ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АКТИВНОСТИ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 Российский патент 2023 года по МПК C07D231/56 C07D263/52 C07D265/12 C07D487/04 C07D498/04 C07D498/20 C07D513/04 A61K31/416 A61K31/4162 A61K31/424 A61K31/429 A61P1/00 A61P5/00 A61P11/00 A61P13/00 

[0001] Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США №62/449,431, поданной 23 января 2017 г., и предварительной заявке США №62/492,813, поданной 1 мая 2017 г., содержание которых включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

Область техники

[0002] Данное изобретение относится к новым соединениям сульфонилмочевины и сульфонилтиомочевины и родственным соединениям и их применению для лечения заболевания или состояния, чувствительного к модуляции цитокинов, таких как IL-1β и IL-18, модуляции NLRP3 или ингибированию активации NLRP3 или связанных с ним компонентов воспалительного процесса.

Уровень техники

[0003] Семейство NOD-подобных рецепторов (NLR), пириновый домен, содержащий белок 3 (NLRP3), является компонентом воспалительного процесса, и его аберрантная активация является патогенной при наследственных заболеваниях, таких как криопирин-связанные периодические синдромы (CAPS), и при сложных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, диабет 2 типа, болезнь Альцгеймера и атеросклероз.

[0004] NLRP3 является внутриклеточным рецепторным белком, который воспринимает определенные воспалительные сигналы. После активации NLRP3 связывается с апоптоз-ассоциированным speck-подобным белком, содержащим домен активации и рекрутирования каспазы (ASC). Комплекс NLRP3-ASC затем полимеризуется с образованием большого агрегата, известного как ASC-speck. Полимеризованный NLRP3-ASC, в свою очередь, взаимодействует с цистеинпротеазой каспазой-1, образуя комплекс, называемый инфламмасомой. Это приводит к активации каспазы-1, которая расщепляет провоспалительные цитокины IL-1β и IL-18 до их активных форм и опосредует тип гибели воспалительных клеток, известный как пироптоз. ASC-speck также может рекрутировать и активировать каспазу-8, которая может приводить в действие про-IL-1β и npo-IL-18 и запускать апоптотическую гибель клеток.

[0005] Каспаза-1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм, которые выделяются из клетки. Активная каспаза-1 также расщепляет газдермин-D, чтобы вызвать пироптоз. Благодаря контролю пироптотического пути гибели клеток каспаза-1 также обеспечивает высвобождение молекул алармина, таких как IL-33 и белок группы 1 с высокой подвижностью (HMGB1). Каспаза-1 также расщепляет внутриклеточный IL-1R2, что приводит к его деградации и позволяет высвобождать IL-1α. В клетках человека каспаза-1 также может контролировать процессинг и секрецию IL-37. Ряд других субстратов каспазы-1, таких как компоненты пути цитоскелета и гликолиза, могут способствовать каспаза-1-зависимому воспалению.

[0006] NLRP3-зависимые пятнышки ASC высвобождаются во внеклеточную среду, где они могут активировать каспазу-1, индуцировать процессинг субстратов каспазы-1 и передавать воспаление.

[0007] Активные цитокины, полученные в результате активации инфламмасом NLRP3, являются важными факторами воспаления и взаимодействуют с другими цитокиновыми путями для формирования иммунного ответа на инфекцию и повреждение. Например, передача сигналов IL-1β индуцирует секрецию провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF. IL-1β и IL-18 взаимодействуют с IL-23, вызывая продуцирование IL-17 клетками CD4 Th17 с памятью и γδ Т-клетками в отсутствие взаимодействия с Т-клеточными рецепторами. IL-18 и IL-12 также синергизируют, чтобы индуцировать выработку IFN-γ из Т-клеток памяти и NK-клеток, вызывая Th1-ответ.

[0008] Другие внутриклеточные рецепторы распознавания образов (PRR) также способны образовывать инфламмасомы. К ним относятся другие члены семейства NLR, такие как NLRP1 и NLRC4, а также PRR не-NLR, такие как сенсоры двухцепочечной ДНК (dsDNA), отсутствующие в меланоме 2 (AIM2) и интерферон, гамма-индуцибельный белок 16 (IFI16). NLRP3-зависимая обработка IL-1β также может быть активирована косвенным, неканоническим путем, расположенным ниже каспазы-11.

[0009] Унаследованные заболевания CAPS, синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный простудный ауто-воспалительный синдром и мультисистемное воспалительное заболевание у новорожденных вызваны мутациями прироста функции в NLRP3, что определяет NLRP3 как критический компонент воспалительного процесса. NLRP3 также участвует в патогенезе ряда сложных заболеваний, в том числе метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра.

[0010] Роль NLRP3 проявляется в заболеваниях центральной нервной системы, и было показано, что заболевания легких влияют на NLRP3. Кроме того, NLRP3 играет роль в развитии заболеваний печени, почек и старения. Многие из этих ассоциаций были определены с использованием мышей с конститутивной активацией NLRP3, но также есть понимание специфической активации NLRP3 при этих заболеваниях. При диабете 2 типа отложение островкового амилоидного полипептида в поджелудочной железе активирует передачу сигналов NLRP3 и IL-1β, что приводит к гибели клеток и воспалению.

[0011] Существует необходимость в обеспечении соединений с улучшенными фармакологическими и/или физиологическими, и/или физико-химическими свойствами, и/или такими, которые обеспечивают полезную альтернативу известным соединениям.

Сущность изобретения

[0012] В данном изобретении предложены соединения, которые эффективны в ингибировании инфламмасомы, такой как NLRP3 инфламмасома. Соединения также эффективны для модулирования интерлейкинов. Описанные соединения имеют желательные молекулярные массы, физико-химические свойства и липофильность, которые являются характеристиками, которые помогают достигать терапевтической эффективности и уменьшать ответственность за непреднамеренные побочные эффекты.

[0013] В данном изобретении предложены соединения формулы I:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR⁵ или N;

А¹ представляет собой NR⁵, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR⁵, C(R⁵)₂, N, NR⁵, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR⁵;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R⁵ независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

два геминальных R⁵ могут образовывать оксогруппу;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR⁵, О, S или S(O)₂.

[0014] В данном изобретении предложены соединения формулы Ia:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой ;

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С_з-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R^5b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[0015] В данном изобретении предложены соединения формулы Ib:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или C₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом,-ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[0016] В данном изобретении предложены соединения формулы Ic:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-CH₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)²- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂,

-NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или C₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-С₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[0017] В данном изобретении предложены соединения формулы Id:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

R³ и R⁴ представляют собой H;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₁алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[0018] В данном изобретении предложены соединения формулы Ie:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

каждый R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a2, О, S или S(O)₂.

[0019] В данном изобретении предложены соединения формулы If:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a2, О, S или S(O)₂.

[0020] В данном изобретении предложены соединения формулы Ig:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -C(O)R⁶,

-S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -С(O)NR⁶, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -S(O)₂-R⁶; -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a2, О, S или S(O)₂

[0021] В данном изобретении предложены соединения формулы Ih:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N;

каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, -ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, С1-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂, -SR⁶, OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)2R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH₂ -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)2R⁶;

причем по меньшей мере R^5a2 представляет собой -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)2R⁶;

R^5b1 представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или

-N(С₁-С₆алкилом)₂; или

два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a2, О, S или S(O)₂.

[0022] В данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент.

[0023] В данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[0024] В данном изобретении предложено соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры или фармацевтическая композиция по данному изобретению для применения при лечении или профилактике заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[0025] В данном изобретении предложено применение соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[0026] В данном изобретении предложены применение соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров, в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния.

[0027] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[0028] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации NLRP3 инфламмасомы.

[0029] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы, печени, легкого, кожи, сердечно-сосудистой системы, почечной системы, желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, эндокринной системы, центральной нервной системы, или представляет собой рак или другие злокачественные новообразования, или вызвано или связано с патогенным микроорганизмом.

[0030] В данном изобретении предложены способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей.

[0031] Биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0032] На Фиг. 1 изображено ингибирование продуцирования IL-1β в мононуклеоцитах периферической крови (РВМС) в результате обработки соединением 1, соединением 2 или соединением 3.

[0033] На Фиг. 2 изображено ингибирование продуцирования IL-1β и IL-18, но не продуцирования TNFα в клетках Купфера (КС) в результате обработки соединением 1, соединением 4 или соединением 5.

[0034] На Фиг. 3 изображена модуляция IL-1β в испытуемой модели LPS и АТР соединением 1 и соединением 2.

[0035] На Фиг. 4 изображена модуляция TNFα в испытуемой модели LPS и АТР соединением 1 и соединением 2.

[0036] На Фиг. 5 изображена модуляция IL-1β в испытуемой модели LPS и АТР соединением 3.

[0037] На Фиг. 6 изображено ингибирование активации каспазы 1 (превращение прокаспазы 1 в активную каспазу 1) в результате обработки соединением 1, соединением 4 или соединением 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0038] Используемые выше и во всем данном описании, следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения. Если термин отсутствует, значение определяет общепринятый термин, известный специалисту в данной области техники.

[0039] В контексте данного документа термины «включающий», «состоящий из» и «содержащий» используются в их открытом, неограничивающем смысле.

[0040] Формы единственного числа используются в данном описании для обозначения одного или более чем одного (то есть по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

[0041] Термин «и/или» используется в данном описании для обозначения «и» или «или», если не указано иное.

[0042] Чтобы дать более краткое описание, для некоторых количественных выражений, приведенных в данном документе, не дана количественная оценка термином «около». Понятно, что независимо от того, используется ли термин «около» явно или нет, каждая величина, приведенная в данном документе, предназначена для обозначения фактического заданного значения, а также для ссылки на приближение к такому заданному значению, которое было бы разумно выведено на основе знаний среднего специалиста в данной области техники, включая эквиваленты и приближения из-за экспериментальных условий и/или условий измерения для такого заданного значения. Всякий раз, когда выход указан в процентах, такой выход относится к массе объекта, для которого приведен выход по отношению к максимальному количеству того же объекта, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, которые приведены в процентах, относятся к массовым соотношениям, если не указано иное.

