СОЕДИНЕНИЕ, ИНГИБИРУЮЩЕЕ ОБРАЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСА С-MYC/MAX/ДНК Российский патент 2020 года по МПК C07D215/36 A61K31/47 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается нового класса соединений, оказывающих ингибирующее действие на образование комплекса c-Myc / Max / ДНК.

Предшествующий уровень техники

c-myc – это протоокоген, кодирующий c-Myc онкобелок, регулирующий трансформацию, рост и дифференциацию клеток, апоптоз, прохождение клеточного цикла и т.п.. Белки семейства Myc, включая c-Myc, формируют гетеродимер с основание/спираль-петля-спираль/лейциновая застежка (bHLHZip) доменом белка Max, и Myc/Max гетеродимер связывается со специфичной последовательностью ДНК (CACGTG, т.е. E-бокс). Образование гетеродимера с белком Max и последующее связывание ДНК с данным гетеродимером представляют собой стадии, необходимые для транскрипционной активации c-Myc таргетных генов, и играют важную роль в промотировании пролиферации клеток, злокачественном перерождении, апоптозе и т.п. (см. публикацию Международной заявки на патент № WO2015/089180).

Сообщалось, что атипичная экспрессия c-myc ассоциирована с различными видами рака, включая рак легких, рак толстой и прямой кишок, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак мочевого пузыря, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфому, мелкоклеточный рак легких, рак легких, карциному шейки матки, остеосаркому, глиобластому, меланому и т.п. (см. Nature 1983 Nov 10-16; 306(5939): 194-196; Cancer Res 1985 Apr; 45(4): 1823-1827; и Mol. BioSyst., 2010, 6: 1503-1509). Кроме того, сообщалось, что экспрессия c-myc повышена или нарушена при различных видах рака человека и ассоциирована с опухолями (Oncogene, 1999, 18(19), 3004-16). Поэтому предпринималось много усилий для разработки противораковых средств или противоопухолевых средств, действующих путем регулировки экспрессии c-myc.

Однако при разработке соответствующих лекарственных средств технически невозможно было разработать вещества, которые напрямую ингибируют работу c-Myc, и поэтому большинство попыток было направлено на непрямую регуляцию работы c-Myc. Однако такие непрямые ингибиторы c-Myc могут вызвать много неожиданных побочных эффектов. В частности, поскольку c-Myc играет важную роль в регулировке клеточной активности в организме, могут возникнуть серьезные побочные эффекты, когда ингибиторы c-Myc не являются высокоселективными в отношении c-Myc. В реальности, разработка многих веществ была остановлена из-за проблем с токсичностью. Например, недавно сообщалось, что JQ1 может применяться для лечения миеломы путем непрямой регулировки экспрессии c-Myc (см. Cell. 2011, 146(6): 904-917 и Blood. 2012, 120(14): 2843-2852), но разработка JQ1 была остановлена из-за серьезных побочных эффектов.

Конкретнее, участком, ответственным за связывание Myc и Max, является лейциновая молния, широко распространенная в структурах белков. Так, некоторые белки, которые связываются с лейциновой застежкой, ингибируют образование гетеродимера Myc/Max, но имеют низкую селективность. Другими словами, при поиске вещества-кандидата, следует выбирать вещество, которое связывается с уникальным фрагментом, присутствующим в гетеродимере Myc/Max, и необходимо убедиться в его селективности, иначе могут иметь место побочные эффекты. Например, некоторые ингибиторы c-Myc проявляются низкую селективность, ингибируя активность факторов транскрипции c-Jun/Fos, имеющих похожие структуры. Поэтому важно разработать ингибитор, способный селективно воздействовать на гетеродимер Myc/Max. Кроме того, вещество, ингибирующее образование комплекса между c-Myc/Max димером и ДНК, может иметь более высокую селективность, чем вещество, ингибирующее образование димера c-Myc/Max.

Таким образом, есть потребность в разработке ингибитора, способного напрямую ингибировать активность c-Myc. Конкретнее, имеется потребность в разработке ингибитора, который имеет высокую селективность к c-Myc и способен ингибировать активность c-Myc, тем самым снижая риск побочных эффектов.

Технические проблемы

Настоящее изобретение было сделано в свете описанных выше проблем, и целью настоящего изобретения является разработка новых соединений, оказывающих ингибирующее действие на образование комплекса c-Myc/Max/ДНК.

Решение технических проблем

Согласно настоящему изобретению, указанные выше и другие цели были достигнуты посредством соединений, имеющих структуру, отвечающую изображенной ниже формуле 1a или 1b, или их фармацевтически приемлемых солей:

Формула 1a

Формула 1b

в формуле 1,

R_1a - R_1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, C_2-10 алкенил, C_2-10 галогеналкенил, C_2-10 алкинил, C_2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, ди(C_l-6 алкил)аминогруппу, амино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, C_1-6 алканоил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, где R_1a - R_1d каждый независимо могут быть незамещенными, или один или больше атомов водорода могут быть необязательно замещены;

R₂ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкил, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкенилкарбокси, C_2-10 галогеналкенил, C_2-10 алкинил, C_2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, C_1-6 цианоалкил, ди(C_l-6алкил)аминогруппу, амино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, C_1-6 алканоил, C_3-7 циклоалкил, (C_1-6)алкил(C_3-7)циклоалкил, арил, (C_1-6)алкиларил, (C_1-6)галогеналкиларил, (C_2-6)алкениламид(C_1-6)алкилалкокси, гетероцикл, (C_1-6)алкилгетероцикл, гетероарил или (C_1-6)алкилгетероарил, где R₂ может быть незамещенным или необязательно замещенным;

R₃ представляет собой C_1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C_1-4 галогеналкил;

n представляет собой целое число от 0 до 2; и

Y представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, -C(O)алкил, -C(O)арил, сульфонилалкил, сульфониларил, арил или алкиларил, где алкил содержит 1 - 10 атомов углерода, предпочтительно 1 - 4 атомов углерода, и арил может быть незамещенным, или один или больше атомов водорода могут быть необязательно замещены.

В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие приведенную ниже формулу 2a или 2b, или их фармацевтически приемлемые соли:

Формула 2a

Формула 2b

в формуле 2,

R_1a - R_1d, R₃, n и Y имеют значения, указанные для формулы 1;

m представляет собой целое число от 0 до 4; и

R₆ представляет собой фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол, 1,2,5-оксадиазол, пирроло[2,3-b]пиридин или бензотиофен, которые могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкоксигруппа, галоген, или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, или могут быть замещены незамещенным фенилом.

В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие приведенную ниже формулу 3a или 3b, или их фармацевтически приемлемые соли:

Формула 3a

Формула 3b

в формуле 3,

R_1a - R_1d, R₃ и n имеют значения, указанные для формулы 1;

R_4a и R_4b каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил или C_1-4 алкил, в которых один или больше атомов водорода замещены заместителями, отличными от галогена;

Ar представляет собой фенил, гетероарил, являющийся 5-6-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O, или бигетероарил, являющийся 8-12-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O,

где Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 галогеналкилтио, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, C_2-10 алкенил, C_2-10 галогеналкенил, C_2-10 алкинил, C_2-10 галогеналкинил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, C_1-6 алкоксикарбонил, аминогруппа, C_1-6 алкиламиногруппа, ди(C_l-6алкил)аминогруппа, амино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкиламиногруппа, (C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкиламиногруппа, C_1-6 алканоил, SF₅, S(O)CF₃, SCF₃, NHC(=O)CH₃, C(=O)NHCH₃, NHSO₂CH₃, C_3-7 циклоалкил, арил, бензоил, гетероцикл, гетероарил, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен,

где заместители в Ar могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: CF₃, галоген, (C_1-3)алкил, (C_1-3)галогеналкил, атом водорода, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, ди(C_1-3 алкил)аминогруппа, NHC(=O)CH₃ или C(=O)NHCH₃.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, указанные выше и другие цели могут быть достигнуты с помощью (фармацевтической) композиции, включающей соединения, имеющие формулу 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель или добавку.

Согласно разным аспектам, (фармацевтическая) композиция может дополнительно включать один или больше дополнительных фармацевтически активных агентов.

Новые соединения по настоящему изобретению, имеющие структуры, отвечающие формуле 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемые соли можно применять для ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, и поэтому их можно применять для лечения или профилактики раковых заболеваний. Раковые заболевания, новообразования или опухоли, которые можно лечить посредством ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, включают, например, рак легких (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), рак толстой и прямой кишок, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, миелому, лейкоз, миелогенный лейкоз, лимфому, карциному шейки матки, остеосаркому, глиобластому, меланому, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак почки, рак желчного пузыря, рак желчных протоков и рак пищевода.

Новые соединения по настоящему изобретению и (фармацевтическая) композиция, включающая эти соединения, подробно описаны ниже.

Следующее далее описание является иллюстративным и не ограничиввает настоящее изобретение какими-либо областями применения.

При использовании в настоящем тексте, перечисленные ниже термины имеют указанные ниже значения.

В настоящей спецификации, термины «заместитель», «радикал», «группа» и «фрагмент» могут использоваться взаимозаменяемо.

При использовании в настоящем тексте, термин «пациент» означает животное (например, корову, лошадь, овцу, свинью, курицу, индейку, перепелку, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика или морскую свинку), предпочтительно млекопитающее, такое как примат (например, обезьяна или человек), и наиболее предпочтительно – человека.

При использовании в настоящем тексте, термин «алкил», когда число атомов углерода не ограничено особо, означает насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 1 - 10 атомов углерода. Термин «низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1 - 4 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные линейные алкилы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил, -н-гептил, -н-октил, -н-нонил и -н-децил, где насыщенные разветвленные алкилы включают -изопропил, -вторбутил, -изобутил, -третбутил, изопентил, 2-метилгексил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и 3,3-диэтилгексил.

В настоящей спецификации, «C_1-6» означает 1 - 6 атомов углерода. Например, C_1-6 алкил означает алкил, содержащий 1 - 6 атомов углерода.

При использовании в настоящем тексте, термин «алкенил» означает насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 2 - 10 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Репрезентативные линейные и разветвленные (C₂-C₁₀) алкенилы включают -винил, -аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -1-гептенил, -2-гептенил, -3-гептенил, -1-октенил, -2-октенил, -3-октенил, -1-ноненил, -2-ноненил, -3-ноненил, -1-деценил, -2-деценил и -3-деценил. Эти алкенильные группы необязательно могут быть замещенными. Термин «циклический алкилиден» означает кольцо, содержащее 3 - 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и кольцо может содержать 1 - 3 гетероатомов.

