НОВОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИМИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ ИНГИБИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА РОСТ РАКОВЫХ КЛЕТОК, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО Российский патент 2025 года по МПК C07D403/12 C07D487/10 C07D491/107 A61K31/506 A61K31/5377 A61K31/541 A61P35/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет заявки на патент Кореи № 10-2019-0137489, поданной 31 октября 2019 г., содержание которой в полном объеме включено здесь посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому замещенному производному пиримидина для эффективного ингибирования роста раковых клеток и фармацевтической композиции, содержащей его.

Уровень техники

Немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) представляет собой заболевание, которое в последнее время имеет очень высокую распространенность и смертность в мире в результате связанных с раком нарушений. Причиной NSCLC в основном являются мутации, сверхэкспрессия и тому подобное фермента тирозинкиназы, и были разработаны противоопухолевые агенты для лечения NSCLC, нацеленные на активное ингибирование данных ферментов. NSCLC, который преимущественно имеет место в Восточной Азии, включая Корею, во многих случаях ассоциируется с мутациями гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и были разработаны лекарственные препараты с относительно низкой токсичностью и хорошим терапевтическим эффектом.

Кроме того, причиной NSCLC является экспрессия, перестройка и т. д. различных опухолевых генов, связанных с киназой анапластической лимфомы (ALK), KRAS, ROS1 и т. д. (Lancet Oncol., 2011; 12 (2): 175-80).

У некоторых пациентов с NSCLC наблюдается аномалия ALK (транслокация EML4-alk и т.д.), и для лечения рака в клинике используются различные ингибиторы тирозинкиназы (TKI) и т.п. ALK-позитивный NSCLC вызывается слиянием генов ALK-EML4, и хотя ген ALK, который в норме латентен при слиянии двух генов, быстро приводит к увеличению скорости роста клеток, и клетки, получившие этот сигнал, быстро перерождаются в раковые клетки. Примером репрезентативного терапевтического препарата для пациентов с мутацией, является кризотиниб, который в 2011 г. был одобрен US FDA в качестве мультитаргетного противоопухолевого терапевтического агента. Данные лекарственные средства использовались для лечения метастатического, ALK-позитивного NSCLC и т. д. за счет ингибирующей активности для MET, ALK, ROS1 и тому подобное. В клиническом исследовании кризотиниба в основном участвовали пациенты с раком легкого с тканевой формой аденокарциномы, из которых 46% были азиатами. Кризотиниб проявил очень высокую эффективность примерно с 65% уровнем ответа опухоли, выживаемостью без прогрессирования в течение 7,7 месяцев (3 месяца в химиотерапевтической группе) и т. д., и наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были нарушения поля зрения, диарея, рвота, отеки, тошнота и т.п. (J. Thorac. Oncol., 2012; 7 (7): 1086-90).

Кризотиниб применяется, однако индукция резистентности неизбежна, и, как сообщается, в основном он вызывает появление вторичных мутаций (примерно 30%) в киназном домене ALK, амплификацию слитого мутантного гена ALK и активацию обходного сигнального пути и т. д. Имеют место очень разные мутации, но среди них есть вторичные мутации, включающие L1196M и G1269A, где L1196M, которая находится в наиболее частом остатке-«привратнике», приводит к нарушению связывания ALK с кризотинибом и т. д. (J. Clin. Oncol., 2013; 31 (8): 1105-11).

В киназном домене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у некоторых пациентов с NSCLC были обнаружены активирующие мутации del119 и L858R в генах с канцерогенными свойствами, и гефитиниб, эрлотиниб и тому подобное использовались в виде низкомолекулярных ингибиторов EGFR для лечения рака легкого в качестве терапевтических агентов (Science, 2004, 304: 1497-500; и New England Journal of Medicine, 2004, 350: 2129-39).

Когда гефитиниб и эрлотиниб используются в качестве терапевтических агентов для пациентов с NSCLC, у которых подтверждено наличие активирующих мутаций EGFR, то у большинства пациентов резистентность к лекарственным препаратам проявляется в течение одного года (Clinical Cancer Research, 2013; 19: 2240-7). Уровень мутации T790M в рецепторе эпидермального фактора роста при таком механизме резистентности доходит до 60%. Следовательно, был разработан ингибитор EGFR 3-го поколения, который нацелен на мутацию T790M EGFR при раке легкого. В качестве репрезентативных лекарственных препаратов можно привести осимертиниб, лазертиниб и т.п., и эти препараты нацелены на мутацию T790M и обладают относительно низкой токсичностью для клинического применения в лечении NSCLC (J. Thorac. Dis., 2018 Jul; 10 (7): 3909- 3921).