[0043] «Пациентом» является млекопитающее, например человек, мышь, крыса, морская свинка, собака, кошка, лошадь, корова, свинья или примат, не являющийся человеком, такой как обезьяна, шимпанзе, павиан или макак-резус. «Пациент» включает в себя как человека, так и животных.

[0044] Термин «ингибитор» относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, фермент или гормон, который блокирует или иным образом препятствует определенной биологической активности.

[0045] Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» при использовании в сочетании с соединением относятся к достаточному количеству соединения для обеспечения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение интенсивности и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любого другого желательного изменения биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, описанное в данном документе, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее «эффективное количество» в любом отдельном случае может быть определено средним специалистом в данной области с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение «эффективное количество» обычно относится к количеству, для которого активное вещество оказывает терапевтическое действие. В данном случае активное вещество является ингибитором инфламмасомы.

[0046] В контексте данного документа термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и предназначены для обозначения отсрочки развития заболеваний, предотвращения развития заболеваний и/или уменьшения выраженности таких симптомов, которые будут или, как ожидается, будут развиваться., Таким образом, данные термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, улучшение состояния или предотвращение основных причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, остановку развития расстройства или заболевания, ослабление расстройства или заболевания, вызывающее регрессию заболевания, ослабление состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение или ослабление симптомов заболевания или расстройства.

[0047] Термин «расстройство» используется в данном описании для обозначения и используется взаимозаменяемо с терминами заболевание, состояние или болезнь, если не указано иное.

[0048] Под терминами «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» подразумевается материал, который не является биологически или иным образом нежелательным - материал можно вводить индивидууму, не вызывая каких-либо по существу нежелательных биологических эффектов или без взаимодействия вредным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

[0049] Термин «носитель», используемый в данном описании, охватывает носители, эксципиенты и разбавители и означает материал, композицию или несущую среду, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке фармацевтического агента от одного органа или части тела к другому органу или части тела субъекта. Эксципиенты следует выбирать исходя из совместимости и свойств профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Иллюстративные примеры материалов носителей включают, например, связующие, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие агенты, разбавители, высушенные распылением дисперсии и тому подобное.

[0050] Термин «фармацевтически совместимые материалы носителя» может включать, например, акацию, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, натрий стеароиллактилат, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, предварительно желатинизированный крахмал и тому подобное. См., например, Hoover, John Е., Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Истон, Пенсильвания 1975.

[0051] В контексте данного документа термин «субъект» охватывает млекопитающих и не млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и видов обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и тому подобное. В одном варианте реализации изобретения по данному изобретению млекопитающее представляет собой человека.

[0052] Данное описание также включает «пролекарства» соединений. Термин «пролекарство» означает соединение, которое превращается in vivo метаболическими средствами (например, путем гидролиза) в описанное соединение или активный компонент. Пролекарства могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Данные методики обычно модифицируют подходящие функциональные группы, например гидрокси, амино, карбокси и т.д., группы в данном соединении. Однако из этих модифицированных функциональных групп регенирируют исходные функциональные группы обычными манипуляциями или in vivo. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры (например, ацетатные, формиатные и бензоатные производные), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) функциональных гидрокси или аминогрупп в соединениях по данному изобретению, амиды (например, трифторацетиламино, ацетиламино и тому подобное) и тому подобное. Поскольку известно, что пролекарства усиливают многочисленные желательные качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, производство, транспорт, фармакодинамика и т.д.), соединения по данному изобретению могут быть доставлены в форме пролекарства. Пролекарства, например, могут быть биодоступными при пероральном введении, даже если исходное лекарство не является таковым. Таким образом, данное описание предназначено для охвата пролекарств заявляемых в настоящее время соединений, их способов доставки и композиций, содержащих их. Вообще говоря, пролекарства являются производными лекарств как таковых, которые после введения подвергаются превращению или метаболизму в физиологически активные виды. Превращение может быть самопроизвольным, таким как гидролиз в физиологической среде, или может быть катализировано ферментом. Пролекарства включают соединения, которые можно окислять, восстанавливать, аминировать, дезаминировать, гидроксилировать, дегидроксилировать, гидролизировать, этерифицировать, алкилировать, дезалкилировать, ацилировать, дезацилировать, фосфорилировать и/или дефосфорилировать для получения активного соединения.

[0053] Термин "IC₅₀", используемый в данном документе, термин относится к концентрациям, при которых измеряемая активность, фенотип или ответ, например рост или пролиферация клеток, таких как опухолевые клетки, ингибируется на 50%. Значения IC₅₀ могут быть оценены из подходящей кривой доза-эффект, например, визуально или с использованием подходящей кривой или статистического программного обеспечения. Более конкретно, значения IC₅₀ может быть определен с помощью нелинейного регрессионного анализа.

[0054] Термины «введенный», «введение» или «ввод», используемые в данном описании, относятся либо к непосредственному введению описанного соединения, либо фармацевтически приемлемой соли описанного соединения или композиции субъекту, либо к введению производного пролекарства или аналога соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения или композиции субъекту, которое может образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта, включая животное, нуждающееся в лечении, путем введения такого индивидуума в контакт с или иного воздействия такого индивидуума, такого соединения.

[0055] В контексте данного документа, «алкил» означает насыщенную цепь с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 10 атомов углерода. Типичные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и тому подобное, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть прямыми или разветвленными. В контексте данного документа, "низший алкил" означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

[0056] В контексте данного документа, «алкенил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкенильная» группа содержит по меньшей мере одну двойную связь. Двойная связь алкенильной группы может быть неконъюгированной или сопряженной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкенил, как определено в данном документе, также может быть разветвленным или прямым.

[0057] В контексте данного документа, «алкинил» включает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 2-12 атомов углерода. «Алкинильная» группа содержит по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь алкинильной группы может быть неконъюгированной или конъюгированной с другой ненасыщенной группой. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.

[0058] Термин «гидроксил» или «гидрокси» означает группу ОН;

[0059] Используемый в данном документе термин «алкокси» относится к прямолинейной или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащей 1-12 атомов углерода, содержащей концевой «О» в цепи, то есть -О (алкил). Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси или пентоксигруппы.

[0060] Следует также отметить, что любой углерод, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах в данном документе, как предполагается, имеют достаточное количество атомов водорода, чтобы насытить валентности.

[0061] В контексте данного документа, ссылки на водород также могут относиться к замещению дейтерием, если это необходимо. Используемый в данном документе термин «дейтерий» означает стабильный изотоп водорода, имеющий нечетное число протонов и нейтронов.

[0062] Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.

[0063] Используемый в данном документе, термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено в данном документе, которая замещена одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т.д.

[0064] Используемый в данном документе термин «галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, определенной в данном описании, которая замещена одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т.д.

[0065] Используемый в данном документе термин «циано» означает заместитель, имеющий атом углерода, связанный с атомом азота тройной связью, т.е.

[0066] Используемый в данном документе термин «амино» означает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота. Конкретно, NH₂, -NH(алкил) или алкиламино, -N(алкил)₂ или диалкиламино, амид, карбоксамид, мочевина и сульфамидные заместители включены в термин «амино».

[0067] Если специально не определено иное, термин «арил» относится к циклическим ароматическим углеводородным группам, которые имеют от 1 до 3 ароматических колец, включая моноциклические или бициклические группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. Если ароматические кольца арильной группы содержат два ароматических кольца (бициклические и т.д.), они могут быть соединены в одной точке (например, бифенил) или конденсированы (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Кроме того, если они содержат два конденсированных кольца, арильные группы, определенные в данном описании, могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом. Иллюстративные примеры кольцевых систем данных арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, антраценил, феналенил, фенантренил, инданил, инденил, тетрагидронафталинил, тетрагидробензоаннуленил и тому подобное.

[0068] Если специально не определено иное, «гетероарил» означает одновалентный моноциклический или полициклический ароматический радикал с 5-18 кольцевыми атомами или полициклический ароматический радикал, содержащий один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из N, О или S, остальные атомы кольца представляют собой С. Гетероарил, как определено в данном описании, также означает бициклическую гетероароматическую группу, в которой гетероатом выбирают из N, О или S. Ароматический радикал независимо необязательно замещен одним или более заместителями, описанными в данном документе. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензотиофен, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индол ил, тиофен-2-ил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2-b] пиразол ил, фуро[2,3-с]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индазолил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирроло[3,2-с]пиридинил, пиразоло[3,4-с]пиридинил, бензоимидазолил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[2,3-b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6-нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3-b][1,6]нафтиринил, тиено[2,3-b]пиразинил, хиназолинил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, изоиндолил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[3,4-b]пиридинил, пирроло[3,2-b]пиридинил, имидазо[5,4-b]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидинил, 3,4-дигидро-2Н-1λ²-пирроло[2,1-b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин-2-он, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 1H-пиридо[3,4-b][1,4]тиазинил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3-b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5-нафтиридинил, фуро[3,2-b] пиридин, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, бензо [с] [1,2,5] тиадиазолил, бензо[с][1,2,5]оксадиазол, 1,3-дигидро-2Н-бензо[d]имидазол-2-он, 3,4-дигидро-2Н-пиразоло[1,5-b][1,2]оксазинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, тиазоло[5,4-d]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3-b]пирролил, 3Н-индолил и их производные. Кроме того, когда содержит два конденсированных кольца, гетероарильные группы, определенные в данном документе, могут иметь ненасыщенное или частично насыщенное кольцо, конденсированное с полностью насыщенным кольцом.

[0069] В контексте данного документа, термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 18 атомов углерода на кольцо. циклоалкильное кольцо или карбоцикл могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2,2,2]октанил, бицикло[2,2,2]октенил, декагидронафталинил, октагидро-1Н-инденил, циклопентенил, циклогексенил, циклогекса-1,4-диенил, циклогекса-1,3-диенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталинил, октагидропенталенил, За, 4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-инденил, 1,2,3,3а-тетрагидропенталенил, бицикло[3,1,0]гексанил, бицикло[2,1,0]пентанил, спиро[3,3]гептанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[2,2,1]гепт-2-енил, бицикло[2,2,2]октанил, 6-метилбицикло[3,1,1]гептанил, 2,6,6-триметилбицикло[3,1,1]гептанил и его производные.

