 играет роль в развитии заболевания печени, заболевания почек и старении. Многие из этих взаимосвязей были определены с помощью мышей с конститутивной активацией NLRP3, но также были сделаны выводы о специфической активации NLRP3 при этих заболеваниях. При сахарном диабете 2 типа отложение островкового амилоидного полипептида в поджелудочной железе активирует сигнализацию NLRP3 и IL-1β, что приводит к гибели клеток и воспалению.

[11] Существует необходимость в соединениях и фармацевтических композициях с улучшенными фармакологическими, и/или физиологическими, и/или физико-химическими свойствами и/или таких, которые являются целесообразной альтернативой существующих соединений и фармацевтических композиций.

Краткое изложение сущности изобретения

[12] В данном изобретении предложены соединения и фармацевтические композиции, применимые для ингибирования инфламмасомы, такой как инфламмасома NLRP3. Указанные соединения и фармацевтические композиции также применимы для модуляции интерлейкинов. Описанные соединения имеют необходимые молекулярную массу, физико-химические свойства и липофильность, которые являются теми характеристиками, которые помогают обеспечить терапевтическую эффективность и снизить число нежелательных недостатков.

[13] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, причем заместители соответствуют описанным в данном документе (например, таким, которые описаны в связи с формулами (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) и (I-6)).

[14] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I),

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер или таутомер,

где

R¹ представляет собой (i) или (ii):

(i): R¹ представляет собой моноциклический пиразол формулы

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; и

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

(ii): R¹ представляет собой конденсированный пиразол формулы

где (ii-a): R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два из заместителей, в случае наличия, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо; и

R^1x представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

или (ii-b): R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два из заместителей, в случае наличия, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо; и

R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, C1, D, -CN, -NO₂, -OR^3a, -C(O)R^3b, -S(O)²R^3b, -S(O)R^3b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈Циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a,-C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)²R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С₆арилаа и -NR^2gR^2h; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и С₆арила независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два из заместителей, в случае наличия, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, -P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^21a и R^22a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -МН(C₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; и

R^3b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^21b и R^22b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(C₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил), -М(C₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈Циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[15] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (1-1),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)²R^3b, -S(O)R^3b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈Циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈Циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀Циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a,-C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)²R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈Циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈Циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C4-Свциклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С4-Свциклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

где R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил или 5 6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a; или

где R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9bs, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a;

R выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С₆арилаа и -NR^2gR^2h; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и С₆арила независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆ галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a, -C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a, -NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^21a, R^22a, R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈Циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^21b, R^22b, R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил), -N(C₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С^Сэалкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, - NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[16] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (1-2),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈Циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a,-C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)²R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, -NR^2gR^2h,

где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a,-C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a,-NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

X⁶ и X⁷ независимо представляют собой N или CR²ⁿ; где по меньшей мере один из X⁶ и X⁷ представляет собой N;

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

где R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a; или

где R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6 членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a;

R^2a представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR^15a, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и С₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

каждый R^2j, R^2k, R^2m и R²ⁿ независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈Циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈Циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2j_, R^2k, R^2m и R²ⁿ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^15a, R^16a, R^17a, R^18a, R^19a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -МН(C₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b R^4b R^5b R^6b R^7b R^8b R^9b R^10b R^15b R^17b R^18b R^21b R^22b R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(C₁-С₆алкил), -NH₂, -НН(C₁-С₆алкил), -М(C₁-С₆алкил)2, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, - NH(C₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)2, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[17] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-3),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, D, -Cl, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)²R^3b, -S(O)R^3b, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a, -C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)²R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R1 выбран из группы, состоящей из и

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, NO₂,-SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀Циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

где R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил; где 3-7-членный гетероциклил независимо незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a; или

где R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5 6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a;

R^2a представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR^15a, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и С₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂,-SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^15a, R^16a, R^17a, R^18a, R^19a, R^20a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)2, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b R^4b R^5b R^6b R^7b R^8b R^9b R^10b R^15b R^17b R^18b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N(C₁-С₆алкил)2, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[18] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-4),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)²R^3b, -S(O)R^3b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a,-C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)²R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

R^1z представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂,-SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, NR7aR8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h независимо выбран из H, D, галогена, -CN, -NO₂, -SR^11a, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, - S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

две из следующих групп, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h, при наличии, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил; где С₃-С₁₀циклоалкил и 3-7-членный гетероциклил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^13a, -C(O)R^13b, -P(O)R^13bR^14b, -S(O)₂R^13b, -S(O)R^13b, -NR^13aR^14a, -NR^13aC(O)R^14a, -NR^13aC(O)OR^14a, -NR^13aC(O)NR^14a и -NR^13aS(O)₂R^14a; или

две геминальные группы R^1a и R^1b; R^1c и R^1d; R^1e и R^1f; или R^1g и R^1h, при наличии, могут образовывать оксогруппу;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С₆арилаа и -NR^2gR^2h; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и С₆арила независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a,-C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a, -NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^7a, R^8a, R^11a, R^12a, R^13a, R^14a, R^21a, R^22a, R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, - NH(C₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)2, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^7b, R^8b, R^11b, R^12b, R^13b, R^14b, R^21b, R^22b, R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил), -N(C₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, - NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[19] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-5),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(0)R, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a,-C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)²R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, -NR^2gR^2h,

где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a,-C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a,-NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

X⁶ и X⁷ независимо представляют собой N или CR²ⁿ; где по меньшей мере один из X⁶ и X⁷ представляет собой N;

R^1z представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂,-SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀Циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h независимо выбран из H, D, галогена, -CN, -NO₂, -SR^11a, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^3bllb, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

две из следующих групп, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h, при наличии, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил; где С₃-С₁₀циклоалкил и 3-7-членный гетероциклил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^13a, -C(O)R^13b, -P(O)R^13bR^14b, -S(O)₂R^3b13b, -S(O)R^13b, -NR^13aR^14a, -NR^13aC(O)R^14a, -NR^13aC(O)OR^14a, -NR^13aC(O)NR^14a и -NR^13aS(O)₂R^14a; или

две геминальные группы R^1a и R^1b; R^1c и R^1d; R^1e и R^1f; или R^1g и R^1h, при наличии, могут образовывать оксогруппу;

R^2a представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR^15a, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и С₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5 6-членного гетероарила; или

