ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ Российский патент 2020 года по МПК A61K39/395 A61K9/08 A61P31/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств и лечения инфекционных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к лечению тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) и к новой фармацевтической композиции для использования в лечении sCAP.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Внебольничная пневмония (CAP) является значительной причиной заболеваемости и смертности у взрослых. В Соединенных Штатах, CAP является причиной номер один гибели от инфекционных заболеваний и восьмой из лидирующих причин смерти, с оцененными 1,3 миллионов госпитализаций каждый год (см. например, Welte et al., 2015: Respir Med. 2015 Jun;109 (6):758-67)). Тяжелую внебольничную пневмонию (sCAP) обычно определяют как CAP, требующую интенсивной медицинской помощи, такой как лечение вазопрессорами или инвазивная искусственная вентиляция. Приблизительно 10% из госпитализированных пациентов с CAP можно классифицировать, как имеющих sCAP. Смертность пациентов с sCAP, поступивших в отделение интенсивной терапии, обычно лежит в диапазоне от 23-58%, в зависимости от времени поступления пациента в больницу, и сильно не уменьшалась в последние годы, несмотря на доступность антибиотиков широкого спектра. Тяжелая CAP представляет собой отдельную нозологическую единицу, обычно требующую управления течением в отделении интенсивной терапии (ICU). Тяжелую CAP вызывает инфекция широким диапазоном микроорганизмов, включая бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophilia, Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, (сравни Cilloniz et al., Thorax. 2011 Apr;66(4):340-6), так же как вирусы и грибы. Таким образом, у пациентов проявляются сходные симптомы, но с различными лежащими в основе причинами заболевания. Во многих случаях, лежащий в основе патоген невозможно идентифицировать, или его идентифицируют слишком поздно, чтобы вовремя применить специфическое лечение, например, специфический антибиотик. Лекарственное средство с широким диапазоном действия, таким образом, по-видимому необходимо для адекватного лечения sCAP. Популяция пациентов с sCAP частично перекрывается с субпопуляциями пациентов с сепсисом, но не у всех пациентов с sCAP развивается сепсис, и пациенты с sCAP формируют подгруппу среди всех пациентов с сепсисом.

Опубликован ряд сообщений о возможном эффекте препаратов и концентратов иммуноглобулинов для лечения сепсиса (например, Kreymann et al., Crit Care Med 2007 Vol. 35, No. 12; Que et al., 2014, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 33:1861-1867), но ни в одном из них не показано реальных неоспоримых данных либо за, либо против преимуществ использования такого лечения (см. обзор и обсуждение в Werdan, 2006, Crit. Care Med. Vol.34, No.5 pp.1542-1544; Werdan 2012: Intensive-News Germany, Issue 4/12). В руководстве Германского сообщества по борьбе с сепсисом (пересмотренный вариант 2010, Reinhart et al., GMS German Medical Science 2010, Vol. 8, ISSN 1612-3174) различают две группы препаратов: препараты, содержащие только IgG, и препараты, также обогащенные по IgM. Использование препаратов IgG не рекомендовано, принимая во внимание отрицательные результаты клинических исследований. В отличие от этого, использование обогащенных IgM препаратов иммуноглобулинов можно рассматривать для лечения взрослых пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком. Сходные рекомендации можно обнаружить в международных руководствах (Dellinger et al., Intensive Care Med 2013; 39(2): 165-228 и Crit Care Med 2013; 41(2): 580-637)). Как известно авторам настоящего изобретения, пентаглобин (Biotest) является единственным коммерчески доступным препаратом происходящих из плазмы иммуноглобулинов, обогащенным как IgM, так и IgG (также содержащим IgA), и его используют с середины тысяча девятьсот восьмидесятых для лечения тяжелых бактериальных инфекций. Пентаглобин представляет собой препарат модифицированных бета-пропиолактоном иммуноглобулинов, который имеет высокое содержание IgG (76%), а также содержит IgM и IgA (по 12% каждого).

Влияние уровней IgM и IgG и IgA на прогноз для пациентов с сепсисом в настоящее время обсуждают. Bermejo-Martin et al. опубликовали, что одновременное присутствие низких уровней эндогенных иммуноглобулинов IgG1, IgM и IgA в плазме ассоциировано с уменьшенной выживаемостью у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком (Bermejo-Martin et al., J Intern Med 2014 276:404-412). Исследование относится к IgG1, не к общим IgG. Авторы заключают, что оценка концентраций этих иммуноглобулинов может улучшать результаты лечения с использованием экзогенных иммуноглобулинов у пациентов с сепсисом. В отличие от этого, Geier et al;, 2015 (Med Klin Intensivmed Notfmed. 2015 Dec 17), заключают, что они не обнаружили корреляции между уровнями циркулирующих уровней IgG, IgM или IgA при поступлении в ICU и смертностью у пациентов, подвергаемых лечению в медицинском ICU, и указали, что никакие заключения применительно к потенциальным эффектам терапевтического введения IVIG (внутривенного иммуноглобулина) невозможно вывести из их данных. А также Venet et al., 2011 (International Immunopharmacology 11 (2011) 2086-2090) опубликовали, что несмотря на то, что уровни IgG и IgM были уменьшены у большинства пациентов с сепсисом, подвергнутых лечению с использованием поливалентного иммуноглобулина в качестве вспомогательного лечения, эти изменения, по-видимому, не были ассоциированы с увеличенной смертностью, заболеваемостью или тяжестью после септического шока. В исследовании не представлено окончательное заключение применительно использования IVIG, но предложена дальнейшая стратификация. Giamarellos-Bourboulis и соавторы опубликовали влияние уровней циркулирующих IgM в сыворотке пациентов с тяжелым сепсисом по сравнению с септическим шоком (Crit Care 2013 17:R247) и обнаружили, что распределение IgM является более низким среди не выживших. De la Torre et al. опубликовали, что низкие уровни иммуноглобулинов, в частности, общих IgG и IgG2, являлись общим обнаружением у пациентов с CAP по сравнению со здоровыми контрольными индивидуумами (Resp Med 2013 107:2038-2045). Justel и соавторы заключили из своих данных, что ранняя оценка IgM может вносить вклад в руководство клиническими решениями для пациентов с тяжелым пандемическим гриппом (J Clin Vir, 2013 58:564-567). Наконец, Shankar-Hari et al., 2015 (Intensive Care Med. 2015 Aug;41(8):1393-401) опубликовали, что субнормальные уровни IgG на сутки диагностики сепсиса не были ассоциированы с увеличенным риском смерти у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и/или септическим шоком посредством мета-анализа как с фиксированным, так и со случайным эффектом. Они заключили, что для того чтобы позволить использование IgG в качестве стратификационного маркера для терапии IVIg, необходимы дальнейшие исследования, устанавливающие связь динамики эндогенных иммуноглобулинов с характеристиками заболеваемости и/или смертности, в дополнение к исследованиям, изучающим механизмы, лежащие в основе уменьшения эндогенного уровня IgG.

Новый препарат химически немодифицированных иммуноглобулинов, обогащенный IgM (обозначенный BT086), разработан в Biotest (сравни WO2011/131786 и WO2011/131787). BT086 не является обработанным и модифицированным с использованием бета-пропиолактона. Таким образом, ожидают различий в свойствах и активности обоих соединений. Представлены фармакокинетические данные фазы I (Schmiedl et al., 2011, Pharmakokinetik und Verträglichkeit des IgM-angereicherten Immunglobulin-Konzentrates BT086 bei gesunden Versuchspersonen nach Mehrfachgabe, и Schmiedl et al. 2011, Pharmakokinetik und Verträglichkeit des IgM-angereicherten Immunglobulin-Konzentrates BT086 bei gesunden Versuchspersonen nach Einmalgabe mit Dosiseskalation, где оба представляли собой постерные презентации на Verbund klinischer Pharmakologie in Deutschland, Zürich 2011). В недавних клинических исследованиях, спонсированных Biotest (исследование CIGMA, опубликовано Welte et al., 2015: Respir Med. 2015 Jun;109 (6):758-67), обогащенный IgM BT086 использовали в качестве вспомогательной терапии для лечения пациентов с sCAP. Для лечения с использованием BT086 показана тенденция к уменьшению количества суток без искусственной вентиляции и 28-суточной смертности, однако результаты исследования не являлись статистически значимыми. (сравни Biotest AG Press release of June 30, 2015).

CRP и PCT являются маркерами воспаления, и оба используют в диагностике и мониторировании воспаления, бактериальной инфекции, повреждения тканей или сепсиса. Потенциальное использование биомаркеров, таких как CRP и PCT, для облегчения вспомогательной терапии сепсиса, в общем обсуждали (Becze, Z., Molnar, Z., Fazakas, J., International Journal of Antimicrobial Agents 46 (2015) S13-S18). Однако не существует заключительного руководства по использованию уровней специфических биомаркеров в руководстве терапией.

Coelho и соавторы опубликовали в 2012 г. (Critical Care 2012, 16:R53), что у пациентов с sCAP, CRP можно использовать в качестве показателя ответа на терапию, поскольку шанс выживаемости был значительно выше, если уровни CRP уменьшались на 30-70% после 72-96 часов лечения антибиотиками.

PCT использовали, в частности, в качестве маркера бактериальной инфекции. Jensen и соавторы (Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 10) опубликовали PCT в качестве прогностического фактора для смертности у пациентов с ICU, и выдвинули предположения об измерениях PCT для руководства терапией антибиотиком. Лечение препаратами иммуноглобулинов не было упомянуто.

Таким образом, в медицине существует неудовлетворенная необходимость улучшенных способов лечения sCAP с целью более раннего отключения от инвазивной искусственной вентиляции и уменьшения заболеваемости и смертности более эффективным образом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим способам, инструментам и руководству для лечения пациентов с sCAP с использованием обогащенного человеческим IgM препарата иммуноглобулинов человека, во вспомогательном лечении, т.е. в дополнение к поддерживающей и/или этиологической терапии, такой как инвазивная искусственная вентиляция и/или антибактериальное лечение.

Указанный обогащенный человеческим IgM препарат иммуноглобулинов отличается от разработанного препарата иммуноглобулинов человека пентаглобина в том, что он не был обработан бета-пропиолактоном. Это приводит к получению препарата, имеющего отличные свойства по сравнению с пентаглобином. Например, обнаружено, что для партий BT086 показано приблизительно 10-кратное увеличение опсонизации E.coli по сравнению с пентаглобином, несмотря на то, что содержание IgM в BT086 увеличено только в два раза по сравнению с пентаглобином.

Обогащенный человеческим IgM препарат иммуноглобулинов, в рамках изобретения, происходит из плазмы, т.е. происходит из пулированной плазмы крови человека. Как подробно объяснено в другом месте этого описания, препарат предпочтительно содержит между 10 и 40% IgM по массе из общего содержания иммуноглобулинов, и предпочтительно, между 10 и 35% IgA по массе из общего содержания иммуноглобулинов и/или между 40 и 75% IgG по массе от общего содержания иммуноглобулинов.

Авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили, что на общий исход исследования CIGMA могла влиять гетерогенность пациентов с sCAP. Все пациенты имели симптомы и диагноз sCAP, однако обнаружено, что не все пациенты получали одинаковое преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов. Проблемой для пациентов с sCAP является то, что причина sCAP и сопутствующие заболевания у пациентов являются гетерогенными, и не существует простого способа различения лежащих в основе патогенов. Таким образом, может являться преимущественным иметь простые параметры для идентификации пациентов, которые получают большее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов. Такие параметры в идеале должны быть независимыми от лежащей в основе причины заболевания. До настоящего времени, не было доступно информации, возможно ли просто и быстро идентифицировать подгруппы пациентов с sCAP, которые могут получать наибольшее преимущество от лечения указанным обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов. Эти обнаружения представляют собой шаг по направлению к более персонифицированному лечению пациентов с sCAP, позволяя принятие лучших лечебных решений для индивидуального пациента. Кроме того, авторы настоящего изобретения идентифицировали различные схемы дозирования, которые могут дополнительно улучшать лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании.

В первом варианте осуществления, изобретение относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов для использования в лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP). Указанный препарат иммуноглобулинов не является химически модифицированным и является особенно обогащенным по иммуноглобулинам IgM, но предпочтительно также по иммуноглобулинам IgA.

Считают, что обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, действует посредством широкого ряда механизмов, создающих помехи для патофизиологических процессов, которые в ином случае могут приводить к тяжелым нарушениям дыхания, тяжелому сепсису, полиорганной недостаточности и в конечном счете, к гибели пациента. Помимо нейтрализации бактериального эндотоксина и экзотоксина, обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов опосредует увеличенное узнавание патогенов конкретными иммуноцитами и стимулирует их разрушение. Кроме того, обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов может уравновешивать избыточные иммунные ответы и иметь противовоспалительные свойства.

Авторы настоящего изобретения идентифицировали ряд параметров, которые можно использовать для отбора тех пациентов с sCAP, которые получают наибольшее преимущество от вспомогательной терапии с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, в частности: 1) конкретные уровни маркеров воспаления PCT или CRP и 2) конкретные уровни IgM и/или IgG, и/или IgA в начале терапии или диагностики sCAP.

Результаты, обнаруженные в настоящем описании, таким образом, открывают новые перспективы для использования обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов в качестве вспомогательного лечения в специфической подгруппе пациентов с sCAP, которую можно легко отобрать посредством определения уровней конкретных биомаркеров крови.

Настоящее изобретение включает следующие аспекты:

Аспект 1. Происходящий из плазмы человека обогащенный IgM, препарат иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке от по меньшей мере 50 мг/мл до по меньшей мере 100 мг/л и/или уровень PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 15 нг/мл, предпочтительно, от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 5,0 нг/мл.

Аспект 2. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с аспектом 1, где уровень CRP в сыворотке составляет по меньшей мере 50 мг/л или по меньшей мере 70 мг/л, или по меньшей мере 75 мг/л, или по меньшей мере 80 мг/л, или по меньшей мере 100 мг/л, и/или где уровень PCT в сыворотке составляет по меньшей мере 1,0 нг/мл или по меньшей мере 1,5 нг/мл, или по меньшей мере 2,0 нг/мл, или по меньшей мере 5,0 нг/мл.

Аспект 3. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с аспектами 1 или 2, где указанный уровень PCT и/или CRP в сыворотке присутствует на время диагностики sCAP, в частности, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень PCT и/или CRP в сыворотке измерен на стадии до лечения, например, на момент диагностики sCAP, при поступлении в больницу, более конкретно, на сутки -1 от начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала терапии sCAP антибиотиком или начала терапии вазопрессором или инвазивной искусственной вентиляции. Предпочтительно, измерения проводят до намеченного начала лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании.

Аспект 4. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-3, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,4, до равного или меньшего чем 1,5 г/л, уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 до равного или меньшего чем 10 г/л, и/или уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM в сыворотке является равным или меньшим чем 1,0 г/л, равным или меньшим чем 0,8 г/л, или равным или меньшим чем 0,7 г/л, или равным или меньшим чем 0,6 г/л, или равным или меньшим чем 0,5 г/л, и/или при этом уровень IgG является равным или меньшим чем 9 г/л, или равным или меньшим чем 8 г/л, или равным или меньшим чем 7 г/л, или равным или меньшим чем 6 г/л.

Аспект 5. Происходящий из плазмы человека обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 г/л до равного или меньшего чем 1,5 г/л, и/или уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 г/л до равного или меньшего чем 10 г/л.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM в сыворотке является равным или меньшим чем 1,0 г/л, равным или меньшим чем 0,8 г/л, или равным или меньшим чем 0,7 г/л, или равным или меньшим чем 0,6 г/л, или равным или меньшим чем 0,5 г/л, и/или при этом уровень IgG является равным или меньшим чем 9 г/л, или равным или меньшим чем 8 г/л, или равным или меньшим чем 7 г/л, или равным или меньшим чем 6 г/л.

Аспект 6. Происходящий из плазмы человека обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

Аспект 7. Обогащенный человеческим IgM препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-6, где указанное вспомогательное лечение определяют как лечение в дополнение к этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, как определено в другом месте настоящего описания, более предпочтительно, в дополнение к терапии антибиотиком, как определено в другом месте настоящего описания.