При использовании в настоящем тексте, термин «алкинил» означает линейный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий 2 - 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Репрезентативные линейные и разветвленные (C₂-C₁₀) алкинилы включают -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил, -5-гексинил, -1-гептинил, -2-гептинил, -6-гептинил, -1-октинил, -2-октинил, -7-октинил, -1-нонинил, -2-нонинил, -8-нонинил, -1-децинил, -2-децинил и -9-децинил. Эти алкинильные группы необязательно могут быть замещенными.

При использовании в настоящем тексте, термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.

При использовании в настоящем тексте, термин «галогеналкил», «галогеналкокси», «галогеналкенил» или «галогеналкинил» означает алкильную, алкокси, алкенильную или алкинильную группу, где один или больше атомов водорода замещены атомами галогена, соответственно. Например, галогеналкилы включают -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CBr₃, -CHBr₂, -CH₂Br, -CC1₃, -CHC1₂, -CH₂CI, -CI₃, -CHI₂, -CH₂I, -CH₂-CF₃, -CH₂-CHF₂, -CH₂-CH₂F, -CH₂-CBr₃, -CH₂-CHBr₂, -CH₂-CH₂Br, -CH₂-CC1₃, -CH₂-CHC1₂, -CH₂-CH₂CI, -CH₂-CI₃, -CH₂-CHI₂, -CH₂-CH₂I и т.п.. В данном случае, алкил и галоген имеют указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «алканоил» или «ацил» означает -C(O)алкильные группы, включая -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃, -C(O)(CH₂)₂CH₃, -C(O)(CH₂)₃CH₃, -C(O)(CH₂)₄CH₃, -C(O)(CH₂)₅CH₃ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «алканоилокси» или «ацилокси» означает -OC(O)алкильные группы, включая -OC(O)CH₃, -OC(O)CH₂CH₃, -OC(O)(CH₂)₂CH₃, -OC(O)(CH₂)₃CH₃, -OC(O)(CH₂)₄CH₃, -OC(O)(CH₂)₅CH₃ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «алкокси» означает -O-(алкил), включая -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂CH₃, -O(CH₂)₃CH₃, -O(CH₂)₄CH₃, -O(CH₂)₅CH₃ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «низший алкокси» означает -O-(низший алкил), где низший алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «арил» означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 5–10 атомов в цикле. Репрезентативные примеры включают фенил, толил, ксилил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п., но не ограничиваются только ими. Карбоциклическая ароматическая группа необязательно может быть замещенной.

Термин «арилокси» означает RO-, где R представляет собой описанный выше арил. Термин «арилтио» означает RS-, где R представляет собой описанный выше арил.

При использовании в настоящем тексте, термин «циклоалкил» означает моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо, содержащее атомы углерода и водорода и не содержащее кратных связей углерод-углерод. Например, циклоалкильная группа включает (C₃-C₇)циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил), но не ограничивается только ими. Циклоалкильная группа необязательно может быть замещенной. В одном варианте осуществления, циклоалкильная группа представляет собой моноциклическое или полициклическое кольцо.

При использовании в настоящем тексте, термин «моноалкиламино» означает
-NH(алкил), включая -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH(CH₂)₂CH₃, -NH(CH₂)₃CH₃, -NH(CH₂)₄CH₃, -NH(CH₂)₅CH₃ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «диалкиламино» означает N(алкил)(алкил), включая -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N((CH₂)₂CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂CH₃) и т.п., где каждый алкил представляет собой описанный выше алкил.

При использовании в настоящем тексте, термин «алкиламино» включает описанные выше моноалкиламино и диалкиламино.

При использовании в настоящем тексте, термины «карбоксил» и «карбокси» означают -COOH.

При использовании в настоящем тексте, термин «аминоалкил» означает -(алкил)-NH₂, включая -CH₂-NH₂, -(CH₂)₂-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂, -(CH₂)₄-NH₂, -(CH₂)₅-NH₂ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «моноалкиламиноалкил» означает -(алкил)-NH(алкил), включая -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-NHCH₂CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₂CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₃CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₄CH₃, -CH₂-NH(CH₂)₅CH₃, -(CH₂)₂-NH-CH₃ и т.п., где каждый алкил представляет собой описанный выше алкил.

При использовании в настоящем тексте, термин «гетероарил» означает 5-10-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которое включает моно- или бициклическую системы и по меньшей мере один атом углерода. Репрезентативные гетероарилы включают триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, пиримидил, оксетанил, азепинил, пиперазинил, морфолинил, диоксанил, тиетанил и оксазолил.

При использовании в настоящем тексте, термин «гетероцикл» означает насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное моноциклическое кольцо или 7-10-членное бициклическое/гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы, и включены бициклические кольца, в которых часть гетероцикла сконденсирована с бензольным кольцом. Гетероцикл может присоединяться через гетероатомы или атомы углерода. Гетероцикл включает описанный выше гетероарил. Репрезентативные гетероциклы включают морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.

«Гетероцикл, сконденсированный с фенилом» означает гетероцикл, присоединенный к двум соседним атомам углерода фенильного цикла, где гетероцикл имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «гидроксиалкил» означает алкил, в котором один или больше атомов водорода замещены на гидроксигруппы, и включает
-CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -(CH₂)₂CH₂OH, -(CH₂)₃CH₂OH, -(CH₂)₄CH₂OH, -(CH₂)₅CH₂OH,
-CH(OH)-CH₃, -CH₂CH(OH)CH₃ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «сульфонил» означает -SO₃H.

При использовании в настоящем тексте, термин «сульфонилалкил» означает -SO₂-(алкил), включая -SO₂-CH₃, -SO₂-CH₂CH₃, -SO₂-(CH₂)₂CH₃, -SO₂-(CH₂)₃CH₃, -SO₂-(CH₂)₄CH₃ и -SO₂-(CH₂)₅CH₃, где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «сульфинилалкил» означает -SO-(алкил), включая -SO-CH₃, -SO-CH₂CH₃, -SO-(CH₂)₂CH₃, -SO-(CH₂)₃CH₃, -SO-(CH₂)₄CH₃,
-SO-(CH₂)₅CH₃ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

«Тиоалкил» включает -S-CH₃, -S-CH₂CH₃, -S-(CH₂)₂CH₃, -S-(CH₂)₃CH₃, -S-(CH₂)₄CH₃, -S-(CH₂)₅CH₃ и т.п., где алкил имеет указанное выше значение.

При использовании в настоящем тексте, термин «замещенный» указывает, что атом водорода в указанном фрагменте (например, в алкиле, ариле, гетероариле, гетероцикле или циклоалкиле) заменен на заместитель. В одном варианте осуществления, никакой атом углерода в замещаемой группе не имеет два или больше заместителей. В другом варианте осуществления, никакой атом углерода в замещаемой группе не имеет один или больше заместителей. В случае кето-заместителя, два атома водорода заменены на атом кислорода, присоединенный к атому углерода двойной связью.

Если иное не указано в отношении конкретного заместителя, в качестве заместителей в настоящем изобретении могут использоваться галоген, гидроксил, (низший) алкил, галогеналкил, моно- или диалкиламиногруппа, арил, гетероцикл, -NO₂,
-NR_aR_b, -NR_aC(=O)R_b, -NR_aC(=O)NR_aR_b, -NR_aC(=O)OR_b, -NR_aSO₂R_b, -OR_a, -CN, -C(=O)R_a,
-C(=O)OR_a, -C(=O)NR_aR_b, -OC(=O)R_a, -OC(=O)OR_a, -OC(=O)NR_aR_b, -NR_aSO₂R_b, -PO₃R_a,
-PO(OR_a)(OR_b), -SO₂R_a, -S(O)R_a, -SO(NR_a)R_b (например, сульфоксимин), -S(NR_a)R_b (например, сульфилимин) и -SR_a, где R_a и R_b одинаковые или разные, и каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, аминогруппу, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, арил или гетероцикл, или могут иметь форму гетероцикла, содержащего атомы азота. В настоящем контексте, может быть несколько R_a и R_b в зависимости от атома, с которым они связаны.

При использовании в настоящем тексте, «базовая структура хинолина» означает изображенную ниже структуру.

Согласно настоящему изобретению, «фармацевтически приемлемые соли» включают соли действующих веществ, полученные из относительно нетоксичных кислот и оснований, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислую функциональную группу, можно получить соли с основаниями путем контакта нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемого основания в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Например, фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли натрия, калия, кальция, аммония, магния или органических аминов, или похожие соли. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основную функциональную группу, можно получить соли с кислотами путем контакта нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемой кислоты в чистом виде или в подходящем инертном растворителе. Например, фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают соли с относительно нетоксичными органическими кислотами, включая уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфокислоту и их аналоги. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, моногидрокарбонаты, с фосфорной кислотой, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, с серной кислотой, моногидросульфаты, с иодистоводородной кислотой или фосфорной кислотой и их аналоги. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли с кислотами включают соли с аминокислотами, такие как аргинаты и их аналоги, и с аналогами органических кислот, такими как глюкуроновая или галактуроновая кислота, и их аналоги (см., например, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). Некоторые соединения по настоящему изобретению содержат и кислотные, и основные функциональные группы, что позволяет превратить такие соединения в соли с основаниями или кислотами. Другие примеры солей описаны в литературе (например, Remington's Pharmaceutical Sciences, l8^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)), известных в той области, к которой относится настоящее изобретение.

При использовании в настоящем тексте, «эффективная доза» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для разрушения, модификации, борьбы или устранения первичных, локализованных или метастатических раковых клеток или раковых тканей; для замедления или минимизации распространения рака; или для достижения терапевтических преимуществ при лечении или борьбе с раком, новообразованиями или опухолями. Кроме того, «эффективная доза» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для вызывания гибели клеток новообразований, включая раковые клетки. Кроме того, «эффективная доза» означает количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для ингибирования или уменьшения образования комплекса c-Myc/Max/ДНК in vitro или in vivo.

При использовании в настоящем тексте, выражение «ингибирование образования комплекса c-Myc/Max/ДНК» означает, что по сравнению с клетками, которые не подвергались воздействию соединений по настоящему изобретению, количество комплексов c-Myc/Max/ДНК снижено, или степень связывания c-Myc/Max гетеродимера с ДНК снижена в клетках, которые подвергались воздействию соединений по настоящему изобретению.

При использовании в настоящем тексте, «профилактическая эффективная доза» означает количество соединений по настоящему изобретению, достаточное для подавления развития рака у пациентов, подверженных повторному проявлению или распространению рака, подверженных раковым заболеваниям, или у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию канцерогена. Но тип пациента не ограничивается только перечисленными.