два смежных R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

каждый R^2j, R^2k, R^2m и R²ⁿ независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2j, R^2k, R^2m и R²ⁿ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, С₆арила или 5-членный гетероарил, где 3-7-членный гетероциклил и 5-членный гетероарил присоединены в атому азота в атоме углерода в 3-7-членном гетероциклиле или 5-членном гетероариле и где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, С₆арил или 5-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^21a,-C(O)R^21b, -P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b,-S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^7a, R^8a, R^11a, R^12a, R^13a, R^14a, R^15a, R^16a, R^17a, R^18a, R^21a, R^22a, R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -О-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^7b, R^8b, R^11b, R^12b, R^13b, R^14b, R^15b, R^17b, R^18b, R^21b, R^22b, R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -МН(C₁-С₆алкил), -N(C₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[20] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-6),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a,-C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)²R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

R^1z представляет собой Н, D, галоген, -CN, NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h независимо выбран из H, D, галогена, -CN, -NO₂,-SR^11a, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

две из следующих групп, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h, при наличии, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил; где С₃-С₁₀циклоалкил и 3-7-членный гетероциклил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^13a, -C(O)R^13b, -P(O)R^13bR^14b, -S(O)₂R^3b13b, -S(O)R^13b, -NR^13aR^14a, -NR^13aC(O)R^14a, -NR^13aC(O)OR^14a, -NR^13aC(O)NR^14a и -NR^13aS(O)₂R^14a; или

две геминальные группы R^1a и R^1b; R^1c и R^1d; R^1e и R^1f; или R^1g и R^1h, при наличии, могут образовывать оксогруппу;

R^2a представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR^15a, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и С₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^3b17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

R^3a, R^4a, R^7a, R^8a, R^11a, R^12a, R^13a, R^14a, R^15a, R^16a, R^17a и R^18a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членныйгетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^7b, R^8b, R^11b, R^12b, R^13b, R^14b, R^15b, R^17b и R^18b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил), -N(C₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арила, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арилаа, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[21] В данном описании предложены фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений по данному описанию, например, соединений формулы (I), любых их вариаций, описанных в данном документе, одно или более из соединений №№1-210 в таблице 1 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры и фармацевтически приемлемый носитель.

[22] В данном описании предложены способы лечения нарушений, включающие этап введения эффективного количества одного или более соединений по данному описанию, например, соединений формулы (I), любых их вариаций, описанных в данном документе, одного или более из соединений №№1-210 в таблице 1 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров, чтобы таким образом лечить нарушение у нуждающегося в этом субъекта.

[23] В данном описании предложены способы лечения нарушений, включающие этап введения эффективного количества одной или более фармацевтических композиций по данному описанию, чтобы таким образом лечить нарушение у нуждающегося в этом субъекта.

[24] В данном описании предложены одно или более соединений по данному описанию, например, соединений формулы (I), любых их вариаций, описанных в данном документе, одно или более из соединений №№1-210 в таблице 1 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, или одна или более фармацевтических композиций по данному описанию для применения в лечении нарушения у нуждающегося в этом субъекта.

[25] В данном описании предложено применение одного или более соединений по данному описанию, например, соединений формулы (I), любых их вариаций, описанных в данном документе, одного или более из соединений №№1-210 в таблице 1 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров для лечения нарушения у нуждающегося в этом субъекта.

[26] В данном описании предложено применение одной или более фармацевтических композиций по данному описанию для лечения нарушения у нуждающегося в этом субъекта.

[27] В данном описании предложено применение одного или более соединений по данному описанию, например, соединений формулы (I), любых их вариаций, описанных в данном документе, одного или более из соединений №№1-210 в таблице 1 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров при производстве лекарственного средства для лечения нарушения.

[28] В данном описании предложено применение одной или более фармацевтических композиций по данному описанию при производстве лекарственного средства для лечения нарушения.

[29] В некоторых вариантах осуществления нарушение восприимчиво к ингибированию инфламмасомы.

[30] В некоторых вариантах осуществления нарушение восприимчиво к ингибированию активации инфламмасомы NLRP3.

[31] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение со стороны иммунной системы, печени, легкого, кожи, сердечно-сосудистой системы, мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, эндокринной системы, центральной нервной системы или онкологическое заболевание или другое злокачественное образование, или вызвано патогеном или связано с ним.

[32] В данном описании предложены способы модуляции активности биологической мишени, включающие этап воздействия на биологическую мишень одного или более соединений по данному описанию, например, соединений формулы (I), любых их вариаций, описанных в данном документе, одного или более из соединений №№1-210 в таблице 1 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров.

[33] В данном описании предложены способы модуляции активности биологической мишени, включающие этап воздействия на биологическую мишень одной или более фармацевтических композиций по данному описанию.

[34] Биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из инфламмасомы NLRP3, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и Th17-клеток.

Подробное описание сущности изобретения

Определения

[35] В контексте данного описания следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения. Если термин отсутствует, применяется традиционный термин, известный специалисту в данной области техники.

[36] Также следует отметить, что любой атом углерода, а также любой гетероатом с ненасыщенной валентностью в тексте, на схемах, в примерах и таблицах данного документа, считается имеющим достаточное число атомов водорода для насыщения валентности.

[37] Как описано в данном документе, соединения по данному изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими, как в целом проиллюстрированы в данном документе, или примеры которых представлены конкретными классами, подклассами и видами по данному изобретению. В целом, термин «замещенный» относится к замещению атома водорода в заданной структуре конкретным заместителем. Комбинации заместителей, предусмотренные данным описанием, как правило, являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически реализуемых соединений.

[38] В контексте данного документа термины «включающий» и «содержащий» используются в открытом неограничивающем смысле.

[39] В контексте данного описания форма единственного числа может относиться к одному или более чем одному (т.е. к по меньшей мере одному) грамматическому объекту или предмету. Например, «элемент» может означать один элемент или более одного элемента.

[40] В контексте данного описания термин «и/или» может означать как «и», так и «или», если не указано иное.

[41] Для более сжатого описания некоторые количественные выражения, приведенные в данном документе, не сопровождаются термином «около». Следует понимать, что вне зависимости от того, используется ли термин «около» в явной форме или нет, подразумевается, что каждое приведенное в данном документе количество относится к фактическому заданному значению, и также подразумевается, что оно относится к приближенному такому значению, логически предполагаемому специалистом в данной области техники, включая эквиваленты и приближения вследствие условий эксперимента и/или измерений для такого заданного значения. Каждый раз, когда выход приведен в виде процентов, такой выход относится к массе компонента, для которого приведен выход, по отношению к максимальному количеству того же компонента, которое можно получить в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации приведены в виде процентов по отношению к массовому соотношению, если не указано иное.