Аспект 8. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 5-7, где указанный уровень IgM и/или IgG, и/или IgA в сыворотке присутствует на время диагностики sCAP, более конкретно, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM и/или IgG, и/или IgA в сыворотке измерен на стадии до лечения, например, на момент диагностики sCAP, при поступлении в больницу, на момент диагностики sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала терапии sCAP антибиотиком или начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции (например, в наиболее близкий срок от начала инвазивной искусственной вентиляции).

Аспект 9. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-8, не обработанный с использованием бета-пропиолактона.

Аспект 10. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-9, содержащий от 10 до 40%, предпочтительно, от 18 до 28% по массе IgM от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 11. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-10, дополнительно содержащий между 15-27% IgA от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 12. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-11, дополнительно содержащий между 48-66% IgG, от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 13. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-12, имеющий общее содержание иммуноглобулинов по меньшей мере 90%, предпочтительно, по меньшей мере 95% по массе от общего содержания белка.

Аспект 14. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-13, находящийся в композиции, в частности, в растворе для внутривенного введения. В частности, изобретение относится к композиции, содержащей препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-13, предпочтительно, фармацевтической композиции. В конкретных вариантах осуществления, указанная композиция представляет собой раствор для внутривенного введения, содержащий между 20 и 100 грамм иммуноглобулина на литр раствора, предпочтительно, между 40 и 60 грамм иммуноглобулина на литр раствора, более предпочтительно, между 40 и 60 грамм иммуноглобулина на литр раствора. В некоторых вариантах осуществления, указанный раствор представляет собой 0,2-0,5 M глицин, предпочтительно, приблизительно 0,3 M глицин, предпочтительно, при pH между 4,3-4,7. В предпочтительном варианте осуществления, указанная композиция или раствор имеет среднюю концентрацию IgM 23% масс./масс. белка, что приводит к получению раствора для внутривенного введения с приблизительно 11,5 мг IgM/мл.

Аспект 15. Препарат иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из аспектов 1-14, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в 3-10 ежесуточных дозах в течение 21 суток, предпочтительно, с первой ежесуточной дозой в пределах 24 часов, предпочтительно между 1 и 12 часами, после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

Аспект 16. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-15, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в соответствии со следующим режимом лечения: первая ежесуточная доза (т.е. начальная доза), подлежащая введению в пределах 24 часов, предпочтительно, между 1 и 12 часами после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции, с последующими 3-10, предпочтительно, 3-6, последовательными ежесуточными дозами, и необязательно, одной или несколькими поддерживающими дозами на 10-18 сутки после первого введения указанного препарата иммуноглобулинов.

Выражение «после начала терапии вазопрессором и/или инвазивной искусственной вентиляции», как используют в этих аспектах, означает, что либо начало терапии вазопрессором, либо начало инвазивной искусственной вентиляции является достаточным для запуска события. Если начинают как терапию вазопрессором, так и инвазивную искусственную вентиляцию, тогда событие запускают по более ранней из двух.

Аспект 17. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-16, где ежесуточные дозы составляют между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, между 40 и 45 мг IgM/кг массы тела.

Аспект 18. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-17, где начальная доза выше, чем ежесуточные дозы, так что при этом указанная начальная доза составляет между 50 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления начальная доза приблизительно в 1,5 раза превышает ежесуточную дозу, как указано в настоящем описании, но не превышает 80 мг IgM /кг массы тела.

Аспект 19. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-18, где вводят поддерживающую дозу между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, между 40 и 45 мг IgM/кг массы тела или между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела.

Аспект 20. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-19, где скорость инфузии является равной или меньшей, чем 6 мг IgM/мин, более предпочтительно, начальная скорость инфузии является равной или меньшей, чем 2 мг IgM/мин. В некоторых вариантах осуществления, начальная скорость инфузии составляет 0,1 мл раствора IgM, как определено в настоящем описании, в минуту. Указанную скорость инфузии можно увеличивать ступенчато по 0,1 мл каждые 10 минут вплоть до максимальной скорости инфузии 0,5 мл раствора IgM, как определено в настоящем описании, в минуту.

Аспект 21. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-20, отличающийся тем, что количество доноров плазмы составляет по меньшей мере 500, по меньшей мере 1500, более предпочтительно, по меньшей мере 2500.

Аспект 22. Препарат иммуноглобулинов человека для использования в соответствии с любым из аспектов 1-21, где пациент является мужчиной, и/или где пациент не старше 65 лет.

Аспект 23. Контейнер, содержащий обогащенные IgM препарат или фармацевтическую композицию иммуноглобулинов для использования в соответствии с любым из предшествующих аспектов или содержащий композицию в соответствии с аспектом 14. В некоторых вариантах осуществления, такой контейнер может представлять собой флакон с резиновой пробкой, содержащий жидкий состав, предпочтительно, с прокалываемой пробкой. Альтернативно, указанный контейнер может представлять собой пакет для жидкости, пригодный для использования для внутривенного введения, как правило, содержащий препарат иммуноглобулинов, составленный в растворе для внутривенного введения.

Аспект 24. Упаковка или набор, содержащие один или несколько контейнер(ов) в соответствии с аспектом 23 и инструкции для введения, предпочтительно, с инструкциями для введения в соответствии со схемой введения, определенной в любом из аспектов 14-19.

Аспект 25. Способ идентификации пациента с sCAP, который может получать преимущество от вспомогательного лечения происходящим из плазмы человека обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, включающий стадии определения уровня CRP в сыворотке и/или уровня PCT в сыворотке, и/или уровня IgM в сыворотке, и/или уровня IgG в сыворотке, и/или уровня IgA в сыворотке, или любой их комбинации в образце крови пациента, где любое одно или несколько из: (1) уровня CRP в сыворотке от по меньшей мере 50 мг/л до по меньшей мере 100 мг/л; (2) уровня PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 до по меньшей мере 5,0 нг/мл; (3) уровня IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 до по меньшей мере 1,5 г/л; (4) уровня IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 до по меньшей мере 10 г/л, такого как уровень IgG в сыворотке максимум 10 г/л, предпочтительно, максимум 9 г/л, предпочтительно, максимум 8 г/л, более предпочтительно, максимум 7 г/л; (5) уровня IgA в сыворотке максимум 4,0 г/л, предпочтительно, максимум 3,5 г/л, предпочтительно, максимум 3,0 г/л, предпочтительно, максимум 2,5 г/л, или предпочтительно, максимум 2,0 г/л, является показателем того, что пациент может получать преимущество, вероятно, получит преимущество или получит преимущество от такого лечения.

В некоторых вариантах осуществления, уровень IgM в сыворотке, который является равным или меньшим чем 1,0 г/л, равным или меньшим чем 0,8 г/л, или равным или меньшим чем 0,7 г/л, или равным или меньшим чем 0,6 г/л, или равным или меньшим чем 0,5 г/л, или равным или меньшим чем 0,4 г/л, и/или уровень IgG в сыворотке, который является равным или меньшим чем 9 г/л, или равным или меньшим чем 8 г/л, или равным или меньшим чем 7 г/л, или равным или меньшим чем 6 г/л, является показателем того, что пациент может получать преимущество, вероятно, получит преимущество или получит преимущество от такого лечения.

В некоторых вариантах осуществления, когда указанный уровень CRP, PCT, IgM, IgG или IgA в сыворотке присутствует на время диагностики sCAP, в частности, когда указанный уровень присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции, это является показателем того, что пациент может получать преимущество, вероятно, получит преимущество или получит преимущество от такого лечения.

В некоторых вариантах осуществления, измерение указанных уровней PCT, CRP, IgM, IgG или IgA выполняют перед намеченным началом лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании. В частности, измерение указанных уровней PCT, CRP, IgM, IgG, или IgA выполняют на стадии до лечения, например, на момент диагностики sCAP, при поступлении в больницу, более конкретно, на сутки -1 от начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала терапии sCAP антибиотиком или начала терапии вазопрессором, или начала инвазивной искусственной вентиляции (например, в наиболее близкий срок от начала инвазивной искусственной вентиляции). Предпочтительно, измерения следует выполнять до намеченного начала лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании.

Аспект 26. Способ лечения sCAP у нуждающегося в этом пациента, включающий введение происходящего из плазмы человека обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, где указанный пациент с sCAP имеет уровень CRP в сыворотке от по меньшей мере 50 мг/мл до по меньшей мере 100 мг/л и/или уровень PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 5,0 нг/мл.

Аспект 27. Способ в соответствии с аспектом 26, где уровень CRP в сыворотке составляет по меньшей мере 50 мг/л или по меньшей мере 70 мг/л, или по меньшей мере 75 мг/л, или по меньшей мере 80 мг/л, или по меньшей мере 100 мг/л, и/или где уровень PCT в сыворотке составляет по меньшей мере 1,0 нг/мл или по меньшей мере 1,5 нг/мл, или по меньшей мере 2,0 нг/мл, или по меньшей мере 5,0 нг/мл.

Аспект 28. Способ в соответствии с аспектом 26 или 27, где указанное вспомогательное лечение определяют как лечение в дополнение к этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, как определено в другом месте настоящего описания, более предпочтительно, в дополнение к терапии антибиотиком, как определено в другом месте настоящего описания.

Аспект 29. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-28, где указанный уровень PCT и/или CRP в сыворотке присутствует на время диагностики sCAP, в частности присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень PCT и/или CRP в сыворотке измерен на стадии до лечения, например, на момент диагностики sCAP, при поступлении в больницу, более конкретно, на сутки -1 от начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала терапии sCAP антибиотиком или начала терапии вазопрессором, или начала инвазивной искусственной вентиляции. Предпочтительно, измерения проводят до намеченного начала лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании.

Аспект 30. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-29, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 до равного или меньшего чем 1,5 г/л; уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 до равного или меньшего чем 10 г/л; и/или уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM в сыворотке является равным или меньшим чем 1,0 г/л, равным или меньшим чем 0,8 г/л, или равным или меньшим чем 0,7 г/л, или равным или меньшим чем 0,6 г/л, или равным или меньшим чем 0,5 г/л, и/или при этом уровень IgG является равным или меньшим чем 9 г/л, или равным или меньшим чем 8 г/л, или равным или меньшим чем 7 г/л, или равным или меньшим чем 6 г/л.

Аспект 31. Способ лечения sCAP у нуждающегося в этом пациента, включающий введение происходящего из плазмы человека обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, где указанный пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 до равного или меньшего чем 1,5 г/л; уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 до равного или меньшего чем 10 г/л; и/или уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM в сыворотке является равным или меньшим чем 1,0 г/л, равным или меньшим чем 0,8 г/л, или равным или меньшим чем 0,7 г/л, или равным или меньшим чем 0,6 г/л, или равным или меньшим чем 0,5 г/л, и/или при этом уровень IgG является равным или меньшим чем 9 г/л, или равным или меньшим чем 8 г/л, или равным или меньшим чем 7 г/л, или равным или меньшим чем 6 г/л.

Аспект 32. Способ в соответствии с аспектом 31, где указанное вспомогательное лечение определяют как лечение в дополнение к этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, как определено в другом месте настоящего описания, более предпочтительно, в дополнение к терапии антибиотиком, как определено в другом месте настоящего описания.

Аспект 33. Способ в соответствии с аспектом 31 или 32, где указанный уровень IgM, IgG и/или IgA в сыворотке присутствует на время диагностики sCAP, более конкретно, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM, IgG и/или IgA в сыворотке измерен на стадии до лечения, например, на момент диагностики sCAP, при поступлении в больницу, на момент диагностики sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала терапии sCAP антибиотиком или начала терапии вазопрессором, или инвазивной искусственной вентиляции (например, в наиболее близкий срок от начала инвазивной искусственной вентиляции).

Аспект 34. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-33, где препарат иммуноглобулинов содержит от 10 до 40%, предпочтительно, от 18 до 28% по массе IgM от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 35. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-34, где препарат иммуноглобулинов дополнительно содержит между 15-27% IgA от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 36. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-35, где препарат иммуноглобулинов человека дополнительно содержит между 48-66% IgG от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 37. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-36, где указанный препарат имеет общее содержание иммуноглобулинов по меньшей мере 90%, предпочтительно, по меньшей мере 95% по массе от общего содержания белка.

Аспект 38. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-37, где указанный препарат иммуноглобулинов присутствует в композиции, предпочтительно, в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, указанная композиция или фармацевтическая композиция представляет собой раствор для внутривенного введения, содержащий между 40 и 100 грамм иммуноглобулина на литр раствора, предпочтительно, между 40 и 60 грамм иммуноглобулина на литр раствора. В некоторых вариантах осуществления, указанный раствор представляет собой 0,2-0,5 M глицин, предпочтительно, при pH между 4,3-4,7. В предпочтительном варианте осуществления, указанный раствор имеет среднюю концентрацию IgM 23% масс./масс. белка, что приводит к получению раствора для внутривенного введения с приблизительно 11,5 мг IgM/мл.

Аспект 39. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-38, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в 3-10 ежесуточных дозах в течение 21 суток, предпочтительно, с первой ежесуточной дозой в пределах 24 часов, предпочтительно, между 1 и 12 часами, после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

Аспект 40. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-39, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в соответствии со следующим режимом лечения: первая ежесуточная доза (т.е. начальная доза), подлежащая введению в пределах 24 часов, предпочтительно, между 1 и 12 часами после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции, с последующими 3-10, предпочтительно, 3-6, например, 4 или 5, последовательными ежесуточными дозами, и необязательно, одной или несколькими поддерживающими дозами на 10-18 сутки после первого введения указанного препарата иммуноглобулинов.

Выражение «после начала терапии вазопрессором и/или инвазивной искусственной вентиляции», в рамках изобретения означает, что либо начало терапии вазопрессором, либо начало инвазивной искусственной вентиляции является достаточным для запуска события. Если начинают как терапию вазопрессором, так и инвазивную искусственную вентиляцию, тогда событие запускают по более ранней из двух.

Аспект 41. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-40, где ежесуточные дозы составляют между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, между 40 и 45 мг IgM/кг массы тела.

Аспект 42. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-41, где начальная доза выше, чем ежесуточные дозы, так что при этом указанная начальная доза составляет между 50 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно, между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления начальная доза приблизительно в 1,5 раза превышает ежесуточную дозу, как указано в настоящем описании, но не превышает 80 мг IgM /кг массы тела.

Аспект 43. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-42, где вводят поддерживающую дозу между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно, между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, между 40 и 45 мг IgM/кг массы тела или между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела.

Аспект 44. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-43, где скорость инфузии является равной или меньшей чем 6 мг IgM/мин, более предпочтительно, начальная скорость инфузии является равной или меньшей чем 2 мг IgM/мин. В некоторых вариантах осуществления, начальная скорость инфузии составляет 0,1 мл раствора IgM, как определено в настоящем описании, в минуту. Указанную скорость инфузии можно увеличивать ступенчато по 0,1 мл каждые 10 минут вплоть до максимальной скорости инфузии 0,5 мл раствора IgM, как определено в настоящем описании, в минуту.

Аспект 45. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-44, отличающийся тем, что количество доноров плазмы составляет по меньшей мере 500, по меньшей мере 1500, более предпочтительно, по меньшей мере 2500.

Аспект 46. Способ в соответствии с любым из аспектов 26-45, где пациент является мужчиной и/или где пациент не старше 65 лет.

Аспект 47. Применение происходящего из плазмы человека обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для изготовления лекарственного средства для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке от по меньшей мере 50 мг/мл до по меньшей мере 100 мг/л и/или уровень PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 5,0 нг/мл.

Аспект 48. Применение в соответствии с аспектом 47, где уровень CRP в сыворотке составляет по меньшей мере 50 мг/л или по меньшей мере 70 мг/л, или по меньшей мере 75 мг/л, или по меньшей мере 80 мг/л, или по меньшей мере 100 мг/л, и/или где уровень PCT в сыворотке составляет по меньшей мере 1,0 нг/мл или по меньшей мере 1,5 нг/мл, или по меньшей мере 2,0 нг/мл, или по меньшей мере 5,0 нг/мл.

Аспект 49. Применение в соответствии с аспектами 47 или 48, где указанный уровень PCT и/или CRP в сыворотке присутствует на время диагностики sCAP, в частности, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень PCT и/или CRP в сыворотке измерен на стадии до лечения, например, на момент диагностики sCAP, при поступлении в больницу, более конкретно, на сутки -1 от начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала терапии sCAP антибиотиком или начала терапии вазопрессором, или начала инвазивной искусственной вентиляции. Предпочтительно, измерения проводят до намеченного начала лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании.