При использовании в настоящем тексте, термин «опухоль» означает аномальный рост клеток или тканей (например, образование бугорков), который может быть доброкачественным или раковым.

При использовании в настоящем тексте, «профилактика» означает предотвращение повторного проявления, распространения или возникновения ракового заболевания у пациента.

При использовании в настоящем тексте, термин «лечение» включает устранение, удаление, модификацию или борьбу с первичными, локализованными или метастатическими раковыми тканями, и означает минимизацию или задержку распространения рака.

При использовании в настоящем тексте, термин «соединения по настоящему изобретению» означает соединения, отвечающие каждой из формул 1 (1a и 1b), 2 (2a и 2b) и 3 (3a и 3b), а также включает их клатраты, гидраты, сольваты или полиморфы. Кроме того, термин «соединения по настоящему изобретению» включает также фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, когда их фармацевтически приемлемые соли не указаны отдельно. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в виде стереомерно чистых соединений (например, соединения, практически не содержащие других стереоизомеров (например, 85% ee или больше, 90% ee или больше, 95% ee или больше, 97% ee или больше, или 99% ee или больше)). То есть помимо соединений, имеющих формулу 1, 2 или 3, когда соли данных соединений являются таутомерными изомерами и/или стереоизомерами (например, геометрическими изомерами и конформационными изомерами), их выделенные изомеры и соответствующие их смеси входят в понятие «соединения по настоящему изобретению». Когда соединения по настоящему изобретению или их соли имеют асимметрические атомы углерода в структуре, оптически активные соединения и их рацемические смеси также входят в понятие «соединения по настоящему изобретению». Например, как показано на схеме ниже, когда соединения по настоящему изобретению имеют сульфоксидную (SOR) структуру, соединения могут обладать хиральностью. R и S формы этих изомеров включены в категорию «соединения по настоящему изобретению», и полученные смеси R и S форм также включены в категорию «соединения по настоящему изобретению».

Схема 1

Кроме того, как показано на Схеме 1, соединения по настоящему изобретению могут существовать в кето- или енольной форме, которые обе включены в категорию «соединения по настоящему изобретению».

При использовании в настоящем тексте, термин «полиморф» означает твердые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению или их комплексов. Разные полиморфы одного и того же соединения имеют разные физические, химические и/или спектральные характеристики. Различия в физических характеристиках включают устойчивость (например, устойчивость к нагреву или к воздействию света), сжимаемость и плотность (важно для приготовления готовых форм и производства конечных продуктов), и скорость растворения (которая может влиять на биодоступность), но не ограничиваются только ими. Различия в устойчивости вызывают изменения в химической реакционной способности (например, дифференцированное окисление, что иллюстрируется более быстрым изменением цвета в случае одного полиморфа, по сравнению с другим полиморфом) или в механических свойствах (например, динамически предпочтительные полиморфы при хранении таблеток превращаются в более термодинамически предпочтительные полиморфы), или в обоих показателях (таблетки из одного полиморфа более склонны к разложению при высокой влажности). Другие физические характеристики полиморфов могут влиять на их технологические свойства. Например, один полиморф может с большей вероятностью формировать сольватированные соединения, чем другой полиморф, например вследствие различий в форме частиц или их распределения по размеру, или может труднее фильтроваться или промываться, чем другой полиморф.

При использовании в настоящем тексте, термин «сольватированные соединения» означает соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентно. Предпочтительными растворителями являются летучие и нетоксичные, и они могут вводиться людям в небольших количествах.

При использовании в настоящем тексте, термин «гидраты» означает соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентно.

При использовании в настоящем тексте, термин «клатраты» означает соединения по настоящему изобретению или их соли в форме кристаллической решетки, содержащей пространство (например, канал), в котором заключены молекулы гостя (например, растворителя или воды).

Когда какие-либо соединения (пролекарства), будучи помещенными в организм, способны давать соединения по настоящему изобретению или их соли, такие соединения также входят в объем настоящего изобретения. При использовании в настоящем тексте и если не указано иное, термин «пролекарства» означает соединения по настоящему изобретению, способные претерпевать гидролиз, окисление или другие реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo), давая активные соединения, в частности соединения по настоящему изобретению. Например, пролекарства включают биогидролизуемые соединения, которые подвергаются биоразложению с получением соединений по настоящему изобретению, включающие биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфаты, но не ограничиваются только ими. Предпочтительно, пролекарства соединений, имеющих карбоксильную группу, представляют собой низшие алкиловые эфиры карбоновых кислот. Эфиры карбоновых кислот обычно получают этерификацией карбоксильной группы, присутствующей в молекуле. Пролекарства можно получить хорошо известными способами, такими как описанные в следующих источниках: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6^th ed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

При использовании в настоящем тексте, термин «очищенный» означает, что когда вещество выделено, его чистота составляет по меньшей мере 90%. Чистота вещества может составлять по меньшей мере 95% в одном варианте осуществления, 99% в другом варианте осуществления, и 99,9% в другом варианте осуществления.

Термин «гидридо» означает отдельный атом -H (H), и может применяться взаимозаменяемо с символом «H» или термином «атом водорода».

Когда заместители описаны как «необязательно замещенные» или «необязательно замещенные», заместители может быть незамещенными (1) или могут иметь по меньшей мере один из указанных заместителей (2). Когда подходящее положение не является замещенным, заместителем по умолчанию является атом водорода.

При использовании в настоящем тексте, форма единственного числа может включать множественное число, если иное не следует явным образом из контекста.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает подходящий для применения в составе фармацевтических препаратов и в целом рассматриваемый как безопасный для такого использования. Кроме того, фармацевтически приемлемые вещества означают вещества, которые были формально одобрены регулирующим государственным органом для такого применения или которые находятся в списке Корейской фармакопеи или Фармакопеи США.

Соединения по настоящему изобретению

В настоящем изобретении описаны соединения, имеющие структуру, отвечающую приведенной ниже формуле 1 (1a или 1b), или их фармацевтически приемлемые соли:

Формула 1a

Формула 1b

в формуле 1,

R_1a - R_1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, C_2-10 алкенил, C_2-10 галогеналкенил, C_2-10 алкинил, C_2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, ди(C_l-6 алкил)аминогруппу, амино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, C_1-6 алканоил, C_3-7 циклоалкил, арил, гетероцикл или гетероарил, где R_1a - R_1d каждый независимо могут быть незамещенными или необязательно замещенными;

R₂ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкил, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 гидроксиалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкенилкарбокси, C_2-10 галогеналкенил, C_2-10 алкинил, C_2-10 галогеналкинил, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-6 алкоксикарбонил, аминогруппу, C_1-6 алкиламиногруппу, C_1-6 цианоалкил, ди(C_l-6 алкил)аминогруппу, амино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, C_1-6 алканоил, C_3-7 циклоалкил, (C_1-6)алкил(C_3-7)циклоалкил, арил, (C_1-6)алкиларил, (C_1-6)галогеналкиларил, (C_2-6)алкениламид(C_1-6)алкилалкокси, гетероцикл, (C_1-6)алкилгетероцикл, гетероарил или (C_1-6)алкилгетероарил, где R₂ может быть незамещенным или необязательно замещенным;

R₃ представляет собой C_1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C_1-4 галогеналкил;

n представляет собой целое число от 0 до 2; и

Y представляет собой атом водорода, алкил, галогеналкил, -C(O)алкил, -C(O)арил, сульфонилалкил, сульфониларил, арил или алкиларил, где алкил содержит 1–10 атомов углерода, предпочтительно 1–4 атомов углерода, и арил может быть незамещенным или необязательно замещенным.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие структуру, отвечающую приведенной ниже формуле 2 (2a или 2b), или их фармацевтически приемлемые соли:

Формула 2a

Формула 2b

в формуле 2,

R_1a - R_1d, R₃, n и Y имеют значения, указанные для формулы 1;

m представляет собой целое число от 0 до 4; и

R₆ представляет собой фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол, 1,2,5-оксадиазол, пирроло[2,3-b]пиридин или бензотиофен, которые могут быть незамещенными или необязательно могут быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 алкокси, галоген, или необязательно могут быть замещены одним или больше из следующих заместителей: атом водорода, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен, или могут быть замещены незамещенным фенилом.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие структуру, отвечающую формуле 3a или 3b, или их фармацевтически приемлемые соли:

Формула 3a

Формула 3b

в формуле 3,

R_1a - R_1d, R₃ и n имеют значения, указанные для формулы 1;

R_4a и R_4b каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил или C_1-4 алкил, в которых один или больше атомов водорода замещены заместителями, отличными от галогена ;

Ar представляет собой фенил, гетероарил, являющийся 5-6-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O, или бигетероарил, являющийся 8-12-членным и содержащий гетероатомы, независимо выбранные из N, S или O,

где Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 галогеналкилтио, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, C_2-10 алкенил, C_2-10 галогеналкенил, C_2-10 алкинил, C_2-10 галогеналкинил, гидроксильная группа, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, C_1-6 алкоксикарбонил, аминогруппа, C_1-6 алкиламиногруппа, ди(C_l-6алкил)аминогруппа, амино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкиламино(C_1-6)алкил, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкиламиногруппа, (C_1-6)алкиламино(C_1-6) алкиламиногруппа, C_1-6алканоил, SF₅, S(O)CF₃, SCF₃, NHC(=O)CH₃, C(=O)NHCH₃, NHSO₂CH₃, C_3-7 циклоалкил, арил, бензоил, гетероцикл, гетероарил, фенил, оксазол, пиразол, пиррол, имидазол, тиазол, тиофен, пиридин, пиримидин, фуран, индол, бензопиразол, бензотиазол, бензооксазол, изоксазол, бензоимидазол или бензотиофен,

где заместители в Ar могут быть незамещенными или могут необязательно быть замещены одним или больше из следующих заместителей: CF₃, галоген, (C_1-3)алкил, (C_1-3)галогеналкил, атом водорода, COOH, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, ди(C_1-3 алкил)аминогруппа, NHC(=O)CH₃, или C(=O)NHCH₃.

Для получения новых соединений, обладающих высокой ингибирующей активностью в отношении образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, имеющих высокую селективность в отношении комплексов c-Myc/Max/ДНК и, как следствие, оказывающих подавляющее действие на раковые клетки, авторы настоящего изобретения синтезировали различные соединения и провели серию экспериментов по оценке активности полученных соединений. В результате авторы настоящего изобретения завершили работу подтверждением того, что новые соединения по настоящему изобретению можно применять для достижения перечисленных целей.