[42] Термин «пациент» или «субъект» может охватывать как млекопитающих, так и не млекопитающих. Примеры млекопитающих могут включать, но не ограничиваются этим, любых представителей класса Mammalia: человека, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе, мартышки, бабуины или макаки-резус, а также другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; животных-компаньонов, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и т.п. Примеры отличных от млекопитающих животных включают, но не ограничиваются этим, птиц, рыб и т.д. Термин «пациент» или «субъект» может включать как людей, так и животных. В некоторых вариантах осуществления пациент или субъект представляет собой человека.

[43] Термин «ингибирование» может относиться к молекуле, такой как соединение, лекарственный препарат, фермент или гормон, которая блокирует или иным образом препятствует конкретной биологической активности.

[44] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество», используемые в связи с соединениями или фармацевтическими композициями, могут относиться к достаточному количеству одного или более соединений или одной или более фармацевтических композиций для обеспечения необходимого биологического результата. Этим результатом может быть снижение и/или уменьшение интенсивности признаков, симптомов или причин нарушения или любое другое необходимое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения может представлять собой количество фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарственных препаратов, сольватов, гидратов, изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров, описанных в данном документе, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения интенсивности заболевания. Соответствующее «эффективное количество» в каждом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области техники с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, термин «эффективное количество» может в общем случае относиться к количеству, в котором активное вещество имеет терапевтический эффект. В представленном случае активное вещество может быть ингибитором инфламмасомы.

[45] В контексте данного документа подразумевается, что термины «лечить» или «лечение» указывают на замедление развития нарушений; предотвращение развития нарушений; и/или снижение тяжести таких симптомов, которые будут или ожидаемо будут развиваться. Таким образом, эти термины могут включать уменьшение интенсивности существующих симптомов нарушения; предотвращение появления дополнительных симптомов; уменьшение интенсивности или предотвращение первичных причин симптомов; ингибирование нарушения, например, прекращение развития нарушения; облегчение нарушения; обеспечение регрессии нарушения; облегчение симптома, вызванного нарушением; или устранение или смягчение симптомов нарушения.

[46] Термины «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» могут относиться к материалу, который не является биологически или иным образом нежелательным, то есть этот материал можно вводить индивиду, и при этом он не вызывает каких-либо по существу нежелательных биологических эффектов или не взаимодействует неприемлемым образом с любыми другими компонентами композиции, в которой он содержится.

[47] В контексте данного описания термин «носитель» может охватывать носители, вспомогательные вещества и разбавители и может означать материал, композицию или несущую среду, например, жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспорте фармацевтического агента, такого как одно или более соединений или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарственных препаратов, сольватов, гидратов, изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров по данному изобретению, из одного органа или одной части тела в другой орган или другую часть тела субъекта. Носители следует выбирать с учетом совместимости и свойств профиля высвобождения необходимой дозированной формы. Типовые материалы-носители могут включать, например, связующие вещества, суспендирующие агенты, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, лубриканты, смачивающие агенты, разбавители, высушенные распылением дисперсии и т.п. Смотрите, например, Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.

[48] В контексте данного документа термин «IC₅₀» может относиться к концентрациям, при которых происходит ингибирование подлежащих определению активности, фенотипа или ответа, например, роста или пролиферации клеток, таких как опухолевые клетки, на 50%. Значения IC₅₀ можно оценить по соответствующей кривой доза - ответ, например, на глаз или используя соответствующие аппроксимацию кривой или статистическое программное обеспечение. Более точно значения IC₅₀ можно определить, используя анализ нелинейной регрессии.

[49] В контексте данного описания термины «вводимый», «введение» или «вводить» могут относиться как к прямому введению субъекту одного или более соединений и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов (например, гидратов), изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров, так и фармацевтических композиций по изобретению.

[50] В контексте данного документа «алкил» может означать неразветвленную цепь или разветвленную насыщенную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Типовые насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п., и более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил и т.п.Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть неразветвленными или разветвленными. В контексте данного документа «низший алкил» означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

[51] В контексте данного документа «алкенил» может содержать неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп могут включать, но не ограничиваются этим, этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и т.п. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил по определению данного документа также может быть разветвленным или неразветвленным.

[52] В контексте данного документа «алкинил» может содержать неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь. Трвойная связь алкинильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и т.п. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

[53] Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

[54] Термин «галогеналкил» относится к алкильному радикалу по определению выше, который замещен одним или более радикалами по определению выше, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1,2-дибромэтил и т.п.

[55] Термин «кольцевые атомы», используемый в сочетании с терминами, относящимися к описанным в данном документе кольцевым системам (например, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероциклилу и гетероарилу), относится к общему числу кольцевых атомов, присутствующих в системе. Следовательно, «кольцевые атомы» не включают атомы, присутствующие в заместителе, присоединенном к кольцу. Таким образом, число «кольцевых атомов» включает все атомы, присутствующие в конденсированном кольце. Например, 2-индолильное кольцо, считается 5-членным гетероарилом, но также является гетероарилом, содержащим 9 кольцевых атомов. В другом примере пиридин считается 6-членным гетероарилом и является гетероарилом, содержащим 6 кольцевых атомов.

[56] «Циклоалкил» относится к одному насыщенному состоящему из одного углерода кольцу, содержащему 3-20 кольцевых атомов углерод (т.е. С₃-С₂₀ циклоалкил), например, 3-15 кольцевых атомов, например, 3-12 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа является моноциклической («моноциклический циклоалкил») или содержит конденсированную, мостиковую или спиро-кольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический циклоалкил»), и может быть насыщенной. «Циклоалкил» включает кольцевые системы, в которых циклоалкильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях число указанных атомов углерода также обозначает число атомов углерода в циклоалкильном кольце, содержащем точку присоединения. Примеры циклоалкильных групп включают циклогексил, циклогептил, 2-адамантил 2-(2,3-дигидро-1Н-инден) и 9-флуоренил Как указано выше, циклоалкильные кольца можно дополнительно охарактеризовать по числу кольцевых атомов. Например, циклогексильное кольцо представляет собой С₆циклоалкильное кольцо с 6 кольцевыми атомами, тогда как 2-(2,3-дигидро-1H-инден) представляет собой С₅циклоалкильное кольцо с 9 кольцевыми атомами. Также, например, 9-флуоренил представляет собой С₅циклоалкильное кольцо с 13 кольцевыми атомами, а 2-адамантил представляет собой С₆циклоалкильное кольцо с 10 кольцевыми атомами.