Однако сообщалось, что появление лекарственной резистентности к ингибитору EGFR 3-го поколения также является неизбежным, и в качестве основного механизма резистентности сообщалось о мутации C797S, амплификации MET и т.п. (J. Hematol. Oncol., 2016, Jul 22; 9 (1): 59; Nature Medicine, 2015, 21, 560-562; Lung Cancer, 2018, 118, 105-110; и abstract ASCO2017 2572, 9020). Сообщалось, что мутация C797S и амплификация гена MET обнаруживаются по отдельности, но также встречаются и одновременно.

Сообщалось, что при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), вызванном мутацией ALK или мутацией EGFR (или обеими), все вторичные мутации, которые ингибируют силу связывания киназ с лекарственным средством, негативно влияют на внутриклеточную субсигнальную передачу, как основной механизм развития резистентности (Eur. Med. Chem., 18 Aug 2017; 136: 497-510). Несмотря на то, что постоянно разрабатывались различные ингибиторы ALK и EGFR, разработка ингибиторов, воздействующих на два типа киназ вместе, шла очень медленно. Следовательно, необходима разработка лекарственных препаратов, которые эффективно подавляют рост раковых клеток с мутацией ALK или мутацией EGFR, которые являются основным механизмом развития лекарственной резистентности, описанной выше.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1. Публикация заявки на патент РСТ № WO/2009/143389A1.

Техническая проблема

Авторы настоящего изобретения предприняли попытку разработать новое соединение, которое эффективно ингибирует рак с мутацией ALK и рак с мутацией EGFR. В результате было обнаружено, что новое гетероциклическое замещенное производное пиримидина является эффективным в лечении рака. В частности, было подтверждено, что новое гетероциклическое замещенное производное пиримидина проявляет высокий эффект в лечении рака легкого.

Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение нового гетероциклического замещенного производного пиримидина, обладающего эффектом в лечении рака.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для лечения рака легкого, содержащей гетероциклическое замещенное производное пиримидина.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для лечения рака легкого, при котором имеет место экспрессия мутации ALK или мутации EGFR, даже при раке легкого.

Техническое решение проблемы

Для достижения вышеуказанной цели настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, или его соли:

Химическая формула 1

Х представляет собой атом кислорода, аминогруппу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой, или С1-С4 алкильную группу,

R₁ представляет собой С1-С4 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, CF₃ или диметиламиновую группу,

R₂ представляет собой H или С1-С4 алкильную группу,

R₃ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, CN, CF₃, С1-С4 алкильную группу или аминокарбонильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу,

R₆ представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу,

R₇ представляет собой гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой и содержащую один или более атомов азота и от 2 до 10 атомов углерода,

R₈ представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой и содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и от 2 до 10 атомов углерода; или N¹,N¹,N²-три(C1-C4 алкил)этилендиаминовую группу,

где, когда X представляет собой атом кислорода, то X образует двойную связь с S, и S образует одинарную связь с N, и когда X представляет собой аминогруппу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой, или С1-С4 алкильную группу, то X образует одинарную связь с S, и S образует двойную связь с N.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному химической формулой 1, используемому для лечения рака легкого, или его соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака легкого, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов, и фармацевтически приемлемый носитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения животных, страдающих раком легкого, включающему введение соединения, представленного химической формулой 1, животным в эффективной дозе.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, представленного химической формулой 1, для лечения рака легкого.

Преимущественные эффекты

В соответствии с настоящим изобретением новое гетероциклическое замещенное производное пиримидина обеспечивает высокий эффект в лечении рака.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция для лечения рака легкого, содержащая гетероциклическое замещенное производное пиримидина, обеспечивает высокую активность в лечении рака легкого, в частности, эффективно ингибирует рост раковых клеток с мутацией ALK и раковых клеток с мутацией EGRF.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Далее будут подробно описаны примерные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако примерные варианты осуществления являются иллюстративными, и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается ими, и настоящее изобретение будет определяться только объемом формулы изобретения, которая будет представлена ниже. Кроме того, несмотря на варианты осуществления настоящего изобретения, подробное описание будет опущено для вариантов, которые могут быть легко осуществлены специалистами в данной области с использованием известных способов.

