Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к классу соединений, их солям, содержащим их композициям, способам их получения и применению в терапии, например, при лечении или профилактике паразитарных болезней, таких как болезнь Шагаса, африканский трипаносомоз человека (HAT, АТЧ), африканский трипаносомоз животных (AAT, АТЖ) и лейшманиоз, в частности висцеральный лейшманиоз (VL, ВЛ).
Уровень техники изобретения
Лейшманиоз
Лейшманиоз вызывают у людей и животных простейшие паразиты, относящиеся к нескольким видам лейшманий, которые передаются хозяевам через укусы инфицированных самок флеботомных москитов.
Существуют три основные формы лейшманиоза человека - висцеральный (часто называемый «кала-азар» и являющийся наиболее серьезной формой заболевания), кожный (наиболее распространенный) и слизисто-кожный (вызывающий наибольшие деформации). Большинство лейшманиозов представляют собой зоонозы (болезни, которые могут передаваться от животных к человеку), и резервуарные хозяева охватывают многие виды млекопитающих. Собаки являются важными резервуарами L. Infantum, ответственного за висцеральный лейшманиоз.
Животные также могут страдать от висцеральных, кожных и слизисто-кожных форм заболевания.
По оценкам, 350 млн человек подвержено риску заболевания (большинство из них - дети), при этом отмечается 1,3 млн новых случаев заболевания и 20000-30000 смертей в год. (Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence. Alvar J. et al. (2012) PLoS ONE 7(5): e35671. doi:10.1371/journal.pone.0035671)
Современные методы лечения имеют серьезные недостатки с точки зрения эффективности, безопасности, резистентности к лекарственному средству, стабильности, стоимости, и в большинстве из них отсутствует возможность перорального дозирования (Structures, Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development. Seifert K., Open Med Chem J. 2011; 5:31-39. doi: 10.2174/1874104501105010031). Начаты наблюдения географической изменчивости эффективности современных методов лечения: так, например, эффективность липосомного амфотерицина В в Восточной Африке оказывается ниже эффективности, наблюдаемой для Индостана, при одних и тех же дозировках ((a) Berman JD, Badaro R, Thakur CP, Wasunna KM, Behbehani K, et al. (1998) Efficacy and safety of liposomal amphotericin B (AmBisome) for visceral leishmaniasis in endemic developing countries. Bull World Health Organ 76: 25-32. (b) Eltahir A. G. Khalil, Teklu Weldegebreal, Brima M. Younis et al. Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome® for Treatment of Visceral Leishmaniasis in Eastern Africa: A Randomised Trial. PLOS Neglected Tropical Diseases: published 16 Jan 2014 (info:doi/10.1371/journal.pntd.0002613)). Установлено, что показатели эффективности также варьируют в Африке (Hailu A, Musa A, Wasunna M, Balasegaram M, Yifru S, et al. (2010) Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa: A Multicentre, Open-Label, Randomized Trial. PLoS Negl Trop Dis 4(10): e709. doi:10.1371/journal.pntd.0000709).
Таким образом, существует насущная неудовлетворенная медицинская потребность в новых пероральных лекарственных средствах и комбинированной терапии для лечения и потенциальной ликвидации лейшманиоза в определенных географических областях, что требует разработки множества новых пероральных препаратов.
Болезнь Шагаса
Болезнь Шагаса представляет собой антропозооноз, вызываемый жгутиконосным простейшим паразитом Trypanosoma Cruzi. Он передается человеку и другим млекопитающим с инфицированными фекалиями кровососущего триатомового клопа при укусе насекомого, через другое повреждение кожи или через слизистые оболочки, включая конъюнктиву или слизистую рта/пищеварительного тракта, иногда вызывая вспышки при употреблении загрязненных пищевых продуктов. Также возможна передача при переливании крови, во время беременности и родов, и менее часто при трансплантации органов или во время лабораторных инцидентов.
Болезнь Шагаса является эндемичной на большей части территории Мексики, Центральной и Южной Америки, где, по оценкам, инфицировано 7-8 млн человек. Триатомовый клоп бурно развивается в плохих жилищных условиях (например, в глинобитных жилищах, под соломенными крышами), поэтому в эндемичных странах люди, живущие в сельских районах, подвергаются наибольшему риску инфицирования. Последние миграции населения из стран, эндемичных по этой болезни, увеличили географическое распространение болезни Шагаса, поэтому теперь она начинает становиться важной задачей здравоохранения в США и Канаде, а также во многих частях Европы и в западной части Тихого океана. Наиболее частой целью для мигрантов из Латинской Америки является США, где более 300 тыс. человек заражено T. cruzi. Испания имеет второе по величине число инфицированных иммигрантов, по оценкам, 67 тыс. пациентов. Приблизительно 13 тыс. тысяч человек умирает каждый год от сердечных осложнений, вызванных болезнью Шагаса, - как следствие хронической инфекции.
Болезнь Шагаса проявляется в 2 стадии. Начальная, острая стадия длится около 2 месяцев после инфицирования. Во время острой стадии в крови циркулирует большое количество паразитов. В большинстве случаев симптомы отсутствуют или являются слабыми, но могут включать лихорадку, головную боль, увеличенные лимфатические узлы, бледность, боль в мышцах, затрудненное дыхание, отечность и боль в животе или груди. Проявления острого заболевания проходят самопроизвольно примерно у 90% инфицированных индивидуумов, даже если инфекция не лечится трипаноцидными препаратами. Примерно у 60-70% этих пациентов никогда не разовьются клинически выраженные проявления заболевания. Эти пациенты имеют неопределенную форму хронической болезни Шагаса, которая характеризуется положительной реакцией на антитела к T. cruzi в сыворотке, нормальной 12-канальной электрокардиограммой (ЭКГ) и нормальными данными радиологического исследования грудной клетки, пищевода и толстой кишки. У оставшихся 30-40% пациентов впоследствии разовьется идентифицируемая форма хронического заболевания.
До 30% пациентов с идентифицируемой формой могут страдать от нарушений со стороны сердца и до 10% от желудочно-кишечных (как правило, расширение пищевода или увеличение толстой кишки), неврологических или смешанных изменений или нарушений. Инфекция может привести к внезапной смерти или сердечной недостаточности, вызванной прогрессирующим разрушением сердечной мышцы.
В настоящее время нет вакцины от болезни Шагаса. Возможности химиотерапии ограничены: бензнидазол и нифуртимокс являются единственными доступными трипаноцидными препаратами с подтвержденной эффективностью против болезни Шагаса. Оба препарата практически на 100% эффективны при лечении болезни, если их применять вскоре после инфицирования в начале острой фазы. Однако, хотя исследования показали, что эти нитропроизводные могут уменьшать паразитемию в хронической неопределенной форме заболевания, четкое доказательство их воздействия на исход заболевания у пациента отсутствует. Кроме того, бензнидазол и нифуртимокс не применяются постоянно, отчасти из-за их значительных побочных эффектов (периферическая нейротоксичность, раздражение пищеварительной системы и серьезные дерматологические состояния).
Крайне необходимы новые, более безопасные и более эффективные методы лечения болезни Шагаса.
Африканский трипаносомоз человека (АТЧ)
Африканский трипаносомоз человека (АТЧ), также называемый африканской сонной болезнью, представляет собой паразитарное заболевание, вызываемое простейшими Trypanosoma brucei и передаваемое инфицированными мухами цеце (Glossina spp.), от матери к ребенку во время беременности, и может механически передаваться через препараты крови.
Существуют две формы заболевания в зависимости от подвида паразита:
- Trypanosoma brucei gambiense (T.b. gambiense), встречающаяся в западной и центральной Африке, представляет приблизительно 95% зарегистрированных случаев сонной болезни и вызывает хроническое инфицирование. Человек может быть инфицирован в течение месяцев или даже лет без главных признаков или симптомов заболевания. Когда появляются симптомы, пациент часто уже находится на 2-ой стадии заболевания.
- Trypanosoma brucei rhodesiense (T.b. rhodesiense) встречается в восточной и южной частях Африки и представляет примерно 5% зарегистрированных случаев. Этот подвид паразита вызывает острое инфицирование. Первые признаки и симптомы 2-ой стадии заболевания наблюдаются через несколько месяцев или недель после инфицирования.
Болезнь прогрессирует в две отдельные стадии. Стадия 1 представляет собой начальную гемолимфатическую фазу инфекции и имеет неспецифические симптомы, включающие лихорадку, сыпь и слабость. Без лечения 1-ая стадия АТЧ переходит во 2-ую стадию заболевания или неврологическую фазу, на которой паразиты проникают в центральную нервную систему, вызывая тяжелые неврологические симптомы и, в конечном счете, смерть. Нарушение цикла сна, которое дало название этой болезни, является важным признаком этой 2-ой стадии.
В настоящее время для лечения сонной болезни зарегистрировано четыре препарата. Они демонстрируют различные профили эффективности в зависимости от подвидов Т. brucei и стадии заболевания. Применяемым в настоящее время стандартным лечением для стадии 1 является внутривенная или внутримышечная инъекция пентамидина (для T. b. gambiense) или внутривенная инъекция сурамина (для T. b. rhodesiense). Для 2-ой стадии препаратом первой линии является внутривенный меларсопрол, внутривенный эфлорнитин, или эфлорнитин в сочетании с нифуртимоксом. Также может применяться внутривенный меларсопрол в сочетании с пероральным нифуртимоксом. Все препараты вызывают нежелательные и в некоторых случаях серьезные неблагоприятные эффекты.
Крайне необходимы более безопасные и более эффективные методы лечения АТЧ.
Африканский трипаносомоз животных (АТЖ)
Трипаносомоз животных также известен как африканский трипаносомоз животных (АТЖ) и представляет собой заболевание позвоночных животных, исключая человека. Африканский трипаносомоз человека (АТЧ) общеизвестен как «сонная болезнь». Трипаносомоз животных вызывают различные виды и подвиды паразитов рода Trypanosoma, при этом трипаносомы, которые являются патогенными для животных, включают Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis и Trypanosoma evansi. Полагают, что могут существовать дополнительные, неидентифицированные виды или подвиды трипаносом, которые являются патогенными для животных, а также вызывают трипаносомоз животных. Трипаносомы являются простейшими паразитами в семействе Trypanosomatidae, и большинство трипаносом передается мухами цеце, при этом трипаносомы инфицируют кровь животного. В результате, инфицированное животное может выступать в качестве резервуара болезни, что может сопровождаться дальнейшим распространением болезни в районах, где водится муха цеце. В Африке эта болезнь наиболее часто отмечается в районах, где водится муха цеце, и распространяется при укусах инфицированной мухи цеце или других инфицированных мух. Многие различные животные могут быть инфицированы трипаносомозом животных, включая домашний скот, например, крупный рогатый скот, козы, свиньи, овцы и верблюды. У диких животных, включая слонов и леопардов, также обнаруживается трипаносомоз. Разные паразиты поражают разные группы организмов. Животные в основном находятся под угрозой этого заболевания там, где существуют трипаносомы и переносчик - муха цеце, и в Африке этот «пояс цеце» расположен между 15° с. ш. и 29° ю. ш., от южной границы пустыни Сахара до Зимбабве, Анголы и Мозамбика.
У крупного рогатого скота заболевание часто оказывается летальным без лечения. Симптомы включают потерю кондиции, сильную потерю веса/истощение, анемию и лихорадку. Современные методы лечения трипаносомоза животных были введены более 50 лет назад и включают использование хлорида изометамидия, бромида этидия и ацетата диминазина, которые в настоящее время являются основными методами лечения. Однако, как обсуждалось Chitanga и др., в последние годы все чаще возникают проблемы из-за резистентности к имеющимся в настоящее время методам лечения, см. Chitanga et al., «High Prevalence of Drug Resistance in Animal Trypanosomes with a History of Drug Exposure», PLoS Neglected Tropical Diseases, 2011, 5, e1454.
Болезнь представляет особенно серьезную проблему в Африке к югу от Сахары, где она обычно называется АТЖ, нагана или возбудитель наганы и оказывает значительное воздействие на сельское хозяйство. В регионах, где поражен скот, значительно сокращаются не только производство мяса и молока, но также снижается и использование инфицированных животных для важнейших задач, таких как вспашка. Bouyer et al. ʺCommunity- and farmer-based management of animal African trypanosomiasis in cattleʺ. Trends in Parasitology, 2013, 29, 519-522.
Таким образом, большую экономическую выгоду для фермеров-скотоводов в регионах, пораженных трипаносомозом животных, и особенно фермеров в странах Африки к югу от Сахары, будет иметь создание усовершенствованного метода лечения АТЖ, усовершенствованного метода лечения АТЖ, подходящего для внутримышечной инъекции, усовершенствованного метода лечения АТЖ, подходящего для внутримышечных инъекций, составленных в виде однократной дозы для прямого действия (лечение инфицированного животного) и/или для профилактического применения (неинфицированное животное).
Таким образом, существует потребность в новых и эффективных препаратах против трипаносомоза животных. В частности, существует потребность в новых и эффективных препаратах против трипаносомоза животных, которые: являются эффективными против инфекций Trypanosoma congolense, Trypanosoma vivax, Trypanosoma brucei, Trypanosoma simiae, Trypanosoma godfreyi, Trypanosoma suis и/или Trypanosoma evansi; являются эффективными против лекарственно-резистентных Trypanosoma congolense и/или Trypanosoma vivax; могут блокировать передачу; которые могут быть приготовлены для фармацевтического или ветеринарного применения, например, путем внутримышечного или перорального введения; или которые могут быть приготовлены для подкожной инъекции; или которые также могут использоваться для лечения однократной дозой; или которые могут использоваться для профилактического лечения.
В WO 2014/151784 и US 2014/0275119 описаны некоторые соединения имидазопиримидина, подходящие для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения интенсивности или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, например, лейшманиоза, африканского трипаносомоза человека и болезни Шагаса.
В WO 2014/151630 и US 2014/0275013 описаны некоторые соединения, подходящие для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения интенсивности или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, например, лейшманиоза, африканского трипаносомоза человека и болезни Шагаса.
В WO 2015/095477 и US 2015/175613 описаны некоторые соединения [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина, подходящие для лечения, профилактики, ингибирования, уменьшения интенсивности или устранения патологии и/или симптоматики заболевания, вызванного паразитом, например, лейшманиоза, африканского трипаносомоза человека и болезни Шагаса.
В US 2008/0039457 описаны некоторые соединения [1,2,4]триазоло[4,3-b][1,2,4]триазина, подходящие для лечения рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназных путей.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его соль
(I)
где
A1 является CH;
A2 выбран из CR13 и N;
R1 выбран из C1-C6алкила, C3-C7циклоалкила, C4-C7гетероциклоалкила, фенила, C5-C6гетероарила, C1-C6алкокси, -OC3-C7циклоалкила и NR10aR10b; при этом C3-C7циклоалкил, C4-C7гетероциклоалкил, фенил, C5-C6гетероарил и -OC3-C7циклоалкил необязательно замещены одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, C1-C3алкила и галогена;
L1 представляет собой линкерную группу, выбранную из -C(O)- и -S(O)n-, где n представляет собой число от 1 до 2;
R3 выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;
R4 выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;
R2 выбран из водорода, галогена, Ar, Cy, X, NR5aR5b и -C(O)-R15;
Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена и -L2-R7;
L2 представляет собой линкерную группу, выбранную из связи, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -C2-C4алкенил-, -OC2-C4алкенил-, -(CH2)p-NH-(CH2)q- и -(CH2)pC(O)-(CH2)q-; при этом m представляет собой число от 1 до 4, и р и q независимо представляют числа от 0 до 4;
R7 выбран из водорода; гидрокси; NR8aR8b; C4-C7гетероциклоалкила, необязательно замещенного одной или двумя C1-C3алкильными группами; C3-C7циклоалкила; C1-C6алкокси необязательно замещенного одной NR14aR14b группой; и фенила, необязательно замещенного одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена, метокси и метила;
Cy выбран из C3-C7циклоалкила, C4-C7гетероциклоалкила, C5-C7циклоалкенила и C5-C7гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из C1-C3алкила, C1-C3алкокси, C4-C7гетероциклоалкила, NR11aR11b, =O, -C(O)-R15 и -C(O)O-R15;
X выбран из C1-C6алкила, C2-C6алкенила и C1-C6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, галогена, NR13aR13b и C4-C7гетероциклоалкила, где C4-C7гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C1-C3алкильными группами;
R5a выбран из водорода; C1-C6алкила, необязательно замещенного одной группой, выбранной из Ar и Cy; -C(O)-R9; -C(O)-OR9; и -SO2-R9;
R5b выбран из водорода и C1-C3алкила;
R8a и R8b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила;
R9 выбран из C1-C6алкила, C3-C7циклоалкила, C4-C7гетероциклоалкила, фенила и C5-C6гетероарила;
R10a и R10b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила;
R11a и R11b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила;
R12 выбран из водорода, галогена и метила;
R13 выбран из водорода, C1-C3алкила, -C(O)-C4-C7гетероциклоалкила, -C(O)-C1-C3алкила и -C(O)-C3-C7циклоалкила;
R13a и R13b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила;
R14a и R14b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила; и
R15 выбран из C1-C6алкила, Ar, C3-C7циклоалкила и C4-C7гетероциклоалкила.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), которое представляет собой
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей (а) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
Настоящее изобретение кроме того относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса.
Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики паразитарного заболевания, выбранного из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза, который включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек. В другом варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли,
(IA)
где
A1 является CH;
A2 выбран из CR13 и N;
R1 выбран из C1-C6алкила, C3-C7циклоалкила, C4-C7гетероциклоалкила, фенила, C5-C6гетероарила, C1-C6алкокси, -OC3-C7циклоалкила и NR10aR10b; при этом C3-C7циклоалкил, C4-C7гетероциклоалкил, фенил, C5-C6гетероарил и -OC3-C7циклоалкил необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из гидрокси, метокси, C1-C3алкила и галогена;
L1 представляет собой линкерную группу, выбранную из -C(O)- и -S(O)n-, где n представляет собой число от 1 до 2;
R3 выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;
R4 выбран из водорода, галогена, метила, метокси и циано;
R2 выбран из водорода, галогена, Ar, Cy, X и NR5aR5b;
Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из NR6aR6b и -L2-R7;
L2 представляет собой линкерную группу, выбранную из связи, -(CH2)m-, -O(CH2)m-, -C2-C4алкенил- и -OC2-C4алкенил-; при этом m представляет собой число от 1 до 4;
R7 выбран из водорода, C4-C7гетероциклоалкила, C3-C7циклоалкила, C1-C6алкокси, гидрокси и NR8aR8b;
Cy выбран из C3-C7циклоалкила, C4-C7гетероциклоалкила, C5-C7циклоалкенила и C5-C7гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из C1-C3алкила, C4-C7гетероциклоалкила и NR11aR11b;
X выбран из C1-C6алкила, C2-C6алкенила и C1-C6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, галогена, C4-C7гетероциклоалкила, где C4-C7гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C1-C3алкильными группами;
R5a выбран из водорода, C1-C6алкила, -C(O)-R9, -C(O)-OR9 и -SO2-R9;
R5b выбран из водорода и C1-C3алкила;
R6a и R6b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила;
R8a и R8b независимо выбраны из водорода и C1-C6алкила;
R9 выбран из C1-C6алкила, C3-C7циклоалкила, C4-C7гетероциклоалкила, фенила и C5-C6гетероарила;
R10a и R10b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила;
R11a и R11b независимо выбраны из водорода и C1-C3алкила;
R12 выбран из водорода, галогена и метила; и
R13 выбран из водорода и C1-C3алкила.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА), которое представляет собой
.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (IА) или его фармацевтически приемлемую соль. Соответственно, настоящее изобретение кроме того относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (i) соединение формулы (IА) или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей (а) соединение формулы (IА) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
Настоящее изобретение кроме того относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии, а именно для лечения человека или в ветеринарии.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном аспекте млекопитающим является человек. Соответственно, предлагается способ лечения или профилактики паразитарного заболевания, выбранного из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления млекопитающим является человек. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В другом варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (IA) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Соответственно, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IА) или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении или профилактике паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.
В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Соответственно, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (IА) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека и лейшманиоза. В одном варианте осуществления паразитарная болезнь является лейшманиозом. В одном варианте осуществления лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом. В другом варианте осуществления паразитарная болезнь является болезнью Шагаса. В еще одном варианте осуществления паразитарная болезнь является африканским трипаносомозом человека.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли.
(I)
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли.
Следует понимать, что приведенная здесь ссылка на «соединение по изобретению» означает соединение формулы (I) или (IА), или его соль.
Поскольку соединение по изобретению предназначено для применения в фармацевтических композициях, совершенно очевидно, что его получают в практически чистой форме, например, по меньшей мере 60% чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 75% чистоты и предпочтительно по меньшей мере 85%, особенно по меньшей мере 98% чистоты (% даны по массе). Загрязненные препараты соединений могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; такие менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, в более подходящем случае по меньшей мере 5% и предпочтительно от 10% до 59% соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или (IА), которое находится в форме свободного основания. В дополнительном аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или (IА).
Соли соединений формулы (I) или (IА) включают фармацевтически приемлемые соли и соли, которые могут не быть фармацевтически приемлемыми, но могут использоваться при получении соединений формулы (I) или (IА) и их фармацевтически приемлемых солей. Соли могут быть получены из некоторых неорганических или органических кислот или оснований.
Примерами солей являются фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли. Для обзора подходящих солей см. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977).
Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения формулы (I) или (IА) включают соли с неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, ортофосфорная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или с органическими кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота, винная, бензойная, глутаминовая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсуфоновая, гексановая кислота или ацетилсалициловая кислота.
В одном аспекте изобретения, соединение формулы (I) или (IА) находится в форме соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, ортофосфорной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты или серной кислоты.
Примеры фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей соединения формулы (I) или (IА) включают соли аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобного.
Соль соединения формулы (I) или (IA) может существовать во всех возможных стехиометрических и нестехиометрических формах.
Соли могут быть образованы с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например, путем осаждения из раствора с последующей фильтрацией или путем выпаривания растворителя.
Соли могут быть получены in situ во время заключительного выделения и очистки соединения, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободного основания, соответственно, с подходящей кислотой или основанием. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией или может быть получена выпариванием растворителя.
Как правило, фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль может быть образована реакцией соединения формулы (I) или (IA) с подходящей кислотой (такой как бромистоводородная, хлористоводородная, серная, малеиновая, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая или янтарная кислоты), необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрацией.
Соединение формулы (I) или (IA) также может быть получено в виде N-оксида.
Следует иметь в виду, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они вступают в реакции или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Такие комплексы известны как «сольваты». Например, комплекс с водой известен как «гидрат». Растворители с высокими точками кипения и/или растворители с высокой склонностью к образованию водородных связей, такие как вода, этанол, изопропиловый спирт и N-метилпирролидинон, могут быть использованы для образования сольватов. Способы идентификации сольватов включают без ограничения ЯМР и микроанализ. Соответственно, соединения формулы (I) или (IA) могут существовать в виде сольватов. Используемый в настоящем документе термин «сольват» охватывает сольваты как соединения свободного основания, так и любой его соли.
Некоторые соединения по изобретению содержат хиральные атомы и, следовательно, могут существовать в одной или более (по меньшей мере одной) стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все стереоизомеры соединений по изобретению, включая оптические изомеры, независимо от того, являются ли они отдельными стереоизомерами или их смесями, включая рацемические модификации. Любой стереоизомер может содержать менее 10% масс., например, менее 5% масс. или менее 0,5% масс. любого другого стереоизомера. Например, любой оптический изомер может содержать менее 10% масс., например, менее 5% масс. или менее 0,5% масс. его антипода. Если не указано иное (например, когда показана абсолютная стереохимия), для соединений по изобретению, которые обладают по меньшей мере одним стереоцентром и которые могут поэтому образовывать энантиомеры, соединение может содержать смесь энантиомеров, например, смесь энантиомеров 1:1, т.е. рацемическую смесь энантиомеров. Эту смесь энантиомеров можно разделить традиционными способами, такими как хиральная ВЭЖХ. Для изомера соединения по изобретению, для которого указана абсолютная стереохимия, или который в иных случаях описан как одиночный энантиомер, указанный изомер соединения по изобретению имеет в одном варианте осуществления по меньшей мере 80% э.и. В другом варианте осуществления указанный изомер соединения по изобретению имеет, по меньшей мере, 90% э.и., например, по меньшей мере 95% э.и. В другом варианте осуществления указанный изомер соединения по изобретению соответствует, по меньшей мере, 98% э.и., например, по меньшей мере, 99% э.и.
Соединения по изобретению могут находиться в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по изобретению могут существовать в виде полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Наиболее термодинамически стабильная полиморфная форма или формы соединений по изобретению представляют особый интерес. В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) или (IA) является кристаллическим.
Полиморфные формы соединений по изобретению могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием ряда общепринятых аналитических методик, включая, без ограничения, рентгеновскую порошковую дифрактометрию (XRPD), инфракрасную спектроскопию (ИК), рамановскую спектроскопию, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГ) и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ттЯМР).
Соединения формулы (I) или (IA) могут существовать в форме изотопных вариантов. Изотопный вариант соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли определяется как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса отличается от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F и 36Cl, соответственно. Некоторые изотопные варианты соединения формулы (I) или (IA), или его соли или сольвата, например, те из них, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3H или 14C, применяются в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития, т.е. 3H, и углерода-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение такими изотопами, как дейтерий, т.е. 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества в результате большей устойчивости к метаболизму, например, увеличенный период полураспада in vivo или пониженную требуемую дозировку, и, следовательно, может быть предпочтительным в определенных обстоятельствах. Изотопные варианты соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли в большинстве случаев могут быть получены с помощью традиционных методик, таких как иллюстративные способы, или с помощью методик получения, описанных в примерах ниже, с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.
Из вышесказанного следует, что соединения формулы (I) или (IA) и их соли могут существовать в виде сольватов, гидратов, изомеров и полиморфных форм.
Как будет понятно специалистам в данной области, некоторые производные соединений формулы (I) или (IA), хотя сами по себе не обязательно обладают фармакологической активностью, - могут быть введены и впоследствии метаболизированы в организме с образованием соединений формулы (I) или (IA), которые являются фармакологически активными. Такие производные называются здесь «пролекарствами». Соответственно, соединение формулы (I) или (IА) может существовать в форме пролекарства. Примеры подходящих производных описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp.499-538, и в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp.306-316, а также в «Design of Prodrugs», H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1.
Термины и определения
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C1-C6алкил» означает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную группу (алкил), содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C1-C6алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил или гексилы.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C1-C3алкил» означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере один и не более трех атомов углерода. Примеры C1-C3алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C2-C6алкенил» означает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере два и не более шести атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или более положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры C2-C6алкенила включают без ограничения этенил (-CH=CH-), пропенил (-CH2-CH=CH-), изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 1-пропенил, 2-бутенил и 2-метил-2-бутенил.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «-C2-C4алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) C2-C4алкена, который является неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группой, содержащей по меньшей мере два и не более четырех атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или более положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры -C2-C4алкенила- включают без ограничения, -этенил-, -пропенил- и -изопропенил-.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «-OC2-C4алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) O-C2-C4алкена, при этом С2-С4алкен является таким, как определено в данном описании, и при этом один из радикалов связан с атомом кислорода, и другой радикал связан с одним из атомов углерода. Примеры -OC2-C4алкенила- включают без ограничения -Oэтенил-, -Oпропенил- или -Oизопропенил-.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C1-C6алкокси» означает неразветвленную или разветвленную OC1-C6алкильную группу, содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C1-C6алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C3-C7циклоалкил» означает неароматическое насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере три и не более семи атомов углерода. Примеры C3-C7циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C5-C7циклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи атомов углерода. Примеры C4-C7циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «-OC3-C7циклоалкил» означает C3-C7циклоалкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к атому кислорода, причем атом кислорода имеет радикал, образующий место присоединения для -OC3-C7циклоалкильной группы. Примеры -OC3-C7циклоалкильных групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C4-C7гетероциклоалкил» означает насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере четыре и не более семи атомов, которое включает один или более, например, два входящих в кольцо гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры C4-C7гетероциклоалкильных групп включают без ограничения тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пирролидинил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, диоксепанил, азепанил, оксепанил и диазепанил. Местом присоединения к остальной части молекулы может быть любой подходящий атом углерода или азота.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C5-C7гетероциклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи атомов, которое включает один или более, например, два входящих в кольцо гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры C5-C7гетероциклоалкенильных групп включают без ограничения дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиофенил, пирролинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диоксепинил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил и дигидротиопиранил.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «C5-C6гетероарил» относится к ароматическому кольцу, содержащему пять или шесть гетероатомов, выбранных из N, O и S. Примеры C5-C6гетероарильных групп включают без ограничения фуранил, тиофенил, пирролил, пиридил, пиримидил, имидазолил и изоксазолил.
Используемый здесь для формулы (IA) термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
Используемый здесь для формулы (I) термин «C1-C6алкил» означает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную группу (алкил), содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C1-C6алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил или гексилы.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C1-C3алкил» означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере один и не более трех атомов углерода. Примеры C1-C3алкила включают метил, этил, н-пропил и изопропил.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C2-C6алкенил» означает неразветвленную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере два и не более шести атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или большее число (по меньшей мере одно) положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры C2-C6алкенила включают без ограничения этенил (-CH=CH-), пропенил (-CH2-CH=CH-), изопропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 1-пропенил, 2-бутенил и 2-метил-2-бутенил.
Используемый здесь для формулы (I) термин «-C2-C4алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) C2-C4алкена, который является неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группой, содержащей по меньшей мере два и не более четырех атомов углерода, при этом углеводородная группа имеет одно или большее число (по меньшей мере одно) положений ненасыщенности, каждое из которых присутствует в виде двойной связи. Примеры -C2-C4алкенила- включают без ограничения, -этенил-, -пропенил- и -изопропенил-.
Используемый здесь для формулы (I) термин «-OC2-C4алкенил-» означает двухвалентный радикал (действующий как линкерная группа) O-C2-C4алкена, при этом С2-С4алкен является таким, как определено в данном описании, и при этом один из радикалов связан с атомом кислорода, и другой радикал связан с одним из атомов углерода. Примеры -OC2-C4алкенила- включают без ограничения -Oэтенил-, -Oпропенил- или -Oизопропенил-.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C1-C6алкокси» означает неразветвленную или разветвленную OC1-C6алкильную группу, содержащую по меньшей мере один и не более шести атомов углерода. Примеры C1-C6алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C3-C7циклоалкил» означает неароматическое насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере три и не более семи атомов углерода. Примеры C3-C7циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C5-C7циклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи атомов углерода. Примеры C4-C7циклоалкенильных групп включают циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Используемый здесь для формулы (I) термин «-OC3-C7циклоалкил» означает C3-C7циклоалкильную группу, как определено в данном документе, присоединенную к атому кислорода, причем атом кислорода имеет радикал, образующий место присоединения для -OC3-C7циклоалкильной группы. Примеры -OC3-C7циклоалкильных групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C4-C7гетероциклоалкил» означает насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере четыре и не более семи входящих в кольцо атомов, при этом по меньшей мере один из входящих в кольцо атомов является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Примеры C4-C7гетероциклоалкильных групп включают без ограничения тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пирролидинил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, диоксепанил, азепанил, оксепанил и диазепанил. Местом присоединения к остальной части молекулы может быть любой подходящий атом углерода или азота.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C5-C7гетероциклоалкенил» означает неароматическое ненасыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере пять и не более семи входящих в кольцо атомов, при этом по меньшей мере один из входящих в кольцо атомов является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Примеры C5-C7гетероциклоалкенильных групп включают без ограничения дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиофенил, пирролинил, азепинил, оксепинил, тиепинил, диоксепинил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил и дигидротиопиранил.
Используемый здесь для формулы (I) термин «C5-C6гетероарил» относится к ароматическому кольцу, содержащему пять или шесть входящих в кольцо атомов, при этом по меньшей мере один из входящих в кольцо атомов является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода и серы. Примеры C5-C6гетероарильных групп включают без ограничения фуранил, тиофенил, пирролил, пиридил, пиримидил, имидазолил и изоксазолил.
Используемый здесь для формулы (I) термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).
Используемый в настоящем документе термин «ненасыщенный» означает имеющий одну или более (по меньшей мере одну) двойную связь.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения A2 представляет собой N. В другом аспекте A2 является CR13. В еще одном аспекте A2 является CH.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R1 представляет собой C4-C7гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним C1-C3алкилом или одним или двумя галогенами. В одном аспекте R1 представляет собой пирролидинил, оксазолил или азетидинил, каждый из которых необязательно замещен одним метилом или одним или двумя атомами фтора. В одном аспекте R1 представляет собой пирролидинил, дифторазетидинил или дифторпирролидинил. В другом аспекте R1 представляет собой пирролидинил. В еще одном аспекте R1 представляет собой 1-пирролидинил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения L1 выбирают из -C(O)- и -S(O)n-; при этом n равно 2. В другом аспекте L1 представляет собой -C(O)-.