[57] В определенных вариантах осуществления С₃-С₁₀циклоалкил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₁₀циклоалкил имеет 3-10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₁₀циклоалкил имеет 3-12 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₇циклоалкил имеет 3-7 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₉циклоалкил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₉циклоалкил имеет 3-10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₉циклоалкил имеет 3-9 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₈циклоалкил имеет 3-8 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₈циклоалкил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₇циклоалкил имеет 3 14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₇циклоалкил имеет 3-10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₇циклоалкил имеет 3-7 кольцевых атомов.

[58] В контексте данного документа термин «циклоалкенил» может относиться к частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому, состоящему из одного углерода кольцу, содержащему 3-18 атомов углерода на кольцо и по меньшей мере одну двойную связь. «Циклоалкенил» включает кольцевые системы, в которых циклоалкенильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на циклоалкенильном кольце, и в таких случаях число указанных атомов углерода также обозначает число атомов углерода в циклоалкенильном кольце, содержащем точку присоединения. Циклоалкенильные кольца можно дополнительно охарактеризовать по числу кольцевых атомов. Примеры циклоалкенилов включают 1-циклогекс-1-енил и циклопент-1-енил.

[59] В определенных вариантах осуществления циклоалкенил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления циклоалкенил имеет 3-10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления циклоалкенил имеет 3-9 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления циклоалкенил имеет 3-7 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₁₀циклоалкенил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₁₀циклоалкенил имеет 3 10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₉циклоалкенил имеет 3-9 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₈циклоалкенил имеет 3-8 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₈циклоалкенил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₇циклоалкенил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₇циклоалкенил имеет 3-10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления С₃-С₇циклоалкенил имеет 3-7 кольцевых атомов.

[60] В контексте данного документа термин «арил» относится к одному состоящему из одного углерода кольцу или нескольким конденсированным состоящим из одного углерод кольцевым системам, в которых по меньше мере одно из колец является ароматическим. Например, в определенных вариантах осуществления арильная группа имеет 5-20 кольцевых атомов углерода, 5-14 кольцевых атомов углерода или 5-12 кольцевых атомов углерода. Арил также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), содержащие 9-20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, а другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (т.е. циклоалкил). «Арил» включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях число указанных атомов углерода также обозначает число атомов углерода в арильном кольце, содержащем точку присоединения. Примеры арильных групп включают фенил и 5-(2,3-дигидро-1Н-инден): Как указано выше, арильные кольца можно дополнительно охарактеризовать по числу кольцевых атомов. Например, фенил представляет собой C₆ арил с 6 кольцевыми атомами, тогда как 5-(2,3-дигидро-1Н-инден) представляет собой С₆ арил с 9 кольцевыми атомами.

[61] В определенных вариантах осуществления арильное кольцо представляет собой С₆ арил с 6 14 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления арильное кольцо представляет собой С₆ арил с 6-10 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления арильное кольцо представляет собой С₆ арил с 6-12 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления арильное кольцо представляет собой С₆ арил с 6 кольцевыми атомами.

[62] В контексте данного документа «гетероциклил» относится к одному насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому кольцу или системе из нескольких неароматических колец, которая имеет по меньшей мере один гетероатом в кольце (по меньшей мере один кольцевой гетероатом выбран из кислорода, азота и серы). Если не указано иное, гетероциклильная группа имеет от 5 до около 20 кольцевых атомов, например, от 5 до 15 кольцевых атомов, например, от 5 до 10 кольцевых атомов. Таким образом, этот термин включает насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца), имеющие в кольце от около 1 до 6 кольцевых атомов углерода и от около 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей их кислорода, азота и серы. Также этот термин включает насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членные кольца), имеющие в кольце от около 4 до 9 кольцевых атомов углерода и от около 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей их кислорода, азота и серы. «Гетероциклил» включает кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число указанных членов кольца также обозначает число кольцевых атомов в гетероциклическом кольце, содержащем точку присоединения. Гетероциклические кольца можно дополнительно охарактеризовать по числу кольцевых атомов. Примеры гетероциклических колец включают пиперидинил (6-членный гетероцикл с 6 кольцевыми атомами), азепанил (7-членный гетероцикл с 7 кольцевыми атомами) и 3-хромнил (6-членный гетероцикл с 10 кольцевыми атомами)

[63] В определенных вариантах осуществления 3-7-членный гетероциклил имеет 3-7 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 3-6-членный гетероциклил имеет 3-6 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 3-5-членный гетероциклил имеет 3-5 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 3-5-членный гетероциклил имеет 3-9 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 3 7-членный гетероциклил имеет 3-14 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 3-7-членный гетероциклил имеет 3-12 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 3-7-членный гетероциклил имеет 3-10 кольцевых атомов.

[64] В контексте данного документа термин «гетероарил» относится к одному ароматическому кольцу, которое имеет в кольце по меньшей мере один атом, отличный от углерода, причем этот атом выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; этот термин также включает системы из нескольких конденсированных колец, которые имеют по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо. Таким образом, этот термин включает одинарные гетероар ильные кольца из 1-6 кольцевых атомов углерода и около 1-4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей их кислорода, азота и серы. Атомы серы и азота также могут присутствовать в окисленной форме при условии, что кольцо является ароматическим. «Гетероарил» включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, причем точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца также обозначает число членов кольца в гетероарильном кольце, содержащем точку присоединения. Гетероарильные кольца можно дополнительно охарактеризовать по числу кольцевых атомов. Например, пиридин является 6-членным гетероарилом, содержащим 6 кольцевых атомов.

[65] В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членный гетероарил с 5-15 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членный гетероарил 5-10 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членный гетероарил с 5-6 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 5-6-членный гетероарил с 5-12 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 5-членный гетероарил с 5-15 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления 5-членный гетероарил имеет 5 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 5-членный гетероарил имеет 5-8 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 5-членный гетероарил имеет 5-9 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 5-членный гетероарил имеет 5-10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 5-членный гетероарил имеет 5-12 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 6-членный гетероарил с 6-15 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 6-членный гетероарил с 6-10 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо представляет собой 6-членный гетероарил с 6-14 кольцевыми атомами. В определенных вариантах осуществления 6-членный гетероарил имеет 6-13 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 6-членный гетероарил имеет 6 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 6-членный гетероарил имеет 6-9 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 6-членный гетероарил имеет 6-10 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления 6-членный гетероарил имеет 6-12 кольцевых атомов.

[66] В контексте данного документа числовые диапазоны могут включать последовательные целые числа. Например, диапазон, выраженный как «от 0 до 5», будет включать 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

[67] В контексте данного документа термин «незамещенный» может означать, что конкретная группа не несет заместителей помимо указанного фрагмента (например, если валентность насыщена водородом).