Например, соединение, имеющее заместитель, связанный с -S- в положении 2 базовой структуры хинолина, является предпочтительным по безопасности, в сравнении с соединением, имеющим заместитель, связанный с -NH-. Конкретнее, соединение, имеющее заместитель, связанный с -NH-, несколько активнее, но обладает очень сильной кардиотоксичностью. Например, в эксперименте с мышиной моделью с использованием соединения KSI-3716, имеющего изображенную ниже формулу 4, все мыши в экспериментальной группе (30 мг/кг, интраперитонеально (IP)) погибли. С другой стороны, когда соединения по настоящему изобретению (например, Соединение 4) испытывали в тесте на токсичность при однократном внутривенном (IV) и IP введении в дозировке 40 мг/кг, не наблюдалось ни случаев гибели, ни заметных изменений веса, а также не было аномальных общих симптомов, таких как нарушение потребления пищи и воды.

Формула 4

Таблица 1

Результаты теста на токсичность при однократном введении Соединения 4 по настоящему изобретению

Вид Пол Доза Процент Мышь Муж IV 40 мг/кг 0 (0/2) Мышь Муж IP 40 мг/кг 0 (0/2) Мышь Жен IV 40 мг/кг 0 (0/2) Мышь Жен IP 40 мг/кг 0 (0/2)

- Не наблюдалось случаев гибели при однократном введении дозировки 40 мг/кг.

- Общие симптомы: Аппетит и поглощение воды в норме, не наблюдалось никаких других аномальных симптомов.

- Изменение веса: В целом, наблюдался набор веса, но набор веса был немного снижен у отдельных особей.

- В случае KSI-3716, все животные погибли при дозе 30 мг/кг (IP).

Кроме того, в тесте кардиотоксичности на рыбах данио, все особи (n=10) погибли при применении 5 мкМ соединения (например, KSI-3716, имеющего формулу 4), имеющего заместитель, связанный с -NH-. С другой стороны, когда применяли соединения по настоящему изобретению, летальность была очень низкой, и соединения не вызывали изменений частоты сердечных сокращений. Результаты экспериментов с репрезентативными соединениями показаны ниже в таблице 2.

Таблица 2

Изменение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в зависимости от введения соединений рыбам данио (среднее значение, n=10)

Соединения Изменение ЧСС (%) Летальность Примечание 10 мкМ Астемизол 46,2 0/10 5 мкМ KSI-3716 - 10/10 Неизмеримо из-за гибели всех рыб 5 мкМ Соединение 4 88,5 1/10 5 мкМ Соединение 33 97,3 0/10 Нет заметного ингибирования ЧСС

В другом примере, R₂, связанный с S в положении 2 базовой структуры хинолина, предпочтительно имеет фенильную структуру в свете различных аспектов настоящего изобретения. Кроме того, с точки зрения активности предпочтительно, чтобы фенильная группа была связана через -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂- в качестве мостика, а не напрямую с S. Более предпочтительно, в качестве мостика используется -CH₂- или -CH₂CH₂-.

Например, с точки зрения активности, один или больше из R_1a - R_1d предпочтительно имеют заместители, более предпочтительно – атомы галогена в качестве заместителей. В частности, когда R_1a и R_1d одновременно замещены галогенами, наблюдалась еще более высокая активность.

В случае R₃, C_1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил, фенил или C_1-4 галогеналкил показали прекрасную активность. В особенности, лучшую активность показали такие группы как метил или галогенметил. Кроме того, когда R₃ представлял собой -CF₃, метаболическая устойчивость была повышена. С другой стороны, когда R₃ представлял собой гетероатомы O или N, целевая активность была слабая.

В свете различных целей настоящего изобретения, Y предпочтительно представляет собой атом водорода.

R₄ (R_4a и/или R_4b) является важным сайтом для метаболической устойчивости и предпочтительно представляет собой низший алкил или галоген, для различных целей настоящего изобретения.

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению включают соединения из приведенной ниже таблицы 3 и их фармацевтически приемлемые соли.

Таблица 3

Номер соединения Структура Название ИЮПАК 1 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 2 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 3 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 4 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 5 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 6 3-ацетил-5,8-дихлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 7 3-ацетил-6-фтор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 8 1-(6-фтор-4-гидрокси-2-(метилтио)хинолин-3-
ил)этан-1-он 9 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 10 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он 11 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 12 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он 13 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 14 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио)хинолин-4(1H)-он 15 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 16 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 17 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 18 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он) 19 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он) 20 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 21 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он 22 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 23 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 24 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилтио)хинолин-4(1H)-он 25 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 26 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 27 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)метил)бензонитрил 28 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 29 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 30 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил) тио)хинолин-4(1H)-он 31 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 32 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио) хинолин-4(1H)-он 33 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 34 3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 35 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(метилсульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 36 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-1-((трифторметил)сульфонил)хинолин-4(1H)-он 37 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-((4-хлорфенил) сульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 38 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-1-((4-нитрофенил)сульфонил)хинолин-4(1H)-он 39 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(этилсульфонил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 40 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 41 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он 42 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил) сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 43 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил) тио)хинолин-4(1H)-он 44 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 45 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 46 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 47 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 48 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 49 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 50 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 51 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 52 53 1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 54 1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 55 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 56 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 57 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 58 2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 59 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 60 3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил) сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 61 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((метоксиметил)тио) хинолин-4(1H)-он 62 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-меркаптохинолин-4(1H)-он 63 3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 64 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил) сульфинил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 65 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)ацетонитрил 66 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)ацетонитрил 67 (Z)-3-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)акриловая кислота 68 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 69 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 70 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 71 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 72 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 73 4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 74 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-хлор-6-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 75 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 76 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 77 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 78 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 79 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 80 3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 81 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил) фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 82 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 83 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 84 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 85 5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 86 5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 87 3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 88 3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 89 метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат 90 2-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) изоиндолин-1,3-дион 91 метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензоат 92 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)тио)хинолин-4(1H)-он 93 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-λ6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 94 3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 95 8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 96 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 97 5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 98 5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) тиофен-2-карбонитрил 99 2-(((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 100 3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил) сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 101 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 102 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 103 N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) фенил)метансульфамид 104 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 105 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 106 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 107 2-(((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемых солей, и (фармацевтическая) композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении описаны терапевтически эффективные количества соединений, имеющих формулу 1, 2 или 3, или их фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель, и описана (фармацевтическая) композиция, включающая терапевтически эффективное количество активной фармацевтической субстанции, выбранной из группы, состоящей из других противораковых средств, отличных от соединений по настоящему изобретению, цитостатических лекарственных средств, ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов киназ, блокаторов цитокинов и ингибиторов молекул клеточной адгезии.

Когда новые соединения по настоящему изобретению применяются в качестве противораковых средств, их дозировки соответствуют описанным ниже. Можно выбирать любой подходящий путь введения соединений по настоящему изобретению, можно подобрать тип фармацевтической композиции, подходящий для выбранного пути введения, и соединение вводят в эффективной для выбранного лечения дозировке. Эффективная доза обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса тела/день, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг/день, в виде одной или нескольких отдельных дозировок. В зависимости от возраста, вида и заболеваний или патологических состояний, подвергающихся лечению, может оказаться приемлемой дозировка ниже нижнего указанного предела. В других случаях можно применять более высокие дозировки без вредных побочных эффектов. Более высокие дозировки можно разделять на меньшие дозы и вводить ежедневно. Способы определения подходящей дозировки хорошо известны в области, к которой относится настоящее изобретение. Например, можно использовать литературные источники, такие как, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000.

Ссылки по приготовлению (фармацевтической) композиции

Способы приготовления фармацевтических композиций для лечения или профилактики заболеваний или патологических состояний хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Например, как описано в литературных источниках, таких как Handbook of Pharmaceutical Excipients (7^th ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20^th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3^rd ed.), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978), фармацевтически приемлемый носитель, добавки и т.п. можно смешивать с соединениями по настоящему изобретению для приготовления фармацевтической композиции для задач по настоящему изобретению.

Полезный эффект изобретения

В настоящем изобретении описаны новые соединения, способные ингибировать образование комплекса c-Myc/Max/ДНК и проявлять различную фармакологическую активность. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли обладают отличной безопасностью и высокой селективностью в плане ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, поэтому они могут оказывать различное отлично выраженное действие.

Способы реализации изобретения

Далее настоящее изобретение описано более подробно с привлечением приведенных ниже примеров. Однако, примеры по настоящему изобретению можно модифицировать в различные другие формы, и объем настоящего изобретения не ограничивается только приведенными примерами. Примеры приведены для более полного понимания настоящего изобретения квалифицированными специалистами в данной области.

Получение соединений по настоящему изобретению

Реагенты и растворители, использовавшиеся в описанных ниже экспериментах, приобретались у Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). ¹H-ЯМР спектры записывали с помощью Varian Gemini 400 МГц ЯМР спектрометра.

Получение 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-она (4a), 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она (4b), 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-она (5a) и 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она (5b)

Синтез 2-бром-5-хлорфенил изотиоцианата (2) (формирование изотиоцианата)

2-Бром-5-хлоранилин (1) (10 г, 48,5 ммоль) растворяли в безводном дихлорэтане (CH₂Cl₂, 250 мл) и добавляли карбонат натрия (Na₂CO₃, 11 г, 97 ммоль). Раствор охлаждали до 5°C ледяной водой в атмосфере азота, и очень медленно добавляли тиофосген (5,5 мл, 72,7 ммоль) в раствор. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 12 часов и затем фильтровали для удаления неорганических соединений. После удаления растворителя упариванием при пониженном давлении, добавляли в полученный твердый остаток гексан (н-гексан, 50 мл), и затем реакционную смесь перемешивали 10 минут и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение с количественным выходом в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,51-7,49 (д, J = 8,61 Гц, 1H), 7,26-7,25 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,13-7,09 (дд, J = 2,46, 6,18 Гц, 1H).

Данные LC/MS: 249,52 г/моль.

Синтез этил (Z)-2-(((2-бром-5-хлорфенил)амино)(метилтио)метилен)-3-оксобутаноата, Соединение 3a (формирование связи C=C)

Изотиоцианат (2) (10 г, 40 ммоль), синтезированный на стадии 1, растворяли в безводном ДМФА (20 мл), и полученный раствор медленно добавляли в раствор этил оксобутаноата (5,2 г, 40 ммоль) и K₂CO₃ (5,6 г, 40 ммоль) в ДМФА (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре, и затем медленно добавляли иодметан (5,7 г, 40 ммоль) при комнатной температуре. Раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня. После подтверждения окончания реакции методом ТСХ, добавляли воду и этилацетат, и целевое соединение экстрагировали в органический слой. Воду удаляли из органического слоя с помощью MgSO₄, и экстрагированный органический слой перегоняли при пониженном давлении, и затем проводили очистку продукта на колонке, получая целевое Соединение 3a.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,90 (с, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 8,41 Гц, 1H), 6,90–6,86 (д, J = 7,74 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,36–4,29 (м, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,37–1,33 (т, J = 7,26 Гц, 3H).