В дальнейшем, если не указано иное, то термин «соединение по настоящему изобретению» или «соединение химической формулы 1» используется как понятие, которое включает как само соединение, так и его соли.

В настоящем описании термин «алкильная группа» относится к линейной и разветвленной углеводородной группе, имеющей указанное число атомов углерода. Алкильная группа может представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т. д.

В настоящем описании термин «алкилсульфонил» означает алкил -S(O₂)-. В данном случае алкил имеет значения, определенные выше.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, или его соли:

Соединение, представленное химической формулой 1 ниже, или его соль:

Химическая формула 1

Х представляет собой атом кислорода, аминогруппу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой, или С1-С4 алкильную группу,

R₁ представляет собой С1-С4 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, CF₃ или диметиламиновую группу,

R₂ представляет собой H или С1-С4 алкильную группу,

R₃ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, CN, CF₃, С1-С4 алкильную группу или аминокарбонильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу,

R₆ представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу,

R₇ представляет собой гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой и содержащую один или более атомов азота и от 2 до 10 атомов углерода,

R₈ представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой и содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и от 2 до 10 атомов углерода; или N¹,N¹,N²-три (C1-C4 алкил) этилендиаминовую группу,

где, когда X представляет собой атом кислорода, то X образует двойную связь с S, и S образует одинарную связь с N, и когда X представляет собой аминогруппу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой, или С1-С4 алкильную группу, то X образует одинарную связь с S, и S образует двойную связь с N.

Кроме того, относительно R₇ и R₈, то:

R₇ может представлять собой гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой, и содержащую один или более атомов азота и от 2 до 10 атомов углерода, и

R₈ может представлять собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой и содержащую два или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и от 2 до 10 атомов углерода; или N¹,N¹,N²-три (C1-C4 алкил) этилендиаминовую группу.

Кроме того, относительно R₇ и R₈, то:

R₇ может представлять собой пиразолильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, имидазольную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, или триазолильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, и

R₈ может представлять собой морфолинильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, тиоморфолинильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, пиперазинил, замещенный или незамещенный C1-C4 алкильной группой, С5-С10 диазаспиропроизводное, замещенное или незамещенное C1-C4 алкильной группой, С5-С10 оксоазаспиропроизводное, замещенное или незамещенное C1-C4 алкильной группой, C5-C10 тиоазаспиропроизводное, замещенное или незамещенное C1-C4 алкильной группой, или N¹,N¹,N²-три(C1-C4 алкил)этилендиаминовую группу.

R₇ выбран из следующих групп, и

R₈ может быть выбран из следующих групп:

В соединении, представленном химической формулой 1 по настоящему изобретению, или его соли,

X представляет собой атом кислорода,

R₁ представляет собой C1-C4 алкильную группу,

R₂ представляет собой H или С1-С4 алкильную группу,

R₃ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R₄ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R₅ представляет собой атом водорода или С1-С4 алкильную группу,

R₆ представляет собой С1-С4 алкильную группу,

R₇ выбран из следующих групп, и

R₈ может быть выбран из следующих групп:

В частности, соединение, представленное вышеуказанной химической формулой 1, может быть выбрано из следующих соединений:

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамида (химическая формула 1),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) метансульфонамида (химическая формула 2),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-тиоморфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метоксиметансульфонамида (химическая формула 3),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метоксиметансульфонамида (химическая формула 4),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4- (2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил) амино)фенил)-N-метилметансульфонамида (химическая формула 5),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4- (6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамида (химическая формула 6),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-тиоморфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) метансульфонамида (химическая формула 7),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) метансульфонамида (химическая формула 8),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4- (2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил) амино)фенил)метансульфонамида (химическая формула 9), и

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4- (6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)метансульфонамида (химическая формула 10).

В настоящем изобретении соль может представлять собой солевую форму, полученную, по меньшей мере, из одной кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты и т. д.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака легкого, содержащей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов, и фармацевтически приемлемый носитель.

Рак легкого может быть раком легкого с мутацией ALK или мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Рак легкого может представлять собой немелкоклеточный рак легкого.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для лечения, в частности, рака легкого, и можно эффективно использовать для лечения рака легкого с мутацией ALK или раковых клеток с мутацией EGFR даже при раке легкого.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает эффектом одновременного ингибирования активности ALK (мутация амплификации L1196M или EML4-AlK) и EGFR (C797S).