[68] В контексте данного документа термин «оксо» относится к «=O»-группе. Также в данном документе он может быть сокращен как С(О) или как С=О.

[69] Данное изобретение относится к описанным в данном документе соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам (например, гидратам), изомерам, пролекарственным препаратам и таутомерам, а также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более описанных в данном документе соединений и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры.

[70] Данное изобретение относится к описанным в данном документе соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам, гидратам, сольватам, пролекарственным препаратам, изомерам, пролекарственным препаратам или таутомерам. Подразумевается, что использование терминов «соль», «гидрат», «пролекарственный препарат», «сложный эфир» и т.п.в равной мере применимо к соли, гидрату, сольвату, пролекарственному препарату или сложному эфиру энантиомеров, изомеров, пролекарственных препаратов, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров или рацематов описанных соединений.

[71] Следует понимать, что в данное изобретение включены все изомерные формы, включая их смеси. Термин «изомер» может относиться к соединениям, которые имеют одинаковые композицию и молекулярную массу, но отличаются физическими и/или химическими свойствами. Структурная разница может проявляться в строении (геометрические или позиционные изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). В отношении стереоизомеров, соединения по изобретению могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут находиться в форме рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров. Отдельные изомеры соединений по изобретению могут, например, по существу не содержать других изомеров, или могут быть смешаны, например, в виде рацематов со всеми остальными или с другими выбранными изомерами. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в Е- или Z-конфигурации, или в цис- или трансконфигурации, или в виде смеси вышеперечисленного. Описанные аналитические результаты могут отображать данные, полученные для рацемической формы, энантиомерно чистой формы или любой формы в терминах стереохимии или строения (например, геометрические или позиционные изомеры).

[72] Соединения по изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в разных стереоизомерных формах. Термин «стереоизомеры» может относиться к группе соединений, которые имеют одинаковые число и тип атомов и имеют одинаковые связи между этими атомами, но отличаются по трехмерной структуре. Термин «стереоизомер» может относиться к любому члену этой группы соединений. Например, стереоизомер может быть энантиомером или диастереомером. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть данного изобретения.

[73] Термин «энантиомеры» может относиться к паре стереоизомеров, которые не являются совмещаемыми зеркальными отображениями друг друга. Термин «энантиомер» может относиться к одному члену этой пары стереоизомеров. Термин «рацемический» может относиться к 1:1 смеси пары энантиомеров. Каждое описанное в данном документе соединение включает все энантиомеры (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), которые соответствуют общей структуре соединения, если стереохимия не указана явным образом. Соединения могут находиться в рацемической или энантиомерно чистой форме, или любой другой форме в терминах стереохимии. Хиральные центры по данному изобретению могут иметь S- или R-конфигурацию по определению в Рекомендациях IUPAC 1974. В некоторых представленных примерах способ синтеза может давать один энантиомер или смесь энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по изобретению являются энантиомерами. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению являются (S)-энантиомерами. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению являются (+)-энантиомерами. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть (+) или (-) энантиомерами.

[74] Термин «диастереомеры» может относиться к группе стереоизомеров, которые невозможно совместить путем вращения вокруг одинарных связей. Например, диастереомерами могут считаться цис- и трансдвойные связи, эндо- и экзо-замена в бициклических кольцевых системах и соединения, содержащие несколько стереогенных центров с разными относительными конфигурациями. Термин «диастереомер» может относиться к любому члену этой группы соединений. В некоторых представленных примерах способ синтеза может давать один диастереомер или смесь диастереомеров. Данное изобретение может включать диастереомеры описанных в данном документе соединений.

[75] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению могут быть обогащены так, чтобы содержать преимущественно один энантиомер соединения, описанного в данном документе. Энантиомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере 60 мольных процентов одного энантиомера или, более предпочтительно, по меньшей мере 75, по меньшей мере 80, по меньшей мере 85, по меньшей мере 90, по меньшей мере 95, по меньшей мере 96, по меньшей мере 97, по меньшей мере 98, по меньшей мере 99, по меньшей мере 99,5 или даже 100 мольных процентов. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе композиции, обогащенные в отношении одного энантиомера, могут практически не содержать другого энантиомера, причем «практически не содержать» может обозначать, что рассматриваемое вещество составляет менее 10%, или менее 5%, или менее 4%, или менее 3%, или менее 2%, или менее 1% по сравнению с количеством другого энантиомера, например, в фармацевтической композиции или смеси соединения. Например, если фармацевтическая композиция или смесь соединения содержит 98 граммов первого энантиомера и 2 грамма второго энантиомера, говорят, что она содержит 98 мольных процентов первого энантиомера и только 2 мольных процента второго энантиомера.

[76] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению могут быть обогащены так, чтобы содержать преимущественно один диастереомер соединения, описанного в данном документе. Диастереомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере 60 мольных процентов одного диастереомера или, более предпочтительно, по меньшей мере 75, по меньшей мере 80, по меньшей мере 85, по меньшей мере 90, по меньшей мере 95, по меньшей мере 96, по меньшей мере 97, по меньшей мере 98, по меньшей мере 99, по меньшей мере 99,5 или даже 100 мольных процентов. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе композиции, обогащенные в отношении одного диастереомера, могут практически не содержать других диастереомеров, причем «практически не содержать» может обозначать, что рассматриваемое вещество составляет менее 10%, или менее 5%, или менее 4%, или менее 3%, или менее 2%, или менее 1% по сравнению с количеством других диастереомеров, например, в фармацевтической композиции или смеси соединения.

[77] Диастереомерные смеси можно разделять на отдельные диастереомеры на основании их физической или химической разницы способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделять путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь за счет реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и преобразования (например, гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также можно разделять с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки. Также некоторые из соединений по изобретению могут быть атропоизомерами или ротамерными формами и считаются частью этого изобретения.

[78] Соединения по изобретению могут существовать в ротамерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Все такие таутомерные формы предусмотрены в данном документе как часть данного изобретения. Также, например, в данное изобретение включены кето-енольные и имин-енаминные формы соединений. Также следует отметить, что описанные в данном документе сульфонимидамидилмочевины имеют таутомерные формы. Структуры были графически представлены в виде одной формы в этом документе, но следует отметить, что таутомеры могут существовать в равновесии. Например, являются таутомерами. Охвачены все таутомерные формы для каждого соединения, хотя для каждого соединения может быть представлена только одна таутомерная форма, которая может быть основной таутомерной формой или минорной таутомерной формой.