Данные LC/MS: 393,69 г/моль.

Синтез 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-она, Соединение 4a (Циклизация)

Соединение 3a, синтезированное на стадии 2, растворяли в o-дихлорбензоле и перемешивали в течение 12 часов, нагревая при 180°C. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перегоняли при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли гексан, и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут и фильтровали, получая Соединение 4a.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (с, 1H), 7,91-7,88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,79 (с, 3H).

Данные LC/MS: 347,62 г/моль.

Синтез 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-она, Соединение 5a (Окисление)

Хинолоновое соединение 4a, полученное на стадии 3, окисляли с помощью MCPBA (1,5 экв.) в безводном дихлорэтане (CH₂Cl₂, 10 мл) получая целевое Соединение 5a.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,13 (с, 1H), 7,82-7,79 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,36 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).

Данные LC/MS: 363,62 г/моль.

Синтез этил (Z)-2-((бензилтио)((2-бром-5-хлорфенил)амино)метилен)-3-оксобутаноата, Соединение 3b

Целевое Соединение 3b синтезировали, используя бензил бромид вместо MeI, по методике, аналогичной синтезу Соединения 3a.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,90 (с, 1H), 7,46-7,44 (м, 2H), 7,35-7,24 (м, 4H), 6,91-6,89 (д, J = 7,95 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,49-4,19 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 1,36-1,31 (т, J = 7,11 Гц, 3H).

Данные LC/MS: 469,79 г/моль.

Синтез 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она, Соединение 4b

Целевое Соединение 4b синтезировали по методике, аналогичной синтезу Соединения 4a.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (с, 1H), 7,93-7,90 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 7,42-7,21 (м, 4H), 4,80 (с, 2H), 2,93 (с, 3H).

Данные LC/MS: 423,72 г/моль.

Синтез 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-она, Соединение 5b

Целевое Соединение 5b синтезировали по методике, аналогичной синтезу Соединения 5a.

Используя описанные выше методы, синтезировали перечисленные ниже соединения по настоящему изобретению, надлежащим образом модифицируя реагенты и/или исходные вещества. Данные LC/MS и ¹H ЯМР собраны в таблице 4. В приведенной ниже таблице 4, MW означает средний молекулярный вес, а MS представляет собой число, полученное при анализе реального полученного соединения.