В настоящем изобретении соединение, представленное химической формулой 1, может использоваться в солевой форме, полученной из неорганических кислот или органических кислот, и, например, может использоваться в солевой форме, полученной, по меньшей мере, из одной кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты и т. д.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному химической формулой 1, используемому для лечения рака легкого, или его соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения животных, страдающих раком легкого, включающему введение соединения, представленного химической формулой 1, животным в эффективной дозе.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, представленного химической формулой 1, для лечения рака легкого, в частности, немелкоклеточного рака легкого.

Животное может быть человеком, и рак легкого может быть раком легкого с мутацией ALK или раковыми клетками с мутацией EGFR.

Мутация ALK может представлять собой слитые мутации L1196M и EML4-AlK, и мутация EGFR может представлять собой одну или более мутаций, выбранных из L858R, T790M, del19 и C797S.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно формулировать обычным способом и можно приготовить в различных формах для перорального введения, таких как таблетки, пилюли, порошки, капсулы, сиропы, эмульсии, микроэмульсии и т.д., или в формах для парентерального введения, таких как раствор для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, чрескожной инъекции и прямой инъекции в ткань.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят в форме пероральных составов, то в качестве фармацевтически приемлемого носителя можно использовать известные в данной области ингредиенты без ограничений, которые не нарушают проявление активности активных ингредиентов.

Примеры носителя включают эксципиенты, разбавители, разрыхлители, связующие, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители и т.д., не ограничиваясь этим.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят в форме инъекционного состава, то в качестве фармацевтически приемлемого носителя, можно без ограничений использовать известные в данной области ингредиенты, которые не нарушают проявление активности активных ингредиентов.

В частности, фармацевтически приемлемый носитель может включать, например, воду, физиологический раствор, водный раствор глюкозы, водный раствор сахароподобных веществ, спирт, гликоль, простой эфир (например, полиэтиленгликоль 400), масло, жирную кислоту, сложный эфир жирной кислоты, глицерид, поверхностно-активное вещество, суспензию, эмульгатор и т.д., не ограничиваясь этим.

Дозу фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно определить с учетом возраста, пола и состояния пациента, всасывания активных ингредиентов в организме, отсутствия активности и наличие комбинированных лекарственных средств, и ее можно вводить в дозе 0,0001 мг/кг (массы тела) до 100 мг/кг (массы тела) однократно в расчете на соединение химической формулы 1. Количество введений обычно составляет примерно от одного до трех раз в сутки.

Способы по изобретению

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров. Данные примеры предназначены для более подробного пояснения настоящего изобретения, и для специалистов в данной области техники будет очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается данными примерами в соответствии с сущностью настоящего изобретения.

Способ синтеза соединений, представленных химической формулой 1

Соединения, представленные следующей химической формулой 1 по настоящему изобретению, можно легко получить при обращении, например, на способ, представленный на следующей схеме реакций 1:

Схема реакций 1

Пример синтеза 1. Синтез N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил) амино)фенил)-N-метилметансульфонамида

Стадия A-1: синтез N-метил-N-(2-нитрофенил)метансульфонамида

1-Фтор-2-нитробензол (1,0 экв) растворяли в ацетонитриле и добавляли карбонат калия (2,0 экв) и N-метилметансульфонамид (1,4 экв) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. После окончания реакции температуру снижали до комнатной и смесь фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении с получением соединения. Соединение использовали в следующей реакции без процедуры разделения.

Стадия A-2: синтез N-(2-аминофенил)-N-метилметансульфонамида

N-Метил-N-(2-нитрофенил)метансульфонамид (1,0 экв) растворяли в смеси метанола и этилацетата (1:1) и добавляли 10% палладий на угле (0,2 экв). Смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. После окончания реакции смесь фильтровали с использованием целита. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Смесь кристаллизовали, используя смесь этилового эфира и пентана. Смесь фильтровали с получением целевого соединения. Соединение использовали в следующей реакции без процедуры разделения.