Что касается формулы (I), в одном варианте осуществления изобретения L1-R1 является
.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R3 выбран из водорода, галогена, метила и метокси. В другом аспекте R3 представляет собой водород или галоген. В еще одном аспекте R3 представляет собой галоген. В еще одном аспекте R3 представляет собой фтор или хлор. В дополнительном аспекте R3 является фтором. В еще одном дополнительном аспекте R3 является водородом. В дополнительном аспекте R3 является водородом или фтором.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R4 представляет собой водород, галоген или метил. В другом аспекте R4 представляет собой водород.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R3 выбран из фтора, хлора, метила и метокси, и R4 представляет собой водород; или R4 выбран из фтора, хлора и метила, и R3 представляет собой водород.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R2 выбран из водорода, галогена, Ar, Cy и X. В другом аспекте R2 представляет собой водород.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой галоген. В другом аспекте R2 представляет собой фтор или хлор.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой Ar.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из галогена и -L2-R7.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которая является -L2-R7.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar представляет собой необязательно замещенный фенил. В другом аспекте Ar представляет собой незамещенный фенил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Ar представляет собой необязательно замещенный C5-C6гетероарил. В одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный пиридил. В другом аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 2-пиридил. В еще одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 3-пиридил. В еще одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 4-пиридил. В одном аспекте изобретения Ar представляет собой незамещенный C5-C6гетероарил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения L2 выбирают из связи, -(CH2)m- и -O(CH2)m-, при этом m представляет собой число от 1 до 4. В другом аспекте L2 представляет собой связь. В еще одном аспекте L2 представляет собой -(CH2)m-. В дополнительном аспекте L2 представляет собой C2-C4алкенил-. В одном аспекте m представляет собой число от 1 до 3.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R7 выбран из водорода, C4-C7гетероциклоалкила и C1-C6алкокси. В другом аспекте R7 представляет собой водород. В еще одном аспекте R7 представляет собой C4-C7гетероциклоалкил, например, морфолинил. В другом аспекте R7 представляет собой C1-C6алкокси, например, метокси.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой Cy.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy выбран из C4-C7гетероциклоалкила и C5-C7гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C1-C3алкильными группами.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy выбран из C4-C7гетероциклоалкила и C5-C7гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-C3алкила, C1-C3алкокси, =O, -C(O)-R15 и -C(O)O-R15. В другом аспекте Cy выбран из C4-C7гетероциклоалкила и C5-C7гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя C1-C3алкильными группами, например, одной или двумя метильными группами.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy необязательно замещен C4-C7гетероциклоалкилом. В другом аспекте Су представляет собой незамещенный C4-C7гетероциклоалкил. В одном аспекте Су представляет собой морфолинил. В другом аспекте Су представляет собой 4-морфолинил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Cy представляет собой необязательно замещенный C5-C7гетероциклоалкенил. В другом аспекте Су представляет собой незамещенный C4-C7гетероциклоалкенил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой Х.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения X выбран из C1-C6алкила и C2-C6алкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, галогена, C4-C7гетероциклоалкила, где C4-C7гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C1-C3алкильными группами. В другом аспекте X выбран из C1-C6алкила и C2-C6алкенила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из гидрокси, метокси, галогена, C4-C7гетероциклоалкила, где C4-C7гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C1-C3алкильными группами.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Х представляет собой необязательно замещенный С1-С6алкил. В другом аспекте Х представляет собой С1-С6алкил, замещенный одной гидроксигруппой. В еще одном аспекте Х представляет собой С1-С6алкил, замещенный одной С4-С7гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена одной-тремя С1-С3алкильными группами. В другом аспекте Х представляет собой -CH2-, замещенную одной С4-С7гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена одной-тремя С1-С3алкильными группами. Что касается формулы (I), в одном аспекте Х представляет собой -СН2-, замещенную одной С4-С7 гетероциклоалкильной группой, выбранной из морфолинила, пиперазинила и пиперидинила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C1-C3алкильными группами, например, метильной группой. В другом аспекте Х представляет собой незамещенный C1-C6алкил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения Х представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В другом аспекте X представляет собой C2-C6алкенил, замещенный одной гидроксигруппой. В другом аспекте Х представляет собой незамещенный C2-C6алкенил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R5a выбран из водорода и C1-C6алкила.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R5b представляет собой водород.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R8a и R8b независимо выбраны из C1-C3алкила.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R9 представляет собой С1-С6алкил.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R10a и R10b независимо выбраны из водорода и метила.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R11a и R11b независимо выбраны из водорода и метила.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R12 выбран из водорода и метила. В другом аспекте R12 представляет собой водород.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R13 выбран из водорода, C1-C3алкила и -C(O)-C4-C7гетероциклоалкила. В другом аспекте R13 выбран из водорода, метила и этила. В другом аспекте R13 представляет собой водород.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R12 является водородом, и R13 выбран из водорода и C1-C3алкила. В другом аспекте R12 представляет собой водород, и R13 выбран из водорода, метила и этила. В другом аспекте R12 представляет собой метил, и R13 представляет собой водород.
Что касается формулы (I), в одном аспекте изобретения R15 представляет собой С1-С6алкил.
В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль, где:
A1 является CH;
A2 выбран из CR13 и N;
R1 представляет собой C4-C7гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним метилом или одним или двумя галогенами;
L1 представляет собой -C(O)-;
R3 выбран из водорода и галогена;
R4 выбран из водорода, галогена и метила;
R2 выбран из водорода, галогена, Ar, Cy и X;
Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из галогена и -L2-R7;
L2 представляет собой линкерную группу, выбранную из -(CH2)m- и -O(CH2)m-, где m равно 1;
R7 представляет собой водород;
Cy представляет собой C4-C7гетероциклоалкил, который необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из метила, метокси, -C(O)-R15 и -C(O)O-R15;
Х представляет собой С1-С6алкил, который необязательно замещен одной C4-C7гетероциклоалкильной группой;
R12 выбран из водорода, галогена и метила;
R13 выбран из водорода, C1-C3алкила и -C(O)-C4-C7гетероциклоалкила; и
R15 представляет собой С1-С6алкил.
В одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль, где:
A1 является CH;
A2 является CH;
R1 представляет собой C4-C7гетероциклоалкил;
L1 представляет собой -C(O)-;
R3 представляет собой галоген;
R4 представляет собой водород;
R2 представляет собой C4-C7гетероциклоалкил; и
R12 представляет собой водород.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) выбрано из:
N-(3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(5-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(5-этил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-изобутилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-изопропилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(морфолинoметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(4-(морфолинoметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(1,4-оксазепан-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
(R)-3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
(S)-3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамида;
3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(6-метоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(2,6-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(3-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(S)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(S)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;
трет-бутил-4-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата;
N-(4-фтор-3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(6-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(морфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
(S)-N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(2,2-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(3,3-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(4-метилморфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
трет-бутил-3-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолин-4-карбоксилата;
N-(4-фтор-3-(3-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(2,4-дифтор-5-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(5-(пирролидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(3-оксопиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(6-фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)тетрагидрофуран-3-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)тетрагидрофуран-2-карбоксамида; и
N-(3-(3-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
или их соли.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) выбрано из:
N-(3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(5-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(5-этил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-изобутилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-изопропилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(морфолинoметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(4-(морфолинoметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(1,4-оксазепан-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
(R)-3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамида;
3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(6-метоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(2,6-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(3-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;
(S)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамида;
трет-бутил-4-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата;
N-(4-фтор-3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(6-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(морфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
(S)-N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(2,2-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(3,3-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(4-метилморфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
трет-бутил-3-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолин-4-карбоксилата;
N-(4-фтор-3-(3-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(2,4-дифтор-5-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(5-(пирролидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамида; и
N-(4-фтор-3-(3-(3-оксопиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
или их соли.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) выбрано из:
N-(3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида; и
N-(3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
или их соли.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) представляет собой N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид или его соль.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) представляет собой N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) представляет собой
или его соль.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) представляет собой
.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения A2 является N. В другом аспекте A2 является CR13.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R1 представляет собой C4-C6гетероциклоалкил. В другом аспекте R1 представляет собой пирролидинил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения L1 выбирают из -C(O)- и -S(O)n-; при этом n равно 2. В другом аспекте L1 представляет собой -C(O)-.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R3 представляет собой водород или галоген. В еще одном аспекте R3 представляет собой галоген. В еще одном аспекте R3 представляет собой фтор или хлор. В дополнительном аспекте R3 является фтором. В еще одном дополнительном аспекте R3 является водородом. В дополнительном аспекте R3 является водородом или фтором.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R4 представляет собой водород.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой водород.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой галоген. В другом аспекте R2 представляет собой фтор или хлор.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой NR5aR5b.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой Ar.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из NR6aR6b и -L2-R7.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которая является NR6aR6b.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Ar выбран из фенила и C5-C6гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, которая является -L2-R7.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Ar представляет собой необязательно замещенный фенил. В другом аспекте Ar представляет собой незамещенный фенил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Ar представляет собой необязательно замещенный C5-C6гетероарил. В одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный пиридил. В другом аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 2-пиридил. В еще одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 3-пиридил. В еще одном аспекте Ar представляет собой необязательно замещенный 4-пиридил. В одном аспекте изобретения Ar представляет собой незамещенный C5-C6гетероарил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения L2 выбирают из связи, -(CH2)m- и -O(CH2)m-, при этом m представляет собой число от 1 до 4. В другом аспекте L2 представляет собой связь. В еще одном аспекте L2 представляет собой -(CH2)m-. В дополнительном аспекте L2 представляет собой C2-C4алкенил-. В одном аспекте m представляет собой число от 1 до 3.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R7 выбран из водорода, C4-C7гетероциклоалкила и C1-C6алкокси. В другом аспекте R7 представляет собой водород. В еще одном аспекте R7 представляет собой C4-C7гетероциклоалкил, например, морфолинил. В другом аспекте R7 представляет собой C1-C6алкокси, например, метокси.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой Сy.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Cy выбран из C4-C7гетероциклоалкила и C5-C7гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C1-C3алкильными группами.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Cy выбран из C4-C7гетероциклоалкила и C5-C7гетероциклоалкенила, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя C1-C3алкильными группами, например, одной или двумя метильными группами.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Cy необязательно замещен C4-C7гетероциклоалкилом. В другом аспекте Су представляет собой незамещенный C4-C7гетероциклоалкил. В одном аспекте Су представляет собой морфолинил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Cy представляет собой необязательно замещенный C5-C7гетероциклоалкенил. В другом аспекте Су представляет собой незамещенный C4-C7гетероциклоалкенил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R2 представляет собой X.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения X выбран из C1-C6алкила и C2-C6алкенила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из гидрокси, метокси, галогена, C4-C7гетероциклоалкила, где C4-C7гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C1-C3алкильными группами. В другом аспекте X выбран из C1-C6алкила и C2-C6алкенила, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из гидрокси, метокси, галогена, C4-C7гетероциклоалкила, где C4-C7гетероциклоалкил является необязательно замещенным одной-тремя C1-C3алкильными группами.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Х представляет собой необязательно замещенный С1-С6алкил. В другом аспекте Х представляет собой С1-С6алкил, замещенный одной гидроксигруппой. В еще одном аспекте Х представляет собой С1-С6алкил, замещенный одной С4-С7гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена одной-тремя С1-С3алкильными группами. В другом аспекте Х представляет собой -CH2-, замещенную одной С4-С7гетероциклоалкильной группой, которая необязательно замещена одной-тремя С1-С3алкильными группами.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте Х представляет собой -СН2-, замещенную одной С4-С7 гетероциклоалкильной группой, выбранной из морфолинила, пиперазинила и пиперидинила, каждый из которых необязательно замещен одной-тремя C1-C3алкильными группами, например, метильной группой. В другом аспекте Х представляет собой незамещенный C1-C6алкил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения Х представляет собой необязательно замещенный C2-C6алкенил. В другом аспекте X представляет собой C2-C6алкенил, замещенный одной гидроксигруппой. В другом аспекте Х представляет собой незамещенный C2-C6алкенил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R5a выбран из водорода и C1-C6алкила.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R5b представляет собой водород.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R6a и R6b независимо выбраны из C1-C3алкила. В другом аспекте R6a и R6b оба представляют собой метил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R8a и R8b независимо выбраны из C1-C6алкила.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R9 представляет собой С1-С6алкил.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R10a и R10b независимо выбраны из водорода и метила.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R11a и R11b независимо выбраны из водорода и метила.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R12 выбран из водорода и метила. В другом аспекте R12 представляет собой водород.
Что касается формулы (IА), в одном аспекте изобретения R13 выбран из водорода, метила и этила. В другом аспекте R13 представляет собой водород.
В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) или (IA) выбрано из:
N-(3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(3-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(4-фтор-3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
N-(3-(3-морфолинo-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида;
или их соли.
Получение соединения
Соединение формулы (I) или (IA) и его соли могут быть получены с помощью методологии, описанной ниже, составляющей дополнительные аспекты данного изобретения.
Общие методики, которые могут использоваться для синтеза соединения формулы (I) или (IA), представлены в схемах 1-3 реакций и проиллюстрированы в примерах.
Схема 1
Соединения формулы (Ia), которые являются соединениями формулы (I) или (IA), где A1 представляет собой CH, и A2 представляет собой CR13, могут быть получены в соответствии с методикой на схеме 1.
Соединения формулы (Ia), где R2 представляет собой Ar, C4-C7гетероциклоалкил, C5-C7гетероциклоалкенил, NR5aR5b или X, могут быть получены взаимодействием соединений формулы (Iа), где R2 представляет собой бром, с R2-Y, где R2 представляет собой Ar, C4-C7гетероциклоалкил, C5-C7гетероциклоалкенил, NR5aR5b или X, и Y представляет собой водород или бороновую кислоту или сложный эфир, например, тетрафторборат.
Например, когда R2-Y представляет собой морфолин, пирролидин или пиперидин (Y является водородом), реакция может быть осуществлена посредством обработки ультразвуком или под воздействием микроволн.
Например, когда R2-Y представляет собой HNR5aR5b, реакция может осуществляться с использованием реакции сочетания в присутствии палладиевого агента, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, и подходящего лиганда, например, фенэтиламинхлорида палладия(II).
Например, когда R2-Y представляет собой X-H, реакция с соединением (Iа), в котором R2 является бромом, может осуществляться посредством реакции сочетания, в присутствии подходящего палладиевого агента, такого как ацетат палладия.
В другом варианте соединения формулы (Ia) могут быть получены взаимодействием соединений формулы 8, где R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), с R1(L1)Cl, где L1 и R1 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), в присутствии подходящего основания, в подходящем растворителе, таком как ДХМ:пиридин, где пиридин является одновременно сорастворителем и основанием, или с использованием такого основания, как Et3N, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан.
Например, когда R1(L1)Cl представляет собой R1C(O)Cl, где R1 имеет значения, указанные для формулы (I) или (IA), реакцию можно проводить в подходящем основании, таком как диметиламинопиридин в пиридине, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при повышенной температуре, или, в качестве альтернативы, соединения 8 можно ввести в реакцию с трифосгеном в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим взаимодействием с R1-H, например, пирролидином, в присутствии подходящего основания, такого как Et3N.
R1(L1)Cl может быть коммерчески доступным или может быть изготовлен с использованием стандартных методик, например, из R1C(O)OH, который в свою очередь может быть коммерчески доступным или может быть изготовлен с использованием стандартных методик.
Соединения формулы 8 могут быть получены из соединений формулы 7, где R2 выбран из водорода, галогена, Ar, Cy, NR5aR5b, C1-C6алкила или C1-C6алкокси; R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), путем восстановления нитрогруппы соединения 7 до аминогруппы с использованием подходящего восстановителя. Например, соединение 7 можно ввести в реакцию с железом в хлориде аммония, в подходящем растворителе, таком как EtOH и вода, при повышенной температуре.
В качестве альтернативы, соединения формулы 8 могут быть получены с помощью реакции циклизации между соединениями формулы 14, где R1, R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), и подходящими реагентами, по аналогии с процессом получения соединений формулы 7 или соединений формулы (I) или (IA) из соединения 15.