[0070] В контексте данного документа, термин «циклоалкенил» относится к частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 18 атомов углерода на кольцо, и содержит по меньшей мере одну двойную связь. циклоалкенильное кольцо может быть необязательно замещено одним или более заместителями, например от 1 до 5 заместителями, в любой точке присоединения. Заместители могут сами быть необязательно замещенными.

[0071] В контексте данного документа, термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной и неароматической моноциклической или конденсированной или спиро, полициклической, кольцевой структуре из 4-18 атомов углерода, содержащей углерод и гетероатомы, взятые из кислорода, азота или серы и причем делокализованные л-электроны (ароматичность) не распределены между кольцевым углеродом или гетероатомами. Гетероциклоалкильная или гетероциклильная кольцевая структура может быть замещена одним или более заместителями. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Примеры гетероциклоалкильных или гетероциклильных колец включают, но не ограничиваются ими, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолфинил-в-диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил, гомотропанил, дигидротиофен-2(3Н)-онил, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, имидазолидин-2-он, пирролидин-2-он, дигидрофуран-2(3Н)-он, 1,3-диоксолан-2-он, изотиазолидин-1,1-диоксид, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидрооксазолил, оксиранил, пиразолидинил, 4Н-1,4-тиазинил, тиоморфолинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиразинил, 1,3-оксазинан-2-он, тетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид, 7-оксабицикло[2,2,1]гептанил, 1,2-тиазепан-1,1-диоксид, октагидро-2Н-хинолизинил, 1,3-диазабицикло[2,2,2]октанил, 2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксин, 3-азабицикло[3,2,1]октанил, 8-азаспиро[4,5]декан, 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октанил, 2-азабицикло[2,2,1]гептан, 2,8-диазаспиро[5,5]ундеканил, 2-азаспиро[5,5]ундеканил, 3-азаспиро[5,5]ундеканил, декагидроизохинолинил, 1-окса-8-азаспиро[4,5]деканил, 8-азабицикло[3,2,1]октанил, 1,4'-бипиперидинил, азепанил, 8-окса-3-азабицикло [3,2,1]октанил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридинил, 1,4-диазепанил, феноксатиинил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо[b][1,4] диоксинил, 4-(пиперидин-4-ил)морфолинил, 3-азаспиро[5,5]ундеканил, декагидрохинолинил, пиперазин-2-он, 1-(пирролидин-2-илметил)пирролидинил, 1,3'-бипирролидинил и 6,7,8,9-тетрагидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепинил.

[0072] Числовые диапазоны, используемые в данном документе, предназначены для включения последовательных целых чисел. Например, диапазон, выраженный как «от 0 до 5», будет включать 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

[0073] В контексте данного документа, термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеет один или более подходящих заместителей, причем заместители могут соединяться с указанной группой или фрагментом в одном или более положениях. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может указывать на то, что циклоалкил соединяется с одним атомом арила с помощью связи или путем слияния с арилом и имеет два или более общих атомов.

[0074] В контексте данного документа, термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей.

[0075] Подразумевается, что термин "необязательно замещенный" означает, что данный химический фрагмент (например, алкильная группа) может (но не обязан) связывать другие заместители (например, гетероатомы). Например, алкильная группа, которая является необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (то есть чистый углеводород). Альтернативно, одна и та же необязательно замещенная алкильная группа может иметь заместители, отличные от водорода. Например, в любой точке цепи он может быть связан с атомом галогена, гидроксигруппой или любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент может содержать другие функциональные группы, но не обязательно имеет какие-либо дополнительные функциональные группы. Подходящие заместители, используемые при необязательном замещении описанных групп, включают, без ограничения, оксо, -галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -OC₁-C₆ алкенил, -OC₁-C₆ алкинил, -C₁-C₆ алкенил, -C₁-C₆ алкинил, -ОН, CN (циано), -CH₂CN, -ОР(O)(ОН)₂, -С(O)ОН, -OC(O)C₁-C₆ алкил, -C(O)C₁-C₆ алкил, -С(О)-С₀-С₆ алкиленил-циклоалкил, -С(O)-С₀-С₆ алкиленил-гетероциклоалкил, -С(O)-С₀-С₆ алкиленил-арил, -С(O)-С₀-С₆ алкиленил-гетероарил, -ОС(O)ОС₁-С₆ алкил, NH₂, NH(C₁-C₆ алкил), Н(С₁-С₆алкил)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил), -C(O)N(C₁-C₆ алкил)₂, -C(O)NH циклоалкил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)цикло алкил, -С(O)NHгетероциклоалкил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)гетероциклоалкил, -С(O)NHарил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)арил, -С(O)NHгетероарил, -C(O)N(C₁-C₆ алкил)гетероарил, -S(O)₂-C₁-C₆ алкил, -S(O)₂-C₁-C₆ галогеналкил, -S(O)₂-циклоалкил, -S(O)₂-гетероциклоалкил, -S(O)₂- арил, -S(O)₂-гетероарил -С₀-С₆ алкиленил-S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHC₁-C₆ алкил, -S(O)₂N(C₁-C₆ алкил)₂, -S(O)₂NHциклоалкил, -S(O)₂NHгетepoциклоалкил, -S(O)₂NHарил, -S(O)₂NHгетероарил, -NHS(O)₂C₁-C₆ алкил, -N(С₁-С₆алкил)S(O)₂(С₁-С₆ алкил), -NHS(O)₂арил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂ арил, -NHS(O)₂ гетероарил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂ гетероарил, -NHS(O)₂ циклоалкил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂ циклоалкил, -NHS(О)₂ гетероциклоалкил, -N(C₁-C₆ алкил)S(O)₂ гетероциклоалкил, -N(C₁-С₆ алкил)S(O)₂ арил, -С₀-С₆ алкиленил-арил, -С₀-С₆ алкиленил-гетероарил, -С₀-С₆ алкиленил-циклоалкил, -С₀-С₆ алкиленил-гетероциклоалкил, -О-арил, -NH-арил N(C₁-C₆ алкил)арил. Заместители могут сами быть необязательно замещенными. Когда показан многофункциональный фрагмент, точка присоединения к ядру обозначена линией, например, (циклоалкилокси)алкил- означает, что алкил является точкой присоединения к ядру, в то время как циклоалкил присоединен к алкил через оксигруппу. «Необязательно замещенный» также относится к «замещенному» или «незамещенному» в значениях, описанных выше.

[0076] Используемый в данном документе термин «окса» относится к группе «-О-».

[0077] Используемый в данном документе термин «оксо» относится к группе «=О».

[0078] Термин «сольват» относится к комплексу переменной стехиометрии, образованному растворенным веществом и растворителем. Такие растворители для целей данного описания могут не мешать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются ими, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Сольваты, в которых вода является молекулой растворителя, обычно называют гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие переменные количества воды.

[0079] Термин «соль(и)», как он использован в данном документе, обозначает кислые соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы содержит как основной фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но не ограничиваясь этим, карбоновая кислота, цвиттерионы («внутренние соли») могут быть образованными и включены в термин «соль(и)», используемый в данном документе. Фармацевтически приемлемые (то есть нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются пригодными. Соли соединений формулы могут быть получены, например, путем введения в реакцию соединения формулы с количеством кислоты или основания, такого как эквивалентное количество, в среде, в которой осаждается соль или в водной среде, с последующей лиофилизацией.

[0080] В другом варианте реализации данного изобретения соединения формулы (I) представляют собой энантиомеры. В некоторых вариантах реализации изобретения соединения представляют собой (S)-энантиомер. В других вариантах реализации изобретения соединения представляют собой (R)-энантиомер. В еще одних вариантах реализации изобретения соединения формулы (I) могут представлять собой (+) или (-) энантиомеры.

[0081] Следует понимать, что все изомерные формы включены в данное описание, включая их смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь конфигурацию Е или Z. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Подразумевается также, что включены все таутомерные формы.

[0082] Соединения различных формул и их соли, сольваты, сложные эфиры и их пролекарства могут существовать в их таутомерной форме (например, в виде амида или иминоэфира). Все такие таутомерные формы рассматриваются в данном документе как часть данного описания.

[0083] Соединения различных формул могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в разных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений различных формул, а также их смесей, включая рацемические смеси, составляют часть данного изобретения. Кроме того, данное описание охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение различных формул включает двойную связь или конденсированное кольцо, в объем данного изобретения включены как цис-, так и транс-формы, а также смеси. Каждое описанное в данном документе соединение включает все энантиомеры, которые соответствуют общей структуре соединения. Соединения могут быть в рацемической или энантиомерно чистой форме или в любой другой форме с точки зрения стереохимии. Результаты анализа могут отражать данные, собранные для рацемической формы, энантиомерно чистой формы или любой другой формы с точки зрения стереохимии.

[0084] Диастереомерные смеси могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем введения в реакцию с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и превращением (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров, в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений различных формул могут быть атропоизомерами (например, замещенными биарилами) и рассматриваются как часть данного описания. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием колонки хиральной ВЭЖХ.

[0085] Также возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем данного изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в данное описание.

[0086] Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) соединений по данному изобретению (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как те, которые могут существовать благодаря наличию асимметричных атомов углерода при различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, рассматриваются в объеме данного изобретения, как и позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение различных формул включает в себя двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси включены в объем данного изобретения. Также, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в данное описание.) Индивидуальные стереоизомеры соединений по данному изобретению могут, например, по существу не содержать других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры по данному изобретению могут иметь конфигурацию S или R, как определено рекомендациями R⁷PAC 1974.

[0087] Данное описание также охватывает изотопно-меченные соединения по данному изобретению, которые идентичны тем, которые перечислены здесь, но за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н (или D), ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно.