Стадия A-3: синтез N-(2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино) фенил)-N-метилметансульфонамида

N-(2-Аминофенил)-N-метилметансульфонамид (1,0 экв) растворяли в изопропиловом спирте и добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (1,1 экв) и N, N-диизопропилэтиламин (2,5 экв) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. После окончания реакции смесь упаривали при пониженном давлении и экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой промывали 2 Н соляной кислотой. Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения. Соединение использовали в следующей реакции без процедуры разделения.

Стадия B-1: синтез 4-бром-5-фтор-2-нитрофенола

4-Бром-3-фторфенол растворяли в дихлорметане. Добавляли смесь концентрированной серной кислоты и азотной кислоты при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. После окончания реакции смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и упаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения. Соединение использовали в следующей реакции без процедуры разделения.

Стадия B-2: синтез 1-бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензола

4-Бром-5-фтор-2-нитрофенол (1,0 экв) растворяли в N, N-диметилформамиде и добавляли карбонат калия (2,0 экв) и метилиодид (1,5 экв) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 45°C. После окончания реакции смесь экстрагировали водой и этилацетатом для сбора органического слоя. Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (смесь гексан:этилацетат=10:1) с использованием колоночной хроматографии.

Стадия B-3: синтез 4-(2-фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1H-пиразола

1-Бром-2-фтор-4-метокси-5-нитробензол (1,0 экв) растворяли в смеси 1,4-диоксана и воды и добавляли пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (1,2 экв), карбонат натрия (2,0 экв) и палладиевый катализатор (0,1 экв) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. После окончания реакции смесь экстрагировали водой и этилацетатом для сбора органического слоя. Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (смесь гексан:этилацетат=от 5:1 до 3:1) с использованием колоночной хроматографии.

Стадия B-4: синтез 4-(5-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил) -4-нитрофенил)морфолина

4-(2-Фтор-4-метокси-5-нитрофенил)-1-метил-1H-пиразол (1,0 экв) растворяли в N, N-диметилформамиде и добавляли карбонат калия (1,2 экв) и морфолин (1,2 экв) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при 130°C. После окончания реакции смесь экстрагировали водой и этилацетатом для сбора органического слоя. Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (смесь гексан: этилацетат=от 1:1 до 1:2) с использованием колоночной хроматографии.

Стадия B-5: синтез 2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолиноанилина

4-(5-Метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-нитрофенил) (1,0 экв) растворяли в смеси метилового спирта и этилацетата (1:1) и добавляли 10% палладий на угле (0,2 экв). Смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода. После окончания реакции смесь фильтровали с использованием целита. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Смесь кристаллизовали с использованием гексана, и полученное твердое вещество использовали для следующей реакции без процедуры разделения.

Стадия C-1: синтез конечного соединения

Производное пиримидина (1,0 экв) растворяли в изопропиловом спирте и добавляли производное анилина (1,0 экв) и метансульфонат (1,3 экв) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. После окончания реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлении для удаления растворителя и экстрагировали, используя воду и раствор смеси 10% метанол/дихлорметан. Органический слой упаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения, используя колоночную хроматографию (смесь 10% метиловый спирт/ дихлорметан).

Пример 1: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (химическая формула 1)

Конечное соединение получали вышеописанным способом.

Выход: 69,5%, белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (шир.с, 1H) , 6,76 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,70 (м, 4H), 3,14 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,80 (м, 4H). МС: ESI m/z 599,04 [M+H]⁺.

Пример 2: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) метансульфонамид (химическая формула 2)

На стадии A-1 соединение синтезировали с использованием метансульфонамида.

Выход: 62,6%, белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,08 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,98-7,87 (м, 2H), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,26 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,99 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,68 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,83-2,72 (м, 4H). МС: ESI m/ z 585,05 [M+H]⁺.

Пример 3: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-тиоморфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метоксиметансульфонамид (химическая формула 3)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием тиоморфолина.

Выход: 58,9%, белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,26 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (шир.с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,72 (м, 4H), 3,33 (д, J=12,0 Гц, 5H), 2,95 (м, 4H). МС: ESI m/z 615,04 [M+H]⁺.

Пример 4: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил))амино)пиримидин-4-ил) амино)фенил)-N-метоксиметансульфонамид (химическая формула 4)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием N-метилпиперазина.

Выход: 61,5%, не совсем белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,24 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,51 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (шир.с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,42-3,25 (м, 11H), 3,19-3,07 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,26 (с , 3Н). МС: ESI m/z 612,02 [M+H]⁺.