Соединения формулы 7 могут быть получены с помощью реакции циклизации между соединениями формулы 4, где R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), и подходящими реагентами. Например, когда R2 представляет собой Ar, реагентом может быть ArCH(Br)C(O)H, где Ar имеет значения, указанные для формулы (I) или (IА), в присутствии подходящего растворителя, такого как ДХЭ или ацетонитрил. Когда R2 представляет собой N-связанный Cy, реагентом может быть [(N-связанный Cy)(Bt)CH-]2, где N-связанный Cy представляет собой Cy, как определено для формулы (I) или (IA), где Cy содержит атом азота, который связан с остальной частью молекулы, в присутствии подходящего катализатора, такого как галогенид металла, например, бромид цинка.
Соединения формулы 4 могут быть получены с помощью реакции сочетания между соединениями формулы 3а, где R12 выбран из водорода и метила, и R13 имеет значения, указанные для формулы (I) или (IA), и соединениями бороновой кислоты формулы 3b, где R3 выбран из водорода, метила, метокси и циано, и R4 выбран из водорода, метила, метокси и циано, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, например Pd(PPh3)4, и подходящего основания, такого как NaHCO3, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре.
Соединения формулы 3a и 3b могут быть приобретены, например, от ALDRICH, или могут быть изготовлены с использованием стандартных методик.
В дополнительном варианте, соединения формулы (Ia) могут быть получены с помощью реакции циклизации между соединениями формулы 15, где R1, R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), и подходящими реагентами. Например, когда R2 представляет собой Ar, реагентом может быть ArCH(Br)C(O)H, где Ar имеет значения, указанные для формулы (I) или (IА), в присутствии подходящего растворителя, такого как ДХЭ или ацетонитрил. Когда R2 представляет собой N-связанный Cy, реагентом может быть [(N-связанный Cy)(Bt)CH-]2, где N-связанный Cy представляет собой Cy, как определено для формулы (I) или (IA), где Cy содержит атом азота, который связан с остальной частью молекулы, в присутствии подходящего катализатора, такого как галогенид металла, например, бромид цинка.
Соединения формулы 15 могут быть получены по реакции соединений формулы 14, где R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), с R1(L1)Cl, где L1 и R1 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), в присутствии подходящего основания, в подходящем растворителе, таком как ДХМ:пиридин, где пиридин является одновременно сорастворителем и основанием, или с использованием такого основания, как Et3N, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан.
Например, когда R1(L1)Cl представляет собой R1C(O)Cl, где R1 имеет значения, указанные для формулы (I) или (IA), реакцию можно проводить в подходящем основании, таком как диметиламинопиридин в пиридине, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при повышенной температуре, или, в качестве альтернативы, соединения 14 можно ввести в реакцию с трифосгеном в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим взаимодействием с R1-H, например, пирролидином, в присутствии подходящего основания, такого как Et3N.
R1(L1)Cl может быть коммерчески доступным или может быть изготовлен с использованием стандартных методик, например, из R1C(O)OH, который в свою очередь может быть коммерчески доступным или может быть изготовлен с использованием стандартных методик.
Соединения формулы 14 могут быть получены из соединений формулы 4, где R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), путем восстановления нитрогруппы соединения 4 до аминогруппы с использованием подходящего восстановителя. Например, соединение 4 можно ввести в реакцию с железом в хлориде аммония, в подходящем растворителе, таком как смесь воды, 1,4-диоксана и EtOH, при повышенной температуре.
В качестве альтернативы, соединения формулы 15 могут быть получены с помощью реакции сочетания между соединениями формулы 3а,где R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I), и сложными боронатными эфирами формулы BB, где R3, R4, L1 и R1 имеют значения, указанные для формулы (I), в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, например Pd(PPh3)4, и подходящего основания, такого как Na2CO3, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре.
Соединения формулы ВВ могут быть получены с помощью методик борилирования из соединений формулы CC, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладиевый катализатор, например Pd2(dba)3, и лиганда, такого как XPhos, подходящего основания, такого как KOAc, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при повышенной температуре.
Соединения формулы CC могут быть получены из соединений формулы DD, где R3 и R4 являются такими, как определено для формулы (I), с помощью стандартных условий получения мочевины, таких как реакция с 1,1'-карбонилдиимидазолом в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, с использованием ДХМ в качестве растворителя, с последующей реакцией соответствующего R1, с использованием подходящего растворителя, такого как ДХМ, например, при КТ.
Соединения формулы 3а могут быть коммерчески доступными или могут быть изготовлены с использованием стандартных методик.
Схема 1а
В качестве альтернативы, соединения формулы 15 могут быть получены с помощью реакции циклизации между соединениями формулы В, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), и соединением формулы C (гуанидинкарбонатом), нагревания смеси в присутствии подходящего основания, например, MeONa, в подходящем растворителе, например, MeOH. Соединение формулы C (гуанидинкарбонат) может действовать и как реагент и как основание. Предпочтительно, гуанидинкарбонат (формулы C) действует и как реагент и как основание, растворителем является этанол, и реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи.
Соединения формулы В могут быть получены из соединений формулы А, где R1, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), с помощью реакции образования енамина, например, используя ДМФА-ДМА в качестве источника для N,N-диметилформамиддиметилацеталя.
Соединения формулы А могут быть получены с помощью стандартных условий получения мочевины из соединений формулы 34, где R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), таких как реакция с 1,1'-карбонилдиимидазолом в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, с использованием ДХМ в качестве растворителя, с последующей реакцией соответствующего R1, с использованием подходящего растворителя, такого как ДХМ, например, при КТ. Предпочтительно, соединение формулы R1-C(O)Cl добавляют к охлажденному раствору соединения формулы 34 и DMAP в пиридине/ДХМ, и реакционную смесь затем нагревают до 50°C в течение ночи.
Схема 2
Соединения Формулы (Ic-i), которые представляют собой соединения формулы (I) или (IA), где A1 представляет собой CH, A2 является N, R2 представляет собой Ar, как определено для формулы (I) или (IA), R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано, R12 выбран из водорода и метила, и R13 имеет значения, указанные для формулы (I) или (IA), могут быть получены в соответствии с методикой на схеме 2.
Соединения формулы (Ic-i) могут быть получены восстановлением нитрогруппы до аминогруппы соединений формулы 29, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано, и R12 выбран из водорода и метила, и Ar является таким, как определено для формулы (I) или (IA), с использованием подходящего восстановителя, с последующей реакцией с подходящими реагентами, чтобы ввести группу L1-R1, где L1 и R1 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA). Например, соединения формулы 29 можно ввести в реакцию с железом в хлориде аммония, в подходящем растворителе, таком как вода, при повышенной температуре. За этим может следовать реакция с R1(L1)Cl, где L1 и R1 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), в присутствии подходящего основания, в подходящем растворителе, таком как ДХМ:пиридин, где пиридин является одновременно сорастворителем и основанием, или с использованием такого основания, как Et3N, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан.
Например, когда R1(L1)Cl представляет собой R1C(O)Cl, где R1 имеет значения, указанные для формулы (I) или (IA), реакцию можно осуществлять в подходящем основании, таком как диметиламинпиримидин в пиридине, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, при повышенной температуре, или в качестве альтернативы, соединения можно ввести в реакцию с трифосгеном в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим взаимодействием с R1-H, например, пирролидином, в присутствии подходящего основания, такого как Et3N.
R1(L1)Cl может быть коммерчески доступным или может быть изготовлен с использованием стандартных методик, например, из R1C(O)OH, который в свою очередь может быть коммерчески доступным или может быть изготовлен с использованием стандартных методик.
Соединения формулы 29 могут быть получены в результате реакции сочетания между соединениями формулы 27, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано, и R12 выбран из водорода и метила, и соединениями R2-Y.
Соединения формулы 29, где R2 представляет собой Ar, C4-C7гетероциклоалкил, C5-C7гетероциклоалкенил, NR5aR5b или X, могут быть получены с помощью реакции соединений формулы 27 с R2-Y, где R2 представляет собой Ar, C4-C7гетероциклоалкил, C5-C7гетероциклоалкенил, NR5aR5b или X, и Y представляет собой водород или бороновую кислоту или сложный эфир, например, тетрафторборат.
Например, когда R2-Y представляет собой сложный Ar-бороновый эфир, реакция может протекать в присутствии подходящего катализатора, например, палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, с подходящим основанием, таким как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА и вода, при повышенной температуре.
Например, когда R2-Y представляет собой морфолин, пирролидин или пиперидин (Y является водородом), реакция может быть осуществлена посредством обработки ультразвуком или под воздействием микроволн.
Например, когда R2-Y представляет собой HNR5aR5b, реакция может осуществляться с использованием реакции сочетания в присутствии палладиевого агента, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и подходящего основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, и подходящего лиганда, например, фенэтиламинхлорида палладия(II).
Например, когда R2-Y представляет собой X-H, реакция с соединениями формулы 27 может осуществляться посредством реакции сочетания, в присутствии подходящего палладиевого агента, такого как ацетат палладия.
Соединения формулы 27 могут быть получены из соединений формулы 26, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано, и R12 выбран из водорода и метила, с помощью обработки соединений формулы 26 подходящим бромирующим реагентом, таким как бром в уксусной кислоте, в присутствии катализатора, такого как ацетат натрия, или аналогичным образом, с помощью обработки подходящим хлорирующим агентом или иодирующим агентом, если это необходимо.
Соединения формулы 26 могут быть получены из соединений формулы 24, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано, и R12 выбран из водорода и метила. Соединения формулы 24 можно ввести в реакцию с 2-бром-1,1-диэтоксиэтаном (соединение 25) в присутствии подходящий кислоты, такой как HBr, в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре.
Соединения формулы 24, где R12 представляет собой водород, могут быть получены с помощью реакции между соединениями формулы 22, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано, и соединением 23.
Соединения формулы 22 могут быть коммерчески доступными или могут быть синтезированы по стандартным методикам. Например, соединения формулы 22, где R3 или R4 независимо выбраны из брома, метила, метокси и циано, могут быть получены из соединений формулы 22a реакцией диброминирования в соответствии с K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667.
Соединения формулы 24, где R12 представляет собой метил, могут быть получены из соединений формулы А, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано. Соединение 23 можно ввести в реакцию с соединениями формулы А в подходящем растворителе, например EtOH и воде, например, как описано Jonge, I. de et al., Australian Journal of Chemistry, 1987, 40 (12), 1979-1988.
Соединения формулы А могут быть получены из соединений формулы Z, где R3 и R4 независимо выбраны из водорода, метила, метокси и циано, например, с помощью обработки соединений формулы Z периодатом натрия, в присутствии катализатора, такого как C31H29Br2N3Ru*CH2Cl2, в подходящем растворителе, таком как вода и ацетонитрил, например, как описано в Bera, J.K. et al, Journal of the American Chemical Society, 2014, 136 (40), 13987-13990.
Соединения формулы Z могут быть коммерчески доступными или могут быть получены с помощью стандартных методик.
Схема 3
Соединения формулы (Ic-ii), которые представляют собой соединения формулы (I) или (IA), где A1 представляет собой CH, A2 является N, и R2, R3, R4, R12 и R13 имеют значения, указанные для формулы (I) или (IA), могут быть получены в соответствии с методикой на схеме 3.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что на схеме 3 показаны, по существу, те же самые стадии синтеза, что и на схеме 2, но в другом порядке, и что поэтому для каждой из эквивалентных стадий синтеза схемы 3 могут использоваться аналогичные условия реакции, представленные для схемы 2.
Соединения формулы 32, где R12 представляет собой галоген, могут быть получены реакцией галогенирования соединений формулы 32, где R12 является водородом. Например, для получения соединений формулы 32, где R12 является Br, можно проводить реакцию бромирования с использованием бромирующего агента, такого как N-бромсукцинамид, в подходящем растворителе, таком как ДМФА.
Примеры защитных групп, которые могут применяться в способах синтеза, описанных в данном документе, и средства для их удаления можно найти в T. W. Greene «Protective Groups in Organic Synthesis», 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006, включенном в настоящий документ посредством ссылки, в той мере, в которой это касается таких методик.
Для любой из описанных выше реакций или процессов можно использовать общепринятые способы нагревания и охлаждения, например терморегулируемые масляные бани или терморегулируемые термоблоки, и бани со льдом/солью или бани с сухим льдом/ацетоном, соответственно. Могут использоваться общепринятые способы выделения, например, экстракция из (или в) водных или неводных растворителей. Могут использоваться общепринятые способы сушки органических растворителей, растворов или экстрактов, такие как встряхивание с безводным сульфатом магния или безводным сульфатом натрия, или пропускание через гидрофобную фритту. При необходимости могут использоваться общепринятые способы очистки, например, кристаллизация и хроматография, например, хроматография на силикагеле или хроматография с обращенной фазой. Кристаллизацию можно проводить с использованием традиционных растворителей, таких как этилацетат, метанол, этанол или бутанол, или их водных смесей. Следует иметь в виду, что конкретное время реакции, температуры могут обычно определяться методами мониторинга реакции, например, тонкослойной хроматографией и ЖХМС.
Отдельные изомерные формы соединений по изобретению могут быть получены в виде индивидуальных изомеров с использованием общепринятых методик, таких как фракционная кристаллизация диастереоизомерных производных или хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография (хиральная ВЭЖХ).
Абсолютную стереохимию соединений можно определить общепринятыми способами, такими как рентгеновская кристаллография.
Способы применения
Специалистам в данной области техники будет понятно, что ссылки на лечение относятся к лечению установленных состояний. Однако соединения формулы (I) или (IA) и их фармацевтически приемлемые соли могут, в зависимости от состояния, также быть полезными для предотвращения (профилактики) определенных заболеваний. Таким образом, в одном варианте осуществления предлагается способ лечения или профилактики заболевания. В другом варианте осуществления предлагается способ лечения заболевания. В еще одном варианте осуществления предлагается способ профилактики заболевания.
Таким образом, в качестве дополнительного аспекта изобретения предлагается соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Следует иметь в виду, что, когда соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль применяется в терапии, оно используется в качестве активного терапевтического агента.
Таким образом, также предлагается соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Кроме того, предлагается соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике болезни Шагаса. Также предлагается соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении лейшманиоза. Также предлагается соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике висцерального лейшманиоза. Также предлагается соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике африканского трипаносомоза человека.
Также предлагается применение соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Также предлагается применение соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики лейшманиоза. Дополнительно предлагается применение соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики висцерального лейшманиоза. Также предлагается применение соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Шагаса. Кроме того, предлагается применение соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики африканского трипаносомоза человека.
Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли. Также предлагается способ лечения или профилактики лейшманиоза, причем способ включает в себя введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики висцерального лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли. Также предлагается способ лечения или профилактики болезни Шагаса, причем способ включает в себя введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики африканского трипаносомоза человека, причем способ включает в себя введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемой соли.
В связи с этим, также предлагается N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Кроме того, предлагается N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике болезни Шагаса. Кроме того, предлагается N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике африканского трипаносомоза человека. Кроме того, предлагается N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике лейшманиоза. Кроме того, предлагается N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике висцерального лейшманиоза.
Кроме того, предлагается применение N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза. Кроме того, предлагается применение N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Шагаса. Кроме того, предлагается применение N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики африканского трипаносомоза человека. Кроме того, предлагается применение N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики лейшманиоза. Кроме того, предлагается применение N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики висцерального лейшманиоза.
Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики болезни Шагаса, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики африканского трипаносомоза человека, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, предлагается способ лечения или профилактики висцерального лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.
Композиции и способы получения
Хотя возможно, что для применения в способах изобретения соединение формулы (I) или (IA) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в качестве основного объема вещества, обычно предпочтительно, чтобы активный ингредиент присутствовал в фармацевтической композиции, например, в которой агент находится в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «носитель» относится к разбавителю, эксципиенту и/или несущей среде, с которыми вводят активное соединение. Фармацевтические композиции по изобретению могут содержать комбинации более чем одного носителя. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, например, воду, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина, и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Воду или водные растворы, солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно используют в качестве носителей, особенно для растворов для инъекций. Подходящие фармацевтические носители описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences», E.W. Martin, 18th Edition. Фармацевтический носитель может быть выбран с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции могут содержать, в дополнение к носителю, любое(ые) подходящее(ие) связующее(ие) вещество(а), смазывающее(ие) вещество(а), суспендирующий(ие) агент(ы), покрывающий(ие) агент(ы) и/или солюбилизирующий(ие) агент(ы).