[0088] Некоторые изотопно-меченные соединения различных формул (например, те, которые помечены ³Н и ¹⁴С) пригодны в анализах распределения соединений и/или субстрата в ткани. Особенно предпочтительны изотопы трития (то есть ³Н) и углерод-14 (то есть ¹⁴С) из-за их простоты получения и обнаружения. Дополнительно, замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. ²Н) может обеспечивать определенное терапевтическое преимущество в результате более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полужизни in vivo или снижения необходимых доз), и, следовательно, в некоторых ситуациях может быть предпочтительным. Изотопно-меченные соединения различных формул обычно можно получить, следуя методам, аналогичным тем, которые описаны на схемах и/или в приведенных ниже примерах, заменяя подходящим изотопно-меченным реагентом немеченный изотопами реагент.

[0089] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения содержат в себя по меньшей мере один атом дейтерия. Например, в соединении по данному изобретению один или более атомов водорода могут быть заменены или замещены дейтерием. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит два или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах реализации изобретения соединение содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов дейтерия.

[0090] Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем данного изобретения. Подразумевается, что ссылка на соединение формулы в данном документе включает ссылку на его соли, если не указано иное.

[0091] В данном описании предложены соединения, описанные в данном документе, и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, их изомеры или таутомеры и фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры или таутомеры.

[0092] В данном описании ссылка на формулу (1b) включает ссылку на формулу (1b)-1 и аналогично для формулы (Ic), (Id) и (Ig). В данном описании ссылка, например, на формулу 1b-1g включает ссылку на формулу (1b)-1, (Ic)-1, (Id)-1, (1g)-1 и (Ih)-1

Соединения

[0093] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (I),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[0094] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ia),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[0095] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ib),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[0096] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ib), которое представляет собой формулу (Ib)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[0097] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ic),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[0098] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ic), которое представляет собой формулу (Ic)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂,

-NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[0099] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Id),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[00100] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Id), которое представляет собой формулу (Id)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,,

где:

X¹ представляет собой О, S,

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R₂ представляет собой

R³ и R⁴ представляют собой H;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂,

-NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или C₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -О-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[00101] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ie),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[00102] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (If),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше.

[00103] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ig),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше. Соединения формулы (If) не содержат основной аминогруппы в заместителе R¹. Фрагмент сульфонилмочевины в соединениях формулы (1g) отображают значения pka для этих соединений в диапазоне 5,2-6,2, характеризуя их как слабые органические кислоты. Соединения данной структуры могут демонстрировать низкие объемы распределения in vivo и могут проявлять высокое связывание с белками плазмы.

[00104] В конкретных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ig), которое представляет собой формулу (Ig)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂ -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), N(С₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из H, D, галогена, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, C₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или

-СН₂-С₃-С₈циклоалкила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NS(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f, которые являются геминальными, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-S(O)₂-R⁶; -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NS(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, С₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О.

[00105] В данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ih),

и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где X¹, R¹, R², R³ и R⁴ находятся в соответствии с описанными выше. Соединения формулы (Ih) содержат основную аминогруппу. Можно ожидать, что включение основной аминогруппы в соединение формулы (Ih), которое также имеет кислотный фрагмент сульфонилмочевины, существует в виде цвиттериона, имеющего результирующий нулевой заряд. Цвиттер-ионные соединения могут иметь другие физико-химические свойства, чем слабые органические кислоты. Примечательно, что могут быть увеличены объемы распределения in vivo, а также снижено связывание с белками плазмы. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ih, один или два R^5a2 представляют собой -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂, и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ih один R^5a2 представляет собой -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂, и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00106] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено соединение, имеющее структуру формулы (Ih), которое представляет собой формулу (Ih)-1:

и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры или таутомеры,

где:

X¹ представляет собой О или S;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b1;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂ -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из H, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкила и гетероциклила, содержащего N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶;

R^5b1 представляет собой H, D, галоген, -CN,-OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN,

-OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или

-N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О.

[00107] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, где R¹ представляет собой илизатем по меньшей мере один А² представляет собой N, NR⁵, О, S или S(O)₂. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, где R¹ представляет собой или затем по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[00108] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, X¹ представляет собой О. В определенных вариантах реализации изобретения X¹ представляет собой S. В определенных вариантах реализации изобретения X¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения X¹ представляет собой

[00109] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации R² представляет собой В конкретных вариантах реализации R² представляет собой

[00110] В определенных вариантах реализации формулы, описанной в данном документе, R² представляет

[00111] В определенных вариантах реализации изобретения формулы I R⁵ представляет собой Н, D, галоген, CN, OR⁶ или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения, R⁵ представляет собой Н, галоген или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R⁵ представляет собой метил.

[00112] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id R^5b представляет собой Н, D, галоген, CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н, галоген или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b представляет собой метил.

[00113] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id R² представляет собойВ определенных вариантах реализации изобретения n равен нулю, одному или двум.

[00114] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I каждый R⁵ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, -NO₂, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00115] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id каждый R^5b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, -NO₂, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00116] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id, R² представляет собой

[00117] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе R² выбирают из группы, состоящей из ,,,и. В определенных вариантах реализации изобретения, где R² выбирают из группы, состоящей из,и .

В конкретных вариантах реализации R² представляет собой .

[00118] В определенных вариантах реализации изобретения формул Ie-Ih, R² представляет собой где по меньшей мереодин из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 представляет собой C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, причем C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 представляет собой C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил, где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены галогеном.

[00119] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой C₁-С₆ алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой C₁-С₃ алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой метил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкенил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкинил. В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃, каждый m независимо равен целому числу от одного до 4.

[00120] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из

[00121] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00122] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой ,, или

[00123] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой , , или

[00124] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой ,,или .

[00125] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00126] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00127] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собойВ конкретных вариантах реализации R¹ представляет собойВ некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой.

[00128] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо. В определенных вариантах реализации изобретения от одной до двух представляют собой двойные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом ненасыщенное кольцо.

[00129] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I А представляет собой CR⁵. В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id А представляет собой CR^5a. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А представляет собой N.

[00130] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I А¹ представляет собой NR⁵. В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id А¹ представляет собой NR^5a. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А¹ представляет собой О. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А¹ представляет собой S. В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, А¹ представляет собой С(О).

[00131] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, каждый А² независимо представляет собой СН₂ или О. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² представляет собой CH₂.

[00132] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, один А представляет собой CR⁵ и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R⁵)₂, NR⁵ или О.

[00133] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id один А представляет собой CR^5a и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a)₂, NR^5a или О.

[00134] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I, R⁵ независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00135] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00136] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00137] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I два R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00138] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным. В определенных вариантах реализации изобретения С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00139] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, два геминальных R⁵ могут образовывать оксогруппу. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ia-Id два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу.

[00140] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом) или N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00141] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00142] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ib-Id два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу.

[00143] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00144] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы I каждый R⁵ независимо представляет собой H, -NHR⁶ или NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R⁵)₂ или О; и каждый R⁵ независимо представляет собой Н, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷.

[00145] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ia-Id каждый R^5a независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(С₁-С₆алкил) или -N(C₁-С₆алкил)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a)₂ или О; и каждый R^5a независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00146] В определенных вариантах реализации изобретения формул, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; и

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкила или гетероциклила, содержащего N, где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и причем гетероциклилнеобязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкил, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00147] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00148] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О. В определенных вариантах реализации изобретения гетероциклил или гетероарил является необязательно замещенным.

[00149] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ib-Id R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R⁶ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -ОН, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂.

[00150] Как описано выше для формулы Ie, R² может представлять собой где каждый R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 независимо представляет собой Н, -ОН или оксо. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 представляет собой -ОН или оксо и остальные представляют собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^b10, Rbu, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 представляет собой -ОН и остальные представляют собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^b10, R^b11, R^b12, R^b13, R^b14 и R^b15 представляет собой оксо и остальные представляют собой Н.

[00151] Как описано выше для формулы Ie-Ih, X¹ представляет собой О или S. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ig X¹ представляет собой О. В определенных вариантах реализации изобретения X¹ представляет собой S.

[00152] Как описано выше для формулы Ie-Ih, R² представляет собой или

[00153] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой

[00154] Как описано выше для формулы Ie-Ih X² представляет собой N или CR^5b1. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih X² представляет собой CR^5b1. В конкретных вариантах реализации изобретения X² представляет собой N.

[00155] Как описано выше для формулы Ie-Ih R^5b1 представляет собой Н, D, галоген, -CN, -OR⁶ или C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, -C(O)NR⁶, -C(O)OR⁶; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00156] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R^5b1 представляет собой Н, галоген или C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой Н, галоген или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой Н, фтор, хлор или метил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой Н. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой галоген. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 собой фтор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой хлор. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой метил. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R^5b1 представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкил. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой -OR⁶. В определенных вариантах реализации изобретения R^5b1 представляет собой -OH.

[00157] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой В конкретных вариантах реализации R² представляет собой

[00158] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой

[00159] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, -CN, -NO₂-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₃-С₈циклоалкил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -CN, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, -CN, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00160] В определенных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил или С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN. В определенных вариантах реализации изобретения по меньшей мере один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 не представляет собой водород. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 представляет собой -OR⁶. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 представляет собой -ОН.

[00161] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой

[00162] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² выбирают из группы, состоящей из В определенных вариантах реализации изобретения, где R² выбирают из группы, состоящей изВ конкретных вариантах реализации R² представляет собой

[00163] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения два смежных R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил, где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂.

[00164] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5b2 и R^5b4 выбирают из группы, состоящей из Н, D, галогена, C₁-С₆алкила, С₃-С₈циклоалкила и -CN.

[00165] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R² представляет собой

[00166] Как описано выше для формулы Ie-Ih R¹ выбирают из группы, состоящей из

при этом представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо.

[00167] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih представляют одинарную связь. В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih представляет двойную связь. В определенных вариантах реализации изобретения представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо.

[00168] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih R¹ представляет собой

В определенных вариантах реализации изобретения R¹ представляет собой

или

[00169] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый А независимо представляет собой CR^5a1 или N; и каждый А² независимо представляет собой CR^5a2, C(R^5a2)₂, N, NR^5a2, О, S или S(O)₂.