[79] Данное изобретение может включать фармацевтически приемлемые соли описанных в данном документе соединений. «Фармацевтически приемлемая соль» может быть приемлемой для применения на людях или домашних животных и может относиться к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных форм, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Типовые «фармацевтически приемлемые соли» могут включать, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соли кальция, кальцийэдетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, соли магния, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевая соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, 1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат, пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

[80] Фармацевтически приемлемые соли могут включать как соли присоединения кислот, так и соли присоединения оснований. «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» может относиться к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными и которые могут быть образованы с неорганическими кислотами, таким как, но не ограничиваясь этим, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислоты и т.п., и органическими кислотами, таким как, но не ограничиваясь этим, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, карбоновая кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидрокси этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксо-глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафтален-1,5-дисульфоновая кислота, нафтален-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавеленая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.

[81] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» может относиться к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, могут включать, но не ограничиваются этим, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Например, неорганические соли могут включать, но не ограничиваются этим, соли аммония, натрия, калия, кальция и марганца. Соли, полученные из органических нетоксичных оснований, могут включать, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперизин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п.

[82] Данное изобретение может включать цвиттерионы описанных в данном документе соединений. «Цвиттерион» может относиться к молекуле, которая имеет как положительно заряженные, так и отрицательно заряженный группы, но не имеет общего заряда, т.е. заряды + и - в молекуле сбалансированы. Например, соединения по изобретению могут содержать протонированные аминогруппы и депротонированные сульфатные группы.

[83] Соединения по изобретению могут существовать в виде сольватов. Термин «сольват» может относиться к комплексу с вариабельной стехиометрией, образованному растворенным веществом и растворителем. Такие растворители в целях изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, МеОН, EtOH и АсОН. Сольваты, в которых молекулой растворителя является вода, как правило, называют гидратами. Гидраты могут включать композиции, содержащие стехиометрическое количество воды, а также композиции, содержащие, вариабельное количество воды.

[84] Описанные в данном документе соединения дополнительно включают все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения. «Меченное изотопом» или «радиоактивно меченное» соединение может представлять собой соединение, в котором один или более атомов замещены или заменены атомом, имеющим атомную массу или атомное число, отличные от атомной массы или атомного числа, встречающихся в природе (т.е. природного происхождения). Например, в некоторых вариантах осуществления в описанных в данном документе соединениях атомы водорода замещены или заменены одним или более атомами дейтерия или трития. Определенные меченные изотопами соединения по этому изобретению, например, те, в которые включен радиоактивный изотоп, могут быть применимы в исследованиях тканевого распределения лекарственного препарата и/или субстрата. Радиоактивные изотопы трития, т.е. ³Н, и углерода 14, т.е. ¹⁴С, могут быть в особенности применимы в этих целях ввиду простоты их включения и наличия готовых средств обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий, т.е. ²Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, повышение in vivo времени полужизни или снижение необходимых дозировок, и, следовательно, может быть преимущественным в некоторых обстоятельствах. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит по меньшей мере один атом дейтерия. Например, один или более атомов водорода в соединении по данному изобретению могут быть замещены или заменены атомом дейтерия. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит два или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов дейтерия. Пригодные изотопы, которые могут быть включены в описанные в данном документе соединения, включают, но не ограничиваются этим, ²Н (также обозначаемый как D - дейтерий), ³Н (также обозначаемый как Т - тритий), ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ^l8O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I и ¹³¹I. Замещение испускающими позитроны изотопами, таким как ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть применимо в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

[85] Меченные изотопами соединения из соединений, описанных в данном документе, в общем случае можно получать, следуя процедурам, аналогичным описанным в схемах и/или в примерах в данном документе, путем замещения соответствующим меченным изотопом реагентом не меченный изотопом реагент.

Соединения

[86] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, причем заместители соответствуют описанным в данном документе (например, таким, которые описаны в связи с формулами (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5) и (I-6)).

[87] В одном аспекте предложено соединение, имеющее структуру формулы (I),

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер или таутомер, где

R¹ представляет собой (i) или (ii):

(i): R¹ представляет собой моноциклический пиразол формулы

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)OR^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; и

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO2, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

(ii): R¹ представляет собой конденсированный пиразол формулы

где (ii-a): R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3 7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два из заместителей, в случае наличия, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо; и

R^1x представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

или (ii-b): R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два из заместителей, в случае наличия, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо; и

R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(C-)R^6a, -NR^5aC(O)OR^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a,-C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)₂R^3b,-S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С₆арила и -NR^2gR^2h; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и С₆арил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два из заместителей, в случае наличия, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^21a и R^22a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; и

R^3b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^21b и R^22b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[88] В некоторых вариантах осуществления соединение отличается от соединения в таблице 1X и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров и таутомеров. В некоторых вариантах осуществления соединение по данному документу, такое как соединение формулы (I), отличается от соединения, выбранного из одного или более соединений №№1х-30х в таблице IX и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению и способы применения описанных в данном документе соединений охватывают любые соединения формулы (I), включая перечисленные в таблице 1 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры.

[89] В одном аспекте предложено соединение формулы (I) или его соль (например, фармацевтически приемлемая соль), сольват (например, гидрат), пролекарственный препарат, метаболит или производное, где R² соответствует определению в данном документе, a R¹ представляет собой моноциклический пиразол, который необязательно замещен, как описано в данном документе. В одном варианте соединение отличается от соединения, выбранного из одного или более соединений №№1х-30х в таблице 1X и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 4-пиразолил, который необязательно замещен, как описано в данном документе, при условии, что R¹ отличается от 1,3-диметилпиразол-4-ила. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 4-пиразолил, который необязательно замещен, как описано в данном документе, при условии, что соединение отличается от соединения 1х в таблице 1 и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой 3-пиразолил, который необязательно замещен, как описано в данном документе, при условии, что соединение отличается от соединения, выбранного из одного или более соединений 2х-30х в таблице 1 и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, пролекарственных препаратов и таутомеров.

[90] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰⁰ представляет собой Н, -CN, -C(O)R^3b или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил незамещен или замещен С₆арилом. В одном варианте R¹⁰⁰ представляет собой Н.