Выражение «фармацевтически приемлемый», используемое в настоящем документе, относится к солям, молекулярным соединениям и другим ингредиентам композиций, которые обычно являются физиологически приемлемыми и, как правило, не вызывают неблагоприятных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). В подходящем случае, используемый в данном описании термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный органом государственного регулирования и контроля федерального правительства или правительства штата для применения у млекопитающих, и в частности, у человека, или перечисленный в фармакопее США или других общепризнанных документах, например, в Handbook of Pharmaceutical Salts, издание 2011 Международного союза специалистов по теоретической и прикладной химии (lUPAC).
«Фармацевтически приемлемый эксципиент» представляет собой эксципиент, который можно использовать при получении фармацевтической композиции, который является в целом безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения, и включает эксципиенты, которые подходят для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения у человека. Выражение «фармацевтически приемлемый эксципиент», используемое в настоящей заявке, включает как один, так и более одного такого эксципиента.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены для введения любым удобным способом для применения в медицине или ветеринарии, по аналогии с приготовлением антибактериальных средств, таких как противотуберкулезные агенты, или приготовлением противомалярийных агентов.
Соединения по изобретению обычно, но не обязательно, могут быть включены в фармацевтические композиции перед введением пациенту. В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем. Носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и в смысле безвредности для реципиента.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению может быть определено известными в области техники способами. Терапевтически эффективные количества будут зависеть от возраста и общего физиологического состояния субъекта, способа введения и используемой фармацевтической композиции. Терапевтические дозы обычно составляют от примерно 1 мг/сут до 2000 мг/сут, например, от примерно 500 мг/сут до 2000 мг/сут. Суточная доза, применяемая для лечения человека, будет варьировать в диапазоне от 1 мг до 2000 мг, которые можно вводить в виде одной или двух суточных доз, например, в зависимости от пути введения и состояния субъекта. Когда композиция содержит единицы дозирования, каждая единица будет содержать от 1 мг до 2 г активного ингредиента. Когда лекарственная форма представляет собой таблетку, общая масса таблетки в подходящем случае составляет 1000 мг или менее.
В большинстве случаев, подходящая доза для животного будет находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 15 мг/кг массы тела в сутки. Соединение удобно вводить в виде единичной лекарственной формы, например, содержащей от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг активного ингредиента. Эти дозы приводятся в расчете на средний вес коровы, от 20 кг до 1500 кг, и более предпочтительно от 600 кг до 800 кг.
Настоящее изобретение кроме того относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение кроме того относится к фармацевтической композиции для лечения паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза, содержащей соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение также дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей а) соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль, и b) фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления, предлагается фармацевтическая композиция, содержащая a) N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и b) фармацевтически приемлемый носитель.
Следует иметь в виду, что фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть в форме пероральных, парентеральных, трансдермальных, ингаляционных, сублингвальных, локальных, имплантируемых, назальных или энтерально вводимых (или вводимых по-другому через слизистую оболочку) суспензий, капсул или таблеток, которые могут быть приготовлены общепринятым способом с использованием одного или более (по меньшей мере, одного) фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов. В одном аспекте фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.
Фармацевтические композиции по изобретению включают композиции в форме, приспособленной для перорального применения у млекопитающих, включая людей.
Фармацевтические композиции по изобретению включают композиции в форме, приспособленной для перорального применения, и могут использоваться для лечения паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза, у млекопитающих, включая людей.
Соединение по изобретению может вводиться для применений с немедленным, отсроченным, модифицированным, замедленным, импульсным или контролируемым высвобождением.
Композиция может быть составлена для введения любым удобным способом. Для лечения паразитарной болезни, например, болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных или лейшманиоза, в частности висцерального лейшманиоза, композиции могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, аэрозолей или жидких препаратов для перорального применения.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в форме единичной дозы и могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие агенты, например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для таблетирования, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал, или приемлемые увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в фармацевтической практике. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, традиционные ароматизирующие или окрашивающие агенты.
Соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль может быть единственным терапевтическим агентом в композициях по изобретению или может присутствовать в композиции в сочетании с одним или более (по меньшей мере одним) дополнительным терапевтическим агентом.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретение предлагает комбинацию, содержащую (а) соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент. Комбинация необязательно дополнительно включает в себя по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В одном аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем и одним или более (по меньшей мере одним) дополнительным терапевтическим агентом.
Примерами такого одного или более (по меньшей мере одного) дополнительного терапевтического агента являются агенты против лейшмании, включая, без ограничения, милтефозин, паромомицин, стибоглюконат натрия, меглумин антимонат, амфотерицин В дезоксихолат или липосомный амфотерицин В. В одном аспекте изобретения для перорального лечения дополнительным терапевтическим агентом является милтефозин. Такая химиотерапия определяется решением лечащего врача, использующего предпочтительные комбинации лекарственных средств. В дополнение к вышеупомянутым, будущие терапевтические агенты против лейшмании, появляющиеся в результате клинических исследований, могут также использоваться в качестве одного или более (по меньшей мере одного) дополнительного терапевтического агента в сочетании с соединением формулы (I) или (IA).
В другом аспекте в изобретении предлагается комбинация, содержащая соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более (по меньшей мере одним) дополнительным терапевтическим агентом, таким как противопаразитарный агент, агент против СПИДа или агент против ВИЧ, или противотуберкулезный агент.
В дополнительном аспекте один или более (по меньшей мере один) дополнительный терапевтический агент представляет собой, например, агент, подходящий для лечения паразитарного заболевания у млекопитающего, терапевтическую вакцину, противотуберкулезный агент или агент для лечения ВИЧ/СПИДа.
Соединения формулы (I) или (IA), или их фармацевтически приемлемая соль и дополнительный(ые) терапевтический(ие) агент(ы) могут применяться в комбинации путем одновременного введения в единую фармацевтическую композицию, включающую оба агента. В качестве альтернативы, комбинация может вводиться раздельно в отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых включает один из агентов в последовательном порядке, где, например, сначала вводят соединение формулы (I) или (IA) или его фармацевтически приемлемую соль, а затем другой агент, и наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени (например, одновременным) или удаленным по времени. Например, введение другого агента в течение от нескольких минут до нескольких десятков минут после введения первого агента и введение другого агента в течение от нескольких часов до нескольких дней после введения первого агента входят в пределы объема изобретения, при этом период времени не имеет ограничений. Например, один агент можно вводить один раз в день, а другой агент можно вводить 2 или 3 раза в день, или же один агент можно вводить один раз в неделю, а другой агент можно вводить один раз в день.
При последовательном введении либо соединение настоящего изобретения, либо один или более (по меньшей мере один) дополнительный терапевтический агент может вводиться первым. При одновременном введении комбинация может быть введена либо в одной и той же, либо в другой фармацевтической композиции. При объединении в одной и той же композиции следует иметь в виду, что соединение и агенты должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами композиции. В случае включения в отдельные композиции, они могут иметь любую удобную форму, обычно такую, которая известна в технике для таких соединений.
Во время осуществления схемы лечения следует иметь в виду, что введение каждого агента из комбинации может повторяться один или более (по меньшей мере один) раз.
Кроме того, агенты могут вводиться в одной и той же или в разных лекарственных формах, например, один агент может вводиться местно, а другое соединение может вводиться перорально. В подходящем случае оба агента вводят перорально.
Комбинации могут быть представлены в виде комбинированного набора. Под термином «комбинированный набор» или «набор компонентов», как употребляется в настоящем документе, понимается фармацевтическая композиция или композиции, которые используются для введения комбинации в соответствии с изобретением. Когда агенты комбинации вводятся одновременно, комбинированный набор может содержать агенты в одной фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в разных фармацевтических композициях. Когда агенты не вводятся одновременно, комбинированный набор будет содержать каждый агент в разных фармацевтических композициях в одной упаковке или в разных фармацевтических композициях в разных упаковках. Комбинированный набор также может быть снабжен инструкциями, такими как инструкции по дозированию и введению. Такие инструкции по дозированию и введению могут быть в форме, предназначенной для врача (например, в виде товарной этикетки), или они могут быть в форме, предоставляемой врачом (например, в виде инструкции пациенту).
В одном аспекте одним или более (по меньшей мере одним) дополнительным терапевтическим агентом является терапевтическая вакцина. Таким образом, соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в сочетании с вакцинацией против паразитарной инфекции. Существующие ветеринарные вакцины против лейшманиоза включают CaniLeish и Leishmune.
Соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль могут быть либо i) введены индивидууму, который ранее был вакцинирован против паразитной инфекции; ii) введены индивидууму, который будет впоследствии вакцинирован против паразитарной инфекции; или iii) введены совместно с вакциной против паразитарной инфекции, или путем введения соединения по изобретению и вакцины вместе в одной и той же лекарственной форме, или путем совместного введения соединения по изобретению и вакцины в отдельных лекарственных формах.
Когда соединение формулы (I) или (IA), или его фармацевтически приемлемая соль применяются в комбинации с одним или более (по меньшей мере одним) дополнительным терапевтическим агентом, доза соединения или агента может отличаться от дозы для того случая, когда соединение или агент используются отдельно. Соответствующие дозы могут быть легко подобраны специалистами в данной области. Следует понимать, что количество соединения по изобретению и одного или более (по меньшей мере одного) дополнительного терапевтического агента, требуемые для лечения, будет различаться в зависимости от природы подлежащего лечению состояния, возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет оставаться на усмотрении лечащего врача или ветеринара.
Сокращения
В описании изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов. Используемые здесь сокращения и символы соответствуют общему использованию таких сокращений и символов специалистами в области химии. В настоящем описании использованы следующие сокращения:
AcOEt - этилацетат
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
прибл. - приблизительно
Bt - 1, 2, 3-бензотриазол
CDCl3 - дейтерированный хлороформ
CLND - хемилюминесцентное азотное детектирование
CO2 - диоксид углерода
Cy - циклогексаны
DAPI - 4′,6-диамидино-2-фенилиндол
DAST - трифторид диэтиламиносеры
ДХЭ - 1,2-дихлорэтан
ДХМ - дихлорметан
DIPEA - диизопропилэтиламин
DMAP - 4- диметиламинопиридин
DME - 1,2-диметоксиэтан
DMEM - среда Игла, модифицированная по методу Дульбекко
ДМФА - N,N-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ДМСО-d6 - дейтерированный диметилсульфоксид
Et2O - простой диэтиловый эфир
EtOAc - этилацетат
EtOH - этанол
FBS - фетальная бычья сыворотка
г - граммы
GFP - зеленый флуоресцентный белок
ч - часы
H2O - вода
HCl - хлористоводородная кислота
HEPES - 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновая кислота
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц - герц
KOH - гидроксид калия
л - литры
ЖХМС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
М - молярный
MeCN - ацетонитрил
MEM - 2-метоксиэтоксиметил
МеОН - метанол
мин - минуты
мл - миллилитры
ммоль - миллимоль
нМ - наномоль
мкм - микромоль
МС - масс-спектр
н. - нормальная концентрация
NaOH - гидроксид натрия
ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
PBS - фосфатно-солевой буферный раствор
PBS-A: альбумин бычьей сыворотки
Pd(dppf)Cl2·ДХМ - [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном
PMA - форбол-12-миристат-13-ацетат
RB - круглодонный
RPMI - Roswell Park Memorial Institute
кт/КТ - комнатная температура
ИМ - исходный материал
SNAP - картриджи для флэш-хроматографии Biotage®
ТГФ - тетрагидрофуран
ТГП - тетрагидропиранил
THP-1 - клеточная линия острого моноцитарного лейкоза человека
ТСХ - тонкослойная хроматография
СВЭЖХ - сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография
XPhos - 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил
Xantphos - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение в качестве руководства для специалиста в данной области для получения и применения соединений, композиций и способов по изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления изобретения, специалисту будет ясно, что могут быть сделаны различные изменения и модификации. Ссылки на способы получения, выполненные аналогично другим способам получения, или как и в общем способе, могут охватывать изменения в обычных параметрах, таких как время, температура, условия обработки, незначительные изменения в количествах реагентов и т.д.
Регистрировали спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1H-ЯМР) и химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.) в сторону слабого поля относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС). Сокращения для данных ЯМР следующие: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, вид.=видимый, ушир.=уширенный. Масс-спектры были получены с использованием методов ионизации с электрораспылением (ES). Все температуры приведены в градусах Цельсия.
Реакции с участием гидридов металлов (включая гидрид натрия) и металлоорганических реагентов проводили в атмосфере аргона или азота, если не указано иное.
В следующих ниже промежуточных соединениях и примерах, где идентифицирована относительная стереохимия соединения, это указывается как в названии, так и в структуре соединения.
В некоторых из следующих ниже промежуточных соединений и примеров исходные материалы обозначены ссылкой на номера других промежуточных соединений или примеров. Это не означает, что фактический материал (или партию), полученные из любого конкретного промежуточного соединения или примера, обязательно использовали на следующей стадии, приведенной здесь в качестве примера, однако это используется в качестве средства сокращения для обозначения соответствующего названия соединения.
Названия промежуточных соединений и примеров были получены с использованием программы наименования соединений, «ChemBioDraw Ultra v12» или «ACD Name Pro 6.02».
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1: 1,2-бис(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,2-диморфолинo-этан
Бензотриазол (3,5 г, 29,4 ммоль) и морфолин (2,57 мл, 29,4 ммоль) перемешивали в этаноле (50 мл) при 20°С в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли глиоксаль (2,13 г, 14,7 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи при той же температуре. Твердую фазу фильтровали и промывали этанолом с получением 4,13 г целевого продукта (выход 65%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,43 (1H, д), 8,14 (2H, м), 7,64 (1H, м), 7,48 (2H, м), 7,25 (2H, м), 6,99 (1H, с, ушир.), 3,66 (3H, м), 3,32 (1H, с, ушир.), 3,11 (2H, с), 2,85 (5H, м), 2,56 (4H, с, ушир.).
Промежуточное соединение 2: 2-бром-2-фенилацетальдегид
К раствору фенилацетальдегида (1 г, 8,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли по каплям раствор брома (1,3 г, 8,3 ммоль) в ДХМ (3 мл) при -10°C в течение 30 мин. Полученный раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали при 50°С в течение ночи. Водн. раствор NaHCO3 добавляли к охлажденной смеси и раствор экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,8 г) в виде зеленой жидкости.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,59 (1H, д), 7,44 (5H, м), 5,28 (1H, д).
Промежуточное соединение 4: 4-(3-нитрофенил)пиримидин-2-амин
Перемешиваемый раствор 2-амино-4-хлорпиримидина (промежуточное соединение 3, ALDRICH, 1,0 г, 7,75 ммоль) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (ALDRICH, 1,2 г, 7,75 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и насыщенного NaHCO3 (12,5 мл) дегазировали в течение 10 мин азотом. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (ALDRICH, 0,447 г, 0,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и затем выливали в воду и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка (SNAP 55 KP-NH, 100% ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (1,5 г, выход 93%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ 8,92 (1 H, м), 8,51 (1H, дт), 8,41 (1H, d), 8,36 (1H, ддд), 7,81 (1H, т), 7,29 (1H, д), 6,87 (2H, с, ушир.).
m/z=217 (M+H)
Промежуточное соединение 5: 4-(2-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин
Перемешиваемый раствор 2-амино-4-хлорпиримидина (ALDRICH, 2,0 г, 15,43 ммоль) и 2-фтор-5-нитрофенил)бороновой кислоты (ALFA AESAR, 2,8 г, 15,43 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) и насыщенного NaHCO3 (25 мл) дегазировали в течение 10 мин азотом. Затем добавляли Pd(PPh3)4 (ALDRICH, 0,891 г, 0,77 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционной смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и затем выливали в воду и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка (SNAP 55 KP-NH, 100% ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 66%) в виде желтого твердого вещества.
m/z=235 (M+H)
Промежуточное соединение 6: 7-(2-фтор-5-нитрофенил)-3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин
К перемешиваемому раствору 4-(2-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 5, 0,5 г, 2,3 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли 2-бром-2-фенилацетальдегид (промежуточное соединение 2, 2,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали при пониженном давлении.
Хроматография остатка (SNAP KP-Si, 50 г, 100% ДХМ) давала указанное в заголовке соединение (0,4 г) с низкой степенью чистоты (45% по СВЭЖХ). Неочищенный продукт хроматографировали на NH-модифицированном силикагеле (SNAP 28 г, Cy/ДХМ, 95:5-0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,105 г, выход 13%).