[00170] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О.

[00171] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, NO₂, SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶.

[00172] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ih, каждый R^5a1 независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил, где C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶.

[00173] Как описано выше для формулы Ie-Ih, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -CH₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

[00174] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie, If и Ig, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶.

[00175] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie, If и Ih, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; где C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или NR⁶C(O)R⁶.

[00176] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie, If и Ih, каждый R^5a2 независимо представляет собой Н,

-NHR⁶ или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2 независимо представляет собой Н или гетероциклил, содержащий N; причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00177] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie, If, каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂ или О; и каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил, содержащий N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH (С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и причем гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00178] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie-Ih, два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу.

[00179] В конкретных вариантах реализации изобретения формул Ie-If, R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из H, D, галогена, ОН, CN, -NO2-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или -СН₂-С₃-С₈циклоалкила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f, которые являются геминальными, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶,

-NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00180] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-Ig R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)0R⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f выбирают из H, D, галогена, OH, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, C₄-С₈циклоалкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₈циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила или -СН₂-С₃-С₈циклоалкила; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶;; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f, которые являются геминальными, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶,

-S(O)₂-R⁶; -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00181] В конкретных вариантах реализации изобретения формулы Ie-If и Ih R¹ выбирают из группы, состоящей из

где R^5a1a представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; и

R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо выбраны из Н, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкила или гетероциклила, содержащего N; где C₁-С₆алкил замещен -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂ и при этом гетероциклил необязательно замещен D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶.

[00182] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00183] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где:

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶,-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h могут образовывать оксогруппу.

[00184] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

где R^5ala представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷,

-NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶;

R^5a2c и R^5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, SR⁶, OR⁶,

-NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d могут образовывать оксогруппу.

[00185] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

OR⁶, NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2c и R^5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00186] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой где

R^5a2a и R^5a2b; каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, SR⁶, OR⁶,

-NHR⁶, NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2a и R^5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2a и R^5a2b могут образовывать оксогруппу.

[00187] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2a и R^5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶,

-NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2a и R^5a2b независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶ или NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2a и R^5a2b представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2a и R^5a2b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00188] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой где

R^5a2e и R^5a2f, каждый независимо, независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,

-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₃-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или

-СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00189] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2e и R^5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶,

-NHR⁶, -NR⁶R⁷, С₁-С₆алкил, С₃-С₈пиклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2e и R^5a2f независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

-OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2e и R^5a2f представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00190] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой где

R^5a2c и R^5a2d, каждый независимо, представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶,

-NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, NH(С₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

R^5a2c и R^5a2d могут образовывать оксогруппу.

[00191] В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶,

-NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения каждый R^5a2c и R^5a2d независимо представляет собой Н, галоген, ОН,

OR⁶, NHR⁶ или -NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения один из R^5a2c и R^5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или NR⁶R⁷. В определенных вариантах реализации изобретения R^5a2c и R^5a2d вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00192] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из

причем представляет собой связь с остальным соединением.

[00193] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из причем представляет собой связь с остальным соединением.

[00194] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ выбирают из группы, состоящей из причем представляет собой связь с остальным соединением.

[00195] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00196] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ij выбирают из CR^5a2, C(R^5a2i)(R^5a2j), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g, R^5a2h, R^5a2i и R^5a2j независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO₂, -SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶,

-C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g, R^5a2h, R^5a2i и R^5a2j вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶,

-NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g, R^5a2h, R^5a2i и R^5a2j могут образовывать оксогруппу.

[00197] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00198] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00199] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из C(R^5a2a)(R^5a2b), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из C(R^5a2c)(R^5a2d), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из C(R^5a2e)(R^5a2f), NR^5a2, О, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f независимо представляют собой Н, D, галоген, ОН, CN,

-NO₂,-SR⁶, -OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, C₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или

-СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -CH₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂,

-NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e и R^5a2f вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶; или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, -R^5a2d, -R^5a2e и R^5a2f могут образовывать оксогруппу.

[00200] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой

[00201] В определенных вариантах реализации в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой В определенных вариантах реализации изобретения один А представляет собой CR^5a1 и другой А представляет собой N. В определенных вариантах реализации изобретения каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂, NR^5a2 или О. В определенных вариантах реализации изобретения, где каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, OR⁶, NHR⁶, NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил. В определенных вариантах реализации изобретения, где два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил.

[00202] В определенных вариантах реализации изобретения в формулах, описанных в данном документе, R¹ представляет собой который представляет собой формулу где

A^2ab выбирают из CR^5a2, C(R^5a2a)(R^5a2b), N, NR^5a2, О, S или S(O)₂;

A^2cd выбирают из CR^5a2, C(R^5a2c)(R^5a2d), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2ef выбирают из CR^5a2, C(R^5a2e)(R^5a2f), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

A^2gh выбирают из CR^5a2, C(R^5a2g)(R^5a2h), N, NR^5a2, O, S или S(O)₂;

каждый R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h независимо представляют собой H, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -S(O)₂R⁶, -C(O)OR⁶,

-C(O)NR⁶, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, -CN, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, NR⁶C(O)NR⁶, -NR⁶C(O)R⁶ или

-NR⁶S(O)₂R⁶, или

два R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -S(O)₂-R⁶, -COR⁶, NR⁶C(O)OR⁶, -NR⁶C(O)R⁶, -NR⁶C(O)NR⁶ или -NR⁶S(O)₂R⁶ или

два геминальных R^5a2a, R^5a2b, R^5a2c, R^5a2d, R^5a2e, R^5a2f, R^5a2g и R^5a2h могут образовывать оксогруппу.

[00203] В данном изобретении предложено соединение формулы Ie-If, где

X¹ представляет собой О;

R¹ выбирают из группы, состоящей из

где представляет одинарную связь;

каждый А² независимо представляет собой C(R^5a2)₂ или О;

X² представляет собой CR^5b1;

каждый R^5a1 независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкил; где C₁-С₆алкил необязательно замещен D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, NH(C₁-С₆алкилом), N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или NR⁶C(O)R⁶;

каждый R^5a2 независимо представляет собой Н, галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, C₁-С₆алкил или гетероциклил; где C₁-С₆алкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂, -NR⁶C(O)OR⁶ или -NR⁶C(O)R⁶; или

два R^5a2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил или гетероциклил; причем гетероциклил содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом), -N(C₁-С₆алкилом)₂ или -S(O)₂-R⁶; или

два геминальных R^5a2 могут образовывать оксогруппу;

R^5b1 представляет собой Н, D, галоген или C₁-С₆алкил;

каждый R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5 и R^5b6 независимо представляет собой H, D, галоген, -CN, -OR⁶, C₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил и С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5b2, R^5b3, R^5b4, R^5b5H R^5b6 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены галогеном или C₁-С₆алкилом; и

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкинил или арил; где С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкинил и арил, необязательно замещены D, галогеном или C₁-С₆алкилом.

[00204] В определенных вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:

[00205] В определенных вариантах реализации изобретения соединение имеет формулу:

[00206] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) X¹ представляет

собой О и R² представляет собой

[00207] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) X¹ представляет собой О и R¹ представляет собой

[00208] В определенных вариантах реализации изобретения формулы (I) R¹ представляет собой и R² представляет собой

[00209] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН или CF.

[00210] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00211] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой S;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00212] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой метил;

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00213] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

а) X представляет собой S;

b) R¹ представляет собой метил;

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00214] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

d) X² представляет собой СН.

[00215] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы Ie-If,

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) один из R^5a2c и R^5a2d представляет собой Н и другой независимо представляет собой галоген, ОН, -OR⁶, -NHR⁶ или -NR⁶R⁷;

d) R² представляет собой

e) X² представляет собой CH или CF.

[00216] В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложено соединение формулы (I):

имеющее один, два или три из следующих признаков:

a) X представляет собой О;

b) R¹ представляет собой

c) R² представляет собой

[00217] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли.

[00218] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-8-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид и его фармацевтически приемлемые соли.

[00219] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00220] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00221] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00222] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00223] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00224] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00225] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00226] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложено

и его фармацевтически приемлемые соли.

[00227] В определенных вариантах реализации изобретения данное изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, изомерам и таутомерам, выбранным из группы, состоящей из:

[00228] В определенных вариантах реализации изобретения данное изобретение относится к соединению и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, изомерам и таутомерам, выбранным из группы, состоящей из:

[00229] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00230] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00231] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00232] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00233] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00234] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00235] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

[00236] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

[00237] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00238] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00239] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00240] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00241] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00242] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры

[00243] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00244] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00245] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00246] В определенных вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложены следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры:

[00247] Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данную структуру, за исключением замены атома водорода на дейтерий или тритий или замены атома углерода на ¹³С или ¹⁴С или замены атома азота ¹⁵N или замены атома кислорода на ¹⁷O или ¹⁸O находятся в рамках объема данного описания. Такие изотопно-меченные соединения пригодны в качестве инструментов исследования или диагностики.

Способы лечения

[00248] Описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью в качестве фармацевтических средств, как обсуждается в данном документе.

[00249] В данном изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[00250] В данном изобретении предложено соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, изомеры и таутомеры или фармацевтическая композиция по данному изобретению для применения при лечении или профилактике заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[00251] В данном изобретении предложено применение соединение по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния у нуждающегося в этом субъекта.

[00252] В данном изобретении предложены применение соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, изомеров и таутомеров, в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния.

[00253] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации инфламмасомы. В конкретных вариантах реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование активации NLRP3 инфламмасомы.

[00254] Согласно данному варианту реализации изобретения соединение по данному изобретению или его фармацевтически эффективная соль, сольват или пролекарство является специфическим ингибитором NLRP3.

[00255] В дополнительных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на модуляцию одного или более IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17. В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние реагирует на модуляцию одного или более IL-1β и IL-18.

[00256] В одном варианте реализации изобретения, модуляция представляет собой ингибирование одного или более IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22 и IL-33. В одном варианте реализации изобретения модуляция представляет собой ингибирование одного или более IL-1β и IL-18.