Аспект 50. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-49, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 до равного или меньшего чем 1,5 г/л; уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 до равного или меньшего чем 10 г/л; и/или уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM в сыворотке является равным или меньшим чем 1,0 г/л, равным или меньшим чем 0,8 г/л, или равным или меньшим чем 0,7 г/л, или равным или меньшим чем 0,6 г/л, или равным или меньшим чем 0,5 г/л, и/или при этом уровень IgG является равным или меньшим чем 9 г/л, или равным или меньшим чем 8 г/л, или равным или меньшим чем 7 г/л, или равным или меньшим чем 6 г/л.

Аспект 51. Применение происходящего из плазмы человека обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для изготовления лекарственного средства для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 до равного или меньшего чем 1,5 г/л; уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 до равного или меньшего чем 10 г/л; и/или уровень IgA в сыворотке равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM в сыворотке является равным или меньшим чем 1,0 г/л, равным или меньшим чем 0,8 г/л, или равным или меньшим чем 0,7 г/л, или равным или меньшим чем 0,6 г/л, или равным или меньшим чем 0,5 г/л, и/или при этом уровень IgG является равным или меньшим чем 9 г/л, или равным или меньшим чем 8 г/л, или равным или меньшим чем 7 г/л, или равным или меньшим чем 6 г/л.

Аспект 52. Применение в соответствии с аспектом 51, где указанное вспомогательное лечение определяют как лечение в дополнение к этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, как определено в другом месте настоящего описания, более предпочтительно, в дополнение к терапии антибиотиком, как определено в другом месте настоящего описания.

Аспект 53. Применение в соответствии с аспектом 51 или 52, где указанный уровень IgM, IgG и/или IgA в сыворотке присутствует на время диагностики sCAP, более конкретно, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. В некоторых вариантах осуществления, указанный уровень IgM, IgG и/или IgA в сыворотке измерен на стадии до лечения например, на момент диагностики sCAP, при поступлении в больницу, на момент диагностики sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP, более конкретно, на сутки -1 от начала терапии sCAP антибиотиком или начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции (например, в наиболее близкий срок от начала инвазивной искусственной вентиляции).

Аспект 54. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-53, где препарат иммуноглобулинов не обработан с использованием бета-пропиолактона.

Аспект 55. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-53, где препарат иммуноглобулинов содержит от 10 до 40%, предпочтительно, от 18 до 28% по массе IgM от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 56. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-55, где препарат иммуноглобулинов дополнительно содержит между 15-27% IgA от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 57. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-56, где препарат иммуноглобулинов дополнительно содержит между 48-66% IgG от общего содержания иммуноглобулинов.

Аспект 58. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-57, где препарат иммуноглобулинов имеет общее содержание иммуноглобулинов по меньшей мере 90%, предпочтительно, по меньшей мере 95% по массе от общего содержания белка.

Аспект 59. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-58, где указанный препарат иммуноглобулинов присутствует в композиции, предпочтительно, фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, указанная композиция или фармацевтическая композиция представляет собой раствор для внутривенного введения, содержащий между 40 и 100 грамм иммуноглобулина на литр раствора, предпочтительно между 40 и 60 грамм иммуноглобулина на литр раствора. В некоторых вариантах осуществления, указанный раствор представляет собой 0,2-0,5 M глицин, предпочтительно, при pH между 4,3-4,7. В предпочтительном варианте осуществления, указанный раствор имеет среднюю концентрацию IgM 23% масс./масс. белка, что приводит к получению раствора для внутривенного введения с приблизительно 11,5 мг IgM/мл.

Аспект 60. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-59, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в 3-10 ежесуточных дозах в течение 21 суток, предпочтительно, с первой ежесуточной дозой в пределах 24 часов, предпочтительно между 1 и 12 часами, после начала терапии вазопрессором и/или инвазивной искусственной вентиляции.

Аспект 61. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-60, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в соответствии со следующим режимом лечения: первая ежесуточная доза (т.е. начальная доза), подлежащая введению в пределах 24 часов, предпочтительно между 1 и 12 часами после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции, с последующими 3-10, предпочтительно, 3-6, например, 4 или 5, последовательными ежесуточными дозами, и необязательно, одной или несколькими поддерживающими дозами на 10-18 сутки после первого введения указанного препарата иммуноглобулинов.

Выражение «после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции», как используют в этих аспектах, означает, что либо начало терапии вазопрессором, либо начало инвазивной искусственной вентиляции является достаточным для запуска события. Если начинают как терапию вазопрессором, так и инвазивную искусственную вентиляцию, тогда событие запускают по более ранней из двух.

Аспект 62. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-61, где ежесуточные дозы составляют между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно, между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, между 40 и 45 мг IgM/кг массы тела.

Аспект 63. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-62, где начальная доза выше, чем ежесуточные дозы, так что при этом указанная начальная доза составляет между 50 и 80 мг IgM/кг, предпочтительно, между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления начальная доза приблизительно в 1,5 раза превышает ежесуточную дозу, как указано в настоящем описании, но не превышает 80 мг IgM /кг массы тела.

Аспект 64. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-63, где вводят поддерживающую дозу между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно, между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, между 40 и 45 мг IgM/кг массы тела или между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела.

Аспект 65. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-64, где скорость инфузии является равной или меньшей, чем 6 мг IgM/мин, более предпочтительно, начальная скорость инфузии является равной или меньшей, чем 2 мг IgM/мин. В некоторых вариантах осуществления, начальная скорость инфузии составляет 0,1 мл раствора IgM, как определено в настоящем описании, в минуту. Указанную скорость инфузии можно увеличивать ступенчато по 0,1 мл каждые 10 минут вплоть до максимальной скорости инфузии 0,5 мл раствора IgM, как определено в настоящем описании, в минуту.

Аспект 66. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-65, отличающееся тем, что количество доноров плазмы составляет по меньшей мере 500, по меньшей мере 1500, более предпочтительно, по меньшей мере 2500.

Аспект 67. Применение в соответствии с любым из аспектов 47-66, где пациент является мужчиной и/или где пациент не старше 65 лет.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1: Уровни IgM у здоровых субъектов. 5 ежесуточных введений 42 мг/кг массы тела обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов BT086. Средняя концентрация общего IgM в сыворотке в зависимости от профилей времени после повторяющихся внутривенных инфузий BT086. Уровни IgM у здоровых субъектов достигали 42 мг/кг массы тела после 5 ежесуточных введений обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов (BT086), как описано в настоящем документе.

Фигура 2: Дизайн исследования фазы II для исследования 982. Исследование 982 было разделено на три фазы исследования, т.е., фазу скрининга, лечения и отслеживания. Пациентов, страдающих тяжелой внебольничной пневмонией (sCAP), нуждающихся в инвазивной искусственной вентиляции, регистрировали для этого исследования фазы II. Подходящих пациентов случайным образом распределяли 1:1 для лечения с использованием BT086 или плацебо. Пациентов подвергали лечению исследуемым лекарственным средством один раз в сутки в течение пяти последовательных суток (от суток 1 до суток 5) и оставляли в исследовании вплоть до суток 28 или до выписки из больницы, в зависимости от того, что наступит ранее. Дополнительное отслеживание безопасности вплоть до суток 43 проводили только для пациентов, зарегистрированных в Великобритании, для соответствия местным нормативным требованиям. Первичной конечной точкой являлось увеличение количества суток без искусственной вентиляции (VFD), определенное у пациентов с sCAP, подвергнутых вспомогательному лечению с использованием BT086 и подходящему стандартному лечению, по сравнению с пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо и соответствующих стандартов оказания медицинской помощи. Сокращенные обозначения: Вент., начало вентиляции; Ранд., случайное распределение

Фигура 3: Количество суток без искусственной вентиляции (VFD) у пациентов с sCAP, подвергнутых лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов (BT086), как описано в настоящем документе, по сравнению с VFD у пациентов, подвергнутых лечению с использованием плацебо. Значение p относится к различию между средними значениями.

Фигура 4: Процент смертности у пациентов с sCAP, подвергнутых лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов (BT086), как описано в настоящем документе, по сравнению с процентом смертности пациентов, подвергнутых лечению с использованием плацебо. Значение p относится к различию между показателями общей смертности.

Фигура 5: Уровни IgM, полученные для пациентов с sCAP, подвергнутых лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов (BT086), как описано в настоящем документе (панель a), и для пациентов, подвергнутых лечению с использованием плацебо (панель b). Каждая линия представляет данные для одного пациента.

Фигура 6: Данные смертности для порогов отсечения IgM в сыворотке крови выше предела детекции, нанесенные на график в зависимости от различий в смертности (дельта смертности, пунктирная линия) между пациентами с sCAP, подвергнутыми лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе (BT086), и пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, как описано в настоящем документе. Данные приведены для пациентов с уровнями IgM, равными или более низкими, чем соответствующий порог отсечения. Уровни измеряли перед дозированием, в пределах 24 часов до лечения, почти всегда в пределах 12 часов до начала лечения. Из фигуры становится понятно, что дельта смертности увеличивается, если выбран порог отсечения ниже или равный 1,5 г/л IgM. Максимальное различие (16,6%) наблюдают для порога отсечения 0,8 г/л. Различие 10,3% наблюдают при пороге отсечения 0,4 г/л. Количества пациентов (сплошная линия) относятся к количеству пациентов в исследовании, для которых показаны значения, равные или более низкие, чем соответствующий порог отсечения. Например, 47 пациентов имеют уровень IgM, равный или меньший чем 0,4 г/л, в то время как 111 пациентов имеют уровень IgM, равный или меньший чем 0,8 г/л, и 129 пациентов имеют уровень IgM, равный или меньший чем 1,0 г/л. Специалисту в данной области понятно, что более высокое количество пациентов обеспечивает лучшую базу данных для анализа, и что можно выбирать подходящие пороги отсечения, позволяющие лечить большое количество пациентов, сохраняя в то же время хорошее преимущество лечения.

Фигура 7: Данные смертности для порогов отсечения CRP в сыворотке крови, нанесенные на график в зависимости от различий в смертности (дельта смертности) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе (BT086), и пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, как описано в настоящем документе. Данные приведены для пациентов с уровнями CRP, равными или более высокими, чем соответствующий порог отсечения. Уровни измеряли перед дозированием, в пределах 24 часов до лечения, почти всегда в пределах 12 часов до начала лечения. На фигуре показана явная тенденция для дельты смертности у пациентов, имеющих более высокие уровни CRP в сыворотке. Дельта смертности достигает пика при пороге отсечения приблизительно 70 мг/л (различие в абсолютной смертности 16,9%). Минимальное различие наблюдают при пороге отсечения 10 мг/л (различие в смертности 4%). Количества пациентов (сплошная линия) относятся к количеству пациентов в исследовании, для которых показаны значения, равные или более высокие, чем соответствующий порог отсечения.

Фигура 8: Данные смертности для порогов отсечения PCT в сыворотке крови, нанесенные на график в зависимости от различий в смертности (дельта смертности) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе (BT086), и пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, как описано в настоящем документе. Данные приведены для пациентов с уровнями PCT, равными или более высокими, чем соответствующий порог отсечения. Уровни измеряли перед дозированием, в пределах 24 часов до лечения, почти всегда в пределах 12 часов до начала лечения. Пороги отсечения уровней PCT в сыворотке крови нанесены на график в зависимости от различий в смертности (дельта смертности) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием Ig и плацебо. Как и для CRP, на фигуре показана положительная тенденция дельты смертности между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием иммуноглобулина, по сравнению с пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, когда более высокие уровни PCT присутствуют в сыворотке крови. При пороге отсечения 1,5 нг/мл PCT, дельта смертности уже составляет более 10%. Различие в смертности 13% наблюдают, используя порог отсечения 2,1 нг/мл, различие в абсолютной смертности 17,9% наблюдают при пороге отсечения 15 нг/мл. Количества пациентов (сплошная линия) относятся к количеству пациентов в исследовании, для которых показаны значения, равные или более высокие, чем соответствующий порог отсечения (см. правую вертикальную ось)

Фигура 9: Данные смертности для порогов отсечения IgG в сыворотке крови, в зависимости от различий в смертности (дельта смертности, пунктирная линия) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе (BT086), и пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, как описано в настоящем документе. Данные приведены для пациентов с уровнями IgG, равными или более низкими, чем соответствующий порог отсечения. Уровни измеряли перед дозированием, в пределах 24 часов до лечения, почти всегда в пределах 12 часов до начала лечения. Пороги отсечения уровней IgG в сыворотке крови нанесены на график в зависимости от различий в смертности (дельта смертности) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием Ig и плацебо. У пациентов с уровнями IgG, равными или ниже приблизительно 10 г/л IgG, дельта смертности для лечения иммуноглобулином по сравнению с лечением плацебо начинает увеличиваться. Максимум дельты смертности (11,1%) наблюдают для порога отсечения приблизительно 7 г/л IgG. Количества пациентов (сплошная линия) относятся к количеству пациентов в исследовании, для которых показаны значения, равные или более высокие, чем соответствующий порог отсечения.

Фигура 10: Данные смертности для порогов отсечения IgA в сыворотке крови, в зависимости от различий в смертности (дельта смертности, пунктирная линия) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе (BT086), и пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, как описано в настоящем документе. Данные приведены для пациентов с уровнями IgA, равными или более низкими, чем соответствующий порог отсечения. Уровни измеряли перед дозированием, в пределах 24 часов до лечения, почти всегда в пределах 12 часов до начала лечения. Пороги отсечения уровней IgA в сыворотке крови нанесены на график в зависимости от различий в смертности (дельта смертности) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием Ig и плацебо. У пациентов с уровнями IgA, равными или ниже приблизительно 4 г/л IgA, дельта смертности для лечения иммуноглобулином по сравнению с лечением плацебо начинает увеличиваться. При пороге отсечения приблизительно 3 г/л IgA, наблюдают различие в смертности 9,5%, которое далее увеличивается до более чем 10% для более низких порогов отсечения. Количества пациентов (сплошная линия) относятся к количеству пациентов в исследовании, для которых показаны значения, равные или более высокие, чем соответствующий порог отсечения.

Подробное описание изобретениЯ

Настоящее изобретение описано применительно к конкретным вариантам осуществления, однако изобретение не является ограниченным ими, но является ограниченным только формулой изобретения. Любые ссылочные позиции в формуле изобретения не следует рассматривать как ограничивающие объем. Следующие термины или определения представлены единственно для облегчения понимания изобретения. Если конкретно не указано иное, все термины, применяемые в настоящем документе, имеют такое же значение, какое они имеют для специалиста в области настоящего изобретения. Определения, представленные в настоящем описании, не следует рассматривать как имеющие объем, меньший, чем известен специалисту в данной области.

Если не указано иное, все методы, стадии, способы и манипуляции, которые не описаны конкретно подробно, могут быть осуществлены и осуществлены способом, известным по существу, как понятно специалисту в данной области. Например, снова приведена ссылка на стандартные руководства, на общий уровень техники, на который ссылаются выше, и на дополнительные ссылки, процитированные в них.

В рамках изобретения, формы единственного числа включают объекты ссылки как единственного, так и множественного числа, если контекст явно не требует иного. Термин «любой» при использовании применительно к аспектам, пунктам формулы изобретения или вариантам осуществления в рамках изобретения относится к любому одному (т.е. любому), так же как ко всем комбинациям указанных аспектов, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществления, на которые ссылаются.

Термины «содержащий», «содержит» и «состоит из» в рамках изобретения являются синонимами с «включающий», «включает» или «вмещающий», «вмещает», и являются охватывающими или неограничивающими и не исключают дополнительные, не перечисленные члены, элементы или стадии способа. Указанные термины охватывают также варианты осуществления, «в основном состоящие из» и «состоящие из».

Перечисление числовых диапазонов посредством конечных точек включает все числа и дроби, включенные в соответствующие диапазоны, так же как перечисленные конечные точки.

Термин «приблизительно» в рамках изобретения, применительно к поддающемуся измерению значению, такому как параметр, количество, временная продолжительность и т.п., понимают как включающий отклонения +/-10% или менее, предпочтительно +/-5% или менее, более предпочтительно, +/-1% или менее, и еще более предпочтительно, +/-0,1% или менее от указанного значения, до такой степени, что такие варианты являются подходящими для осуществления описанного изобретения. Следует понимать, что само значение, к которому относится обстоятельство «приблизительно», также является конкретно и предпочтительно описанным.