1H-ЯМР (400 MГц, DMSO-d6): δ 9,20 (1H, д), 8,96 (1H, дд), 8,48 (1 H, м), 8,16 (1H, с), 7,77 (3H, м), 7,61 (3H, м), 7,51 (1 H, м).
m/z=335 (M+H)
Промежуточное соединение 7: 7-(3-нитрофенил)-3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин
К перемешиваемому раствору 4-(3-нитрофенил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 4, 0,500 г, 2,31 ммоль) в CH3CN (20 мл) добавляли 2-бром-2-фенилацетальдегид (промежуточное соединение 2, 2,31 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Проверка СВЭЖХ показала, что реакция прошла при ~40% конверсии. Кроме того, добавляли 2-бром-2-фенилацетальдегид (2,31 ммоль) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. Проверка СВЭЖХ показала, что реакция прошла при ~40% конверсии. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на NH-модифицированном силикагеле (SNAP 55 г), элюируя ДХМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (0,165 г, выход 22%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,17 (1H, д), 9,06 (1H, м), 8,73 (1H, м), 8,41 (1H, м), 8,10 (1H, c), 7,90 (2H, м), 7,78 (2H, м), 7,61 (2H, м), 7,50 (1H, м).
m/z=317 (M+H)
Промежуточное соединение 8: 3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилин
К раствору 7-(3-нитрофенил)-3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидина (промежуточное соединение 7, 0,165 г, 0,52 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли железо (ALDRICH, 0,232 г, 4,16 ммоль), с последующим добавлением раствора хлорида аммония (0,111 г, 2,08 ммоль) в воде (1 мл). Реакционной смеси давали нагреться до 75°С и перемешивали при данной температуре в течение 3 ч. Реакционной смеси давали возможность остыть до КТ и пропускали через фазовый разделитель. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества (0,13 г, выход 87%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (1H, д), 7,99 (1H, c), 7,73 (2H, м), 7,53 (4H, м), 7,36 (1H, м), 7,21 (2H, м), 6,76 (1H, м) 5,37 (2H, с, ушир.).
m/z=287 (M+H)
Промежуточное соединение 9: 4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилин
К раствору 7-(2-фтор-5-нитрофенил)-3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидина (промежуточное соединение 6, 0,105 г, 0,31 ммоль) в этаноле (2,5 мл) добавляли железо (ALDRICH), с последующим добавлением раствора хлорида аммония (0,066 г, 1,24 ммоль) в воде (0,75 мл). Реакционной смеси давали нагреться до 75°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Проверка СВЭЖХ показала, что реакция прошла полностью. Реакционной смеси давали возможность остыть до КТ и добавляли ДХМ и воду. Смесь пропускали через фазовый разделитель и органическую часть выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0,086 г, выход 91%), который непосредственно использовали на следующей стадии.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,03 (1H, c), 7,76 (2H, м), 7,59 (2H, т,), 7,48 (2H, м), 7,36 (1H, м), 7,06 (1H, м), 6,74 (1H, м), 5,25 (2H, с, ушир.)
m/z=305 (M+H)
Промежуточное соединение 10: 4-(7-(2-фтор-5-нитрофенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолин
Смесь 4-(2-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 5, 0,5 г, 2,13 ммоль), 1,2-бис(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,2-диморфолинoэтана (промежуточное соединение 1, 0,927 г, 2,13 ммоль) и бромида цинка (ALDRICH, 0,095 г, 0,42 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 1,2-дихлорэтане в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ. К раствору добавляли КОН (0,12 г) и перемешивали в течение 30 мин. Затем твердое вещество отфильтровывали и промывали ДХМ. Растворители удаляли при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка (SNAP KP-Si 50 г, Cy/ДХМ, 100:0-0:100) давала указанное в заголовке соединение (0,08 г, выход 10%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,90 (1H, дд), 8,85 (1H, д), 8,45 (1H, м), 7,73 (1H, м), 7,61 (2H, м), 3,85 (4H, м), 3,07 (4H, м).
m/z=344 (M+H)
Промежуточное соединение 11: 4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилин
К раствору 4-(7-(2-фтор-5-нитрофенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолина (промежуточное соединение 10, 0,080 г, 0,23 ммоль) в этаноле (2,0 мл) добавляли железо (ALDRICH, 0,104 г, 1,8 ммоль), с последующим добавлением раствора хлорида аммония (0,049 г, 0,92 ммоль) в воде (0,5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до 75°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Проверка СВЭЖХ показала, что реакция прошла полностью. Реакционной смеси давали возможность остыть до КТ и добавляли ДХМ и воду. Смесь пропускали через фазовый разделитель и органическую часть выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного целевого продукта (0,080 г), который непосредственно использовали на следующей стадии.
m/z=314 (M+H)
Промежуточное соединение 12: 4-(7-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолин
4-(3-Нитрофенил)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 4, 0,1 г), 1,2-бис(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,2-диморфолинoэтан (промежуточное соединение 1, 0,2 г) и бромид цинка (ALDRICH, 0,01 г) суспендировали в 1,2- дихлорэтане (3 мл) и смесь встряхивали при 100°С в течение 3 ч.
Смесь промывали водой, органическую фазу сушили и выпаривали.
Неочищенный продукт очищали на колонке KP-NH, элюируя смесью циклогексан/AcOEt 1:1, получая целевое соединение в виде оранжевого твердого вещества (0,07 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,99 (1H, м), 8,65 (1H, м), 8,43 (1H, д), 8,37 (1H, м), 7,73 (1H, т), 7,58 (1H, c), 7,46 (1H, д), 3,96 (4H, м), 3,13 (4H, м).
Промежуточное соединение 13: 3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилин
К раствору 4-(7-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолина (промежуточное соединение 12, 0,07 г) в EtOH (5 мл) добавляли железо (ALDRICH, 0,092 г), с последующим добавлением насыщ. раствора NH4Cl (2 мл), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтровали через слой целита, промывая MeOH; летучие вещества выпаривали и остаток разбавляли AcOEt и промывали водой. Органические фазы отделяли, сушили и выпаривали, получая желаемое соединение в виде желтого твердого вещества (0,04 г), которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,31 (1H, д), 7,67 (1H, м), 7,48 (1H, c), 7,46 (1H, м), 7,35 (1H, д), 7,29 (1H, м), 6,83 (1H, м), 3,93 (4H, м), 3,10 (4H, м).
m/z=296 (M+H)
Промежуточное соединение 14: 4-(5-амино-2-фторфенил)пиримидин-2-амин
Раствор хлорида аммония (3,29 г) в воде (100 мл) добавляли в перемешиваемую суспензию железного порошка (ALDRICH, 4,40 г) и 4-(2-фтор-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 5, 4,01 г) в этаноле (150 мл) и 1,4-диоксане (150 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (300 мл) и фильтровали через короткую пробку из целита, промывая большим количеством EtOAc. Фильтрат частично выпаривали для удаления органических растворителей, затем остаток разбавляли водой (100 мл) и рН доводили до 8 раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы фильтровали через гидрофобную фритту (фазовый разделитель) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на NH-модифицированном силикагеле (SNAP 375), элюируя EtOAc, с получением целевого продукта (3,05 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 15: N-(3-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
Пирролидин-1-карбонилхлорид (ALDRICH, 1,91 мл) добавляли в перемешиваемую суспензию 4-(5-амино-2-фторфенил)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 14, 3,53 г) и диметиламинпиримидина (0,106 г) в пиридине (10 мл) и дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь переносили в круглодонную колбу с навинчивающейся крышкой, в которой смесь герметично закрывали и нагревали до 55°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь гасили водой (200 мл), рН доводили до 7 и смесь экстрагировали дихлорметаном (4×250 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), фильтровали через гидрофобную фритту (фазовый разделитель) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (SNAP 340), элюируя с градиентом 30-100% смеси растворителей А в циклогексане, где смесь растворителей А представляла собой MeOH/EtOAc 5:95, с получением целевого продукта (2,05 г) в виде белого твердого вещества.
В качестве альтернативы, промежуточное соединение 15 можно было получить с помощью следующей реакции:
Смесь 4-хлорпиримидин-2-амина (1,5 г, 11,58 ммоль), N-(4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида (промежуточное соединение 17, 5,52 г, 16,52 ммоль) и 1 н. водного NaHCO3 (23,16 мл, 23,16 ммоль) в 1,4-диоксане (57,9 мл) дегазировали азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,338 г, 1,158 ммоль) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь фильтровали через слой целита и элюировали дихлорметаном (10×35 мл). Фильтрат промывали водой (150 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл) и органические слои объединяли, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого полутвердого вещества. Остаток осаждали простым диэтиловым эфиром и образующееся в результате твердое вещество растирали в 10% EtAcO/Et2O, 1:3 EtAcO/Et2O и 50% EtAcO/Et2O с получением целевого продукта в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета (3,52 г).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,3- 8,30 (м, 2H), 8,04 (дд, J=7,1, 2,8 Гц, 1H), 7,66- 7,62 (м, 1H), 7,18 (дд, J= 11,1, 8,8 Гц, 1H), 6,90 (дд, J= 5,1, 2,5 Гц, 1H), 6,68 (ушир. с., 2H), 3,38- 3,34 (м, 4H), 1,87- 1,83 (м, 4H).
m/z=302 (M+H)
Промежуточное соединение 16: N-(3-бром-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
К раствору 3-бром-4-фторанилина (5 г, 26,3 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (9,19 мл, 52,6 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (8,53 г, 52,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли пирролидин (4,40 мл, 52,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (слегка подкисленную) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (60 мл). Органические слои объединяли, сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в диэтиловом эфире с получением целевого продукта (6,57 г, белое твердое вещество).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,28 (ушир. с, 1H), 7,93-7,71 (м, 1H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,24 (т, J= 8,8 Гц, 1H), 3,36- 3,32 (м, 4H), 1,86-1,83 (м, 4H).
Промежуточное соединение 17: N-(4-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
Суспензию N-(3-бром-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида (промежуточное соединение 16, 5 г, 17,41 ммоль), бис(пинаколато)дибора (6,63 г, 26,1 ммоль) и ацетата калия (4,27 г, 43,5 ммоль) в 1,4-диоксане (62,4 мл) дегазировали. Затем добавляли Xphos (0,697 г, 1,463 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,399 г, 0,435 ммоль). После двух циклов вакуумирования/азотирования суспензию нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, элюировали дихлорметаном и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением красного твердого вещества (12,6 г). Остаток растирали в диэтиловом эфире (3×10 мл) с получением целевого продукта в виде кремового твердого вещества (5,52 г).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,19 (ушир. с, 1H), 7,75- 7,70 (м, 2H), 7,02- 6,97 (м, 1H), 3,36- 3,33 (м, 4H), 1,85- 1,82 (м, 4H), 1,29 (ушир. с, 12H).
m/z=335 (M+H)
Промежуточное соединение 24: 5-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Получали в соответствии со способом Kim, Junwon et al., (Med. Chem. Lett., 2012, 3(8), 678-682) из 2,2-дибром-1-(3-нитрофенил)этанона (5,50 г, 17,0 ммоль, полученного дибромированием коммерчески доступного 3-нитрофенилэтанона согласно K., Shoji et al. Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60(7), 2667), ТГФ (100 мл), морфолина (6,23 г, 71,5 ммоль) и кислого карбоната 1-аминогуанидина (ALFA AESAR, 2,3 г, 17,0 ммоль) с получением 5-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазин-3-амина (2,11 г, выход 54%) в виде белого порошка.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39 (1H, c), 8,99 (1H, c), 8,62 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,44 (1H, d, J=8,3 Гц), 7,88 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,46 (2H, с ушир.).
Промежуточное соединение 26: 3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин.
Перемешиваемый раствор 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (ALDRICH, 5,60 г, 28,4 ммоль) в HBr (48% водный, 0,50 мл) и этаноле (20 мл) перемешивали при 90°C в течение 1 ч, охлаждали, разбавляли этанолом (10 мл) и подщелачивали осторожным добавлением твердого NaHCO3. Смесь фильтровали, промывали этанолом (10 мл), добавляли к фильтрату 5-(3-нитрофенил)-1,2,4-триазин-3-амин (промежуточное соединение 24, 1,30 г, 5,7 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь охлаждали, растворитель концентрировали под вакуумом и неочищенный материал распределяли между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), фильтровали через фазовый разделитель, содержащий MgSO4, и концентрировали под вакуумом. Добавляли простой диэтиловый эфир и полученный твердый продукт собирали, промывали диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом с получением 3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (1,33 г, выход 97%) в виде желтовато-коричневого порошка.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,56 (1H, c), 9,01 (1H, c), 8,74 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,47 (1H, c), 8,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,10 (1H, c), 7,91 (1H, т, J=7,9 Гц).
Промежуточное соединение 27: 7-бром-3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин.
Перемешиваемый раствор 3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (промежуточное соединение 26, 1,32 г, 5,5 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при КТ обрабатывали ацетатом натрия (6,73 г, 8,2 ммоль), с последующим добавлением брома (0,962 г, 6,0 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь добавляли по каплям к перемешиваемой смеси насыщенного водного NaHCO3 (20 мл) и EtOAc (20 мл), и полученное твердое вещество собирали, промывали водой, EtOAc и сушили под вакуумом с получением 7-бром-3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (1,2 г, выход 65%) в виде желтовато-коричневого порошка.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,68 (1H, c), 9,08 (1H, c), 8,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,24 (1H, c), 7,93 (1H, т, J=7,9 Гц).
Промежуточное соединение 29: 3-(3-нитрофенил)-7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин.
Раствор 7-бром-3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (промежуточное соединение 27, 0,2 г, 0,59 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-фенил-1,3,2-диоксаборолана (ALDRICH, 0,242 г, 1,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (ALDRICH, 0,069 г, 0,06 ммоль) и карбоната натрия (0,188 г, 1,78 ммоль) в ДМФА (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С в герметично закрытой пробирке. Затем реакционную смесь выливали в интенсивно перемешиваемую смесь воды (10 мл) и EtOAc (10 мл), и полученное твердое вещество собирали, промывали водой, EtOAc и сушили под вакуумом с получением 3-(3-нитрофенил)-7-фенил-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (0,18 г, выход 91%) в виде желтовато-коричневого порошка.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,67 (1H, c), 9,10 (1H, c), 8,78 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,65 (1H, c), 8,44 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,21 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,94 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,60 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,47 (1H, т, J=7,1 Гц).
Промежуточное соединение 30: 4-(3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил)морфолин.
Раствор 7-бром-3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (промежуточное соединение 27, 0,4 г, 1,25 ммоль), морфолина (ALDRICH, 0,544 г, 6,25 ммоль), карбоната цезия (ADLRICH, 0,814 г, 2,5 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (ALDRICH, 0,057 г, 0,063 ммоль) и Xantphos (ALDRICH, 0,072 г, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при перемешивании в микроволновой печи при 150°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в EtOAc (10 мл) и воду (10 мл), органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO4) и выпаривали. Хроматография (SiO2, 100% EtOAc) давала 4-[3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]морфолин (0,075 г, выход 18%) в виде желтого порошка.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,45 (1H, c), 9,01 (1H, c), 8,69 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,89 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,72 (1H, c), 3,84 (4H, с, ушир.), 3,28 (4H, с, ушир.).
Промежуточное соединение 31: N-[3-(2,2-дибромацетил)-4-фтор-фенил]пирролидин-1-карбоксамид.
Перемешиваемый раствор 1-(5-амино-2-фтор-фенил)этанона (APOLLO, 10,0 г, 65,3 ммоль) и DMAP (0,4 г, 3,3 ммоль) в пиридине (100 мл) и ДХМ (400 мл) при КТ обрабатывали по каплям пирролидин-1-карбонилхлоридом (ALDRICH, 13,08 г, 97,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 72 ч до тех пор, пока на ТСХ (гексан/EtOAc 1:1) не обнаруживалось, что реакция завершена. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, оставшееся густое масло разбавляли ДХМ (400 мл), промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), затем 1 М хлористоводородной кислотой (200 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4), концентрировали под вакуумом с получением порошка, который растирали в смеси 1:1 EtOAc:Et2O (200 мл), перемешивали при КТ в течение 12 ч, затем собирали фильтрованием и сушили с получением N-(3-ацетил-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамида (13,55 г, выход 82%) в виде светло-сиреневого порошка.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,37 (1H, c), 7,94 (1H, дд, J=6,7 Гц, 2,8 Гц), 7,85-7,81 (1H, м), 7,23 (1H, дд, J=10,9 Гц, 9,0 Гц), 3,38-3,34 (4H, м), 2,56 (3H, д, J=4,6 Гц), 1,88-1,83 (4H, м).