Пример 5: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро)[3.3]гептан-6-ил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (химическая формула 5)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана.

Выход: 45,3%, белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81 (шир. с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (шир. с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,61 (с, 4H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,59 (с, 4H), 3,32 (с, 3H), 3,31 (с, 3H). МС: ESI m/z 611,09 [M+H]⁺.

Пример 6: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (химическая формула 6)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием 2-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептана.

Выход: 40,1%, не совсем белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,81 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,52 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,02 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (шир. с, 1H) , 6,76 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,59 (с, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,22 (с, 4H), 2,12 (с, 3H). МС: ESI m/z 624,08 [M+H]⁺.

Пример 7: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-тиоморфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) метансульфонамид (химическая формула 7)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием N-метансульфонамида и тиоморфолина.

Выход: 53,6%, не совсем белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,06 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,96-7,85. (м, 2H), 7,73 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,72 (м, 4H), 3,10 (м, 4H), 2,90 (с, 3H). МС: ESI m/z 601,02 [M+H]⁺.

Пример 8: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил))амино)пиримидин-4-ил) амино)фенил)метансульфонамид (химическая формула 8)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием N-метансульфонамида и N-метилпиперазина.

Выход: 63,4%, белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,29 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,02-7,87 (м, 4H), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,26 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,42-3,25 (м, 5H), 3,19-3,07 (м, 2H), 2,96 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,16 (с, 3H). МС: ESI m/z 598,01 [M+H]⁺.

Пример 9: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)амино) пиримидин-4-ил)амино)фенил)метансульфонамид (химическая формула 9)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием N-метансульфонамида и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана.

Выход: 40,1%, белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,25 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,07 (д, J=1,8 Гц, 2H), 7,97-7,89 (м, 2H), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,23 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,98 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,61 (с, 4H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,59 (с, 4H), 2,90 (с, 3H). МС: ESI m/z 597,03 [M+H]⁺.

Пример 10: N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(6-метил-2,6-диазаспиро)[3.3]гептан-2-ил)фенил) амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)метансульфонамид (химическая формула 10)

На стадии B-4 соединение синтезировали с использованием N-метансульфонамида и 2-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептана.

Выход: 37,2%, не совсем белое твердое вещество.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,28 (м, 2H), 7,94-7,82 (м, 2H), 7,70 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,22 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,94 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,59 (с, 4H), 3,22 (с, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,15 (с, 3H). МС: ESI m/z 610,08 [M+H]⁺.

Экспериментальный пример 1: оценка ингибирующей активности для киназ

Соединения из примера 1 оценивали на ингибирующую активность для киназ, включающих мутацию ALK и мутацию EGFR, и результаты оценки приведены в таблице 1 ниже. Оценку ингибирующей активности для киназ выполняли следующим методом. Для каждого соединения рассчитывали значение IC₅₀ при концентрации, при которой ингибировалась активность киназы, и результаты показаны как A, B, C и D в таблице 1 ниже. В данном случае A означает IC₅₀ ≤ 50 нМ, B означает IC₅₀ от 50 до 100 нМ, и C означает IC₅₀> 100 нМ. В качестве препарата сравнения использовали кризотиниб, алектиниб и осимертиниб соответственно.

1. Каждую киназу культивировали в буфере 8 мМ MOPS, pH 7,0, 0,2 мМ ЭДТА, 250 мкМ KKKGQEEEYVFIE, 1 мМ ортованадата натрия, 5 мМ натрия-6-глицерофосфата, 10 мМ ацетата магния и [ƞ-³³P]-ATP.

2. Для проведения реакции добавляли тестируемое соединение (раствор в ДМСО) и Mg/ATP.

3. Примерно через 40 мин при комнатной температуре добавляли 10 мкл 0,5% фосфорной кислоты для остановки реакции.

4. Реакционный раствор разделяли на 0,5% 10 мкл и наносили на фильтровальный материал P30 filtermat.

5. В течение примерно 4 мин реакционный раствор промывали 4 раза 0,425% фосфорной кислотой. Реакционный раствор промывали один раз метанолом, и затем сушили и анализировали жидкостным сцинтилляционным счетом для определения значений IC₅₀.