В рамках изобретения, термин «для применения», как используют в «препарат для применения в лечении заболевания», должен описывать также соответствующий способ лечения и соответствующее применение препарата для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания.

Термин «внебольничная пневмония» или «CAP» известен специалисту в данной области, см. например, IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults (CID 2007:44 (Suppl 2) S27). В частности, термин относится к пневмонии, полученной вне больницы. Это отличается от внутрибольничной пневмонии (HAP) или ассоциированной с искусственной вентиляцией пневмонии (VAP). HAP относится к пневмонии, полученной во время или после госпитализации из-за другого заболевания или процедуры с началом по меньшей мере через 48-72 часов после поступления. VAP представляет собой подгруппу HAP, возникающую по меньшей мере через 48 часов после интубации и искусственной вентиляции. HAP считают более гетерогенной, чем CAP, и она также может быть вызвана другим спектром патогенов. CAP вызвана инфекцией широким диапазоном микроорганизмов, включая бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophilia, Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, (сравни Cilloniz et al., Thorax. 2011 Apr;66(4):340-6), так же как вирусы и грибы.

Термин «тяжелая внебольничная пневмония» или «sCAP» известен специалисту в данной области. В частности, термин «тяжелая внебольничная пневмония» или «sCAP» относится к подгруппе пациентов с внебольничной пневмонией, требующей интенсивной терапии. Американское общество специалистов по инфекционным болезням (IDSA) и Американское общество специалистов в области торакальной медицины (ATS) выпустили руководства по управлению течением CAP, включая определение sCAP (сравни Mandell et al., 2007, Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults, Clin. Inf. Dis. 2007:44:S27-72 (Suppl 2), Table 4). В соответствии с руководствами IDSA/ATS, sCAP определяют как CAP, требующую интенсивной терапии. Поступление в отделение интенсивной терапии рекомендовано, если для пациента с CAP показаны один или оба из двух больших критериев, или присутствие трех малых критериев из следующего списка:

Малые критерии^a

Частота дыхания^b, выше или равная 30 вдохов/мин

Отношение PaO2/FiO2^b ниже или равное 250

Мультилобарные инфильтраты

Спутанность сознания/дезориентация

Уремия (уровень BUN, выше или равный 20 мг/дл)

Лейкопения^c (количество WBC ниже 4000 клеток/мм³)

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов ниже 100000 клеток/мм³)

Гипотермия (внутренняя температура тела ниже 36°C)

Гипотензия, требующая агрессивной инфузионной терапии

Большие критерии

Инвазивная искусственная вентиляция

Септический шок с необходимостью введения вазопрессоров

Сокращенные наименования в вышеуказанном контексте:

BUN, азот мочевины крови; PaO₂/FiO₂, парциальное давление в артериальной крови/фракция кислорода во вдыхаемом воздухе; WBC, лейкоцит.

^a Другие критерии, которые необходимо принимать во внимание, включают гипогликемию (у пациентов без диабета), острый алкоголизм/синдром алкогольной абстиненции, гипонатриемию, необъяснимый метаболический ацидоз или увеличенный уровень лактата, цирроз и асплению.

^b Частоту дыхания выше 30 вдохов/мин или отношение PaO₂/FiO₂ ниже 250 можно заменять необходимостью неинвазивной вентиляции.

^c Только в результате инфекции.

Более конкретно, пациент, имеющий sCAP, в соответствии с настоящим изобретением, удовлетворяет следующим критериям:

1) Необходимость инвазивной искусственной вентиляции или необходимость лечения с использованием вазопрессора, в частности, необходимость эндотрахеальной вентиляции или вентиляции посредством трахеостомии, особенно необходимость эндотрахеальной вентиляции

2) Пациент, подвергаемый лечению пневмонии антибиотиком

3) Пациент должен иметь признаки и симптомы пневмонии. В частности, по меньшей мере один из следующих признаков: вновь появившийся или увеличенный кашель; образование гнойной мокроты или изменение характеристик мокроты; диспноэ или тахипноэ (частота дыхания >20 вдохов/минуту); плевритная боль в грудной клетке; при аускультации при исследовании легких обнаружение хрипов и/или треска, и/или свидетельства уплотнения легких (например, укорочения перкуторного звука, звуков бронхиального дыхания или эгофонии).

4) Предпочтительно также радиологическое (или с использованием другого способа визуализации) доказательство пневмонии

5) Пневмония получена вне больницы. У поступивших в больницу пациентов, пневмония диагностирована через максимум 72 часа, в частности, через максимум 48 часов после поступления.

sCAP по настоящему изобретению также включает пациентов из лечебно-реабилитационных центров или сходных учреждений.

По грубым оценкам, приблизительно 80% из всех пациентов с sCAP, подвергаемых инвазивной искусственной вентиляции, необходима также терапия с использованием вазопрессоров. По грубым оценкам, приблизительно 60% из всех пациентов с sCAP подвергают лечению вазопрессорами в отсутствие инвазивной искусственной вентиляции.

Препарат иммуноглобулинов для использования в качестве вспомогательной терапии для лечения sCAP, как определено в настоящем описании, происходит из плазмы. Термин «происходящий из плазмы» известен специалисту в данной области. В частности, по настоящему изобретению, термин «происходящий из плазмы» означает, что препарат происходит из плазмы крови от множества различных здоровых доноров-людей. Такие происходящие из плазмы продукты в общем известны в данной области. Предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно, по меньшей мере 95% белков в препарате происходит из плазмы крови человека. Необязательно, происходящий из плазмы препарат является в основном свободным от рекомбинантных белков. Однако препарат может также присутствовать в форме композиции, содержащей дополнительные наполнители, как описано в другом месте настоящего документа. Предусматривают также использование препарата в форме композиции, содержащей секреторный компонент, такой как внеклеточная часть полимерного рецептора иммуноглобулина pIgR (WO2013/132052 (принадлежащая CSL Behring), US7794721 (Simon)). Такой компонент можно получать рекомбинантным способом.

Как правило, происходящий из плазмы препарат происходит из пулированной плазмы крови. Термин «пулированная плазма крови» в рамках изобретения включает пулирование плазмы от различных субъектов, но не означает, что пул фактически получен в форме одного пула. Может обеспечивать преимущества получение пула из субпулов. Пулированную плазму крови, таким образом, можно смешивать из субпулов или на более поздних стадиях получения препарата иммуноглобулинов человека. Действительно, также препарат иммуноглобулинов человека или конечную композицию можно смешивать из различных препаратов или композиций иммуноглобулинов человека. Предпочтительно, пул плазмы содержит плазму от по меньшей мере 500, по меньшей мере 1000, 2000, 2500, 3000, 4000 или по меньшей мере 5000 доноров. Количество доноров может, таким образом, меняться между 500 и более 5000, предпочтительно, между 2500 и 5000 доноров, более предпочтительно, составляет более чем 5000 доноров.

Препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, содержит по существу чистый препарат белка плазмы человека, где по меньшей мере 93%, предпочтительно, по меньшей мере 95% содержания белка составляет иммуноглобулин. Препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, таким образом, содержит природные иммуноглобулины, полученные посредством пулирования и очистки плазмы крови от различных доноров. Количество доноров и различия в спектре антител доноров приводит к пулу антител, обладающих большим разнообразием против различных вызывающих пневмонию агентов, таких как бактерии, вирусы и грибы.

Обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов по настоящему изобретению содержит IgM, IgA и IgG. Общее содержание иммуноглобулинов в обогащенном IgM препарате составляет предпочтительно по меньшей мере 85%, более конкретно, по меньшей мере 90%, наиболее конкретно, по меньшей мере 95% от общего содержания белка.

Кроме того, препарат иммуноглобулинов, используемый в контексте настоящего изобретения, не является химически модифицированным. В контексте настоящего изобретения «не являющийся химически модифицированным» или «химически немодифицированный» должен означать, что препарат иммуноглобулинов не был намеренно модифицирован, в частности, препарат не был обработан посредством добавления средств, ковалентно модифицирующих иммуноглобулины. Такие средства известны и включают алкилирующие средства (такие как бета-пропиолактон) или протеазы, такие как пепcин. Специалисту в данной области понятно, что в любом способе очистки или получения могут происходить некоторые непреднамеренные модификации, такие как полимеризация, агрегация, окисление, дезамидирование или конформационные изменения. Может происходить также некоторая непреднамеренная фрагментация из-за протеаз, присутствующих в плазме. Обработка УФ также может приводить к некоторой модификации молекул иммуноглобулина. Более конкретно, препарат иммуноглобулинов, используемый в контексте изобретения, не был обработан посредством добавления бета-пропиолактона или добавления ферментов, таких как протеазы, более конкретно, препарат иммуноглобулинов не обработан с использованием бета-пропиолактона. Такую обработку, например, обработку с использованием бета-пропиолактона, можно использовать для инактивации вируса, см. также EP001319 (Biotest). Бета-пропиолактон приводит к алкилированию белков и таким образом, может изменять их конформацию и свойства. Термин «не был обработан с использованием бета-пропиолактона» или «не обработан с использованием бета-пропиолактона» означает в частности, что бета-пропиолактон не добавляли в ходе процесса изготовления обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, в частности, что во время всего времени процесса менее 0,01 мл бета-пропиолактона/40 г общего иммуноглобулина, более конкретно, менее 0,001 мл бета-пропиолактона, присутствует в препарате иммуноглобулинов в любое время в ходе процесса изготовления. Химическая модификация может приводить к частичной потере или изменению активности. Таким образом, считают, что препарат иммуноглобулинов по настоящему изобретению отличается от других содержащих IgM и IgA препаратов иммуноглобулина, таких как пентаглобин (который является обработанным с использованием приблизительно 12,5 мл бета-пропиолактона/40 г/л общего иммуноглобулина). Например, для химически немодифицированного препарата IgM показана более высокая активность опсонизации по сравнению с препаратом, обработанным бета-пропиолактоном. Подобным образом, обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов по настоящему изобретению, предпочтительно, не был пастеризован или обработан нагреванием, поскольку это может приводить к нежелательным формированию агрегатов или денатурации, приводящим к потере активности. Также обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов по настоящему изобретению, предпочтительно, не был ферментативно модифицирован, например, посредством пепcина, поскольку это может приводить к потере активности.

Альтернативные обработки для инактивации вирусов доступны специалисту в данной области и могут быть использованы для препарата иммуноглобулинов, используемого в контексте настоящего изобретения, например, обработка октановой кислотой (предпочтительно с использованием вибрирующей мешалки), облучение УФ и/или нанофильтрация (см. например, Международную патентную заявку WO2011/131786 (Biotest), полное содержание которой приведено в настоящем описании в качестве ссылки).

IgM в обогащенном IgM препарате иммуноглобулинов опосредует множество видов биологической активности. IgM является особенно активным в опсонизации и активации комплемента. IgM также является способным к нейтрализации эндо- и экзотоксинов. Опсонизация представляет собой процесс, посредством которого патоген покрывают антителом и таким образом, маркируют для уничтожения иммунной системой. Будучи секретированным в форме пентамера, IgM обладает высокой авидностью, и является особенно эффективным при активации комплемента. IgM вносит вклад в опсонизацию посредством активации комплемента и вынуждения фактора комплемента C3b связываться с антигеном. IgM является первым классом иммуноглобулинов, продуцируемым после активации B-клетки. В отличие от IgG, молекула IgM содержит J-цепь, и ее считают секретируемой.

IgA в обогащенном IgM препарате иммуноглобулинов опосредует множество видов биологической активности. IgA взаимодействует, в частности, с рецепторами Fc, привлекаемыми на иммуноэффекторных клетках, инициируя воспалительные реакции, зависимую от антител опосредованную клетками цитотоксичность (ADCC), дегрануляцию эозинофилов и базофилов, фагоцитоз посредством моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, и запуск активности респираторного взрыва посредством полиморфноядерных лейкоцитов. IgA может также утилизировать активированные факторы комплемента.

IgG в обогащенном IgM препарате иммуноглобулинов также опосредует опсонизацию и кроме того, также связывает и нейтрализует токсины, играет роль в зависимой от антител опосредованной клетками цитотоксичности (ADCC). IgG связывает различные факторы комплемента. IgG имеет также иммуномодулирующие свойства, вносящие вклад в профиль активности обогащенного IgM препарата по изобретению. Кроме того, определенное количество IgG в препарате иммуноглобулинов может улучшать стабильность препарата в жидкой форме. В отличие от IgG, молекула IgA содержит J-цепь, и ее считают секретируемой.

Обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов должен содержать определенное количество IgM. Термин «обогащенный IgM» означает, что содержание IgM может лежать в диапазоне от 5 до 70% IgM, предпочтительно, от 10 до 40%, более предпочтительно, от 17 до 35%, от общего содержания иммуноглобулинов по массе (масс./масс.), и предпочтительно, составлять концентрацию по меньшей мере 5 г/л IgM в препарате. Низкое содержание IgM может не являться желательным с учетом необходимой биологической активности. С другой стороны, определенное количество IgG может являться желательным, поскольку он улучшает стабильность препарата в жидкой форме. Препараты, содержащие более чем, например, 40% IgM от общего содержания иммуноглобулинов, можно получать, например, в лиофилизированной форме. Предпочтительно, обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов имеет следующий состав (такой состав является особенно предпочтительным, если препарат представляет собой жидкий препарат):

- от 10 до 40%, предпочтительно, 17-35%, более предпочтительно, 18%-28%, более предпочтительно, 20-26%, более предпочтительно, 22-24% иммуноглобулина M от общего содержания иммуноглобулинов по массе (масс./масс.),

- от 10 до 35%, предпочтительно, 15%-27%, более предпочтительно, 20-25%, более предпочтительно, 22-24% иммуноглобулина A от общего содержания иммуноглобулинов по массе (масс./масс.), и

- от 40% до 75%, предпочтительно, от 48%-66%, более предпочтительно, 53-55% иммуноглобулина G от общего содержания иммуноглобулинов по массе (масс./масс.).

Предпочтительно, концентрация IgM в препарате составляет по меньшей мере 5 г/л, более предпочтительно, по меньшей мере 7 г/л, более предпочтительно, по меньшей мере 8 г/л, более предпочтительно, по меньшей мере 10 г/л.

В предшествующей области техники, известны препараты иммуноглобулинов с даже более высоким содержанием IgM (см. например, EP0352500), но определенное содержание IgG является преимущественным, поскольку может улучшать стабильность в жидкой форме и может также проявлять полезные биологические функции.

Значения процентов можно определять посредством нефелометрии или посредством иммунопреципитации в соответствии с Ph. Eur. 70, 2011; 2.2.1 и 2.7.1).

Иллюстративные обогащенные IgM препараты иммуноглобулинов являются следующими (все значения представляют собой % масс./масс. конкретного иммуноглобулина из общего иммуноглобулина по массе, все значения следует выбирать так, что значения IgM, IgA и IgG в сумме составляют 100%):

IgM IgA IgG 10-40 10-35 25-80 17-35 15-30 30-73 18-28 15-27 48-66

Препарат иммуноглобулинов должен является пригодным для введения человеку, в частности, он должен удовлетворять применимым критериям Европейской фармакопеи

- Низкий уровень активатора прекалликреина (≤ 35 МЕ/мл), например, как тестировано в соответствии с Европейской фармакопеей 8.8, от июля 2016 г., опубликованной в январе 2016 г. (заголовок 2.6.15);

- Низкая активность против комплемента (≤ 1 CH₅₀/мг белка) например, как тестировано в соответствии с Европейской фармакопеей 8.8, от июля 2016 г., опубликованной в январе 2016 г. (заголовок 2.6.17).

- Отсутствие вирусной активности

Предпочтительно, содержание полимера является равным или меньшим чем 7%, более предпочтительно, равным или меньшим чем 5%. Например, показано распределение размера молекул с равным или меньшим чем 7%, предпочтительно, равным или меньшим чем 5% > 1200 кДа (Ph. Eur. 0918).