К раствору N-(3-ацетил-4-фтор-фенил)пирролидин-1-карбоксамида (1,70 г, 6,45 ммоль) в ТГФ (50 мл) затем добавляли порциями трибромид триметилфениламмония (ALDRICH, 9,70 г, 25,8 ммоль), реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтровали для удаления твердого вещества, растворитель удаляли под вакуумом и остаток хроматографировали (SiO2, 5-90% EtOAc/гептан) с получением N-[3-(2,2-дибромацетил)-4-фтор-фенил]пирролидин-1-карбоксамида (1,26 г, выход 46%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
¹H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,07-8,03 (1H, м), 7,71-7,67 (1H, м), 7,15 (1H, т, J=10,0 Гц), 6,89-6,86 (1H, м), 6,43 (1H, c), 3,50 (4H, с), 2,05 (4H, с).
Промежуточное соединение 32: N-(3-(3-амино-1,2,4-триазин-5-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид.
Получали в соответствии со способом для промежуточного соединения 24 3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин из N-[3-(2,2-дибромацетил)-4-фтор-фенил]пирролидин-1-карбоксамида (промежуточное соединение 31, 1,47 г, 3,60 ммоль), морфолина (ALDRICH, 1,32 г, 15,13 ммоль) и кислого карбоната 1-аминогуанидина (ALFA AESAR, 0,487 г, 3,60 ммоль) в уксусной кислоте (44 мг, 0,74 ммоль) с получением N-[3-(3-амино-1,2,4-триазин-5-ил)-4-фторфенил]пирролидин-1-карбоксамида (0,295 г, выход 26%) в виде бледно-желтого порошка.
¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,93 (1H, c), 8,40 (1H, c), 8,12 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,76-7,70 (1H, м), 7,32 (2H, с ушир.), 7,28 (1H, т, J=10,0 Гц), 3,38 (4H, с), 1,87 (4H, с).
Примеры
Пример 1: N-(3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
Трифосген (ALDRICH, 0,163 г, 0,55 ммоль) добавляли в перемешиваемую суспензию 3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилина (промежуточное соединение 13, 0,04 г) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 мин. При 0°С добавляли триэтиламин (ALDRICH, 0,03 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли пирролидин (ALDRICH, 0,124 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч.
Смесь разбавляли ДХМ, добавляли воду и перемешивание продолжали в течение 5 мин. Фазы разделяли и органическую фазу сушили и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки KP-NH, элюируя 100% AcOEt, с получением целевого соединения в виде желтого твердого вещества (0,030 г).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,47 (1H, м), 8,22 (1H, c, ушир.), 7,81 (2H, м), 7,48 (3H, м), 7,19 (1H, м), 3,95 (4H, м), 3,59 (4H, м), 3,13 (4H, м), 2,03 (4H, м).
m/z=393 (M+H)
Пример 2: N-(3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
Трифосген (ALDRICH, 0,025 г, 0,086 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор 3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилина (промежуточное соединение 8, 0,07 г, 0,24 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 мин, в течение этого времени образовывался осадок. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (ALDRICH, 0,066 мл); смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (0,006 мл) и пирролидин (ALDRICH, 0,020 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Проверка СВЭЖХ показала, что реакция прошла полностью. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Хроматография остатка (картридж SNAP, KP-NH, 12 г, ДХМ/MeOH, 100:0-95:5) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,035 г, выход 38%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08 (1H, д), 8,43 (2H, д), 8,00 (1H, c), 7,76 (4H, м), 7,61 (3H, м), 7,44 (2H, м), 3,42 (4H, м), 1,88 (4H, м)
m/z=384 (M+H)
Пример 3: N-(4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
Трифосген (ALDRICH, 0,029 г, 0,10 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор 4-фтор-3-(3-фенилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилина (промежуточное соединение 9, 0,086 г, 0,28 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 мин, в течение этого времени образовывался осадок. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (ALDRICH, 0,078 мл); смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли триэтиламин (0,008 мл) и пирролидин (ALDRICH, 0,023 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Проверка СВЭЖХ показала, что реакция прошла полностью. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Хроматография остатка (картридж SNAP, KP-NH, 12 г, ДХМ) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (0,050 г). ЯМР показывал присутствие ДХМ. Соединение растворяли в МеОН и раствор выпаривали при пониженном давлении с получением желаемого соединения (0,048 г, выход 42%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (1H, д), 8,45 (1H, c), 8,29 (1H, дд), 8,07 (1H, c), 7,82 (1H, м), 7,77 (2H, м), 7,60 (2H, м), 7,50 (2H, м), 7,29 (1H, м), 3,41 (4H, м), 1,88 (4H, м).
m/z=402 (M+H)
Пример 4: N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
Трифосген (ALDRICH, 0,087 г, 0,29 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор 4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)анилина (промежуточное соединение 11, 0,260 г, 0,83 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (17 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 мин, в течение этого времени образовывался осадок. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (0,23 мл, 1,66 ммоль); смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли триэтиламин (0,023 мл) и пирролидин (ALDRICH, 0,069 мл, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Проверка СВЭЖХ показала, что реакция прошла полностью. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении. Хроматография остатка (картридж SNAP, KP-NH, 28 г, ДХМ/MeOH 95:5) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. ЯМР показывал присутствие ДХМ. Продукт растворяли в МеОН и раствор выпаривали при пониженном давлении с получением желаемого соединения в виде желтого твердого вещества (0,070 г, выход 42%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) d м.д.: 1,83-1,91 (м, 4H), 3,01-3,07 (м, 4H), 3,36-3,41 (м, 4H), 3,79-3,83 (м, 4H), 7,25 (дд, J=11,53, 9,06 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,40, 2,20 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,20 (дд, J=7,14, 2,74 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,75 (д, J=7,41 Гц, 1H)
m/z=411 (M+H)
Пример 5: N-(4-фтор-3-(3-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-[3-(2-Аминопиримидин-4-ил)-4-фторфенил]пирролидин-1-карбоксамид (промежуточное соединение 15, 0,2 г) добавляли в перемешиваемую суспензию 1-[2-(1H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-1,2-бис(пиперидин-1-ил)этил]-1H-1,2,3-бензотриазола (полученную по аналогичным методикам, как и для промежуточного соединения 1, 0,567 г) в 1,2-дихлорэтане (13 мл) при комнатной температуре. Добавляли бромид цинка (0,148 г) и смесь нагревали до 70°С в течение 4 ч, в течение этого времени образовывался осадок.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительно дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Флэш-хроматография остатка (SNAP KP-NH, ДХМ-MeOH, 100:0-95:5) и последующая очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала желаемый продукт (21 мг, 9%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,63 (д, 1H), 8,44-8,4 (ушир. с, 1H), 8,24-8,2 (дд, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,45-7,4 (дд, 2H), 7,3-7,22 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 4H), 3,1-2,9 (м, 4H), 1,92-1,84 (м, 4H), 1,78-1,71 (ушир., 4H), 1,65-1,58 (ушир., 2H).
m/z=408 (M+H)
Пример 6: N-(3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид.
Получали в соответствии со способом для промежуточного соединения 27 7-бром-3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин из N-[4-фтор-3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил]пирролидин-1-карбоксамида (пример 11, 0,085 г, 0,26 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл), ацетата натрия (0,032 г, 0,39 ммоль) и брома (0,046 г, 0,29 ммоль) с получением целевого продукта (0,058 г, выход 49%) в виде бледно-желтого порошка.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,17 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,34 (дд, 1H), 3,41 (м, 4H), 1,87 (м, 4H).
m/z=405 (M+H)
Пример 7: N-(4-фтор-3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
Получали в соответствии со способом для промежуточного соединения 29 3-(3-нитрофенил)-7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин из N-[3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фтор-фенил]пирролидин-1-карбоксамида (пример 6, 0,03 г, 0,074 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-фенил-1,3,2-диоксаборолана (ALDRICH, 0,03 г, 0,15 ммоль), карбоната натрия (0,024 г, 0,22 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (ALDRICH, 0,0017 г, 0,0015 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) и воде (0,5 мл) при 80°C с получением целевого продукта (0,012 г, выход 38%) в виде бледно-желтого порошка.
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,22 (м, 2H), 7,86 (м, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,45 (дд, 1H), 7,34 (дд, 1H), 3,41 (м, 4H), 1,88 (м, 4H). m/z=403 (M+H)
Пример 8: N-(4-фтор-3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
Получали в соответствии со способом для промежуточного соединения 30 4-(3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил)морфолин из N-[3-(7-бромимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)-4-фтор-фенил]пирролидин-1-карбоксамида (пример 6, 0,126 г, 0,28 ммоль), морфолина (ALDRICH, 0,122 г, 1,4 ммоль), карбоната цезия (0,182 г, 0,56 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (ALDRICH, 0,013 г, 0,014 ммоль) и Xantphos (ALDRICH, 0,016 г, 0,028 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) с получением целевого продукта (0,015 г, выход 12%) в виде бледно-желтого порошка.
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,97 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,30 (дд, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,39 (м, 4H), 3,29 (м, 4H), 1,87 (м, 4H). m/z=412 (M+H)
Пример 9: N-(3-(7-морфолинoимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
Получали в соответствии со способом для примера 10 из 4-[3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-7-ил]морфолина (промежуточное соединение 30, 0,06 г, 0,18 ммоль), железного порошка (ALDRICH, 0,041 г, 0,74 ммоль), хлорида аммония (0,039 г, 0,74 ммоль), пирролидин-1-карбонилхлорида (ALDRICH, 0,049 г, 0,37 ммоль) и DMAP (0,002 г) с получением целевого продукта (0,010 г, выход 13%) в виде бледно-желтого порошка.
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1H), 8,41 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,44 (м, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,41 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 1,88 (м, 4H). m/z=394 (M+H)
Пример 10: N-(3-(7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору 3-(3-нитрофенил)-7-фенилимидазо[1,2-b][1,2,4]триазина (промежуточное соединение 29, 0,15 г, 0,47 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли суспензию железного порошка (ALDRICH, 0,106 г, 1,9 ммоль) и хлорида аммония (0,025 г, 0,47 ммоль) в воде (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, целит обильно промывали горячим метанолом и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и пиридине (1 мл), добавляли DMAP (6 мг) и раствор обрабатывали по каплям пирролидин-1-карбонилхлоридом (ALDRICH, 0,126 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в герметично закрытой пробирке в течение ночи, затем концентрировали под вакуумом и остаток хроматографировали (SiO2, 100% EtOAc), с получением целевого продукта (0,036 г, выход 19%) в виде бледно-коричневого порошка.
¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,41 (с, 1H), 8,51 (м, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,18 (м, 2H), 7,87 (м, 2H), 7,57 (дд, 2H), 7,47 (м, 2H), 3,43 (м, 4H), 1,19 (м, 4H).
m/z=385 (M+H)
Пример 11: N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
Получали в соответствии со способом для промежуточного соединения 26 3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин из 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (ALDRICH, 0,7 г, 3,56 ммоль), HBr (48% водный, 0,5 мл) и N-[3-(3-амино-1,2,4-триазин-5-ил)-4-фторфенил]пирролидин-1-карбоксамида (промежуточное соединение 32, 0,215 г, 0,71 ммоль) с получением N-(4-фтор-3-имидазо[1,2-b][1,2,4]триазин-3-ил-фенил)пирролидин-1-карбоксамида (0,09 г, выход 37%) в виде бледно-желтого порошка.
¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,0 (с, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,28 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,33 (дд, 1H), 3,41 (м, 4H), 1,87 (м, 4H).
m/z=326 (M+H)
Соединения следующих ниже примеров были получены в соответствии с методиками, аналогичными описанным выше.
Химическое наименование
(1H-ЯМР или МС)
N-(4-фтор-3-(5-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
m/z=424 (M+H)
N-(3-(5-этил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(6-метил-3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-изобутилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-изопропилимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(морфолинoметил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(4-(морфолинoметил)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(3-(3-(1,4-оксазепан-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
(R)-3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
(S)-3-фтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид
3,3-дифтор-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(пиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(6-метоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида гидрохлорид
N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(3-(3-((2S,6R)-2,6-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(3-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат
(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамид
(S)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2-метилпирролидин-1-карбоксамид
(R)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамид
(S)-N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилпирролидин-1-карбоксамид
трет-бутил-4-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
N-(4-фтор-3-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат
N-(4-фтор-3-(3-(6-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида гидрохлорид
N-(4-фтор-3-(3-(морфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2,4-диметилоксазол-5-карбоксамид
(S)-N-(4-фтор-3-(3-(2-метилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(3-(3-(2,2-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(3-(3-(3,3-диметилморфолинo)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(4-метилморфолин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
трет-бутил-3-(7-(2-фтор-5-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)морфолин-4-карбоксилат
N-(4-фтор-3-(3-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(2,4-дифтор-5-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(4-метоксипиперидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(3-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3-метилазетидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(5-(пирролидин-1-карбонил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)азетидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(3-оксопиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-(6-фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамида гидрохлорид
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид
N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид
N-(3-(3-бромимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)-4-фторфенил)пирролидин-1-карбоксамид
Следующее соединение может быть получено способами, аналогичными описанным выше:
N-(4-фтор-3-(3-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид
.
Биологическая активность
Анализ 1. Анализ интрамакрофага Leishmania donovani
Анализ интрамакрофага Leishmania осуществляли с использованием модифицированного варианта способа, описанного De Rycker et al. (Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):2913-22. Comparison of a high-throughput high-content intracellular Leishmania donovani assay with an axenic amastigote assay. De Rycker M, Hallyburton I, Thomas J, Campbell L, Wyllie S, Joshi D, Cameron S, Gilbert IH, Wyatt PG, Frearson JA, Fairlamb AH, Gray DW.). Методика: 350 нл соединения предварительно распределяли в 384-луночные стерильные промежуточные планшеты. Для одноточечного скрининга амфотерицин В добавляли во все лунки колонки 24 в качестве положительного контроля (конечная концентрация 2 мкм) и ДМСО в колонку 23. Для определения активности по 10 точкам получали кривые разбавления 1:3 с максимальной концентрацией 50 мкм и включали контрольную кривую амфотерицина В для каждого планшета. Контрольные образцы были следующими: колонки 11 и 12: ДМСО, колонки 23 и 24: амфотерицин В (конечная концентрация 2 мкм). В промежуточные планшеты добавляли 35 мкл среды THP-1 и планшеты встряхивали в течение >5 мин для обеспечения полного смешивания. Клетки THP-1 (8000 на лунку, 50 мкл) помещали в черные с прозрачным дном 384-луночные планшеты (Corning) в присутствии 20 нМ PMA. Через 20 минут при КТ планшеты инкубировали при 37°С в атмосфере 5% CO2 во влажном инкубаторе в течение 75 ч. Затем клетки промывали 450 мкл стерильного фосфатно-солевого буферного раствора (PBS) с добавлением 1 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 0,1% (масс./об.) альбумина бычьей сыворотки (PBS-A), и амастиготы добавляли во все лунки с множественностью заражения 5 (40000 амастигот на лунку). Через 40 мин при КТ планшеты возвращали в инкубатор. Амастиготы инкубировали в присутствии ТНР-1 макрофагов в течение 16 ч. Любые оставшиеся внеклеточные амастиготы затем удаляли с помощью переполняющей промывки 1 мл PBS-A на лунку (промывочный буфер аспирировали с верха лунки во время подачи), с последующим добавлением 25 мкл соединения предварительных разбавлений с помощью пипеточной станции Fluidx Ipette-pro. Конечное разбавление каждого соединения было 200-кратным. Планшеты инкубировали в течение 96 ч и затем промывали (250 мкл PBS-A) и фиксировали (4% (об./об.) формальдегид-PBS, 30 мин, КТ). После фиксации лунки промывали 250 мкл PBS, окрашивали (10 мкг/мл DAPI, 0,4 мкг/мл HCS Cellmask Deep Red в PBS+0,1% (об./об.) Triton X-100, 30 мин, КТ) и промывали 250 мкл PBS. Наконец, в лунки добавляли PBS+0,05% (об./об.) тимеросала, планшеты герметизировали и визуализировали под микроскопом для многопараметрического анализа (GE IN Cell 2000), используя 10× объектив. Визуальный анализ выполняли с помощью GE IN Cell Analyzer 1000 Workstation с использованием модуля «Multi Target Analysis». Настройки для сегментации были следующими: ядра: минимальная площадь: 142,384 мкм2, чувствительность: 81, метод: top-hat; клетки: характеристическая площадь: 2500 мкм2, чувствительность: 81, метод: многомасштабное преобразование top-hat; органеллы (амастиготы): размер гранул 1-3, 3 шкалы, чувствительность: 90, детектирование во всей клетке. Для каждой лунки были рассчитаны i) количество клеток THP-1 (показатель цитотоксичности) и ii) среднее количество амастигот на одну клетку (показатель активности), и то и другое в значениях pEC50.