Таблица 4

Соед-е номер Название MW
(Мол. вес) LC/MS ¹H ЯМР 1 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 362,62 363 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,13 (ушир, 1H), 7,81 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H). 2 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 346,63 348 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (с, 1H), 7,91-7,88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 2,97 (с, 3H), 2,79 (с, 3H). 3 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 422,72 423 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 16,43 (с, 0,5H), 8,59 (ушир, 0,5H), 7,91 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 0,5H), 7,48 –7,52 (м, 3H), 7,27 –7,43 (м, 5H), 7,22 (д, J = 8,4 Гц, 0,5H), 4,80 (с, 2H), 4,32 (с, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,69 (с, 1,5H). 4 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 438,72 439 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,24 (ушир, 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,13 –7,22 (м, 3H), 7,08 –7,11 (м, 2H), 4,59 –4,25 (м, 2H), 2,84 (с, 3H). 5 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 360,65 360 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92-7,89 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,36-7,33 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,65 (с, 3H). 6 3-ацетил-5,8-дихлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 318,17 318 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,07 (с, 1H), 7,67-7,64 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,44-7,41 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H). 7 3-ацетил-6-фтор-1-метил-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 265,30 266 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92-7,87 (кв, J = 5,1, 3,99 Гц, 1H), 7,69-7,65 (кв, J = 2,88, 6,45 Гц, 1H), 7,48-7,39 (м, 1H), 4,53-4,46 (кв, J = 7,14, 7,14 Гц, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 1,48-1,44 (т, J = 7,14 Гц, 3H). 8 1-(6-фтор-4-гидрокси-2-(метилтио)хинолин-3-ил)этан-1-он 251,28 252 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83-7,78 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 1H), 4,59-4,52 (кв, J = 7,14 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 1,56-1,51 (т, J = 7,14 Гц, 3H). 9 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 545,63 544 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,09-8,07 (д, J = 5,73 Гц, 1H), 8,06-8,04 (д, J = 6,15 Гц, 2H), 7,73-7,70 (д, J = 8,58 Гц, 2H), 7,56-7,54 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,63 (с, 3H). 10 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он 457,16 456 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,65-7,62 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 6,69 Гц, 2H), 7,29-7,26 (д, J = 8,34 Гц, 2H), 6,91-6,88 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,40 (с, 3H). 11 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 473,16 472 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,21 (с, 1H), 7,73-7,71 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,33-7,31 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,18-7,15 (д, J = 9 Гц, 2H), 7,05-7,03 (д, J = 8,25 Гц, 2H), 4,37 (с, 2H), 2,84 (с, 3H). 12 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он 408,69 408 ¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,51-7,48 (м, 2H), 7,46-7,43 (д, J = 8,11 Гц, 1H), 7,31-7,28 (д, J = 7,71 Гц, 3H), 6,81-6,78 (д, J = 8,19 Гц, 1H). 13 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 424,69 424 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,84-7,75 (м, 2H), 7,68-7,64 (м, 2H), 7,52-7,50 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,48-7,45 (м, 1H), 7,38-7,35 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H). 14 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио)хинолин-4(1H)-он 438,72 438 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,55 (с, 1H), 7,709 (м, 1H), 7,633 (м, 1H), 7,511 (д, 1H, J = 8,43 Гц), 7,158 (м, 3H), 3,861 (с, 3H), 2,781 (с, 3H). 15 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 454,72 454 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl_{3) δ} 7,84 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,383 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,415 (м, 1H), 6,949 (с, 1H), 6,956 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,634 (с, 3H) 16 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 487,59 486 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (с, 1H), 7,779 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,614 (д, J = 8,46 Гц, 2H), 7,541 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,183 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H). 17 3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 503,59 502 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,37 (с, 1H), 7,84-7,81 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,73-7,70 (д, J = 8,73 Гц, 2H), 7,60-7,57 (д, J = 8,67 Гц, 2H), 7,39-7,38 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H). 18 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он) 388,66 388 ¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 7,84 (д, J = 8,25, 1H), 7,19 (д, J = 8,25, 1H), 2,72 (с, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,18 (с, 3H). 19 1,1'-(8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-4-оксохинолин-1,3(4H)-диил)бис(этан-1-он) 404,66 404 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,07 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 2,78 (с, 3H). 20 3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 621,72 620 ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 7,96-7,93 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,73-7,60 (м, 7H), 7,45-7,42 (д, J = 8,25 Гц, 2H), 7,16-7,13 (д, J = 8,19 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H). 21 3-ацетил-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлор-2-(метилсульфонил)хинолин-4(1H)-он 561,63 560 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 8,03-7,67 (дд, J = 8,61, 88,8 Гц, 4H), 7,60(J = 8,22 Гц, 1H), 3,53 (с, 3H), 2,67 (с, 3H). 22 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 505,18 504 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,37 (м, 2H), 7,24-7,09 (м, 3H), 4,49 (с, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,14 (с, 3H). 23 3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-1-(4-бромбензоил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 605,73 604 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,06-8,03 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,93-7,91 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,71-7,68 (д, 8,64 Гц, 2H), 7,54-7,51 (д, J = 7,02 Гц, 2H), 7,49-7,46 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,30-7,27 (д, J = 7,33 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 4,71 (с, 2H). 24 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилтио)хинолин-4(1H)-он 374,68 374 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 16,32 (с, 1H), 7,77-7,86 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 7,26-7,23 (д, J = 8,61 Гц, 1H), 4,54-4,45 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 1,54-1,51 (м, 6H). 25 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(изопропилсульфинил) хинолин-4(1H)-он 390,68 390 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,99 (с, 1H), 7,80-7,77 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,36-7,34 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 1,63-1,61 (д, J = 7,12 Гц, 3H), 1,01-0,99 (д, J = 6,78 Гц, 3H). 26 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 452,75 452 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,06 (ушир,1H), 7,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 3H), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,72 (кв, J = 7,3 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H), 1,42 (д, J = 7,1 Гц, 3H). 27 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)метил)бензонитрил 447,73 447 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,76 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 2,94 (с, 3H). 28 3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 463,73 463 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,27 (ушир, 1H), 7,72 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,27-7,40 (м, 2H), 4,59 – 4,22 (м, 2H), 2,85 (с, 3H). 29 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 474,70 474 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,34 (ушир, 1H), 7,74 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,20-7,28 (м, 1H), 6,81-6,87 (м, 1H), 6,60-6,75 (м, 1H), 4,53 (дд, J = 48,9, 13,2 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H). 30 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 475,15 474 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,76 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,42 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4,82 (с, 2H), 2,94 (с, 3H). 31 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 491,15 490 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,27 (ушир, 1H),7,73 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 6,95-6,98 (м, 2H), 4,33 (кв, J = 12,8 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H). 32 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио)хинолин-4(1H)-он 467,72 467 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,92 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,32 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 4,90 (с, 2H), 2,94 (с, 3H). 33 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 483,72 483 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,23 (ушир, 1H), 8,08 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,70 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 8,5, 3,9 Гц, 3H), 4,49 (дд, J = 27,8, 12,6 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H). 34 3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 454,72 454 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,25 (с, 1H), 7,66 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,20-7,08 (м, 5H), 4,41 (д, J = 3, 2H), 2,84 (с, 3H). 35 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(метилсульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 424,71 424 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,42 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 2,73 (с, 3H). 36 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилсульфинил)-1-((трифторметил)сульфонил) хинолин-4(1H)-он 494,68 494 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,08-8,05 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,69-7,65 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H), 2,78 (с, 3H). 37 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 521,22 520 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,91 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,74-7,71 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,50-7,47 (д, J = 8,61 Гц, 2H), 7,32-7,30 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,62 (с, 3H). 38 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(метилтио)-1-((4-нитрофенил) сульфонил)хинолин-4(1H)-он 531,78 531 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,39-8,36 (д, J = 8,85 Гц, 2H), 8,03-8,00 (д, J = 8,85, 2H), 7,96-9,93 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,62 (с, 3H). 39 3-ацетил-8-бром-5-хлор-1-(этилсульфонил)-2-(метилсульфинил)хинолин-4(1H)-он 454,73 454 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,96-7,93 (д, J = 8,23 Гц, 1H), 7,42-7,39 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 3,54-3,46 (кв, J = 7,41, 7,5 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 1,58-1,53 (т, J = 7,38,7,44, 3H). 40 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилтио)хинолин-4(1H)-он 542,89 542 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88-7,85 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,69-7,66 (д, J = 8,67 Гц, 2H), 7,47-7,44 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,25-7,23 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,33 (с, 9H). 41 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфонил) хинолин-4(1H)-он 574,89 574 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,10-8,07 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,80-7,78 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,62-7,59 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,58-7,55 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,71 (с, 3H), 1,37 (с, 9H). 42 3-ацетил-8-бром-1-((4-(трет-бутил)фенил)сульфонил)-5-хлор-2-(метилсульфинил) хинолин-4(1H)-он 558,89 558 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,05-8,03 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,64 Гц, 2H), 7,52-7,49 (д, J = 8,28 Гц, 3H), 3,13 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). 43 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 491,61 490 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,93-7,90 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,52-7,49 (д, J = 8,52 Гц, 1H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,25-7,22 (д, J = 8,34 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H). 44 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 507,60 506 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,35 (с, 1H), 7,73-7,72 (д, J = 10,86 Гц, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,17 (с, 2H), 4,81-4,49 (дд, J = 13,33, 69,53 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H). 45 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио) хинолин-4(1H)-он 458,70 458 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,91 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,06-7,04 (м, 3H), 4,78 (с, 2H), 2,94 (с, 3H). 46 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 474,70 474 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,43 (с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 6,80-6,68 (м, 3H), 4,44-4,23(кв, J = 12,63, 36,84 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H). 47 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио)хинолин-4(1H)-он 548,62 548 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,97-7,94 (д, J = 5,55 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,61-7,58 (д, J = 8,16 Гц, 1H), 7,49-7,46 (д, J = 7,11 Гц, 1H), 7,31-7,29 (м, 1H), 7,13-7,80 (т, J = 7,76 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H). 48 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 564,62 564 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,19 (с, 1H), 7,74-7,71 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,56-7,54 (д, J = 8,07 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,35-7,32 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,09-7,07 (д, J = 8,01 Гц, 1H), 6,97-6,92 (т, J = 7,74 Гц, 1H), 4,40-4,30 (кв, J = 12,71, 6,06 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H). 49 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он 440,71 440 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,93-7,91 (д, J = 8,25 Гц, 1H), 7,32-7,30 (д, J = 8,19 Гц, 2H), 7,28-7,27 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 4,79 (с, 2H), 2,94 (с, 3H). 50 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 456,71 456 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,30 (с, 1H), 7,70-7,67 (д, J = 8,56 Гц, 1H), 7,30-7,27 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,15-7,07 (м, 1H), 6,98-6,88 (м, 2H), 6,83-6,81 (д, J = 7,68 Гц, 1H), 4,42-4,32 (кв, J = 12,66, 3,33 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H). 51 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 443,70 442 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,50 (ушир, 1H), 7,77 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,33-4,67 (м, 2H), 2,83 (с, 3H), 2,39 (с, 3H). 52 1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 422,72 422 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 7,32-7,48 (м, 3H), 7,26 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,77 (с, 2H), 5,24 (с, 3H). 53 1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 438,72 438 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,51 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,37-7,48 (м, 3H), 5,39 (с, 2H), 3,48 (с, 3H). 54 1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он 454,72 454 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,45 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,38-7,41 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 3,01 (с, 3H). 55 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 468,75 468 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,32 (с, 1H), 7,71-7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,43, 1H), 7,09-7,04 (т, J = 7,8 Гц,1H), 6,76-6,70 (м, 2H), 6,65-6,63 (д, J = 7,47 Гц, 1H), 4,44-4,34 (кв, J = 12,7, 4,86 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,86 (с, 3H). 56 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 538,78 538 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,27 (с, 1H), 7,69-7,66 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,49-7,46 (д, J = 8,01 Гц, 2H), 7,31-7,28 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,18-7,15 (д, J = 8,16 Гц, 2H), 4,52-4,37 (кв, J = 12,7, 17,1 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H). 57 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 439,26 439 ¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 9,95 (с, 1H), 8,22-8,20 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,73-7,70 (д, J = 8,31 Гц, 2H), 7,63-7,60 (д, J = 8,22 Гц, 1H), 7,29-7,26 (д, J = 8,13 Гц, 1H), 4,59-4,10 (кв, J = 12,3, 12,2 Гц, 2H), 2,72 (с, 3H). 58 2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 463,73 463 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,30 (ушир, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,47 - 7,61 (м, 2H), 7,34 - 7,45 (м, 2H), 7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 4,71 (кв, J = 13,1 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H). 59 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 498,77 498 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,36 (с, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,23 (с, 3H), 4,25-4,39 (м, 2H), 3,62 (с, 6H), 2,83 (с, 3H). 60 3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он 494,83 494 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,15 (ушир, 1H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,96 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 4,40 (дд, J = 53,3, 12,7 Гц, 2H),, 2,83 (с, 3H), 1,11 (с, 9H). 61 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((метоксиметил)тио)хинолин-4(1H)-он 376,65 376 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,62 (ушир, 1H), 7,69 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 2,69 (с, 3H). 62 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-меркаптохинолин-4(1H)-он 332,60 332 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,11 (ушир, 1H), 7,74 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H). 63 3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 542,83 542 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,29 (ушир, 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,37 - 7,59 (м, 5H), 7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 4,51 (кв, J = 12,6 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H). 64 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)сульфинил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 554,78 554 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,30 (ушир.с, 1H), 7,70-7,62 (м, 3H), 7,41-7,26 (м, 3H), 4,55-4,45 (кв, J = 16,3 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H). 65 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)ацетонитрил 387,63 387 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,97 (ушир, 1H), 7,87 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,27 (кв, J = 16,3 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H). 66 2-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)ацетонитрил 371,63 371 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,96 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 2,94 (с, 3H). 67 (Z)-3-((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио) акриловая кислота 402,64 402 ¹H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ9,03 (ушир, 0,5H), 8,84 (ушир, 1H), 7,97 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J = 8,3 Гц, 0,5H), 7,37 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,31 (д, J = 8,3 Гц, 0,5H), 6,34 (д, J = 10,8 Гц, 0,5H), 6,22 (д, J = 10,3 Гц, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,72 (с, 1,5H). 68 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 564,76 564 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,14 (с, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 4,47 (дд, J = 30,2, 12,6 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H). 69 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 582,75 582 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,19 (с, 1H), 7,71-7,68 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,33-7,30 (д, J = 8,31 Гц, 1H), 4,73-4,40(кв, J = 13,0, 72,1 Гц, 2H), 2,83 (с, 3H). 70 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 506,72 506 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,16 (с, 1H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 4,60 –4,34 (м, 2H), 2,87 (с, 3H). 71 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 522,72 522 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,24 (ушир, 1H), 7,69 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,04 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 4,42 (кв, J = 12,8 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H). 72 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 496,68 496 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,34 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,59 (д, J = 3,1 Гц, 1H), 4,58 (дд, J = 71,0, 14,1 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H). 73 4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил 463,73 463 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,21 (с, 1H), 775-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,52-7,50 (д, J = 8,04 Гц, 2H), 7,36-7,33 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,27-7,25 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 4,50-4,39 (кв, J = 12,4, 6,33 Гц, 2H), 2,84 (с, 3H). 74 3-ацетил-8-бром-5-хл ор-2-((2-хлор-6-фторбензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 491,15 491 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,6 (с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,35-7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,31-7,28 (м, 1H), 7,24-7,18 (т, J = 8,8 Гц, 1H), 7,01-6,96 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 5,08-5,05 (кв, J = 1,9, 11, 120 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H). 75 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 594,79 594 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,26 (с, 1H), 7,69-7,67 (д, J = 8,40 Гц, 1H), 7,31-7,28 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 4,80-4,40 (кв, J = 13,0, 95,7 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H). 76 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 582,75 582 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,13 (с, 1H), 7,70 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,44 (с, 2H), 2,84 (с, 3H). 77 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 564,76 564 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,06 (с, 1H), 7,59 –7,68 (м, 2H), 7,29 –7,38 (м, 4H), 4,47 (кв, J = 12,8 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H). 78 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 528,67 528 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,48 (с, 1H), 7,79-7,77 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,36 (д, J = 8,31 Гц, 1H), 4,49-4,40 (кв, J = 13,0, 128 Гц, 2H), 2,83 (с, 3H). 79 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 494,32 494 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,24 (ушир.с, 1H), 7,56-7,49 (м, 4H), 7,39-7,37 (д, J = 8,52 Гц, 2H), 7,21-7,18 (д, J = 7,68 Гц, 2H), 4,52-4,40 (кв, J = 13,4 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H). 80 3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 487,40 487 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,78 (ушир.с, 1H), 7,59-7,58 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 7,37-7,22 (м, 3H), 7,06-6,98 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 2,84 (с, 3H). 81 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 419,32 419 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,93 (ушир.с, 1H), 7,41-7,33 (м, 1H), 7,08-7,00 (м, 1H), 6,71-6,69 (м, 1H), 6,56-6,55 (м, 1H), 4,66 (д, J = 14,1 Гц, 1H), 4,48-4,44 (д, J = 14,07 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H). 82 3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 366,34 366 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,45 (ушир.с, 1H), 7,61-7,59 (д, J = 8,49 Гц, 2H), 7,41-7,38 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,51-4,39 (кв, J = 13,5, 21,8 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,37 (с, 3H). 83 3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 520,16 520 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,11 (ушир.с, 1H), 7,60-7,57 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,51-7,49 (д, J = 8,22 Гц, 2H), 7,40-7,37 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,83-6,81 (д, J = 8,22 Гц, 2H), 4,32 (с, 2H), 2,83 (с, 3H). 84 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 439,71 439 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,41 (д, J = 4,6 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,52 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J = 7,6, 4,6 Гц, 1H), 4,71 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 4,37 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H). 85 5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил)тио) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 489,48 489 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃+MeOD) δ 7,60-6,92 (м, 6H), 4,45-4,41 (м, 1H), 4,35-4,31 (м, 1H), 4,09-4,00 (м, 1H), 1,19-1,17 (д, J = 6 Гц, 3H), 1,11-1,08 (д, J = 7,17 Гц, 3H). 86 5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 427,30 427 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,43 (ушир.с, 1H), 7,59-7,56 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,38-7,35 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,50-4,39 (д, J = 8,54 Гц, 2H), 4,14-4,05 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,21-1,15 (дд, J = 6,8, 11,6 Гц, 6H). 87 3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 549,48 549 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,74-7,27 (м, 10H), 7,00-6,92 (м, 1H), 4,80-4,76 (д, J = 12,66 Гц, 1H), 4,53-4,49 (д, J = 12,6 Гц, 1H). 88 3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 461,31 461 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,77-7,75 (д, J = 6,75 Гц, 2H), 7,74-7,70 (д, J = 8,28 Гц, 1H), 7,59-7,31 (м, 5H), 6,18 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 3,10 (с, 3H). 89 метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат 442,26 442 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,24 (с, 1H), 7,56 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J = 3,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J = 3,4 Гц, 1H), 4,65 (д, J = 13,9 Гц, 1H), 4,44 (д, J = 13,9 Гц, 1H), 3,60 (с, 3H), 2,85 (с, 3H). 90 2-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) изоиндолин-1,3-дион 463,29 463 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,52 (с, 1H), 8,00 –7,74 (м, 4H), 7,62 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 5,74 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 2,87 (с, 3H). 91 метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)бензоат 452,30 452 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,23 (с, 1H), 7,87 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,52 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 4,44 (кв, J = 12,5 Гц, 2H), 3,89 (д, J = 5,4 Гц, 3H), 2,85 (с, 3H). 92 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)тио)хинолин-4(1H)-он 465,45 465 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J = 8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,14 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,08 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,92 (с, 3H). 93 3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил) бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 481,45 481 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,63 (с, 1H), 8,28 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,04 (дд, J = 9,0, 2,2 Гц, 1H), 6,54 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 4,39 (дд, J = 36,0, 12,5 Гц, 2H), 3,87 (д, J = 10,5 Гц, 3H), 2,87 (с, 3H). 94 3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 360,38 360 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,43 (с, 1H), 8,34 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,45 (дд, J = 60,6, 13,3 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,32 (с, 3H). 95 8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 471,75 471 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,49 (ушир.с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,34-7,31 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,16-4,07 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,23-1,17 (дд, J = 6,7, 12,0 Гц, 6H). 96 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 469,73 469 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,44 (ушир.с, 1H), 7,75-7,72 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,34-7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,48-4,37(кв, J = 10,5 Гц, 2H), 3,70-3,62 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,28-1,05 (м, 4H). 97 5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил) метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он 425,28 425 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,42 (ушир.с, 1H), 7,61-7,58 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,41-7,38 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 4,49-4,37 (кв, J = 11,7 Гц, 2H), 3,71-3,62 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,29-1,06 (м, 4H). 98 5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)тиофен-2-карбонитрил 469,75 469 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,31 (ушир.с, 1H), 7,79-7,77 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 6,91-6,86 (д, J = 3,84 Гц, 1H), 4,77-4,72 (д, J = 13,74 , 1H), 4,63-4,59 (д, J = 13,71, 1H), 2,86 (с, 3H). 99 2-(((6-(1H-пиразол-1-ил) пиридин-3-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 505,77 505 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,00 (ушир.с, 1H), 8,46-8,45 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,89-7,86 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,79-7,71 (м, 2H), 7,41-7,38 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 4,79-4,75 (д, J = 12,99 Гц, 1H), 4,43-4,38 (д, J = 13,08 Гц, 1H), 2,70 (с, 3H). 100 3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил) сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 454,72 454 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,22-7,65 (м, 4H), 7,09-7,06 (м, 1H), 4,36-4,32 (м, 1H), 4,14-4,11 (м, 1H), 2,88 (с, 3H). 101 8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио)бензил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 564,82 564 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,11 (ушир.с, 1H), 8,08-8,06 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 7,55-7,52 (д, J =7,71 Гц, 2H), 7,45-7,43 (д, J = 8,37 Гц, 1H), 7,20-7,17 (д, J = 7,71 Гц, 2H), 4,65-4,61 (д, J = 12,66 Гц, 1H), 4,42-4,37 (д, J = 12,87 Гц, 1H), 3,55-3,47 (м, 1H), 1,28-1,02 (м, 4H). 102 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил) пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 521,73 521 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,32 (ушир.с, 1H), 8,02-7,99 (д, J = 8,46 Гц, 1H), 7,68-7,65 (д, J = 7,98 Гц, 1H), 7,55-7,52 (д, J = 7,89 Гц, 1H), 7,45-7,42 (д, J = 8,49 Гц, 1H), 4,95-4,91 (д, J = 13,41 Гц, 1H), 4,51-4,46 (д, J = 13,08 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,61 (с, 3H). 103 N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил) сульфинил)метил)фенил) метансульфамид 531,82 531 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,25 (ушир.с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,41-6,98 (м, 6H), 4,79-4,50 (м, 2H), 4,30-4,22 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 2,68 (с, 3H). 104 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 474,15 474 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,20 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,76 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 4,41 (дд, J = 26,8, 13,0 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H). 105 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил)амино) пиридин-3-ил)метил) сульфинил)хинолин-4(1H)-он 512,80 512 ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,59 (с, 1H), 7,75 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,11 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,61 – 4,53 (м, 1H), 3,90 – 3,84 (м, 1H), 3,71 – 3,65 (м, 2H), 3,64 – 3,55 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,33 (с, 3H). 106 3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он 444,68 444 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,76-7,73 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,08-7,06 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 4,52-4,48 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 4,28-4,23 (д, J = 12,0 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,44 (с, 3H). 107 2-(((1H-пирроло[2,3-b] пиридин-5-ил)метил) сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он 478,75 478 ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,62 (ушир.с, 1H), 8,00-7,32 (м, 5H), 6,38 (с, 1H), 4,62-4,58 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 2,60 (с, 3H).