По настоящему изобретению идентифицированы конкретные уровни двух маркеров воспаления, CRP и PCT, для стратификации пациентов, получающих наибольшее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании. Как CRP, так и PCT, являются маркерами воспаления, и оба используют в диагностике и мониторировании воспаления, бактериальной инфекции, повреждения тканей или сепсиса. Несмотря на их сходство в качестве маркеров воспаления, существуют также некоторые различия. CRP является более распространенным и первым общепринятым маркером в клинической практике, включенным во множество стандартных протоколов тестирования крови. В отличие от этого, PCT считают дифференцирующим бактериальные инфекции от системного воспалительного ответа по другим причинам с более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с CRP (см. например, Becze, Z., Molnar, Z., Fazakas, J., International Journal of Antimicrobial Agents 46 (2015) S13-S18).

Термин «CRP» в контексте настоящего изобретения относится к C-реактивному белку, белку плазмы, принадлежащему к семейству белков пентраксинов, продуцируемых печенью и адипоцитами. Клинически, CRP известен в качестве так называемого маркера «острого ответа», уровень которого быстро увеличивается в ответ на повреждение ткани или воспаление. CRP можно, например, измерять с использованием ELISA, иммунотурбидиметрии, нефелометрии, быстрой иммунодиффузии и видимой агглютинации. Уровень CRP по настоящему изобретению следует измерять с использованием подтвержденных клинических лабораторных способов. Такие подтвержденные способы клинического измерения CRP являются доступными специалисту в данной области и общепринятыми в клинической практике. Уровень CRP по изобретению можно измерять в крови, сыворотке крови или плазме крови, предпочтительно, в сыворотке крови. Нормальная концентрация CRP в сыворотке крови человека составляет между 5 и 10 мг/л, увеличиваясь с возрастом. Более высокие уровни обнаружены у женщин на позднем сроке беременности, при мягком воспалении и у субъектов с вирусными инфекциями (10-40 мг/л), острой инфекцией или бактериальной инфекцией (40-200 мг/л). Интересно, что авторы настоящего изобретения обнаружили, что порог отсечения в пределах более высокого диапазона уровней CRP, которые ранее не рассматривали как имеющие особенную диагностическую важность, позволял с высокой степенью уверенности прогнозировать преимущество от лечения с использованием препарата иммуноглобулинов по изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке от по меньшей мере 50 мг/мл до по меньшей мере 100 мг/л. В частности, указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке от по меньшей мере 70 мг/мл до по меньшей мере 100 мг/л. Более конкретно, указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке от по меньшей мере 70 мг/мл до по меньшей мере 80 мг/л.

Настоящее изобретение относится также к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке по меньшей мере 50 мг/л или по меньшей мере 70 мг/л, или по меньшей мере 75 мг/л, или по меньшей мере 80 мг/л, или по меньшей мере 100 мг/л.

Термин «PCT» в контексте настоящего изобретения относится к прокальцитонину, предшественнику гормона кальцитонина, PCT могут продуцировать несколько типов клеток и множество органов в ответ на провоспалительные стимулы, в частности, посредством бактериальных продуктов. Обычно уровень PCT в кровотоке здоровых индивидуумов составляет ниже 0,05 нг/мл. При нарушениях равновесия, которые вызывает тяжелая инфекция с ассоциированным системным ответом, уровни прокальцитонина в крови могут увеличиваться до 100 нг/мл или более. В сыворотке крови, прокальцитонин имеет время полужизни от 25 до 30 часов (30-45 часов у пациентов с тяжелой дисфункцией почек). Измерение PCT используют в качестве маркера тяжелого сепсиса и, как правило, оно хорошо разделяется по уровню в зависимости от стадии сепсиса. Интересно, что авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровень PCT в плазме выше определенных порогов отсечения позволял с высокой степенью уверенности прогнозировать преимущество от лечения с использованием препарата иммуноглобулинов по изобретению. PCT, как правило, является стабильным в образцах плазмы и крови. Уровень PCT по изобретению можно измерять, например, в крови, сыворотке крови или плазме крови (предпочтительно, в гепаринизированной плазме или плазме с K⁺-ЭДТА), предпочтительно, в сыворотке крови. Уровень PCT по настоящему изобретению можно, например, измерять с использованием ELISA, иммунотурбидиметрии, нефелометрии, быстрой иммунодиффузии и видимой агглютинации. Уровень PCT по настоящему изобретению следует измерять с использованием подтвержденных клинических лабораторных способов. Такие подтвержденные способы клинического измерения PCT являются доступными специалисту в данной области и общепринятыми в клинической практике.

В свете этих обнаружений, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 15 нг/мл. В частности, указанный пациент имеет уровень PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 5,0 нг/мл Предпочтительно, указанный пациент имеет уровень PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 2,0 нг/мл.

Настоящее изобретение относится также к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень PCT в сыворотке по меньшей мере 1,0 нг/мл или по меньшей мере 1,5 нг/мл, или по меньшей мере 2,0 нг/мл, или по меньшей мере 5 нг/мл. Предпочтительно, указанный пациент имеет уровень PCT в сыворотке по меньшей мере 1,5 нг/мл или по меньшей мере 2,0 нг/мл.

В контексте настоящего изобретения, обнаружено также, что определенный порог отсечения для уровня IgM в крови у пациента с sCAP позволял с высокой степенью уверенности прогнозировать преимущество от лечения с использованием препарата иммуноглобулинов по изобретению. Подтвержденные способы измерения IgM доступны специалисту в данной области.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,4 г/л до равного или меньшего чем 1,5 г/л. Предпочтительно, указанный пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 г/л до равного или меньшего чем 1,5 г/л. Более предпочтительно, указанный пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 г/л до равного или меньшего чем 1,0 г/л. Более предпочтительно, указанный пациент имеет уровень IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,7 г/л до равного или меньшего чем 1,0 г/л.

Настоящее изобретение относится также к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень IgM в сыворотке, равный или меньший чем 1,0 г/л, равный или меньший чем 0,8 г/л, или равный или меньший чем 0,7 г/л, равный или меньший чем 0,6 г/л, или равный или меньший чем 0,5 г/л.

В контексте настоящего изобретения, обнаружено также, что определенный порог отсечения для уровня IgG в крови у пациента с sCAP позволял с высокой степенью уверенности прогнозировать преимущество от лечения с использованием препарата иммуноглобулинов по изобретению. Подтвержденные способы измерения IgG доступны специалисту в данной области.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где пациент имеет уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 до равного или меньшего чем 10 г/л. Предпочтительно, пациент имеет уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 6 до равного или меньшего чем 10 г/л. Более предпочтительно, пациент имеет уровень IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 6 до равного или меньшего чем 8 г/л.

Настоящее изобретение относится также к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень IgG в сыворотке, равный или меньший чем 9 г/л, или равный или меньший чем 8 г/л, или равный или меньший чем 7 г/л, или равный или меньший чем 7 г/л, или равный или меньший чем 6 г/л.

В контексте настоящего изобретения, обнаружено также, что определенный порог отсечения для уровня IgA в крови у пациента с sCAP позволял прогнозировать преимущество от лечения с использованием препарата иммуноглобулинов по изобретению, см. фигуру 10. Подтвержденные способы измерения IgA доступны специалисту в данной области.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где пациент имеет уровень IgA в сыворотке от равного или меньшего чем 2 г/л до равного или меньшего чем 4 г/л. Предпочтительно, указанный пациент имеет уровень IgA в сыворотке от равного или меньшего чем 2 г/л до равного или меньшего чем 3,5 г/л. Более предпочтительно, указанный пациент имеет уровень IgA в сыворотке от равного или меньшего чем 2,5 г/л до равного или меньшего чем 3,5 г/л.

Настоящее изобретение относится также к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, или равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

Любой такой уровень PCT, CRP, IgM, IgG или IgA, как используют в контексте настоящего изобретения, должен присутствовать или быть измерен на время диагностики sCAP, на время поступления в отделение интенсивной терапии или на время начала этиологической и/или поддерживающей терапии sCAP. Указанный уровень PCT, CRP, IgM, IgG или IgA может также присутствовать после диагностики sCAP у пациента, страдающего sCAP или подвергаемого лечению против sCAP. В частности, такой уровень должен присутствовать или быть измерен по меньшей мере один раз в пределах от 72 часов до начала до 72 часов после начала терапии вазопрессором или инвазивной искусственной вентиляции. Более конкретно, такой уровень должен присутствовать или быть измерен по меньшей мере один раз в пределах от 48 часов до начала до 48 часов после начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. Более конкретно, такой уровень должен присутствовать или быть измерен по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. Более конкретно, такой уровень должен присутствовать или быть измерен по меньшей мере один раз в пределах от 12 часов до начала до 12 часов после начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. В контексте настоящего изобретения, начало терапии вазопрессором означает, в частности, начало системной терапии вазопрессором, более конкретно, начало связанной с sCAP терапии вазопрессором.

Пригодные анализы для определения уровней иммуноглобулинов в сыворотке или плазме, предпочтительно, в сыворотке, известны специалисту в данной области. Возможные способы включают нефелометрию или турбидиметрию. Предпочтительно, упомянутые уровни IgM, IgG и IgA относятся к уровням, измеренным в сыворотке крови с использованием турбидиметрии с использованием Siemens Advia 2400 или Roche Hitachi Modular DPE, предпочтительно, с использованием Siemens Advia 2400.

В контексте настоящего изобретения обнаружено также, что пациенты-мужчины получают большее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов. Обнаружено также, что пациенты не старше 65 лет получают большее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент является мужчиной, и/или где указанный пациент не старше 65 лет.

В свете обнаружений, сделанных в контексте настоящего изобретения, изобретение позволяет также идентифицировать или отбирать пациентов, которые могут получать наибольшее или большее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов по изобретению. В частности, обнаружено, что пациенты с определенными уровнями CRP, PCT, IgM, IgG и IgA получают большее преимущество от лечения, чем пациенты, имеющие другие уровни указанных маркеров. Для таких пациентов, как правило, можно использовать и/или рекомендовать лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов по изобретению. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу идентификации или отбора пациента с sCAP, который может получать преимущество от вспомогательного лечения происходящим из плазмы человека обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, включающему стадии определения уровня CRP в сыворотке и/или уровня PCT в сыворотке, и/или уровня IgM в сыворотке, и/или уровня IgG в сыворотке, и/или уровня IgA в сыворотке, или любой их комбинации в образце крови пациента, где любое одно или несколько из: (1) уровня CRP в сыворотке от по меньшей мере 50 мг/л до по меньшей мере 100 мг/л; (2) уровня PCT в сыворотке от по меньшей мере 1,0 нг/мл до по меньшей мере 5,0 нг/мл; (3) уровня IgM в сыворотке от равного или меньшего чем 0,5 г/л до по меньшей мере 1,5 г/л; (4) уровня IgG в сыворотке от равного или меньшего чем 5 г/л до по меньшей мере 10 г/л; (5) уровня IgA в сыворотке от равного или меньшего чем 2 г/л до равного или меньшего чем 3,5 г/л, является показателем того, что пациент может или будет получать преимущество от такого лечения. Более предпочтительно, указанный пациент имеет уровень IgA в сыворотке от равного или меньшего чем 2,5 г/л до равного или меньшего чем 3,5 г/л. Все другие соображения в этом описании можно применять с учетом соответствующих изменений к этому способу выше.

Лечение с использованием обогащенного IgM препарата можно не рекомендовать для пациентов с избирательной, абсолютной недостаточностью IgA с известными антителами против IgA.

Для пациента с sCAP при одном или нескольких из следующих условий лечение с использованием обогащенного IgM препарата может не быть рекомендовано или может требовать особой предосторожности, например, уменьшения дозы или особенно низкой скорости инфузии:

- Пациенты, подвергаемые диализу, пациенты с хронической тяжелой почечной недостаточностью (CRCL <30 мл/мин)

- Пациенты с циррозом печени с Child C

- Декомпенсированная сердечная недостаточность

- Беременные или кормящие женщины

- Известная существенная непереносимость иммуноглобулинов, вакцин или других веществ человеческого происхождения

- Пациенты с количеством нейтрофилов <1000/мм³ или с количеством тромбоцитов <50000/мм³

Некоторые заболевания легких могут создавать помехи для этиологической или поддерживающей терапии sCAP, такие как кистозный фиброз, хронический инфекционный бронхоэктаз, туберкулез, злокачественные новообразования грудной клетки/головы и шеи/гематологические злокачественные новообразования.

Введение обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов может являться менее подходящим для пациентов, страдающих заболеванием на конечных стадиях. Такими пациентами являются, например, пациенты, страдающие тяжелыми заболеваниями, отрицательно влияющими на ожидаемую продолжительность жизни (например, пациенты, для которых не ожидают выживаемость 28 суток, принимая во внимание их предсуществующее не поддающееся коррекции медицинское состояние). Такие пациенты могут иметь ожидаемую продолжительность жизни, уже слишком низкую для получения преимущества от лечения с использованием композиции обогащенного IgM иммуноглобулина, как определено в настоящем описании. Термин «заболевание на конечной стадии» известно специалисту в данной области. В контексте настоящего изобретения, термин «заболевание на конечной стадии», в частности, относится к последней фазе в ходе прогрессирующего заболевания. Более конкретно, пациента, имеющего ожидаемую продолжительность жизни менее 28 суток, можно рассматривать как имеющего заболевание на конечной стадии.

Термины «лечить» или «лечение» включают терапевтическое лечение уже развившегося заболевания или состояния, так же как профилактические или предотвращающие меры, чтобы избежать рецидива заболевания пневмонии и/или чтобы избежать вторичных инфекций. Преимущественные или желательные клинические результаты благодаря указанному лечению могут включать, без ограничения: излечение заболевания, облегчение одного или нескольких симптомов заболевания, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е., отсутствие ухудшения) состояния заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, предотвращение рецидива заболевания, облегчение или смягчение состояния заболевания и т.п. «Лечение» может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без получения лечения. Конкретно, термин лечение в рамках изобретения имеет целью уменьшение 28-суточной смертности пациента и увеличение количества суток без искусственной вентиляции (VFD) у пациента, страдающего пневмонией или sCAP. Типичное лечение CAP или sCAP в рамках изобретения включает этиологическую терапию с целью удаления причины инфекции и поддерживающую терапию с целью обеспечения поддержания жизнедеятельности и/или функционирования органов, при необходимости. Этиологическая терапия, как правило, включает антибактериальную или противовирусную терапию для уменьшения уровня или супрессии инфекционного агента(агентов) и сопутствующего токсина(токсинов): Однако, из-за лечения антибиотиками иногда могут высвобождаться дополнительные токсины. Руководство по лечению можно получить, например, из Mandell et al., 2007 (IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults CID 44 (Suppl 2) S27). Терапия антибиотиком может включать, например, цефтриаксон, ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, пиперациллин/тазобактам, ванкомицин, меропенем, антибиотики, необязательно, можно комбинировать с макролидами, респираторными хинолонами, доксициклином и т.д. (Mandell et al., 2003 Dec 1;37(11):1405-33; Niederman et al., 2001 Am J Respir Crit Care Med. Jun;163(7):1730-54).

VFD определяют как количество суток между успешной экстубацией (отключением) от искусственной вентиляции и сутками 28 после регистрации пациента в исследовании. VFD составляет «0», если пациент умирает до конца отслеживания (28 суток), даже после успешного отключения. Таким образом, VFD объединяет смертность и длительность вентиляции у выживших (Schoenfeld et al. 2002 Crit Care Med 30(8):1772-1777 (2002)).

Поддерживающая терапия может, как правило, включать средства для облегчения дыхания и/или введение кислорода, в частности, посредством искусственной вентиляции, такой как инвазивная искусственная вентиляция и/или лечение вазопрессорами. Другие средства интенсивной терапии могут обеспечивать поддержание функций жизненно важных органов, как считают подходящим, например, поддержание функции почек. Препарат иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе, предназначен для использования в качестве вспомогательного лечения, т.е. в комбинации с любой этиологической и/или поддерживающей терапией.

Термины «терапия sCAP» или «лечение sCAP», таким образом, включает виды этиологической и/или поддерживающей терапии, используемые в клинических условиях или в медицинских учреждениях и проиллюстрированные в настоящем описании. Обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов, как используют в контексте настоящего изобретения, можно вводить в терапевтически эффективном количестве или в профилактически эффективном количестве. Термин «профилактически эффективное количество» относится к количеству фармацевтической композиции, которое подавляет или задерживает у субъекта начало пневмонии или sCAP. Термин «терапевтически эффективное количество» в рамках изобретения, относится к количеству фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, как считает лечащий врач или медицинский работник, что может включать, среди прочего, облегчение симптомов заболевания или облегчение заболевания или состояния, подвергаемого лечению. В данной области известны способы определения терапевтически и профилактически эффективных доз фармацевтических композиций, определенных в настоящем описании.