[00257] В одном варианте реализации изобретения, модуляция клеток Th17 заключается в ингибировании продукции и/или секреции IL-17.

[00258] В общем варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, желудочно-кишечного тракта, почечной системы, дыхательной системы, центральной нервной системы, представляет собой рак или другие злокачественные новообразования и/или вызваны или связаны с патогеном.

[00259] Понятно, что эти общие варианты реализации изобретения, определенные в соответствии с широкими категориями заболеваний, расстройств и состояний, не являются взаимоисключающими. В этом отношении любое конкретное заболевание, расстройство или состояние могут быть классифицированы в соответствии с более чем одним из вышеупомянутых общих вариантов реализации изобретения. Неограничивающий пример представляет собой диабет I типа, который является аутоиммунным заболеванием и заболеванием эндокринной системы.

[00260] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с иммунной системой. В конкретных вариантах реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание, расстройство или состояние или аутоиммунное заболевание, расстройство или состояние.

[00261] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с печенью.

[00262] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с легкими.

[00263] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с кожей.

[00264] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с сердечно-сосудистой системой.

[00265] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования. В контексте данного документа, раковые опухоли и злокачественные новообразования, относящиеся к заболеваниям, расстройствам или состояниям или к клеткам или тканям, связанным с заболеваниями, расстройствами или состояниями, характеризующимися аберрантной или аномальной клеточной пролиферацией, дифференциацией и/или миграцией, часто сопровождаемой аберрантным или аномальным молекулярным фенотипом, который включает одну или более генетических мутаций или других генетических изменений, связанных с онкогенезом, экспрессией опухолевых маркеров, потерей экспрессии или активности супрессора опухоли и/или аберрантной или аномальной экспрессией маркера клеточной поверхности. В общих вариантах реализации изобретения различные виды рака, опухоли и злокачественные новообразования могут включать саркомы, лимфомы, лейкозы, солидные опухоли, бластомы, глиомы, карциномы, меланомы и метастатические раковые заболевания, хотя и не ограничиваясь ими. Более полный список раковых опухолей и злокачественных новообразований можно найти на веб-сайте Национального института рака http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist, который включен в данное описание посредством ссылки в полном объеме.

[00266] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с почечной системой.

[00267] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с желудочно-кишечным трактом.

[00268] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с дыхательной системой.

[00269] В дополнительном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с эндокринной системой.

[00270] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние связано с центральной нервной системой (ЦНС).

[00271] В одном варианте реализации изобретения, заболевание, расстройство или состояние обусловлено или связано с патогеном. Патоген может быть вирусом, бактерией, протистом, червем или грибком или любым другим организмом, способным инфицировать млекопитающее, хотя и не ограничиваясь ими.

[00272] Неограничивающие примеры вирусов включают вирус гриппа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), альфа-вирус, такой как вирус Чикунгунья и Росс-Ривер, флавивирусы, такие как вирус Денге, вирус Зика и вирус папилломы, хотя и не ограничиваясь ими.

[00273] Неограничивающие примеры патогенных бактерий включают Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Bacillus anthracis, Bordatella pertussis, Corynebacterium diptheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes, Hemophilus influenzae, Pasteureiia multicida, Shigella dysenteriae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Rickettsia rickettsii, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Vibrio cholerae, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Borrelia burgdorferi и Yersinia pestis, хотя и не ограничиваясь ими.

[00274] Неограничивающие примеры протистов включают Plasmodium, Babesia, Giardia, Entamoeba, Leishmania и Trypanosomes, хотя и не ограничиваясь ими.

[00275] Неограничивающие примеры глистов включают глисты, в том числе сланцевые, круглые черви, ленточные черви и трематоды, хотя и не ограничиваясь ими.

[00276] Неограничивающие примеры грибов включают виды Candida и Aspergillus, хотя и не ограничиваясь ими.

[00277] В конкретных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, включая связанные с криопирином периодические синдромы (CAPS): синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный простудный ауто-воспалительный синдром (FCAS) и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста (NOMID); включая аутовоспалительные заболевания: семейную средиземноморскую лихорадку (FMF), периодический синдром, связанный с рецептором TNF (TRAPS), дефицит мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки (HIDS), дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA), синдром Маджида, пиогенный артрит, гангренозную пиодермию и угри (PAPA), гаплонедостаточность А20 (HA20), педиатрический гранулематозный артрит (PGA), дефицит антител, связанных с PLCG2, и иммунную дисрегуляцию (PLAID), ауто-воспаление, связанное с PLCG2, дефицит антител и иммунную дисрегуляция (APLAID), сидеробластическую анемию с В-клеточным иммунодефицитом, периодические лихорадки и задержку в развитии (SIFD); синдром Свита, хронический небактериальный остеомиелит (CNO), хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO) и синовит, прыщи, пустулез, гиперостоз, синдром остеита (S АРНО); аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (PC), диабет 1 типа, псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, синдром Шегрена и синдром Шницлера; респираторных заболеваний, включая идиопатический легочный фиброз (IPF), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), стероид-резистентную астму, асбестоз, силикоз и муковисцидоз; заболеваний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь двигательных нейронов, болезнь Хантингтона, церебральную малярию и повреждение головного мозга от пневмококкового менингита; заболеваний обмена веществ, включая диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение, подагру, псевдо-подагру; глазных заболеваний, включая заболевания глазного эпителия, возрастную макулярную дегенерацию (AMD), инфекцию роговицы, увеит и сухость глаз; заболеваний почек, включая хронические заболевания почек, оксалатную нефропатию и диабетическую нефропатию; заболевания печени, включая неалкогольный стеатогепатит и алкогольное заболевание печени; воспалительных реакций в коже, включая контактную гиперчувствительность и солнечный ожог; воспалительных реакций в суставах, включая остеоартрит, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, рецидивирующий полихондрит; вирусных инфекций, включая альфа-вирус (Чикунгунья, Росс-ривер) и флавивирус (вирус Денге и Зика), грипп, ВИЧ; гидраденит гнойный (ГС) и другие кистозные заболевания кожи; раковых заболеваний, включая метастазы рака легкого, рак поджелудочной железы, рак желудка, миелодиспластический синдром, лейкоз; полимиозит; инсульта; инфаркта миокарда; болезнь «трансплантат против хозяина»; гипертонии; колита; инфекции гельминтами; бактериальной инфекции; аневризмы брюшной аорты; лечения раны; депрессии, психологического стресса; перикардита, включая синдром Дресслера, ишемическая реперфузионная травму и любое заболевание, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

[00278] В одном неограничивающем примере из описанных, заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой NASH. Активация NLRP3-инфламмасом является центральной для воспалительного рекрутирования в NASH, а ингибирование NLRP3 может как предотвратить, так и обратить вспять фиброз печени. Соединения по данному изобретению, прерывая функцию инфламмасом NLRP3 в ткани печени, могут вызывать гистологическое снижение воспаления печени, снижение рекрутирования макрофагов и нейтрофилов и подавление активации NF-κB. Ингибирование NLRP3 может снижать печеночную экспрессию npo-IL-1β и нормализованных печеночных и циркулирующих уровней IL-1β, IL-6 и МСР-1, тем самым способствуя лечению заболевания.

[00279] В другом неограничивающем примере описанных случаев заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой тяжелую стероидорезистентную (SSR) астму. Респираторные инфекции индуцируют в легких сигнальную ось инфламмасомы NLRP3/каспазы-1/IL-Iβ, которая способствует SSR-астме. Инфламмасома NLRP3 рекрутирует и активирует про-каспазу-1 для индукции ответов IL-1β. Поэтому индуцированные инфламмасомой NLRP3 ответы IL-β важны для контроля инфекций, однако чрезмерная активация приводит к аберрантному воспалению и связана с патогенезом SSR астмы и COPD. Введение соединений по данному изобретению, которые нацелены на специфические процессы заболевания, являются более терапевтически привлекательными, чем неспецифическое ингибирование воспалительных реакций стероидами или IL-1β.Поэтому нацеливание на сигнальную ось инфламмасомы NLRP3/каспазы-l/IL-1β с соединениями по данному изобретению может быть пригодным при лечении астмы SSR и других стероид-резистентных воспалительных состояний.

[00280] В еще одном неограничивающем примере описанных заболеваний заболевание, расстройство или состояние, которое лечат, представляет собой болезнь Паркинсона. Паркинсонизм является наиболее распространенным нейродегенеративным двигательным расстройством и характеризуется избирательной потерей допаминргических нейронов, сопровождающейся накоплением неправильно сложенного а-синуклеина (Syn) в тельцах Леви, которые являются патологическими признаками заболевания. Хроническое микроглиальное нейровоспаление проявляется на ранних стадиях заболевания и, как полагают, ведет к патологии.

[00281] Центральная роль микроглиальной NLRP3 постулируется в прогрессировании болезни Паркинсона. Инфламмасома NLRP3 активируется фибриллярным Syn с помощью Syk киназозависимого механизма и также возникает при отсутствии патологии Syn на ранних стадиях допаминергической дегенерации и приводит к потере нейронов. Соединения по данному изобретению могут блокировать активацию инфламмасом NLRP3 фибриллярным Syn или митохондриальной дисфункцией и, таким образом, обеспечивать эффективную нейропротекцию нигростриарной допаминергической системы и помогать в лечении болезни Паркинсона.

[00282] В определенных вариантах реализации изобретения способ лечит или предотвращает заболевание или расстройство, включая, но не ограничиваясь ими, бактериальную инфекцию, вирусную инфекцию, грибковую инфекцию, воспалительное заболевание кишечника, целиакию, колит, гиперплазию кишечника, рак, метаболический синдром, ожирение, ревматоидный артрит, заболевание печени, фиброз печени, стеатоз печени, жировую болезнь печени, неалкогольную жировая болезнь печени (NAFLD) и неалкогольный стеатогепатит (NASH).