Тестирование соединений по настоящему изобретению

Оценка ингибирующего действия соединений на связывание ДНК с c-Myc/Max

1. Исследование на белках

1) Получение рекомбинантных белков c-Myc и Max

Рекомбинантные белки получали как описано ранее в литературе: K. C. Jung et al., Fatty Acids, Inhibitors for the DNA Binding of c-Myc/Max Dimer, Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Differentiated HL-60 Human Leukemia Cell, Leukemia, 2006, 20(1), 122-7 или Kyung-Chae Jeong et al., Small-Molecule Inhibitors of c-Myc Transcriptional Factor Suppress Proliferation and Induce Apoptosis of Promyelocytic Leukemia Cell via Cell Cycle Arrest, Mol. BioSyst., 2010, 6, 1503-1509.

2) Анализ изменения электрофоретической подвижности (EMSA)

Ингибирующую активность каждого соединения-кандидата в отношении связывания ДНК с рекомбинантным c-Myc/Max определяли с помощью анализа изменения электрофоретической подвижности (EMSA). Количество комплексов белок-ДНК в каждом образце определяли по интенсивности полос. Олигонуклеотиды (E-box, 5'-биотин-GGAAGCAGACCACGTGGTCTGCTTCC-3'-биотин), соответствующие комплементарному сайту связывания Myc/Max, димеризовались в ходе процесса отжига. Смесь белков инкубировали при комнатной температуре 5 минут и добавляли раствор в ДМСО, содержащий каждое соединение-кандидат. Смесь дополнительно инкубировали 5 минут и добавляли биотинилированную ДНК. Для достижения состояния равновесия инкубировали финальную смесь при комнатной температуре 10 минут. Комплексы белок-ДНК отделяли от несвязанной свободной ДНК в ходе преэлектрофореза с применением 8% полиакриламидного геля и 1× TBE буфера. После преэлектрофореза проводили электрофорез при 120 В в течение 1 часа в 1×TBE буфере. Каждую полосу визуализировали с применением стрептавидина, конъюгированного с пероксидазой хрена, и ЭХЛ-раствора, и интенсивность полос замеряли с помощью программы анализа изображения.

2. Исследование на клетках

Коммерчески доступные линии клеток рака мочевого пузыря обрабатывали реагентом трипсин-ЭДТА и высевали в каждую лунку 96-луночного планшета, затем инкубировали 24 часа. После инкубирования в каждую лунку добавляли соединения-кандидаты (финальная концентрация от 0 до 2 мкМ). Клетки, обработанные соединениями, далее инкубировали 72 часа. Выживаемость клеток определяли методом детектирования АТФ (CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, Promega).

Значения IC₅₀, вычисленные по данным теста in vitro и анализа пролиферации с соединениями по настоящему изобретению, обобщены ниже в таблице 5.