Таблица 1 Пример ALK (L1196M) EGFR (del19/L858R/T790M) EGFR (del19/T790M/C797S) 1 A A A 2 A A A 3 A A A 4 A A B 5 A A A 6 A A B 7 A A A 8 A B B 9 A A A 10 A B B Кризотиниб A C C Алектиниб A C C Осимертиниб B A C

Как свидетельствуют результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, было подтверждено, что соединения, полученные в примерах настоящего изобретения, обладают очень высокой ингибирующей активностью для киназ ALK и EGFR по сравнению с кризотинибом, алектинибом и осимертинибом.

То есть, в отличие от известных в данной области кризотиниба, алектиниба и осимертиниба, нацеленных только на ALK и EGFR соответственно, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению являются таргетными терапевтическими агентами, способными одновременно воздействовать на ALK и EGFR и ингибировать мутантный белок C797S EGFR, ответственный за резистентность к осимертинибу, для обеспечения очень высокого эффекта.

Экспериментальный пример 2: оценка ингибирующего эффекта на рост раковых клеток

Соединения, полученные в примерах, оценивали на ингибирующий эффект на рост раковых клеток с мутацией ALK и линий раковых клеток с мутацией EGFR Ba/F3. Оценку противораковой активности проводили следующим методом с использованием клеточной линии с мутацией ALK, такой как H3122 (EML4-ALK v1), H2228 (EML4-ALK v3) и т.д., и стабильной клеточной линии с мутацией EGFR Ba/F3.

Конструирование гена: EGFR дикого типа и мутантный EGFR получали от Addgene (дикий тип, # 11011; L858R, # 11012; L858R+T790M, # 32073; del19, # 32062; del19+T790M, # 32072). В конце все конструкции помещали в вирусную частицу для инфицирования в виде ретровирусного вектора.

Конструирование стабильной клеточной линии Ba/F3: мышиные лимфоидные клетки проявляют IL-3-зависимый рост. Когда в данную клеточную линию вводили каждую мутантную конструкцию EGFR, то онкогенная зависимость проявлялась от экспрессии мутантного EGFR, и, таким образом, клетки выживали даже без IL-3. Стабильную клеточную линию конструировали с использованием данного принципа даже без отбора по пуромицину. Вкратце, каждую конструкцию инфицировали Ba/F3, и через 48 ч IL-3 удаляли заменой среды и клетки культивировали. Однако в случае EGFR дикого типа проводили отбор по пуромицину.

Подтверждение стабильной клеточной линии Ba/F3

Все стабильные клеточные линии оценивали вестерн-блоттингом для подтверждения экспрессии и активности каждой EGFR конструкции (EGFR дикого типа и L858R исключали).

Подтверждение (вестерн-блоттинг) изменения активности клеточной киназы

Каждую стабильную клеточную линию обрабатывали лекарственными препаратами в зависимости от концентрации, и клетки анализировали через 5 ч. Клеточные лизаты получали с использованием буфера для лизиса EBC (50 мМ трис-HCl [pH 8,0], 120 мМ NaCl, 1% Triton X-100, 1 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 0,3 мМ фенилметилсульфонилфторида, 0,2 мМ ортованадата натрия, 0,5% NP-40 и 5 Е/мл апротинина). Активность измеряли с использованием антител [p-EGFR (Tyr1173), EGFR, Akt, p-Erk, Erk, актин от SantaCruz; p-Akt от Cell signaling] к сигнальным молекулам, связанным с EGFR.

Подтверждение противоракового эффекта с использованием МТТ анализа

2 × 10⁵ клеток высевали в 96-луночный планшет. Через 24 ч клетки обрабатывали каждым лекарственным препаратом дозозависимым образом и инкубировали в течение 72 ч, вносили MTT реагент объемом 15 мкл на 4 ч, и затем добавляли 100 мкл 10% SDS и инкубировали в течение 24 ч. Изменения конечной ОП определяли при 595 нм. На основе результатов МТТ анализа определяли значения IC₅₀ с использованием программного обеспечения для Prism.

Значение IC₅₀ рассчитывали при концентрации, вызывающей 50% ингибирование роста клеток каждым соединением, и результаты приведены в таблице 2 ниже. В качестве препарата сравнения использовали кризотиниб, алектиниб и осимертиниб соответственно. Результаты показаны как A, B, C и D в таблице 2 ниже. В данном случае A означает IC₅₀ ≤ 100 нМ, B означает IC₅₀ от 50 до 100 нМ, и C означает IC₅₀ > 500 нМ.