[00283] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из NASH (неалкогольный стеатогепатит); CAPS (Криопирин-ассоциированные периодические синдромы); IPF (идиопатический легочный фиброз); MI (R/I) (инфаркт миокарда и реперфузионное повреждение); подагры; I/O (иммуноонкология); Астмы; IBD (воспалительное заболевание кишечника); Почечного фиброза; начала болезни Стилла у взрослых; системного ювенильного идиопатического артрита; периодического синдрома, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS); устойчивой к колхицину семейной средиземноморской лихорадки (FMF), синдрома гипер-IgD (HIDS)/дефицита мевалонат-киназы (MKD); травматического повреждения мозга; Болезни Паркинсона; воспалительных угрей средней или тяжелой степени; острого не переднего неинфекционного увеита (NIU); AD (болезнь Альцгеймера); COPD (хроническая обструктивная болезнь легких); Сепсиса; МС (рассеянный склероз); Болезни Бехчета; RA (ревматоидный артрит); эрозивного остеоартрита; T1D (диабет 1 типа); T2D (диабет 2 типа); Ожирения; остеопороза; кистозного фиброза; алкогольного заболевания печени; старения; НСС (гепатоцеллюлярная карцинома); депрессии; эндометриоза; гангренозной пиодермии («PG»), редкого язвенного заболевания кожи; Волчаночного нефрита; эпилепсии; ишемического приступа; глухоты; серповидноклеточной анемии; SLE (системная красная волчанка); и Травмы спинного мозга.

[00284] Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка, конечно, будет варьироваться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Например, дневная доза соединения по данному изобретению при вдыхании может находиться в диапазоне от около 0,05 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг) до около 100 микрограмм на килограмм веса тела (мкг/кг). Альтернативно, если соединение вводят перорально, то суточная доза соединения по данному изобретению может находиться в диапазоне от около 0,01 микрограмма на килограмм веса тела (мкг/кг) до около 100 миллиграмм на килограмм веса тела (мг/кг).

Фармацевтические композиции

[00285] Описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться сами по себе, но обычно их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой раскрытое соединение/соль (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih и их соли) (активный компонент) находится в ассоциации с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Обычные процедуры выбора и приготовления подходящих фармацевтических препаратов описаны, например, в, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

[00286] В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет составлять от около 0,05 до около 99% мас. (процент по массе), более конкретно от около 0,05 до около 80% мае, еще более конкретно от около 0,10 до около 70% мас. и еще более конкретно от около 0,10 до около 50% мас. активного компонента, причем все массовые доли рассчитаны на основе на общей массы композиции.

[00287] Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей описанное соединение (например, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

[00288] В данном описании дополнительно предложен способ получения фармацевтической композиции по данному изобретению, который включает смешивание описанного соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

[00289] Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в кожу или в легкие и/или в дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гептафторалкановых (HFA) аэрозолей и сухих порошковых композиций, например, препаратов в ингаляторе, известных как Turbuhaler®; или системно, например пероральным введением в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии для инъекций (включая внутривенное, подкожное, внутримышечное, внутрисосудистое или инфузионное); или путем ректального введения в виде суппозиториев.

[00290] Сухие порошковые композиции и аэрозоли HFA под давлением соединений по данному изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли) могут вводиться путем оральной или назальной ингаляции. Для ингаляции соединение желательно полностью разделить. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет масс-медианный диаметр менее 10 микрометров (мкм) и может быть суспендировано в пропеллентной смеси с помощью диспергатора, такого как С₈-С₂₀ жирная кислота или ее соль (например, олеиновая кислота), кислота), желчная соль, фосфолипид, алкилсахарид, перфторированное или полиэтоксилированное поверхностно-активное вещество или другой фармацевтически приемлемый диспергатор.

[00291] Соединения по данному изобретению могут также вводиться с помощью ингаляции сухого порошка. Ингаляция может быть ингаляцией с однократной или многократной дозы и может быть ингаляцией сухого порошка, приводимой в действие дыханием.

[00292] Одна возможность состоит в том, чтобы смешать тонкоизмельченное соединение по данному изобретению с веществом-носителем, например, моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например, лактоза, глюкоза, рафиноза, мелезитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может быть покрыто другим веществом Порошковая смесь также может быть распределена в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения.

[00293] Другая возможность состоит в том, чтобы перерабатывать тонкоизмельченный порошок на сферы, которые разбиваются во время процедуры ингаляции. Этот сферонизированный порошок может быть заполнен в резервуар с лекарственным средством многодискового ингалятора, например, известного как Turbuhaler®, в котором дозирующее устройство измеряет желаемую дозу, которая затем вдыхается пациентом. С помощью этой системы активный компонент с веществом-носителем или без него доставляется пациенту.

[00294] Другой возможностью является обработка соединения в виде аморфной дисперсии в полимерной матрице, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). Как следует из названия, высушенные распылением дисперсии (SDD) получают путем растворения лекарственного средства и полимера в органическом растворителе, распыления полученного раствора в капли и выпаривания до высушенных твердых частиц. SDD обычно пригодны для применения с различными конечными пероральными лекарственными формами, включая капсулы и таблетки.

[00295] Для перорального введения соединение по данному изобретению может быть смешано с адъювантом или носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например, картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим, например, желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и тому подобным, и затем спрессованы в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, сердцевины, приготовленные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, таблетка может быть покрыта подходящим полимерным растворили в легколетучем органическом растворителе.

[00296] Для приготовления мягких желатиновых капсул соединение по данному изобретению может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения, используя каждый из упомянутых выше наполнителей для таблеток. Также жидкие или полутвердые композиции соединения по данному изобретению могут быть помещены в твердые желатиновые капсулы.

[00297] Жидкие препараты для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по данному изобретению, при этом баланс представляет собой сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области.

Комбинированная терапия

[00298] Соединения по данному изобретению (то есть соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih и их фармацевтически приемлемые соли) также можно вводить в сочетании с другими соединениями, используемыми для лечения вышеуказанных состояний.

[00299] Данное изобретение, следовательно, дополнительно относится к комбинированной терапии, в которой соединение по данному изобретению или фармацевтическую композицию или композицию, содержащую соединение по данному изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более из перечисленных состояний.

Методы синтеза соединений

[00300] Соединения по данному изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические методы. Один подходящий путь синтеза изображен на схеме, представленной ниже.

[00301] Соединения по данному изобретению (например, соединение формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih) или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер, могут быть получены методами, известными в области органического синтеза, как частично изложено по следующей схеме синтеза. В схеме, описанной ниже, хорошо понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются там, где это необходимо, в соответствии с общими принципами или химией. Превращения с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Т.W. Greene и P.G.М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, Нью-Йорк 1999, включенной в данный документ в полном объеме посредством ссылки). Данные группы удаляются на удобной стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны для специалистов в данной области. Способы выбора, а также условия размещения смеси и порядок их выполнения должны соответствовать получению описанных соединений (например, соединений формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih).

[00302] Специалисты в данной области поймут, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, данное описание включает в себя как возможные стереоизомеры (если это не указано в синтезе), так и включает не только рацемические соединения, но также индивидуальные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда соединение желательно в виде индивидуального энантиомера или диастереомера, оно может быть получено стереоспецифическим синтезом или разделением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. На разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного материала может влиять любой подходящий метод, известный в данной области. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" E.L. Eliel, S.H. Wilen и L N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

[00303] Описанные в данном документе соединения могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с помощью известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.

Получение соединений

[00304] Соединения по данному изобретению могут быть получены рядом методов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по данному изобретению могут быть синтезированы с использованием методов, описанных ниже, вместе с методами синтеза, известными в области синтетической органической химии или их вариациями, которые оценены специалистами в данной области. Иллюстративные методы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, следуя шагам, изложенным на Схеме 1. Исходные материалы либо имеются в продаже, либо изготовлены по известным методикам, описанным в литературе, или как проиллюстрировано на схемах.

[00305] Формула I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и Ih может быть получена в соответствии с общими процедурами, описанными на Схеме 1. В методе А описанные соединения (например, соединения формулы I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig и 1h) легко доступны по реакции сульфонил-изоцианата или изотиоцианата (соединение А-1) и амина (соединение А-2). В определенных вариантах реализации изобретения соединение А-2 обрабатывают основанием в подходящем растворителе. Затем, соединение А-1 добавляют к соединению А-2. Реакцию проводят в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) при комнатной температуре до температуры кипения с обратным холодильником.

[00306] Со ссылкой на Схему 1 в методе В соединения формулы (I) легко доступны по реакции изоцианата или изотиоцианата (соединение В-1) и сульфонамида (соединение В-2). В определенных вариантах реализации изобретения соединение В-2 обрабатывают основанием в подходящем растворителе. Затем соединение В-1 прибавляют к соединению В-2. Реакцию проводят в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране или дихлорметане) при комнатной температуре до температуры кипения с обратным холодильником.

Схема 1

Иллюстративные примеры вариантов реализации изобретения

[00307] Вариант реализации изобретения I-1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹ представляет собой О, S, или

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, (CH₂)_m-O-(CH₂)_m-CH₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR⁵ или N;

А¹ представляет собой NR⁵, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR⁵, C(R⁵)₂, N, NR⁵, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой или

X² представляет собой N или CR⁵;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R⁵ независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, C₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R⁵ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

два геминальных R⁵ могут образовывать оксогруппу;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹, представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR⁵, О, S или S(O)₂.

[00308] Вариант реализации изобретения I-2. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, где X¹ представляет собой О.

[00309] Вариант реализации изобретения I-3. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, где X¹ представляет собой S.

[00310] Вариант реализации изобретения I-4. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-3, где R² представляет собой

[00311] Вариант реализации изобретения I-5. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-3, где R² представляет собой

[00312] Вариант реализации изобретения I-6. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, отличающееся тем, что представляют собой одинарные связи в кольце, содержащем А², образуя таким образом насыщенное кольцо.

[00313] Вариант реализации изобретения I-7. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R¹ представляет собой

[00314] Вариант реализации изобретения I-8. Соединение по варианту реализации изобретения I-7, где каждый А² независимо представляет собой CH₂ или О.