Таблица 5

Соединение № Иссл. на белках Исследование на клетках линия клеток 1
MBT-2 линия клеток 2
KU19-19 линия клеток 3
253J линия клеток 4
UM-UC-3 1 < 1 мкМ 1,19 мкМ 1,94 мкМ 1,35 мкМ 1,51 мкМ 2 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 3 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 4 < 1 мкМ 0,96 мкМ 1,05 мкМ 1,00 мкМ 1,33 мкМ 5 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 6 < 1 мкМ 1,44 мкМ > 2 мкМ 1,22 мкМ 1,46 мкМ 7 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 8 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 9 < 1 мкМ 1,20 мкМ 1,97 мкМ 1,10 мкМ 1,18 мкМ 10 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 11 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,41 мкМ 1,49 мкМ 12 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 13 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 14 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 15 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,91 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 16 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 17 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 18 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 19 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 20 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 21 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 22 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 23 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 24 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 25 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 26 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 27 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 28 < 1 мкМ 0,79 мкМ 1,46 мкМ 0,74 мкМ 0,79 мкМ 29 < 1 мкМ 1,20 мкМ 1,68 мкМ 0,96 мкМ 1,13 мкМ 30 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 31 < 1 мкМ 1,28 мкМ 1,45 мкМ 0,89 мкМ 1,02 мкМ 32 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 33 < 1 мкМ 0,90 мкМ 1,42 мкМ 1,39 мкМ 1,11 мкМ 34 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 35 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 36 < 1 мкМ 1,28 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 37 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 38 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 39 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 40 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 41 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 42 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,89 мкМ 43 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 44 < 1 мкМ 1,15 мкМ 1,27 мкМ 1,24 мкМ 0,97 мкМ 45 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 46 < 1 мкМ 1,84 мкМ 1,80 мкМ 1,96 мкМ 1,22 мкМ 47 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 48 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,82 мкМ 49 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 50 < 1 мкМ 1,58 мкМ 1,69 мкМ 1,43 мкМ 1,26 мкМ 51 < 1 мкМ 0,76 мкМ 1,26 мкМ 1,13 мкМ 0,63 мкМ 52 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 53 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 54 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 55 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,38 мкМ 1,33 мкМ 1,58 мкМ 56 < 1 мкМ 1,18 мкМ 0,94 мкМ 1,11 мкМ 1,25 мкМ 57 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,83 мкМ 1,92 мкМ > 2 мкМ 58 < 1 мкМ 0,86 мкМ 0,92 мкМ 0,92 мкМ 1,22 мкМ 59 < 1 мкМ 1,30 мкМ 1,23 мкМ 1,14 мкМ 1,37 мкМ 60 < 1 мкМ > 2 мкМ 1,56 мкМ 1,71 мкМ > 2 мкМ 61 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 62 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 63 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 64 < 1 мкМ 0,84 мкМ 1,41 мкМ 0,95 мкМ 1,06 мкМ 65 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 66 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 67 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 68 < 1 мкМ 1,07 мкМ 1,25 мкМ 0,97 мкМ 1,11 мкМ 69 < 1 мкМ 1,26 мкМ 1,50 мкМ 1,08 мкМ 1,20 мкМ 70 < 1 мкМ 1,33 мкМ 1,75 мкМ 1,04 мкМ 1,26 мкМ 71 < 1 мкМ 1,47 мкМ 1,60 мкМ 1,11 мкМ 1,61 мкМ 72 < 1 мкМ 1,01 мкМ 1,37 мкМ 0,83 мкМ 0,82 мкМ 73 < 1 мкМ 1,00 мкМ 2,00 мкМ 1,34 мкМ 1,62 мкМ 74 < 1 мкМ 1,15 мкМ 1,64 мкМ 0,81 мкМ 1,54 мкМ 75 < 1 мкМ 1,05 мкМ 1,21 мкМ 0,86 мкМ 1,01 мкМ 76 < 1 мкМ 1,86 мкМ 1,86 мкМ 1,24 мкМ 1,39 мкМ 77 < 1 мкМ 1,45 мкМ 1,38 мкМ 0,90 мкМ 1,18 мкМ 78 < 1 мкМ 1,53 мкМ > 2 мкМ 1,29 мкМ 1,39 мкМ 79 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 80 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 81 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 82 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 83 < 1 мкМ 1,35 мкМ 1,60 мкМ 1,42 мкМ 1,31 мкМ 84 < 1 мкМ 0,67 мкМ 1,50 мкМ 0,87 мкМ 0,76 мкМ 85 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 86 < 1 мкМ 0,81 мкМ 1,41 мкМ 1,06 мкМ 1,26 мкМ 87 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 88 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 89 < 1 мкМ 1,27 мкМ > 2 мкМ 1,84 мкМ 1,47 мкМ 90 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 91 < 1 мкМ 1,37 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,56 мкМ 92 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 93 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 94 < 1 мкМ 1,53 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 95 < 1 мкМ 0,80 мкМ 1,29 мкМ 0,77 мкМ 1,06 мкМ 96 < 1 мкМ 1,06 мкМ > 2 мкМ 1,49 мкМ 1,63 мкМ 97 < 1 мкМ 0,81 мкМ 1,62 мкМ 1,20 мкМ 1,27 мкМ 98 < 1 мкМ 0,84 мкМ 1,90 мкМ 1,38 мкМ 1,52 мкМ 99 < 1 мкМ 0,47 мкМ 1,12 мкМ 0,80 мкМ 0,77 мкМ 100 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 101 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 1,82 мкМ 1,93 мкМ 102 < 1 мкМ 0,77 мкМ 1,58 мкМ 0,83 мкМ 1,07 мкМ 103 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 104 < 1 мкМ 0,71 мкМ 1,50 мкМ 0,87 мкМ 1,13 мкМ 105 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 106 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ 107 < 1 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ > 2 мкМ

Как показано в таблице 5, соединения по настоящему изобретению были высокоэффективны в ингибировании образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, и были особенно эффективны в подавлении линии клеток рака мочевого пузыря.

Определение селективности соединений по настоящему изобретению

Селективность соединений по настоящему изобретению в отношении раковых клеток определяли таким же образом, как описано в пункте «2. Исследование на клетках». В качестве образца сравнения использовали соединение KSI-3716, имеющее формулу 4, являющееся известным соединением. Результаты собраны ниже в таблице 6.

Таблица 6

Соединение Цитотоксичность (мкМ) Соед. MBT-2 KU19-19 UM-UC-3 253J RT4 KSI-3716 1,0 0,4 0,9 1,2 1,5 Соединение 4 1,0 1,1 1,5 1,1 > 10 Соединение 33 0,9 1,4 1,6 1,6 > 10

253J: переходноклеточный рак мочевыводящих путей человека

UM-UC-3: переходноклеточный рак мочевого пузыря человека

RT4: переходноклеточная сосочковая опухоль мочевого пузыря человека

Как показано в таблице 6, соединение KSI-3716 вызывает неселективную гибель клеток и доброкачественной (RT4), и злокачественной (253J и UM-UC-3) линий клеток опухоли мочевого пузыря, а соединения по настоящему изобретению с высокой селективностью убивают только злокачественные опухолевые клетки.

В настоящем изобретении описаны новые соединения, которые могут обладать различной фармакологической активностью вследствие ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли очень безопасны и имеют высокую селективность ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК. Благодаря этому они могут оказывать различное благоприятное действие.

Все документы, упомянутые в настоящем тексте, включены в текст посредством ссылки. При описании элементов настоящего изобретения или предпочтительных вариантов осуществления, применение единственного числа в отношении элементов означает, что может присутствовать один или больше таких элементов. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» являются неисключающими и означают, что могут присутствовать дополнительные элементы, отличающиеся от перечисленных. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано с указанием частных аспектов, оно не ограничивается только данными аспектами и не ограничивает детали каждого аспекта.

Промышленная применимость

В настоящем изобретении описано новое соединение, способное ингибировать образование комплекса c-Myc/Max/ДНК и оказывать различное фармакологическое действие. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладает прекрасным профилем безопасности и имеет высокую селективность ингибирования образования комплекса c-Myc/Max/ДНК, и благодаря этому может оказывать различное благоприятное действие.

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим образование комплекса c-Myc/Max/ДНК. Предложено соединение, соответствующее структурной формуле 3a или 3b, где R_1a–R_1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген или C_1-6 алкокси; R₃ представляет собой C_1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил или фенил; n представляет собой целое число от 0 до 2; R_4a и R_4b каждый независимо представляют собой атом водорода или C_1-4 алкил; Ar представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-12-членный бигетероарил, и гетероарил содержит по меньшей мере один или больше из N, S и O в цикле, и Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 галогеналкилтио, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкиламиногруппа, SF₅, S(O)CF₃, SCF₃, NHC(=O)CH₃, C(=O)NHCH₃, NHSO₂CH₃, пиразол, сложный эфир или C_1-6 арилкарбонил. Предложена также содержащая указанное соединение композиция для лечения или профилактики рака мочевого пузыря. Технический результат – предложенные соединения оказывают ингибирующее действие на образование комплекса c-Myc/Max/ДНК с высокой селективностью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 табл.

3a 3b

1. Соединение формулы 3a или 3b или его фармацевтически приемлемые соли:

Формула 3a

,

Формула 3b

,

где

R_1a–R_1d каждый независимо представляют собой атом водорода, галоген или C_1-6 алкокси;

R₃ представляет собой C_1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил или фенил;

n представляет собой целое число от 0 до 2; и

R_4a и R_4b каждый независимо представляют собой атом водорода или C_1-4 алкил;

Ar представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-12-членный бигетероарил, и гетероарил содержит по меньшей мере один или больше из N, S и O в цикле,

где Ar может быть незамещенным или может необязательно быть замещен одним или больше из следующих заместителей: галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 галогеналкил, C_1-6 галогеналкилтио, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, (C_1-6)алкокси(C_1-6)алкиламиногруппа, SF₅, S(O)CF₃, SCF₃, NHC(=O)CH₃, C(=O)NHCH₃, NHSO₂CH₃, пиразол, сложный эфир или C_1-6 арилкарбонил.

2. Соединение по п. 1, где любые один или больше из R_1a-R_1d представляют собой галогены, R₃ представляет собой C_1-4 алкил, изоалкил, циклоалкил или фенил и R_4a и R_4b представляют собой C_1-4 алкил или галоген.

3. Соединение, выбранное из группы, включающей:

3-ацетил-2-(бензилтио)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-хлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилтио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(фенилсульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метоксифенил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)тио)-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-2-((4-бромфенил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((1-фенилэтил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)тио)метил)бензонитрил,

3-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,4-дифторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-хлор-4-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-нитробензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2,5-дихлорбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-дифторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-иодбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

1-(2-(бензилтио)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он,

1-(2-(бензилсульфинил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он,

1-(2-(бензилсульфонил)-8-бром-5-хлор-4-гидроксихинолин-3-ил)этан-1-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-метоксибензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-нитробензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

2-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)бензонитрил,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3,5-диметоксибензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-2-((4-(трет-бутил)бензил)сульфинил)-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-2-((4-бензоилбензил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-((трифторметил)сульфинил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-фтор-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((4-(трифторметокси)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензонитрил,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-хлор-6-фторбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((2-метокси-4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-фтор-5-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((3-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((перфторфенил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5,8-дифтор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5,8-дихлор-2-((4-иодбензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-((пиридин-3-илметил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

5,8-дифтор-3-изобутирил-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

5,8-дихлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-бензоил-5,8-дифтор-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-бензоил-5,8-дихлор-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

метил 5-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)фуран-2-карбоксилат,

метил 4-(((3-ацетил-5,8-дихлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) бензоат,

3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)тио)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5-метокси-2-((4-(пентафтор-l6-сульфанил)бензил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-5-метокси-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

8-бром-5-хлор-3-изобутирил-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

5,8-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-(((5-метилизоксазол-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

5-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил)тиофен-2-карбонитрил,

2-(((6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)метил)сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-2-(((6-аминопиридин-3-ил)метил)сульфинил)-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

8-бром-5-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-2-((4-((трифторметил)тио)бензил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

N-(4-(((3-ацетил-8-бром-5-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-ил)сульфинил)метил) фенил)метансульфамид,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-хлорпиридин-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)метил)сульфинил) хинолин-4(1H)-он,

3-ацетил-8-бром-5-хлор-2-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)сульфинил)хинолин-4(1H)-он,

2-(((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)метил)сульфинил)-3-ацетил-8-бром-5-хлорхинолин-4(1H)-он,

или его фармацевтически приемлемые соли.

4. Композиция для лечения или профилактики рака мочевого пузыря, содержащая соединение по любому из пп. 1–3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.