Настоящее изобретение относится к обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов для использования в качестве вспомогательного лечения к перечисленным выше видам этиологической и поддерживающей терапии sCAP, в частности, в дополнение к лечению антибиотиком и/или лечению вазопрессорами, и/или лечению с использованием инвазивной искусственной вентиляции.

Термин «вспомогательное лечение» sCAP понятен специалисту в данной области. В частности, термин «вспомогательное лечение» включает лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов по изобретению, параллельно, последовательно, перед или с перекрыванием с указанной этиологической и/или поддерживающей терапией, такой как лечение с использованием одного или нескольких антибактериальных, противогрибковых или противовирусных средств, и/или поддержания дыхания и функции органов. Более предпочтительно, вспомогательное лечение означает, что лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов начинают в ранний период после, предпочтительно, вскоре после диагностики sCAP, например, в пределах 24 часов до или после диагностики sCAP, предпочтительно, в пределах 1-24 часов после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции, или как более подробно объяснено и дополнительно разобрано в другом месте в этом описании. Вспомогательное лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов можно также начинать в пределах вплоть до приблизительно 24, 48 или 72 часов после диагностики sCAP у пациента, страдающего sCAP, если у указанного пациента затем выявляют уровень CRP в сыворотке и/или уровень PCT в сыворотке, и/или уровень IgM в сыворотке, и/или уровень IgG в сыворотке, и/или уровень IgA в сыворотке, как указано в другом месте этого описания. В свете этих соображений, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, подвергаемого лечению с использованием антибиотического средства и/или вазопрессора, и/или инвазивной искусственной вентиляции, где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке и/или уровень PCT в сыворотке, и/или уровень IgM в сыворотке, и/или уровень IgG в сыворотке, и/или уровень IgA в сыворотке, как указано в другом месте настоящего описания.

Термин «инвазивная искусственная вентиляция» или «искусственная инвазивная вентиляция» хорошо известен специалисту в данной области. Искусственная вентиляция представляет собой способ механической помощи или замены для спонтанного дыхания пациента, например, с использованием механического вентилятора (также известного как респиратор). Механический вентилятор (или просто вентилятор в контексте настоящего изобретения) представляет собой устройство, разработанное для механического движения воздуха или другой пригодной смеси газов в легкие и/или из легких, для помощи или замены для механизма дыхания пациента, который физически неспособен дышать, или дышит недостаточно. Существует два основных способа: вентиляция с положительным давлением, где воздух (или другую смесь газов) вталкивают в легкие, и вентиляция с отрицательным давлением, где воздух, фактически, втягивают в легкие. Искусственную вентиляцию называют инвазивной, если она включает проникновение любого инструмента через рот (например, эндотрахеальной трубки) или кожу (например, трахеостомической трубки). В частности, в контексте настоящего изобретения, «инвазивная искусственная вентиляция» относится к эндотрахеальной вентиляции и вентиляции посредством трахеостомии, более конкретно, к эндотрахеальной вентиляции.

Ожидают, что пациенты получают больше преимущества от обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, если его вводят рано во время диагностики sCAP или даже до диагностики sCAP. Таким образом, настоящее изобретение также относится к происходящему из плазмы человека обогащенному IgM препарату иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с использованием бета-пропиолактона, для использования в профилактике и/или лечения тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP), в частности у пациента, у которого ожидают развитие sCAP, где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке и/или уровень PCT в сыворотке, и/или уровень IgM в сыворотке, и/или уровень IgG в сыворотке, и/или уровень IgA в сыворотке, как описано в другом месте этого описания. Предпочтительно, такая профилактика или лечение являются вспомогательными по отношению к терапии антибиотиком. В частности, указанный пациент уже страдает внебольничной пневмонией (CAP). В контексте настоящего изобретения, «пациент, у которого ожидают развитие sCAP», означает, что ожидают, что указанный пациент будет удовлетворять критериям sCAP, как определено в другом месте настоящего описания, в пределах 72 часов, более предпочтительно, в пределах 48 часов, более предпочтительно, в пределах 24 часов, более предпочтительно, в пределах 12 часов, в частности, если пациент не отвечает или плохо отвечает на терапию антибиотиком. Лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов по изобретению можно затем начинать до диагностики sCAP.

Обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, можно вводить, как считает подходящим специалист в данной области. Однако, авторы настоящего изобретения считают, что раннее лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов после диагностики sCAP или начала терапии sCAP может увеличивать преимущество для пациента, например, посредством ранней опсонизации патогена или ранней нейтрализации токсинов.

Таким образом, например, препарат можно вводить в 3-10 ежесуточных дозах или инфузиях в течение 21 суток или трех недель после диагностики sCAP, или поступления в отделение интенсивной терапии, или начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. Предпочтительно, по меньшей мере три ежесуточные дозы, более предпочтительно, по меньшей мере, четыре или пять ежесуточных доз, вводят немедленно после диагностики sCAP, поступления в отделение интенсивной терапии, или начала терапии вазопрессором или начала инвазивной искусственной вентиляции. Предпочтительно, первую ежесуточную дозу вводят в пределах 24 часов, более предпочтительно, между 1 и 12 часами после начала этиологической или поддерживающей терапии sCAP. Более конкретно, первую ежесуточную дозу вводят в пределах 24 часов, более предпочтительно, между 1 и 12 часами после поступления в отделение интенсивной терапии. Даже более конкретно, первую ежесуточную дозу вводят в пределах 24 часов, более предпочтительно, между 1 и 12 часами после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции. В контексте настоящего изобретения, начало терапии вазопрессором означает в частности начало системной терапии вазопрессором, более конкретно, начало связанной с sCAP- терапии вазопрессором. В контексте настоящего изобретения, поступление в отделение интенсивной терапии означает, в частности, связанное с sCAP поступление в отделение интенсивной терапии. Введение «в пределах 24 часов», или «между 1 и 12 часами», в частности, означает, что введение предпочтительно начинают в пределах этой временной рамки. Специалисту в данной области понятно, что время, например, для инфузии всей начальной или первой ежесуточной дозы может простираться за пределами этих временных рамок.

В контексте начала лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, «после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции» означает, что либо начало терапии вазопрессором, либо начало инвазивной искусственной вентиляции, является достаточным для запуска начала лечения в соответствии с временными окнами, упомянутыми в настоящем документе. Если начинают как терапию вазопрессором, так и инвазивную искусственную вентиляцию, тогда начало лечения запускают по более ранней из двух.

В другом режиме лечения, обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов можно вводить в соответствии со следующим режимом лечения: первая ежесуточная доза, подлежащая введению в пределах 24 часов, предпочтительно между 1 и 12 часами после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции, с последующими 3-10, предпочтительно, 3-6, более предпочтительно, 5, последовательными ежесуточными дозами, и необязательно, одна или несколько поддерживающих доз на 10-18 сутки, более предпочтительно, 12-16 сутки, более предпочтительно, 14 сутки, после первого введения указанного препарата иммуноглобулинов.

В более конкретном предпочтительном примере, режим лечения для использования с использованием препарата иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, в качестве вспомогательной терапии, может включать первую ежесуточную дозу в пределах 1 и 24 часов, более конкретно, в пределах 1 и 12 часов после диагностики sCAP и/или поступления в отделение интенсивной терапии, и/или начала терапии вазопрессором, или начала инвазивной искусственной вентиляции, более конкретно, в пределах 1-12 часов после начала инвазивной искусственной вентиляции, с последующими ежесуточными дозами в течение 4 последовательных суток.

В контексте режимов введения, начало терапии вазопрессором означает, в частности, начало системной терапии вазопрессором, более конкретно, начало связанной с sCAP терапии вазопрессором. В контексте настоящего введения, поступление в отделение интенсивной терапии означает, в частности, связанное с sCAP поступление в отделение интенсивной терапии.

Ежесуточную дозу для лечения иммуноглобулинами рассчитывают на основании массы белка IgM, вводимого пациенту на кг массы тела. Предпочтительно, дозы основаны на массе при поступлении в больницу, до лечения. Доза, например, 42 мг IgM/кг массы тела показывает, что на килограмм массы тела пациента при поступлении в больницу или на начало лечения, 42 мг белка IgM следует вводить указанному пациенту. Принимая во внимание, что препарат иммуноглобулинов в целом содержит также другие белки, в основном белки IgG и IgA, это означает, что количество препарата, подлежащего введению, будет выше, и его предпочтительно рассчитывают по средней концентрации IgM в препарате. Например, если концентрация IgM в препарате общего белка составляет 23%, дозу 42 мг IgM/кг массы тела можно достигать посредством введения приблизительно 182,7 мг общего препарата иммуноглобулинов на кг массы тела. По аналогии, если другой средний процент IgM используют в препарате, количество препарата иммуноглобулинов, подлежащего введению, легко может рассчитать специалист в данной области.

Специалист в данной области способен определить эффективное количество обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов. Предпочтительно, каждое ежесуточное введение иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, дозируют в ежесуточной дозе между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела пациента, предпочтительно, между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, от 40 до 45 мг IgM/кг массы тела или от 60 до 65 мг IgM/кг массы тела, или в дозе, эквивалентной ей. Также более низкие дозы, такие как 20 мг IgM/кг массы тела, можно предусматривать, например, если пациент имеет уровень IgM в сыворотке выше 1,5 г/л или 2 г/л на начало лечения, или если пациент страдает нарушением функции почек, почечной недостаточностью или нарушением функции печени.

Первое ежесуточное введение может включать нагрузочную дозу, которая может быть более высокой, чем последующие ежесуточные дозы, так чтобы получить эффект нагрузки организма пациента иммуноглобулинами. Типичные дозы для такой нагрузочной дозы могут в 1,5-2 раза превышать количество для последующих ежесуточных доз. Например, если нормальная вводимая ежесуточная доза составляет 40-45 мг IgM/кг массы тела, тогда подходящая нагрузочная доза может составлять между приблизительно 60 и приблизительно 80 мг IgM/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления, начальная вводимая ежесуточная доза составляет между 50 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 60 и 65 мг/кг массы тела. Такую нагрузочную дозу можно, например, вводить посредством увеличения длительности инфузии.

В некоторых вариантах осуществления, схема лечения может включать также введение поддерживающей дозы, через определенный период времени после введения ежесуточных доз. Как правило, такую поддерживающую дозу можно вводить на любые одни из суток 10-16 после введения первой дозы или нагрузочной дозы. Такая поддерживающая доза может являться сходной с другими дозами, такими как между 40 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно, между 40 и 65 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, от 40 до 45 мг IgM/кг массы тела или от 60 до 65 мг IgM/кг массы тела, и/или ее можно корректировать по ответу или нуждам пациента, например, на основании уровня IgM, измеренного в образце от пациента в ходе лечения. Поддерживающую дозу можно, таким образом, например, вводить в период времени, когда уровень IgM в плазме крови падает ниже уровня 1,0 г/л, предпочтительно, 0,7 г/л, более предпочтительно, 0,5 г/л.

Анализ(ы), используемые для определения уровней иммуноглобулинов у пациента, подвергаемого лечению, можно выбирать на основании знаний специалиста в данной области. Одним из возможных способов является нефелометрия образца крови пациента в соответствии с Европейской фармакопеей.

В иллюстративных вариантах осуществления, схемы лечения могут являться следующими:

Сутки 1* Сутки 2 Сутки 3 Сутки 4 Сутки 10-18 4 ежесуточные дозы 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 4 ежесуточные дозы плюс поддерживающая доза 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг или 60-65 мг IgM/кг Нагрузочная доза плюс 3 ежесуточные дозы 60-65 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг Нагрузочная доза плюс 3 ежесуточные дозы и поддерживающая доза 60-65 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг 40-45 мг IgM/кг или 60-65 мг IgM/кг

* Сутки 1 обозначает первые сутки лечения sCAP, т.е. первую дозу обогащенного IgM препарата, как правило, вводят между 1 и 24, предпочтительно между 1 и 12 часами после начала лечения sCAP с использованием вазопрессоров или начала инвазивной искусственной вентиляции.

Препарат или фармацевтическую композицию иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, можно вводить, в частности, посредством внутривенной инфузии. Предпочтительно указанную инфузию выполняют с использованием отдельной инфузионной системы, чтобы избегать смешивания с другими лекарственными средствами или медикаментами, которые могут создавать помехи для действия препарата иммуноглобулинов. Скорости инфузии может выбирать специалист в данной области. Предпочтительно, скорость инфузии является более низкой или равной приблизительно 8 мг IgM/мин, предпочтительно, более низкой или равной приблизительно 6 мг IgM/мин. Предпочтительно, начальная скорость инфузии для данного пациента является более низкой или равной приблизительно 2, предпочтительно 1,5, более предпочтительно, равной или меньшей чем 1,2 мг IgM/мин. Это соответствует скорости инфузии более низкой или равной приблизительно 0,7 мл/мин, предпочтительно, равной или меньшей чем приблизительно 0,5 мл/мин, и начальной скорости инфузии, меньшей чем приблизительно 0,1 мл/мин в случае препарата иммуноглобулинов, содержащего 5% (масс./об.) общего иммуноглобулина и приблизительно 23% (масс./масс.) IgM из общего иммуноглобулина. Низкая начальная скорость инфузии обеспечивает время для проверки того, имеет ли пациент нежелательную реакцию на препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании. Более предпочтительно, начальную скорость инфузии приблизительно 0,1 мл/мин (11,5 мг IgM/мин.) можно увеличивать приблизительно каждые 10 мин до намеченной скорости инфузии приблизительно 0,5 мл/мин (57,5 мг IgM/мин). Указанную инфузию можно, как правило, проводить посредством «непрерывной инфузии», что означает, что инфузию поддерживают приблизительно с назначенной скоростью без значительного прерывания на протяжении большей части назначенной продолжительности. Специалисту в данной области понятно, что инфузию можно, например, прерывать на короткие периоды времени для смены контейнеров, содержащих препарат или композицию. Можно использовать также периодическую внутривенную инфузию, при условии, что общая ежесуточная доза остается такой же, как для непрерывной инфузии. Общую ежесуточную дозу можно также растягивать на 24 часа, получая непрерывную инфузию ежесуточных доз. Термин «без значительного прерывания» допускает, например, прерывания инфузии для смены пустого контейнера, содержащего препарат иммуноглобулинов, или для обеспечения периодической инфузии другого лекарственного средства. Для обоих типов инфузии, следует соблюдать рекомендованную ежесуточную дозу, как описано в настоящем документе.

Вводимую дозу препарата иммуноглобулинов или фармацевтической композиции, содержащей последние, можно также дополнительно корректировать в соответствии с уровнями иммуноглобулинов у пациента после введения. Предпочтительно, указанные уровни измеряют в подходящее время после введения, например, перед следующим намеченным введением.

Авторы настоящего изобретения установили также, что увеличение уровней IgM в крови нарастает в течение нескольких суток после последовательных ежесуточных введений препарата иммуноглобулинов по изобретению. Кроме того, обнаружено, что пациенты с низкими исходными уровнями IgM получают особенно хорошее преимущество от лечения. С другой стороны, пациенты с особенно низкими исходными уровнями IgM могут получать недостаточную дозу. На основании этих обнаружений, авторы настоящего изобретения разработали адаптированную схему введения, включающую нагрузочную дозу. Таким образом, предпочтительно, первую дозу препарата иммуноглобулинов по изобретению вводят в дозе, более высокой, чем нормальная ежесуточная доза, так чтобы получить эффект нагрузки организма субъекта иммуноглобулинами. Типичные дозы для такой нагрузочной дозы могут приблизительно в 1,5 или 2 раза превышать последующую ежесуточную дозу(дозы). Обнаружено, что такая нагрузочная доза может увеличивать уровень IgM у пациента вскоре после начала лечения, но сильно не влияет на максимальный уровень IgM у пациента после введения последующих доз. Предпочтительно, такую нагрузочную дозу можно вводить посредством продления времени инфузии.