[00315] Вариант реализации изобретения I-9. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R¹ представляет собой

[00316] Вариант реализации изобретения I-10. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-5, где R¹ представляет собой метил.

[00317] Вариант реализации изобретения I-11. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-9, где соединение имеет формулу:

[00318] Вариант реализации изобретения I-12. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое представляет собой

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид.

[00319] Вариант реализации изобретения I-13. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое представляет собой

N-((1,2,3,5,6,7-гексагидро-s-индацен-4-ил)карбамоил)метансульфонамид.

[00320] Вариант реализации изобретения I-14. Соединение по варианту реализации изобретения I-1, которое выбирают из группы, состоящей из

[00321] Вариант реализации изобретения I-15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 и фармацевтически приемлемый носитель.

[00322] Вариант реализации изобретения I-16. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, включающий стадию введения эффективного количества соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата его изомер или таутомер для лечения или профилактики заболевания или состояния.

[00323] Вариант реализации изобретения I-17. Способ по варианту реализации изобретения I-16, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00324] Вариант реализации изобретения I-18. Способ по варианту реализации изобретения I-16 или I-17, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние является одним из тех, которые реагируют на активацию NLRP3 инфламмасомы.

[00325] Вариант реализации изобретения I-19. Способ по варианту реализации изобретения I-16 или I-17, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние реагируют на модуляцию одного или более из IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00326] Вариант реализации изобретения I-20. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние иммунной системы.

[00327] Вариант реализации изобретения I-21. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой воспалительное заболевание или состояние или аутоиммунное заболевание или состояние.

[00328] Вариант реализации изобретения I-22. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние печени.

[00329] Вариант реализации изобретения I-23. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние легкого.

[00330] Вариант реализации изобретения I-24. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние кожи.

[00331] Вариант реализации изобретения I-25. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние сердечнососудистой системы.

[00332] Вариант реализации изобретения I-26. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак, опухоль или другие злокачественные новообразования.

[00333] Вариант реализации изобретения I-27. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние почечной системы.

[00334] Вариант реализации изобретения I-28. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние желудочно-кишечного тракта.

[00335] Вариант реализации изобретения I-29. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние дыхательной системы.

[00336] Вариант реализации изобретения I-30. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние эндокринной системы.

[00337] Вариант реализации изобретения I-31. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние представляет собой заболевание, расстройство или состояние центральной нервной системы (ЦНС).

[00338] Вариант реализации изобретения I-32. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-19, отличающийся тем, что заболевание, расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из конститутивного воспаления, криопирин-ассоциированных периодических синдромов (CAPS), синдрома Макла-Уэллса (MWS), семейного простудного ауто-воспалительного синдрома (FCAS), мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста (NOMID), ауто-воспалительных заболеваний, семейной средиземноморской лихорадки (FMF), периодического синдрома, связанного с рецептором TNF (TRAPS), дефицита мевалонат-киназы (MKD), гипериммуноглобулинемии D, синдрома периодической лихорадки (HIDS), дефицита антагониста рецептора интерлейкина-1 (DIRA), синдрома Маджида, пиогенного артрита, гангренозной пиодермии и угрей (PAPA), гаплонедостаточности А20 (НА20), гранулематозного артрита у детей (PGA), дефицита антител, связанных с PLCG2 и иммунной дисрегуляции (PLAID), ауто-воспаления, ассоциированного с PLCG2, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), сидеробластной анемии с В-клеточным иммунодефицитом, периодических лихорадок, задержки в развитии (SIFD), синдрома Свита, хронического небактериального остеомиелита (CNO), хронического рецидивирующего мультифокального остеомиелита (CRMO) и синовита, угрей, пустулеза, гиперостоза, синдрома остеита (SAPHO), аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз (MS), диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, болезни Бехчета, синдрома Шегрена, синдрома Шницлера, респираторных заболеваний, идиопатического легочного фиброза (IPF), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), стероид-резистентной астмы, асбестоза, силикоза, муковисцидоза, заболевания центральной нервной системы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни двигательных нейронов, болезни Хантингтона, церебральной малярии, черепно-мозговой травмы от пневмококкового менингита, метаболических заболеваний, диабета 2 типа, атеросклероза, ожирения, подагры, псевдо-подагры, глазной болезни, болезни глазного эпителия, возрастной макулярной дегенерации (AMD), инфекции роговицы, увеита, сухости глаз, заболевания почек, хронической болезни почек, оксалатной нефропатии, диабетической нефропатии, заболевания печени, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной болезни печени, воспалительных реакций в коже, контактной гиперчувствительности, солнечных ожогов, воспалительных реакций в суставах, остеоартрита, системного ювенильного идиопатического артрита, болезни Стилла, развившейся у взрослых, рецидивирующего полихондрита, вирусных инфекций, альфа-вирусной инфекции, вирусной инфекции Чикунгунья, вирусной инфекции Росс-ривер, флавивирусной инфекции, вирусной инфекции Денге, вирусной инфекции Зика, гриппа, ВИЧ-инфекции, гнойного гидраденита (HS), вызывающих кисту кожных заболеваний, рака, метастазирования рака легких, рака поджелудочной железы, рака желудка, миелодиспластического синдрома, лейкоза, полимиозита, инсульта, инфаркта миокарда, болезни «трансплантат против хозяина», гипертонии, колита, гельминтной инфекции, бактериальной инфекции, аневризмы брюшной аорты, заживления ран, депрессии, психологического стресса, перикардита, синдрома Дресслера, ишемической реперфузионной травмы и любого заболевания, при котором у человека определено наличие зародышевой линии или соматической немолчащей мутации в NLRP3.

[00339] Вариант реализации изобретения I-33. Способ по варианту реализации изобретения I-15, отличающийся тем, что расстройство выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции, воспалительного заболевания кишечника, целиакии, колита, кишечной гиперплазии, рака, метаболического синдрома, ожирения, ревматоидного артрита, заболевания печени, стеатоза печени, ожирения печени, фиброза печени, неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) и неалкогольного стеатогепатита (NASH).

[00340] Вариант реализации изобретения I-34. Способ по варианту реализации изобретения I-33, отличающийся тем, что расстройство представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).

[00341] Вариант реализации изобретения I-35. Способ по любому из вариантов реализации изобретения от I-16 до I-34, отличающийся тем, что лечение или предотвращение заболевание, расстройство или состояние проводят на млекопитающем.

[00342] Вариант реализации изобретения I-36. Способ по варианту реализации изобретения I-35, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.

[00343] Вариант реализации изобретения I-37. Способ модулирования активности биологической мишени, включающий стадию воздействия на биологическую мишень соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 или его фармацевтически эффективной соли, сольвата или пролекарства.

[00344] Вариант реализации изобретения I-38. Способ по варианту реализации изобретения I-37, отличающийся тем, что биологическая мишень может быть выбрана из группы, состоящей из NLRP3 инфламмасомы, IL-6, IL-1β, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-37, IL-22, IL-33 и клеток Th17.

[00345] Вариант реализации изобретения I-39. Применение соединения по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 в лечении заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00346] Вариант реализации изобретения I-40. Соединение по любому из вариантов реализации изобретения от I-1 до I-14 для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, которое реагирует на ингибирование инфламмасомы.

[00347] Вариант реализации изобретения II-1. Соединение формулы Ia:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹ представляет собой О, S, или

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН_3,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой или

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, C(O)NR⁶R⁷, NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; или

два R^5b вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 13 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае, Н, D, С₁-С₈алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[00348] Вариант реализации изобретения П-2. Соединение формулы Ib:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹ представляет собой О, S, или

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой или

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, C(O)NR⁶R⁷, NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂-, -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом,-ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, содержащий 13 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, S, Р и О;

каждый m независимо равен целому числу от одного до 4; и

n равно целому числу от нуля до 5;

при условии, что когда кольцо, содержащее А и/или А¹ представляет собой имидазол, тогда по меньшей мере один А² представляет собой N, NR^5a, О, S или S(O)₂.

[00349] Вариант реализации изобретения II-3. Соединение формулы 1 с:

или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, изомер или таутомер. где:

X¹ представляет собой О, S, или

R¹ выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного С₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, -(СН₂)_m-O-(СН₂)_m-СН₃,

где представляет собой одинарную или двойную связь при условии, что кольцо, содержащее один или более А², представляет собой неароматическое кольцо;

каждый А независимо представляет собой CR^5a или N;

А¹ представляет собой NR^5a, О, S или С(О);

каждый А² независимо представляет собой CR^5a, C(R^5a)₂, N, NR^5a, О, S или S(O)₂;

R² представляет собой

X² представляет собой N или CR^5b;

R³ и R⁴ представляют собой Н;

каждый R^5a независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил или -СН₂-С₃-С₈циклоалкил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил и -СН₂-С₃-С₈циклоалкил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два R^5a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещены D, галогеном, C₁-С₆алкилом, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)₂; или

два геминальных R^5a могут образовывать оксогруппу;

каждый R^5b независимо представляет собой Н, D, галоген, ОН, CN, -NO₂,-SR⁶, -OR⁶, -NHR⁶, -NR⁶R⁷, -S(O)₂N(R⁶)₂- -S(O)₂R⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -C(O)NR⁶R⁷,-NR⁶S(O)₂R⁷, -S(O)R⁶, -S(O)NR⁶R⁷, -NR⁶S(O)R⁷, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₄-С₈циклоалкенил или С₂-С₆алкинил; где C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₄-С₈циклоалкенил и С₂-С₆алкинил необязательно замещены D, галогеном, -OR⁶, -NH₂, -NH(С₁-С₆алкилом) или -N(С₁-С₆алкилом)₂;

R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, в каждом случае Н, D, С₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₈алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил; причем гетероциклил и гетероарил содержат 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, Р и О; где C₁-С₆алкил, С₂-С₈алкенил, С₄-С₈циклоалкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены D, галогеном, С₁-С₆алкилом,-ОН, -O-C₁-С₆алкилом, -NH₂, -NH(C₁-С₆алкилом) или -N(C₁-С₆алкилом)г; или