[91] В некоторых вариантах осуществления R² выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С₆арила и -NR^2gR^2h; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и С₆арил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR, -C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a,-NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; и

R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -О-С₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[92] В некоторых вариантах осуществления R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, -NR^2gR^2h, где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3 7-членный гетероциклил и 5-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a,-C(O)R^23b, P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a, -NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

X⁶ и X⁷ независимо представляют собой N или CR²ⁿ; где по меньшей мере один из X⁶ и X⁷ представляет собой N;

R^2a представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR^15a, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -P(O)R^15bR^16b, -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и С₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -P(O)R^15bR^16b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, C₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5 6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a; каждый R^2j, R^2k, R^2m и R²ⁿ независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, C₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2j, R^2k, R^2m и R²ⁿ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a; R^15a, R^16a, R^17a, R^18a, R^19a и R^20a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -О-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; и

R^15b, R^16b, R^17b и ^18b независимо в каждом случае представляют собой, Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3 7-членный гетероциклил или 5 6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -ОН, -O-С₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[93] В некоторых вариантах осуществления R^2a представляет собой Н, D, галоген, -CN,-OR^15a, С₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и С₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[94] В некоторых из этих вариантов осуществления R^2a представляет собой Н, галоген, -CN, -OR^15a, -C(O)OR^15a или С₁-С₆алкил; где С₁-С₆алкил незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -P(O)R^15bR^16b, -NR^15aR^16a, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[95] В некоторых из этих вариантов осуществления R^2a представляет собой Н, галоген, -CN,-OR^15a, -C(O)OR^15a или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила. В одном варианте R^2a представляет собой Н иди F. В другом варианте R^2a представляет собой Н. В другом варианте R^2a представляет собой F.

[96] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой выбранный из группы, состоящей из и

[97] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой В некоторых из этих вариантов осуществления X³ представляет собой CR^2c; X⁴ представляет собой CR^2d; а X⁵ представляет собой CR^2e. В одном варианте каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила и -CN. В некоторых из этих вариантов осуществления R² выбран из группы, состоящей из и

[98] В некоторых из этих вариантов осуществления X³ представляет собой CR^2c; X⁴ представляет собой CR^2d; а X⁵ представляет собой CR^2e, где:

R^2b и R^2c вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, С₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a; и

каждый R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, NR^17aS(O)₂R^18a, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых из этих вариантов осуществления R² выбран из группы, состоящей из и

[99] В некоторых из этих вариантов осуществления X³ представляет собой CR^2c; X⁴ представляет собой CR^2d; а X⁵ представляет собой CR^2e, где:

R^2b и R^2c вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, С₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, С₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a; и

R^2d представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

В некоторых из этих вариантов осуществления R² выбран из группы, состоящей из и . В некоторых из этих вариантов осуществления R² выбран из группы, состоящей из , и .

[100] В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой X³ представляет собой CR^2c; X⁴ представляет собой CR^2d; X⁵ представляет собой CR^2e; a R² выбран из группы, состоящей из , и

[101] В некоторых вариантах осуществления, где R² представляет собой , X³ представляет собой N и X⁴ представляет собой CR^2d. В некоторых из этих вариантов осуществления X⁵ представляет собой CR^2e. В некоторых из этих вариантов осуществления X⁵ представляет собой N. В некоторых из этих вариантов осуществления R² выбран из группы, состоящей из и .

[102] В одном аспекте предложено соединение формулы (I) или его соль (например, фармацевтически приемлемая соль), сольват (например, гидрат), пролекарственный препарат, метаболит или производное, где R² соответствует определению в данном документе, a R¹ представляет собой моноциклический пиразол формулы или где R^1w, R^1x и R^1y являются дискретными заместителями. В некоторых из этих вариантов осуществления R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, C₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)OR^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; а каждый из R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈алкинил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈алкинил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[103] В одном аспекте предложено соединение формулы (I) или его соль (например, фармацевтически приемлемая соль), сольват (например, гидрат), пролекарственный препарат, метаболит или производное, где R² соответствует определению в данном документе, a R¹ представляет собой конденсированный пиразол формулы или где любые R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо или R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо.

[104] В некоторых из этих вариантов осуществления R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два заместителя, при наличии, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо; и R^1x представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила. В некоторых вариантах осуществления R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a.

[105] В некоторых из этих вариантов осуществления R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями или, необязательно, два заместителя, при наличии, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо; и R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)OR^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила. В некоторых вариантах осуществления R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a.

[106] В некоторых вариантах осуществления предложено соединение формулы (I) или его соль (например, фармацевтически приемлемая соль), сольват (например, гидрат), пролекарственный препарат, метаболит или производное, где R² соответствует определению в данном документе, a R¹ выбран из группы, состоящей из

и

где R^1z представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h независимо выбран из H, D, галогена, -CN, -NO₂, -SR^11a, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

две из следующих групп, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h, при наличии, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил; где С₃-С₁₀циклоалкил и 3-7-членный гетероциклил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^13a, -C(O)R^13b, -P(O)R^13bR^14b, -S(O)₂R^13b, -S(O)R^13b, -NR^13aR^14a, -NR^13aC(O)R^14a, -NR^13aC(O)OR^14a, -NR^13aC(O)NR^14a и -NR^13aS(O)₂R^14a; или

две геминальные группы R^1a, R^1b; R^1c, R^1d’ R^1e, R^1f; R^1g и R^1h, при наличии, могут образовывать оксогруппу;

R^7a, R^8a, R^11a, R^12a, R^13a и R^14a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3 7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -О-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^7b, R^8b, R^11b, R^12b, R^13b и R^14b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5 6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -О-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[107] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-1),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a, -C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)OR^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C4-Сзциклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

где R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a; или

где R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3 7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С₆арила и -NR^2gR^2h; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и С₆арил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a, -C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a, -NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^21a, R^22a, R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^21b, R^22b, R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[108] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-2),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a, -C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a, -C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, -NR^2gR^2h, и; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆ галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a,-C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a, -NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

X⁶ и X⁷ независимо представляют собой N или CR²ⁿ; где по меньшей мере один из X⁶ и X⁷ представляет собой N;

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, -C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)OR^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

где R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a; или

где R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a;

R^2a представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR^15a, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и С₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, C₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

каждый R^2j, R^2k, R^2m и R²ⁿ независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R, C₁-С₆алкил, C₂-C₆ алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, C₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

два смежных R^2j, R^2k, R^2m и R²ⁿ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, С₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, С₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^15a, R^16a, R^17a, R^18a, R^19a, R^20a, R^21a, R^22a, R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5 6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^15b, R^17b, R^18b R^21b, R^22b, R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[109] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-3),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, D, -Cl, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a, -C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