Такую нагрузочную дозу можно также делать зависимой от исходного уровня IgM у пациента, поскольку показано, что пациенты, имеющие более низкий уровень IgM на начало лечения, имеют тенденцию получать большее преимущество от введения IgM, чем другие пациенты. Нагрузочная доза может более быстро возвращать уровни IgM у пациентов к нормальным уровням. И снова, можно использовать нефелометрию для измерения уровня IgM у указанного пациента.

В контексте настоящего изобретения, авторы настоящего изобретения установили также (сравни с фигурой 5), что уровни IgM уменьшаются уже значительно в 5-суточный период после окончания лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании. Кроме того, пациенты могут приходить в состояние иммунной недостаточности в ходе более позднего течения заболевания, как в общем обсуждали для пациентов с сепсисом. Таким образом, пациенты могут быть подвержены риску повторного возникновения инфекции и/или подвержены риску вторичных инфекций. Поскольку препарат иммуноглобулинов человека содержит антитела против широкого диапазона патогенов, пациенты могут получать преимущество от одной или нескольких дополнительных поддерживающих доз.

На основании этих обнаружений и соображений, авторы настоящего изобретения разработали адаптированную схему введения, включающую поддерживающую дозу. В некоторых вариантах осуществления, схема лечения, таким образом, может также включать введение поддерживающей дозы, в конкретный период времени после введения ежесуточных доз. Как правило, такую поддерживающую дозу можно вводить на любые одни из суток 10-18 после начальной дозы, предпочтительно, на любые одни из суток 12-16 после введения начальной дозы. Такая поддерживающая доза может являться сходной с другими дозами, такими как между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно, между 35 и 70 мг IgM/кг массы тела, более предпочтительно, от 40 до 45 мг IgM/кг массы тела или от 60 до 65 мг IgM/кг массы тела, и/или ее можно корректировать по ответу или нуждам пациента, например, на основании уровня IgM, измеренного в образце от пациента в ходе лечения. Поддерживающую дозу можно, таким образом, например, вводить в период времени, когда уровень IgM в плазме крови падает ниже нормального уровня 0,5 г/л. Такое введение поддерживающей дозы можно повторять, при необходимости.

sCAP является тяжелым заболеванием, и у пациентов могут развиваться дополнительные осложнения в ходе лечения. Таким образом, лечение можно адаптировать для состояния пациента. Например, лечение можно прерывать или дозу можно уменьшать, если у пациента развивается почечная недостаточность в ходе лечения, и/или если у пациента развивается тяжелый гемолиз в ходе лечения.

Лечение обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, предпочтительно, начинают в пределах 1-24, более предпочтительно, в пределах 1-12 часов после начала этиологической или поддерживающей терапии sCAP, в частности, начала лечения, например, с использованием вазопрессоров и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

Термин «вазопрессор» известен специалисту в данной области и обозначает антигипотензивное средство, т.е. любое средство, имеющее целью увеличение уменьшенного кровяного давления. Иллюстративные вазопрессоры представляют собой сосудосуживающие средства, увеличивающие общее сопротивление периферических сосудов, средства, сенсибилизирующие адренорецепторы к катехоламинам, такие как глюкокортикоиды, и средства, увеличивающие сердечный выброс, такие как катехоламины. Предпочтительные вазопрессоры, в контексте настоящего изобретения, включают катехоламины, в частности добутамин, адреналин, дофамин и норадреналин.

Обогащенный человеческим IgM препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, можно, например, получать в соответствии со способом, описанным в Международных патентных заявках WO2011/131786 и WO2011/131787 (Biotest), полное содержание которых приведено в настоящем описании в качестве ссылки. В общем, способ включает стадии сбора или получения плазмы крови от доноров крови и очистки иммуноглобулинов из указанного пула плазмы с использованием способов фракционирования плазмы Кона или их модификаций, и стадии дополнительной очистки. С использованием указанных способов, выделяют содержащий иммуноглобулин продукт, который содержит 90%, предпочтительно, по меньшей мере 93%, более предпочтительно, по меньшей мере 95% чистого иммуноглобулина на основании общего содержания белка (например, из фракции III или I/III Кона).

Пулированная плазма человека, использованная для получения препарата IgM, предпочтительно, является отрицательной по HCV-РНК, HBV-ДНК, HAV-РНК и HIV-РНК; и уровни ДНК парвовируса B19 предпочтительно не превышают 1×10⁴ МЕ/мл.

Вышеуказанный способ может включать дополнительные способы, общеупотребительные для специалиста в данной области, например, такие как стадии преципитации, стадии хроматографии и/или стадии фильтрации или центрифугирования. Условия каждой стадии, такие как конкретные значения pH или концентрации солей, может определять специалист в данной области. Дополнительное руководство и предпочтительные условия можно обнаружить, например, в WO2011/131786 (Biotest), полное содержание которой приведено в настоящем описании в качестве ссылки.

Как упомянуто в другом месте, способ не должен содержать стадий химической модификации или обработки бета-пропиолактоном препарата иммуноглобулинов или любого промежуточного препарата иммуноглобулинов.

Например, кратко, способ изготовления обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов может содержать следующие стадии:

(a) получение из плазмы человека фракции плазмы в форме раствора, содержащего иммуноглобулины

(b) смешивание C₇-C₉ карбоновой кислоты, например, октановой кислоты, с раствором и обработка смешанного раствора с использованием вибрирующей мешалки (например, Graber & Pfenninger GmbH) для преципитации загрязняющих белков;

(c) отделение преципитированных белков от раствора для получения содержащей IgM композиции иммуноглобулинов

(d) инкубация содержащей IgM композиции иммуноглобулинов при pH между pH 3,5 и pH 4,5, для получения раствора после инкубации

(e) облучение раствора после инкубации УФC для получения облученного УФC раствора; и

(f) фильтрация облученного УФC раствора в стерильных условиях для получения препарата иммуноглобулинов, пригодного для внутривенного введения человеку.

Как указано выше, препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, можно составлять в пригодной фармацевтической композиции, предпочтительно, в растворе, пригодном для внутривенной инфузии. В этом отношении, препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, может представлять собой композицию, предпочтительно, фармацевтическую композицию, более предпочтительно, (фармацевтическую) композицию, пригодную для внутривенной инфузии.

Препарат иммуноглобулинов по настоящему изобретению можно составлять в фармацевтической композиции. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит между приблизительно 20, предпочтительно, приблизительно 30, более предпочтительно, приблизительно 40 и приблизительно 100 грамм белка иммуноглобулина на литр раствора, например, приблизительно 45-55 г/л. Композиция может содержать пригодные наполнители, такие как 0,2-0,5 M глицин. Предпочтительно, состав является забуференным при pH 4-7, предпочтительно, при pH от 4,3 до 4,7, чтобы поддерживать хорошую стабильность продукта при 2-8°C

Фармацевтическая композиция может, кроме того, включать другие активные вещества или может быть скомбинирована с другими активными веществами, пригодными для лечения пневмонии или для лечения сепсиса, такими как: пригодные противовирусные, противовоспалительные средства или иммуномодуляторы, пригодные антибиотики, противогрибковые средства, средства для облегчения дыхания, такие как кислород или искусственная вентиляция, инфузионная терапия и замещение функций органов, такое как заместительная почечная терапия.

Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые добавки, наполнители или другие вещества, позволяющие более эффективное введение.

Препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, можно составлять в любой пригодной фармацевтической форме, с фармацевтическим наполнителем, или в фармацевтическом растворе или составе, предпочтительно, в растворе для внутривенной инфузии.

Фармацевтическую композицию, содержащую обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов, можно, например, составлять в форме жидкого раствора для инфузии. Такая композиция может, например, содержать ≥ 90%, предпочтительно, ≥ 95% иммуноглобулинов, содержащих 18-28% IgM; 15-27% IgA; и 48-66% IgG по массе от общего иммуноглобулина, в 0,3 M глицине, при pH между 4,3-4,7.

Предпочтительно, обогащенный IgM препарат находится в форме или композиции, которая является стабильной в жидкой форме в течение по меньшей мере 3 месяцев, предпочтительно, по меньшей мере 6 месяцев и наиболее предпочтительно, по меньшей мере двух лет при 2-8°C, что означает, что не присутствует фрагментации или полимеризации IgM выше 7%, предпочтительно, 5%, измеренных по HPSEC, отсутствует увеличение протеолитической активности, отсутствует уменьшение активности антитела IgM против Escherichia coli и активности антитела IgM против сахарида Pneumococcus более чем на 25%, и отсутствует увеличение активности против комплемента более чем на 25%, оставаясь ниже 1 CH50/мг белка. Кроме того, обогащенный IgM препарат находится в форме или композиции, которая является стабильной в жидкой форме в течение по меньшей мере 3 месяцев, предпочтительно, по меньшей мере 6 месяцев, и более предпочтительно, по меньшей мере одного года при комнатной температуре (между 23 и 27°C), как оценено по таким же критериям.

(Фармацевтической) композицией, содержащей препарат иммуноглобулинов, можно также заполнять пригодный контейнер в стерильных условиях. Пригодный контейнер может представлять собой флакон или бутыль, пригодные для инфузии, например, содержащие герметично закрытую прокалываемую резиновую пробку. Таким образом, настоящее изобретение также относится к контейнеру, такому как флакон или бутыль, содержащему фармацевтическую композицию, содержащую препарат иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании. Указанные флакон или бутыль могут, например, содержать от приблизительно 50 мл до приблизительно 100 мл приблизительно 5% или приблизительно 10% препарата общих иммуноглобулинов по изобретению, предпочтительно, содержащего 10-40%, предпочтительно, 18-28% IgM по массе из общих иммуноглобулинов. Кроме того, настоящее изобретение также относится к упаковке или набору, содержащим один или несколько контейнеров, флаконов или бутылей, содержащих фармацевтическую композицию вместе с инструкциями для введения (предпочтительно, с инструкциями для введения в соответствии со схемой введения по настоящему изобретению).

Соответствующие аспекты изобретения, как описано в настоящем документе, в настоящее время дополнительно проиллюстрированы посредством следующих неограничивающих примеров.

Полное содержание всех ссылок, процитированных в настоящем описании, таким образом, приведено в качестве ссылки.

Примеры

Пример 1: Поучение препарата иммуноглобулинов человека по настоящему изобретению

Препарат иммуноглобулинов человека, как определено в настоящем описании, можно получать с использованием общего способа, как описано в WO2011/131786. В общем, использовали следующие стадии: Плазму получали от здоровых доноров, пулировали и исходную очистку IgM человека проводили посредством классических способов фракционирования плазмы Кона или их известных модификаций (например, Кона/Онклея, Кистлера/Ничмана). С использованием способов преципитации холодным этанолом фракцию IgM выделяют во фракции III или фракции I/III Кона. Препарат представлял собой по меньшей мере на 95% чистый иммуноглобулин на основании общего содержания белка. Продукт не был обработан с использованием бета-пропиолактона и не был пастеризован. Он был изготовлен с использованием следующих стадий: Смешивание октановой кислоты с раствором и обработка смешанного раствора с использованием вибрирующей мешалки (Graber & Pfenninger) для преципитации загрязняющих белков; преципитированные белки отделяли от раствора для получения содержащей IgM композиции иммуноглобулинов. Содержащую IgM композицию иммуноглобулинов инкубировали при pH между pH 3,5 и pH 4,5 для получения раствора после инкубации. Раствор после инкубации обрабатывали УФC для получения облученного УФC раствора; и облученный УФC раствор фильтровали в стерильных условиях для получения препарата иммуноглобулинов, пригодного для внутривенного введения человеку.

Конечный продукт имел следующие характеристики:

Нерасфасованный состав Аналитический способ Средние значения для партий иммуноглобулинов Общий белок Биуретовый 45-55 г/л Общий % иммуноглобулинов от общего белка Нефелометрия >= 95% Общий % IgG от общего белка Нефелометрия 48-66% Общий % IgA от общего белка Нефелометрия 15-27% Общий % IgM от общего белка Нефелометрия 18-28%

Обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов являлся стабильным в течение по меньшей мере 24 месяцев при +2°C - +8°C

Показано также, что обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов имеет следующие характеристики:

Низкий уровень активатора прекалликреина (≤ 35 МЕ/мл),

Низкое содержание полимера IgM (≤ 5%) и

Низкая активность против комплемента (≤ 1 CH₅₀/мг белка),

как тестировано в соответствии с Европейской фармакопеей 8.8, от июля 2016 г., опубликованной в январе 2016 г. (заголовок 2.6.17).

Обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов тестировали также по титру против патогенов: Препарат содержал антитела против антигена стрептолизина-O (IgG) (≥ 200 МЕ/мл). Можно измерять также титры активности антител.

Продукт обозначен BT086 или BT0588

Пример 2: Результаты клинических исследований обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов (BT-086), использованного в качестве вспомогательного лечения sCAP

Рандомизированное, двойное слепое исследование фазы II с контролем плацебо проводили среди 160 госпитализированных пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией (sCAP), подвергаемых вентиляции посредством инвазивной искусственной вентиляции, с использованием препарата иммуноглобулинов человека, как получено и составлено в примере 1, для оценки его эффективности, безопасности и фармакокинетики.

Плацебо

Плацебо, используемое в качестве контроля в исследовании, представляло собой раствор 1% человеческого альбумина для инфузии. Человеческий альбумин выбран в качестве плацебо, поскольку он имеет сходный внешний вид с BT086, таким образом, поддерживая ослепление. Плацебо имело следующий состав:

- Белки плазмы человека: 10 мг/мл, из которых альбумина ≥ 96%

- Каприлат (стабилизатор): 0,5-2,0 ммоль

- N-ацетил-DL-триптофанат (стабилизатор): 0,5-2,0 ммоль

- Натрий: 140-160 ммоль

- pH: 6,7-7,3

Коммерческий лекарственный продукт 20% человеческий альбумин Albiomin от Biotest использовали в качестве исходного материала для изготовления плацебо 1% человеческого альбумина.

Характеристики пациентов

В этом разделе приведен обзор характеристик пациентов. Основные характеристики приведены в таблице ниже:

Демография пациентов Плацебо обогащенный IgM препарат Зарегистрированные пациенты 79 81 Мужчины 57 56 Женщины 22 25 Возраст (среднее/медиана) 65,5/67 63,7/66 PCT нг/мл (сутки -1) (среднее/медиана) 22,6/7,2 8,2/2,3* CRP мг/л (сутки -1) (среднее/медиана) 276/233 220/217 APACHE II (среднее/медиана) 26,2/25 23,1/23 SOFA на сутки исследования 1 (среднее/медиана) 11,5/11,0 10,6/11,0

* различие в уровне PCT обусловлено присутствием ограниченного количества отклоняющихся образцов.

Критерии включения пациентов:

Как правило, пациенты должны соответствовать одному или нескольким из следующих критериев, чтобы быть отобранными для клинического исследования:

Письменное информированное согласие, полученное перед любыми связанными с исследованием оценками

Большой критерий sCAP: Необходимость эндотрахеальной вентиляции. Пациент, подвергаемый адекватному лечению пневмонии антибиотиком

Перед инвазивной искусственной вентиляцией и терапией, пациент должен иметь по меньшей мере один из следующих двух признаков воспаления: Лихорадка/гипотермия или количество лейкоцитов (WBC) >10000/мм³ или WBC <4500/мм³.

Пациент должен иметь по меньшей мере один из следующих признаков и симптомов пневмонии: вновь появившийся или увеличенный кашель; образование гнойной мокроты или изменение характеристик мокроты; диспноэ или тахипноэ (частота дыхания >20 вдохов/минуту); плевритная боль в грудной клетке; при аускультации при исследовании легких обнаружение хрипов и/или треска, и/или свидетельства уплотнения легких (например, укорочения перкуторного звука, звуков бронхиального дыхания или эгофонии).

Радиологическое (или с использованием другого способа визуализации) доказательство инфильтрата(инфильтратов), согласующихся с бактериальной пневмонией

Пневмония получена вне больницы. У поступивших в больницу пациентов, пневмония диагностирована через максимум 72 часа после поступления. Пациенты из лечебно-реабилитационных центров или сходных учреждений являются подходящими

Лечение пациента с использованием BT086 необходимо начинать в пределах 12 часов, но не ранее, чем через 1 час после начала инвазивной искусственной вентиляции

Необходимость эндотрахеальной вентиляции означает, что включены также пациенты с вентиляцией посредством трахеостомии.