Результаты анализа интрамакрофага Leishmania donovani (анализ 1)
Соединения примеров 1-22, 23a, 24-27, 29-36, 38-44, 46-50 и 52 тестировали в анализе интрамакрофага Leishmania donovani.
Было установлено, что соединения примеров 1-10, 12, 13, 17-19, 21, 22, 24, 26, 27, 29-31, 33, 34, 34a, 35, 39-44 и 47 имеют значение pEC50 от 5,0 до 6,6 в отношении Leishmania donovani. Было установлено, что соединения примеров 11, 15, 16, 20, 25, 36, 38 и 49 имеют значение pEC50 от 4,7 до 4,9, и соединения примеров 14, 23a, 32, 33a, 46, 48, 50 и 52 имеют значение pEC50 менее 4,3. Установлено, что для всех протестированных примеров проявлялась цитотоксичность в отношении клеток ТНР-1 с значением pEC50 4,4 или менее. Для примера 4 было установлено, что значение pEC50 в отношении Leishmania donovani составляло 5,8, и проявлялась цитотоксичность в отношении клеток ТНР-1 с значением pEC50 4,3 или менее.
Следующие ниже соединения также были протестированы в анализе 1, и установлено, что они имеют значение pEC 50 в отношении Leishmania donovani менее 4,3:
N-(4-цианo-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид, N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3,3-диметилазетидин-1-карбоксамид, N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-3,3-диметилпирролидин-1-карбоксамид, N-(4-фтор-3-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксамид и N-(4-фтор-2-метил-5-(3-морфолинoимидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)фенил)пирролидин-1-карбоксамид.
Анализ 2. Внутриклеточный анализ Trypanosoma cruzi
Соединения распределяли в черные 384-луночные аналитические планшеты (Greiner) путем акустического распределения (LabCyte ECHO). Для определения активности по 11 точкам получали кривые разбавления 1:3 с максимальной концентрацией 50 мкм. Клетки кардиомиоцитов крысы H9C2 распределяли в колбы для тканевых культур T225 и через 4 ч их инфицировали в течение 18 ч трипомастиготами T.cruzi в тех же колбах для культивирования тканей T225 с множественностью заражения 1. Затем любые оставшиеся свободные трипомастиготы удаляли промыванием PBS и инфицированные клетки H9C2 собирали трипсинизацией. Затем инфицированные клетки H9C2 помещали в 384-луночные планшеты, содержащие тестируемые соединения, из расчета 2500 клеток на лунку в среде DMEM с 2% FBS, 1% пенициллина/стрептомицина, 2 мМ L-глутамина, 1 мМ пирувата натрия и 25 мМ HEPES. Через 72 ч инкубации при 37°С в присутствии 5% CO2 планшеты фиксировали и окрашивали 4% формальдегидом и 2 мкМ Draq5 в течение 3 ч при комнатной температуре. Планшеты визуализировали в системе визуализации для многопараметрического анализа Perkin Elmer Opera с использованием 20× воздушного объектива. Изображения анализировали с помощью системы функциональных блоков Acapella (Perkin Elmer). Алгоритм анализа изображений сначала идентифицировал ядра H9C2, затем следовало выделение цитоплазмы и идентификация внутриклеточных амастигот. Этот алгоритм давал среднее число паразитов на клетку H9C2, процент инфицированных клеток H9C2 и общее число клеток H9C2.
Результаты внутриклеточного анализа Trypanosoma cruzi (анализ 2)
Соединения примеров 1-5, 7-42 и 44-51 тестировали с помощью внутриклеточного анализа Trypanosoma cruzi и было установлено, что значение pEC50 в отношении Trypanosoma cruzi составляло от 5,3 до 8,2, за исключением соединений примеров 23а и 33а, для которых было установлено значение pEC50 от 4,5 до 4,9, соответственно. Установлено, что для всех протестированных примеров проявлялась цитотоксичность в отношении клеток RnH9c2 с значением pEC50 менее 4,3, за исключением примеров 7, 17, 19, 26, 28 и 37, для которых была установлена цитотоксичность в отношении клеток RnH9c2 с значениями pEC50 4,7; 5,3; 4,4; 4,4; 5,1 и 4,6, соответственно. Для примера 4 было установлено, что значение pEC50 в отношении Trypanosoma cruzi составляло 7,4, и проявлялась цитотоксичность в отношении клеток RnH9c2 с значением pEC50<4,3.
Анализ 3. Анализ ингибирования роста клеток Trypanosoma brucei
Измерение способности соединений ингибировать рост клеток трипаносомы (T. b. brucei, BSF427, VSG118) осуществляли с использованием модификации анализа жизнеспособности клеток, описанного ранее Raz et al., (Raz B.; Iten M.; Grether-Buhler Y.; Kaminski R.; Brun R. The Alamar Blue assay to determine drug sensitivity of African trypanosomes (T. b. rhodesiense and T. b. gambiense) in vitro. Acta Trop. 1997, 68, 139-147). Соединения растворяли в ДМСО при максимальной концентрации 10 мМ и серийно разбавляли с полулогарифмическими интервалами для достижения диапазона конечных анализируемых концентраций от 50 мкМ до 0,5 нМ. Соединение в каждой концентрации (200-кратная конечная концентрация) добавляли в прозрачные 96-луночные планшеты для культивирования тканей в объеме 1 мкл. Затем 2000 клеток на лунку в подходящей среде для выращивания (HMI-9T для T. brucei, модификация HMI-9, как описано Hurumi et al. (Hirumi H.; Hirumi K. Continuous cultivation of Trypanosoma brucei blood stream forms in a medium containing a low concentration of serum-protein without feeder cell-layers. J. Parasitol. 1989, 75, 985-989),в которой 0,2 мМ 2-меркаптоэтанола заменяли на 0,056 мМ тиоглицерина, и MEM с 10% FBS для MRC5) добавляли далее в колонки 1-11 планшетов в объеме 199 мкл. В колонку 12 добавляли 200 мкл среды, чтобы обеспечить контроль без клеток. Затем планшеты инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение 69 ч перед добавлением 20 мкл раствора резазурина 500 мкМ и последующей инкубацией в течение 4 ч. Затем планшеты считывали на флуоресцентном планшет-ридере BioTek flx800, и процент ингибирования сравнивали с максимальными и минимальными контролями анализа. Кривые концентрация-эффект подбирали, используя нелинейную регрессию, с помощью XLFit 4.2, и определяли значения EC50.
Результаты анализа ингибирования роста клеток Trypanosoma brucei (анализ 3)
Соединения примеров 1-5, 7-8, 11-15, 18 и 20 тестировали в анализе ингибирования роста клеток Trypanosoma brucei.
Для всех протестированных примеров установлены значения pEC50 от 6,2 до 8,2 для Trypanosoma brucei, для примера 4 было установлено, что значение pEC50 для Trypanosoma cruzi составляло 8,0.
Анализ 4. Анализ растворимости - хемилюминесцентное азотное детектирование (CLND)
I. Соединения
Готовили 10 мМ исходный раствор соединения в ДМСО.
Растворители и буферы
Использовали органические растворители для ВЭЖХ. Использовали ультрачистую воду (чистоты Milli-Q). Буферы готовили с использованием ультрачистой воды и фильтровали с помощью 0,45 мкм фильтров Cameo.
Водный буферный раствор:
Фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) с pH 7,4 готовили из пакетов с сухим порошком Sigma, P-3813. Каждый из них разбавляли до 1 л деионизированной водой. Перед использованием раствора проверяли рН.
II. Методики.
a) Измеряли концентрацию ДМСО. Слепые пробы ДМСО и стандарты ондансетрона и кофеина добавляли на планшет (колонка 12, A, B, C и D для слепых проб и E, F, G и H для стандартов). Планшеты закрывали фольгой. Когда фоновые уровни УФ и CLND детекторов оказывались стабильными, CLND обнуляли.
b) После того, как были завершены измерения концентрации ДМСО, фильтрационный планшет готовили из каждого материнского планшета разбавлением 5 мкл исходного раствора в 10 мМ ДМСО до 100 л PBS с pH 7,4.
c) После приготовления планшетов их закрывали крышкой планшета и оставляли инкубироваться в течение 1 ч при комнатной температуре.
d) Образец фильтровали, используя фильтрационные планшеты MILLIPORE MultiScreen Solubility (MSSLBPC10), в NUNC V луночные планшеты. Фильтрационный планшет удаляли и NUNC планшет герметично закрывали крышкой для планшета.
e) Оборудование для ВЭЖХ/CLND готовили и оставляли для уравновешивания. Подвижные фазы (MeOH:H2O 1:1, скорость потока: 0,2 мл/мин, чувствительность z10, высокое усиление). Анализировали образцы.
f) Аппроксимацию кривой анализа проводили по линейной регрессии, и значения растворимости выражали в мкМ.
Результаты анализа растворимости (CLND)
Соединения примеров 1-5, 12-42 и 44-51 тестировали в анализе растворимости (CLND).
Было установлено, что соединения всех протестированных примеров имели в данном анализе среднее значение растворимости 24 мкМ или выше, за исключением примера 28, для которого было определено среднее значение растворимости <1 мкМ. Для примера 4 было установлено, что среднее значение растворимости составляло≥444 мкМ.
Анализ 5. Внутриклеточный анализ Leishmania donovani
Соединения распределяли в черные 384-луночные аналитические планшеты (Greiner) путем акустического распределения (LabCyte ECHO). Для определения активности по 11 точкам получали кривые разбавления 1:3 с максимальной концентрацией 50 мкм. Клетки человеческих моноцитов THP-1 распределяли в колбы для тканевых культур T225 и дифференцировали, используя 30 нМ PMA, через 24 ч их инфицировали в течение ночи, используя амастиготы Leishmania donovani, экспрессирующие зеленый флуоресцентный белок (eGFP), в тех же колбах для культивирования тканей T225 с множественностью заражения 10. Затем любые оставшиеся свободные амастиготы удаляли промыванием PBS и инфицированные клетки THP-1 собирали трипсинизацией. Затем инфицированные клетки помещали в 384-луночные планшеты, содержащие тестируемые соединения, из расчета 3000 клеток на лунку в среде RPMI с 2% FBS и 25 мМ бикарбоната натрия. Через 96 ч инкубации при 37°С в присутствии 5% CO2 планшеты фиксировали 4% формальдегидом в течение 30 мин, промывали PBS и окрашивали 0,1 мг/мл DAPI в течение 30 мин, и промывали снова PBS. Планшеты визуализировали в системе визуализации для многопараметрического анализа Perkin Elmer Opera с использованием 20× воздушного объектива, с двумя экспозициями, одна для окрашивания DAPI и другая для eGFP. Изображения анализировали с помощью системы функциональных блоков Acapella (Perkin Elmer). Алгоритм анализа изображений сначала идентифицировал ядра THP-1, затем следовало выделение цитоплазмы и идентификация внутриклеточных амастигот. Этот алгоритм давал среднее число паразитов на клетку THP-1, процент инфицированных клеток THP-1 и общее число клеток THP-1.
Результаты внутриклеточного анализа Leishmania donovani (анализ 5)
Соединения примеров 1-5, 12-37 и 39-51 тестировали с помощью внутриклеточного анализа Leishmania donovani.
Было установлено, что соединения примеров 1-5, 12-13, 17-23, 24-31, 33, 34-37, 39-49 и 51 имели значение pEC50 от 5,0 до 6,9 в отношении Leishmania donovani. Установлено, что соединения примеров 14-16, 32, 33a и 50 имели значение pEC50 от 4,4 до 4,9 в отношении Leishmania donovani, тогда как для примера 23а установлено, что значение pEC50 составляло менее 4,3. Установлено, что для всех протестированных примеров проявлялась цитотоксичность в отношении клеток ТНР-1 с значением pEC50 менее 4,3, за исключением примеров 2, 3, 5, 16, 26, 28 и 37, для которых была установлена цитотоксичность с значениями pEC50 от 4,3 до 4,9. Для примера 4 было установлено, что значение pEC50 для Leishmania donovani составляло 6,2, и проявлялась цитотоксичность в отношении клеток ТНР-1 с значением pEC50 менее 4,3.
Заявка, включающая в качестве составных частей данное описание и формулу изобретения, может использоваться в качестве основы для испрашивания приоритета в отношении любых последующих заявок. Формула изобретения таких последующих заявок может относиться к любому признаку или сочетанию признаков, описанных выше. Они могут относиться к продукту, композиции, способу или применению формулы изобретения и могут включать в качестве примера и без ограничения следующие ниже пункты формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ 637: ПИРИДОПИРИМИДИНДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE4 | 2008 |
|
RU2479584C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАЛЛИКРЕИНА | 2017 |
|
RU2739447C2 |
| АНТАГОНИСТЫ ЕР4 | 2016 |
|
RU2761341C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДИНКАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RHO-КИНАЗЫ | 2017 |
|
RU2778478C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT | 2011 |
|
RU2617988C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2603140C2 |
| НОВЫЕ СУЛЬФОНАМИДКАРБОКСАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2808572C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2785126C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕЙКОЗОВ | 2019 |
|
RU2804709C2 |
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2576662C2 |
Изобретение относится к соединениям формулы (I), фармацевтическим композициям, применению и способу лечения. Технический результат: получены новые соединения, обладающие противопаразитарной активностью, опосредованной Trypanosoma cruzi или Leishmania donovani, и пригодные для лечения таких болезней, как болезнь Шагаса, африканский трипаносомоз человека, африканский трипаносомоз животных и лейшманиоз, в частности висцеральный лейшманиоз. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 57 пр.
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
(I),
где A1 представляет собой CH;
A2 выбран из CR13;
R1 выбран из 4-5-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из N, 5-членного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и O; при этом гетероциклоалкил и гетероарил необязательно замещены одной-двумя группами, независимо выбранными из метокси, C1-C3алкила и галогена;
L1 представляет собой линкерную группу, выбранную из -C(O)-;
R3 выбран из водорода и галогена;
R4 выбран из водорода и галогена;
R2 выбран из галогена, Ar, Cy и X;
Ar выбран из фенила и 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, каждый из которых необязательно замещен одной группой, выбранной из галогена и -L2-R7;
L2 представляет собой линкерную группу, выбранную из связи, -(CH2)m-; при этом m представляет собой 1;
R7 выбран из 6-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и O, и C1-C6алкокси;
Cy выбран из 6-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из N и O, который необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из C1-C3алкила, =O и -C(O)O-R15;
X выбран из C1-C6алкила и 5-членного гетероциклоалкила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O;
R12 выбран из водорода и метила;
R13 выбран из водорода, C1-C3алкила, -C(O)-5-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R1 представляет собой 4-5-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, необязательно замещенный одним C1-C3алкилом или одним или двумя галогенами.
3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой
.
4. Соединение формулы (I) по п.1, в котором R13 выбран из водорода и C1-C3алкила.
5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных и лейшманиоза, содержащая (a) эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии для лечения или профилактики паразитарной болезни, выбранной из болезни Шагаса, африканского трипаносомоза человека, африканского трипаносомоза животных и лейшманиоза.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или профилактике паразитарной болезни, опосредованной Trypanasoma cruzi или Leishmania donovani, выбранной из болезни Шагаса и лейшманиоза.
8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики паразитарной болезни, опосредованной Trypanasoma cruzi или Leishmania donovani, выбранной из болезни Шагаса и лейшманиоза.
9. Способ лечения или профилактики паразитарной болезни, опосредованной Trypanasoma cruzi или Leishmania donovani, выбранной из болезни Шагаса и лейшманиоза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения по п.7, в котором лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом.
11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.8, в котором лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом.
12. Способ лечения или профилактики по п.9, в котором млекопитающее является человеком.
13. Способ лечения или профилактики по п.9 или 12, в котором лейшманиоз является висцеральным лейшманиозом.
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-1Н-ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИМИДИН-5-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦИИ | 2010 |
|
RU2554868C2 |
| WO 2014151784 A1, 25.09.2014 | |||
| WO 2015095477 A1, 25.06.2015 | |||
| WO 201415172 9A1, 25.09.2014 | |||
| WO 201005941 8A1, 27.05.2010. | |||