Таблица 2 Пример H3122 H2228 DEL19/T790M/C797S 1 B A A 2 B A A 3 B A A 4 B B B 5 B A A 6 B B B 7 B A A 8 C C B 9 B B A 10 C C B Кризотиниб B B C Алектиниб B B C Осимертиниб C C C

Как свидетельствуют результаты эксперимента, приведенные в таблице 2, было подтверждено, что соединения, полученные в примерах настоящего изобретения, достоверно проявляли более высокую ингибирующую активность по сравнению с кризотинибом, алектинибом и осимертинибом в отношении линии опухолевых клеток, экспрессирующих мутации.

Аналогично результатам анализа киназной активности in vitro, приведенным в экспериментальном примере 1, было показано, что соединения по настоящему изобретению являются таргентными терапевтическими агентами, способными одновременно нацеливаться на ALK и EGFR, и вызывать гибель раковых клеток, экспрессирующих мутантный белок C797S EGFR, ответственный за резистентность к осимертинибу, для обеспечения очень высокого эффекта.

Настоящее изобретение относится к новому соединению, представленному химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и содержащей его фармацевтической композиции. В химической формуле 1 значения радикалов следующие: Х представляет собой атом кислорода, R₁ представляет собой С1-С4 алкильную группу, R₂ представляет собой H или С1-С4 алкильную группу, R₃ представляет собой атом водорода, R₄ представляет собой атом водорода или атом галогена, R₅ представляет собой атом водорода, R₆ представляет собой С1-С4 алкильную группу, R₇ представляет собой пиразолильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, имидазольную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, или триазолильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, и R₈ представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой и содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и от 2 до 10 атомов углерода; или N¹,N¹,N²-три(C1-C4 алкил)этилендиаминовую группу, где X образует двойную связь с S, и S образует одинарную связь с N. Производное пиримидина, представленное химической формулой 1, эффективно ингибирует рост раковых клеток с мутацией ALK и мутацией EGFR, благодаря чему его можно эффективно использовать в лечении рака легкого. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

1. Соединение, представленное химической формулой 1 ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

Химическая формула 1

Х представляет собой атом кислорода,

R₁ представляет собой С1-С4 алкильную группу,

R₂ представляет собой H или С1-С4 алкильную группу,

R₃ представляет собой атом водорода,

R₄ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R₅ представляет собой атом водорода,

R₆ представляет собой С1-С4 алкильную группу,

R₇ представляет собой пиразолильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, имидазольную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, или триазолильную группу, замещенную или незамещенную C1-C4 алкильной группой, и

R₈ представляет собой алифатическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную С1-С4 алкильной группой и содержащую один или более гетероатомов, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, и от 2 до 10 атомов углерода; или N¹,N¹,N²-три(C1-C4 алкил)этилендиаминовую группу,

где X образует двойную связь с S, и S образует одинарную связь с N.

2. Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где:

R₇ выбран из следующих групп:

, и

R₈ выбран из следующих групп:

3. Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где:

X представляет собой атом кислорода,

R₁ представляет собой C1-C4 алкильную группу,

R₂ представляет собой H или С1-С4 алкильную группу,

R₃ представляет собой атом водорода,

R₄ представляет собой атом водорода или атом галогена,

R₅ представляет собой атом водорода,

R₆ представляет собой С1-С4 алкильную группу,

R₇ выбран из следующих групп:

R₈ выбран из следующих групп:

4. Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где:

соединение, представленное химической формулой 1, выбрано из следующих соединений:

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамида (химическая формула 1),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) метансульфонамида (химическая формула 2),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-тиоморфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метоксиметансульфонамида (химическая формула 3),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метоксиметансульфонамида (химическая формула 4),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамида (химическая формула 5),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамида (химическая формула 6),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-тиоморфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил) метансульфонамида (химическая формула 7),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)метансульфонамида (химическая формула 8),

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)метансульфонамида (химическая формула 9), и

N-(2-((5-хлор-2-((2-метокси-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)метансульфонамида (химическая формула 10).

5. Соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где:

соль представляет собой солевую форму, полученную, по меньшей мере, из одной кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты.

6. Фармацевтическая композиция для лечения рака легкого, содержащая соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активных ингредиентов, и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где рак легкого представляет собой рак легкого с мутацией ALK и экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).