где R^1w выбран из группы, состоящей из Н, D, -CN, C(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)R^5b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^5a, -C(O)R^5b, -P(O)R^5bR^6b, -S(O)₂R^5b,-S(O)R^5b, -NR^5aR^6a, -NR^5aC(O)R^6a, -NR^5aC(O)OR^6a, -NR^5aC(O)NR^6a, -NR^5aS(O)₂R^6a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1x и R^1y независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, NO₂,-SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₁-С₆алкил, C2-Сбалкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

где R^1w и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 3-7-членный гетероциклил; где 3-7-членный гетероциклил независимо незамещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a; или

где R^1x и R^1y вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный арил или гетероарил; где С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный арил или гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^9a, -C(O)R^9b, -P(O)R^9bR^10b, -S(O)₂R^9b, -S(O)R^9b, -NR^9aR^10a, -NR^9aC(O)R^10a, -NR^9aC(O)OR^10a, -NR^9aC(O)NR^10a и -NR^9aS(O)₂R^10a;

R^2a представляет собой H, D, галоген, -CN, OR^15a, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, -C(O)NR^15aR^16a, -C(O)OR^15a; -NR^15aR^16a, -NR^15aC(O)R^16a, -NR^15aC(O)OR^16a, -NR^15aC(O)NR^16a или -NR^15aS(O)₂R^16a, где C₁-С₆алкил и C₃-С₁₀циклоалкил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, галогена, -CN, -OR^15a, -C(O)R^15b, -NR^15aR^16a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f независимо представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^17a, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, C₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, -OR^17a, -C(O)R^17b, -P(O)R^17bR^18b, -S(O)₂R^17b, -S(O)R^17b, -NR^17aR^18a, -NR^17aC(O)R^18a, -NR^17aC(O)OR^18a, -NR^17aC(O)NR^18a, -NR^17aS(O)₂R^18a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5 6-членного гетероарила; или

два смежных R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил, где С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, D, -CN, C₁-С₆алкила, -OR^19a и NR^19aR^20a;

R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8a, R^9a, R^10a, R^15a, R^16a, R^17a, R^18a, R^19a и R^20a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^5b, R^6b, R^7b, R^8b, R^9b, R^10b, R^15b, R^17b и R^18b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(С₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[110] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-4),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a, -C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

и

R^1z представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂, -SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h независимо выбран из H, D, галогена, -CN, -NO₂,-SR^11a, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, С₁-С₆алкила, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или

две из следующих групп, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h, при наличии, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₁₀циклоалкил или 3-7-членный гетероциклил; где С₃-С₁₀циклоалкил и 3-7-членный гетероциклил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^13a, -C(O)R^13b, -P(O)R^13bR^14b, -S(O)₂R^13b, -S(O)R^13b, -NR^13aR^14a, -NR^13aC(O)R^14a, -NR^13aC(O)OR^14a, -NR^13aC(O)NR^14a и -NR^13aS(O)₂R^14a; или

две геминальные группы R^1a и R^1b; R^1c и R^1d; R^1e и R^1f; или R^1g и R^1h, при наличии, могут образовывать оксогруппу;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила, С₆арила и -NR^2gR^2h; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 5-членный гетероарил, 6-членный гетероарил и С₆арил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆ галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a,-C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a, -NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

каждый R^2g и R^2h независимо представляет собой Н, D, C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^21a, -C(O)R^21b, P(O)R^21bR^22b, -S(O)₂R^21b, -S(O)R^21b, -NR^21aR^22a, -NR^21aC(O)R^22a, -NR^21aC(O)OR^22a, -NR^21aC(O)NR^22a, -NR^21aS(O)₂R^22a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, C₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3a, R^4a, R^7a, R^8a, R^11a, R^12a, R^13a, R^14a, R^21a, R^22a, R^23a и R^24a независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R^3b, R^4b, R^7b, R^8b, R^11b, R^12b, R^13b, R^14b, R^21b, R^22b, R^23b и R^24b независимо в каждом случае представляют собой Н, D, -ОН, -O(С₁-С₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-С₆алкил), -N(С₁-С₆алкил)₂, -NHS(O)₂CH₃, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -ОН, -O-C₁-С₆алкила, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкила), -N(C₁-С₆алкила)₂, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила.

[111] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I-5),

и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, изомеры, пролекарственные препараты и таутомеры, где:

R¹⁰⁰ выбран из группы, состоящей из Н, Cl, D, -CN, -NO₂, -OR^3a,-C(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^3a, -C(O)R^3b, -P(O)R^3bR^4b, -S(O)₂R^3b, -S(O)R^3b, -NR^3aR^4a, -NR^3aC(O)R^4a, -NR^3aC(O)OR^4a, -NR^3aC(O)NR^4a, -NR^3aS(O)₂R^4a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из

и

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₁₀циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, 5-членного гетероарила, -NR^2gR^2h, и где C₁-С₆алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил и 5-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, оксо, -OR^23a, -C(O)R^23b, -P(O)R^23bR^24b, -S(O)₂R^23b, -S(O)R^23b, -NR^23aR^24a,-NR^23aC(O)R^24a, -NR^23aC(O)OR^24a, -NR^23aC(O)NR^24a, -NR^23aS(O)₂R^24a, -(СН₂)_1-4С₃-С₁₀циклоалкила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила;

X² представляет собой N или CR^2a;

X³ представляет собой N или CR^2c;

X⁴ представляет собой N или CR^2d;

X⁵ представляет собой N или CR^2e;

X⁶ и X⁷ независимо представляют собой N или CR²ⁿ, где по меньшей мере один из X⁶ и X⁷ представляет собой N;

R^1z представляет собой Н, D, галоген, -CN, -NO₂,-SR^7a, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^7a, -C(O)R^7b, -P(O)R^7bR^8b, -S(O)₂R^7b, -S(O)R^7b, -NR^7aR^8a, -NR^7aC(O)R^8a, -NR^7aC(O)OR^8a, -NR^7aC(O)NR^8a, -NR^7aS(O)₂R^8a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5 6-членного гетероарила;

каждый R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R^1g и R^1h независимо выбран из Н, D, галогена, -CN, -NO₂,-SR^11a, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила или 5-6-членного гетероарила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆арил, 3-7-членный гетероциклил и 5-6-членный гетероарил независимо незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из D, -CN, галогена, C₁-С₆алкила, -OR^11a, -C(O)R^11b, -P(O)R^11bR^12b, -S(O)₂R^11b, -S(O)R^11b, -NR^11aR^12a, -NR^11aC(O)R^12a, -NR^11aC(O)OR^12a, -NR^11aC(O)NR^12a, -NR^11aS(O)₂R^12a, С₃-С₁₀циклоалкила, С₆арила, 3-7-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила; или