Критерии исключения пациентов:

Пациентов исключали из клинического исследования, в случае, если они соответствовали следующим критериям:

Пациенты с подозрением на внутрибольничную пневмонию

Присутствие других тяжелых заболеваний, отрицательно влияющих на ожидаемую продолжительность жизни (например, не ожидают выживаемость пациентов 28 суток, принимая во внимание их предсуществующее не поддающееся коррекции медицинское состояние).

Избирательная, абсолютная недостаточность IgA с известными антителами против IgA

Пациенты с количеством нейтрофилов <1000/мм³ или тромбоцитов <50000/мм³

Расчет и введение дозы

Все дозы были основаны на зарегистрированной массе при поступлении в больницу, до лечения. Рассчитанная общая доза для всех инфузий была основана на массе при поступлении и была зарегистрирована для каждой дозы.

Раствор, содержащий препарат иммуноглобулинов, вводили посредством инфузии внутривенно через инфузионный насос с использованием отдельной инфузионной системы. Проявляли осторожность, чтобы не смешивать его с другими лекарственными средствами или медикаментами. На основании опыта совместимости с другими препаратами иммуноглобулинов, препарат иммуноглобулинов подвергали последовательной инфузии в IV системе, содержащей либо 0,9% хлорид натрия, либо 5% солевой раствор декстрозы. Количество препарата иммуноглобулинов, введенное в сутки, зависит от массы тела пациента. Для достижения дозы 42 мг IgM/кг массы тела, например, у субъекта 70 кг: 70 × 3,65 мл препарата иммуноглобулинов=255,65 мл вводят посредством инфузии ежесуточно, при максимальной скорости инфузии 0,5 мл/мин (продолжительность=8:30 час). Для пациента 100 кг, следует вводить 365,22 мл раствора (продолжительность=12:10 час).

Режим дозирования

Режим дозирования для вспомогательной терапии являлся следующим: Пять инфузий обогащенного IgM препарата (BT086) по 42 мг IgM/кг массы тела в течение 5 последовательных суток, начиная с первой дозы в период между 1 и 12 часами после инвазивной искусственной вентиляции.

Как правило, применяют следующую схему лечения:

Расписание дозирования Дозы Доза # Ежесуточно Сутки 1 (1-12 час после начала инвазивной искусственной вентиляции) 42 мг IgM/кг массы тела 1 Сутки 2 42 мг IgM/кг массы тела 2 Сутки 3 42 мг IgM/кг массы тела 3 Сутки 4 42 мг IgM/кг массы тела 4 Сутки 5 42 мг IgM/кг массы тела 5

На фигуре 1 показано увеличение уровня IgM после 5 последовательных введений 42 мг IgM/кг массы тела, как определено в настоящем описании, у здоровых субъектов, показывающее воспроизводимые зависимые от дозы уровни PK в плазме.

Результат начального исследования

На фигуре 2 описан дизайн исследования. Первичной конечной точкой являлось количество суток без искусственной вентиляции (VFD). Одной из вторичных конечных точек являлся уровень смертности после введения BT086 в качестве лечения, вспомогательного по отношению к стандарту оказания медицинской помощи.

VFD определяют как количество суток между успешной экстубацией (отключением) от искусственной вентиляции и сутками 28 после регистрации пациента в исследовании. VFD составляет «0», если пациент умирает до конца отслеживания (28 суток), даже после успешного отключения. Таким образом, VFD объединяет смертность и длительность вентиляции у выживших (Schoenfeld et al. 2002 Crit Care Med 30(8):1772-1777 (2002)).

На фигурах 3 и 4 показано различие, соответственно, в VFD и 28-суточной смертности у пациентов, подвергнутых лечению с использованием препарата иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, в качестве вспомогательного лечения, и у пациентов, подвергнутых лечению с использованием плацебо, как определено выше, в качестве вспомогательного лечения. Как можно видеть из фигуры 3, увеличение VFD на 1,4 можно наблюдать в полной популяции пациентов, зарегистрированных в исследовании, для пациентов, подвергнутых лечению препаратом иммуноглобулинов, по сравнению с пациентами, подвергнутыми лечению плацебо. В этом исследовании, наблюдали 5% абсолютное уменьшение общей смертности по сравнению с группой плацебо, где относительное уменьшение было выше. На фигуре 3 показано различие приблизительно на 20% относительного уменьшения общей смертности у пациентов, подвергнутых лечению с использованием препарата иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, в качестве вспомогательного лечения, по сравнению с пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, в качестве вспомогательного лечения. Кроме того, наблюдали относительное уменьшение на 51% вызванной пневмонией смертности.

Интересно, что в ходе дополнительного анализа в исследовании, обнаружено, что пациенты с определенными уровнями маркеров воспаления CRP и PCT или с определенными уровнями иммуноглобулинов получают большее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, чем другие пациенты. В ходе дополнительного анализа в исследовании, обнаружено также, что пациенты-мужчины получают большее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, чем пациенты-женщины. В ходе дополнительного анализа в исследовании, обнаружено также, что пациенты не старше 65 лет получают большее преимущество от лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, чем более старшие пациенты.

Пример 3: Уровни CRP указывают на присутствие различных ответов в подгруппах внутри популяции sCAP

В примере 2, предусмотренная конечная точка исследования с увеличением на 2 VFD для пациентов, подвергнутых лечению с использованием препарата иммуноглобулинов, как определено в настоящем описании, в качестве вспомогательного лечения, по сравнению с пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, в качестве вспомогательного лечения, не была достигнута. После дополнительного анализа результатов лечения, обнаружено, что пациенты, лучше отвечающие на лечение с использованием BT086, имели более высокие уровни CRP в начале лечения. Эти данные показаны на фиг. 7. На фигуре показана явная тенденция дельты смертности у пациентов, имеющих более высокие уровни CRP в сыворотке перед дозированием. Дельта смертности достигает пика при пороге отсечения приблизительно 70 мг/л (различие 16,9% в абсолютной смертности). Минимальное различие наблюдают при пороге отсечения 10 мг/л (4% различие в смертности). Диапазон порогов отсечения между приблизительно 50 и приблизительно 100 мг/л, по-видимому, представляют особенный интерес, поскольку преимущество для этих пациентов является высоким, в то время как большая доля пациентов получает преимущество от лечения. Следует принимать во внимание, что различие на 16,9% в абсолютной смертности означает трехкратное уменьшение смертности по сравнению со всеми пациентами вместе. В другом примере, с использованием порога отсечения 100 мг/л, наблюдали явное уменьшение общей 28-суточной смертности (50%) и явное увеличение средних VFD (> 2 суток), как показано в таблице ниже

VFD и 28-суточная общая смертность для пациентов с порогом отсечения уровня CRP в сыворотке 100 мг/л на сутки -1 или 1 от начала лечения. Лечение: Плацебо Препарат IgM (BT086) Всего пациентов: 79 81 Отсутствует измерение CRP N 3 1 CRP > 100 мг/л VFD (среднее) 9,2 11,8 VFD (медиана) 5,5 12,0 28-суточная смертность 16/56 9/63 28,6% 14,3%

Для анализа учитывали последнее значение CRP до начала лечения с использованием BT086 (которое присутствовало через 1-12 часов после начала инвазивной искусственной вентиляции). Это значение присутствовало всегда в пределах 24 часов до начала лечения BT086, почти во всех случаях в пределах 12 часов до начала лечения BT086. То же самое применимо к другим уровням, упомянутым в следующих примерах (PCT, IgM и т.д.)

Пример 4: Уровни PCT указывают на присутствие различных ответов в подгруппах внутри популяции sCAP

Обнаружено также, что другой маркер имеет большой потенциал для прогнозирования преимущества лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов. При пороге отсечения 1,5 нг/мл PCT, дельта смертности уже составляет 10,3%. Различие в смертности 13% наблюдают, используя порог отсечения 2,1 нг/мл, различие в абсолютной смертности 17,9% наблюдают при пороге отсечения 15 нг/мл. Однако, при увеличении порогов отсечения, количество подвергнутых лечению пациентов становится меньше.

Как можно видеть в таблице ниже, среднее количество VFD увеличивалось более чем на 3 суток, и число случаев смертности за 28 суток уменьшалось более чем на 10% в группе IgM по сравнению с группой плацебо.

VFD и 28-суточная общая смертность для пациентов с порогом отсечения уровня PCT в сыворотке по меньшей мере 2 нг/мл на сутки -1 или 1 от начала лечения Лечение: Плацебо Препарат IgM (BT086) Всего пациентов: 79 81 Отсутствует измерение PCT N 9 6 PCT > 2нг/мл VFD (среднее) 7,8 11,2 VFD (медиана) 3,0 11,0 28-суточная смертность 16/51 10/43 31,4% 23,3%

Пример 5: Уровни IgM указывают на присутствие различных ответов в подгруппах внутри популяции sCAP.

В дополнение к примерам 3 и 4, обнаружено также, что уровень IgM в сыворотке пациентов до начала лечения являются сильным независимым прогностическим фактором улучшенного преимущества от лечения (Фигура 6). Из данных на фигуре 6 можно наблюдать, что дельта смертности увеличивается, если выбирают порог отсечения ниже или равный 1,5 г/л IgM. Это максимальное различие (16,6%) наблюдают для порога отсечения 0,8 г/л. Различие 10,3% наблюдают при пороге отсечения 0,4 г/л. Количества пациентов (сплошная линия) относятся к количеству пациентов в исследовании, для которых показаны значения, равные или более низкие, чем соответствующий порог отсечения. Например, 47 пациентов имели уровень IgM, равный или меньший чем 0,4 г/л, в то время как 111 пациентов имели уровень IgM, равный или меньший чем 0,8 г/л, и 129 пациентов имели уровень IgM, равный или меньший чем 1,0 г/л. Специалисту в данной области понятно, что более высокое количество пациентов обеспечивает лучшую базу данных для анализа, и что можно выбирать подходящие пороги отсечения, позволяющие лечить большое количество пациентов, сохраняя в то же время хорошее преимущество лечения.

Как можно видеть в таблице ниже, среднее количество VFD увеличивалось более чем на 3 суток, и число случаев смертности за 28 суток уменьшалось более чем на 12% у пациентов, подвергнутых лечению препаратом IgM по сравнению с пациентами, подвергнутыми лечению плацебо.

VFD и 28-суточная общая смертность для пациентов с порогом отсечения уровня IgM в плазме 0,5 г/л на сутки -1 или 1 от начала лечения Лечение: Плацебо Препарат IgM (BT086) n 37 34 IgM <= 0,5 г/л (низкий) VFD (среднее) 9,8 13,0 VFD (медиана) 8,0 15,0 28-суточная смертность 9/37 4/34 24,3% 11,8% n 42 47 IgM > 0,5 г/л (нормальный или высокий) VFD (среднее) 9,5 9,6 VFD (медиана) 6,0 8,0 28-суточная смертность 13/42 14/47 30,9% 29,8%

Пример 6: Уровни IgA указывают на присутствие различных ответов в подгруппах внутри популяции sCAP.

В дополнение к предшествующим примерам, данные смертности для порогов отсечения IgA в сыворотке крови наносили на график в зависимости от различий в смертности (дельта смертности, пунктирная линия) между пациентами, подвергнутыми лечению с использованием обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, как описано в настоящем документе (BT086), и пациентами, подвергнутыми лечению с использованием плацебо, как описано в настоящем документе (сравни фигуру 10).

Данные приведены для пациентов с уровнями IgA, равными или более низкими, чем соответствующий порог отсечения. Уровни измеряли перед дозированием, в пределах 24 часов до лечения, почти всегда в пределах 12 часов до начала лечения.

Как можно вывести из фигуры, дельта смертности для лечения иммуноглобулином по сравнению с лечением плацебо начинает увеличиваться у пациентов с уровнями IgA, равными или ниже приблизительно 4 г/л IgA. При пороге отсечения приблизительно 3 г/л IgA, наблюдают различие в смертности 9,5%, которое далее увеличивается до более чем 10% для более низких порогов отсечения. Количества пациентов (сплошная линия) относятся к количеству пациентов в исследовании, для которых показаны значения, равные или более высокие, чем соответствующий порог отсечения.

Пример 7: Уровни CRP и IgM указывают на присутствие различных ответов в подгруппах внутри популяции sCAP

Кроме того, в дополнение к предшествующим примерам, дополнительные подробности для порогов отсечения CRP, равных или более высоких чем 70 мг/л, для порогов отсечения IgM, равных или более низких чем 0,8 г/л, и для группы пациентов, удовлетворяющих обоим критериям, включая исходные данные, показаны в следующей таблице:

Плацебо BT086 Исходные значения Всего пациентов 79 81 Отсутствует измерение CRP (n) 3 1 CRP ≥ 70 мг/л n 59 65 Смертность (n) 18 9 Смертность (%) 30,5% 13,9% Возраст (среднее) 63,3 62,5 Apache II (среднее) 25,2 22,3 IgM ≤ 0,8 г/л n 55 56 Смертность (n) 17 8 Смертность (%) 30,9% 14,3% Возраст (среднее) 66,8 62,8 Apache II (среднее) 25,9 22,3 CRP ≥ 70 мг/л и IgM ≤ 0,8 г/л n 41 51 Смертность (n) 15 6 Смертность (%) 36,6% 11,8% Возраст (среднее) 66,1 61,6 Apache II (среднее) 25,0 21,7

По исходным данным, можно видеть, что демография группы плацебо и группы лечения является сравнимой, однако, различие в смертности в стратифицированных группах является заметным. Описательные значения p по точному критерию Фишера с уровнем значимости 0,05 рассчитывали для стратифицированных групп. В соответствии с этим расчетом, различия в смертности являются значимыми (p=0,030 для уровня CRP, равного или более высокого чем 70 мг/л, p=0,042 для уровня IgM, равного или более низкого чем 0,8 г/л, и p=0,006 для группы пациентов, удовлетворяющих обоим критериям).

APACHE II («Шкала оценки острых и хронических функциональных изменений (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)») представляет собой систему классификации тяжести заболевания (Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE (1985). «APACHE II: a severity of disease classification system». Critical Care Medicine 13 (10): 818-29). APACHE II разработана для измерения тяжести заболевания у взрослых пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии.

Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим инструментам, способным к лечению инфекционных заболеваний, в частности, к новой фармацевтической композиции, содержащей обогащенный IgM препарат иммуноглобулинов, для использования во вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP). 3 н. и 46 з.п. ф-лы, 11 ил., 5 табл., 7 пр.

1. Применение происходящего из плазмы человека обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с применением бета-пропиолактона, во вспомогательном лечении тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке, равный или превышающий пороговое значение, где пороговое значение находится в диапазоне от 50 мг/л до 100 мг/л, где препарат иммуноглобулинов содержит от 10 до 40% по массе IgM от общего количества иммуноглобулинов, и где применение включает внутривенное введение препарата иммуноглобулинов.

2. Применение по п. 1, где препарат иммуноглобулинов содержит от 18 до 28% по массе IgM от общего содержания иммуноглобулинов.

3. Применение по п. 1, где уровень CRP в сыворотке составляет по меньшей мере 50 мг/л или по меньшей мере 70 мг/л, или по меньшей мере 75 мг/л, или по меньшей мере 80 мг/л, или по меньшей мере 100 мг/л.

4. Применение по п. 1 или 2, где уровень CRP в сыворотке составляет по меньшей мере 70 мг/л.

5. Применение по пп. 1, 2 или 4, где указанный уровень CRP в сыворотке присутствует во время диагностики sCAP, в частности, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

6. Применение по п. 1, где пациент имеет:

(i) уровень РСТ в сыворотке, равный или превышающий пороговое значение уровня РСТ, где пороговое значение уровня РСТ находится в диапазоне от 1,0 нг/мл до 5,0 нг/мл; и/или

(ii) уровень IgM в сыворотке, равный или меньший, чем пороговое значение уровня IgM, где пороговое значение уровня IgM находится в диапазоне от 0,4 г/л до 1,5 г/л; и/или

(iii) уровень IgG в сыворотке, равный или меньший, чем пороговое значение уровня IgG, где пороговое значение уровня IgG находится в диапазоне от 5 г/л до 10 г/л; и/или

(iv) уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

7. Применение по пп. 1, 2, 4 или 5, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке, равный или меньший чем 1,0 г/л, равный или меньший чем 0,8 г/л, или равный или меньший чем 0,7 г/л, или равный или меньший чем 0,5 г/л, и/или при этом пациент имеет уровень IgG, равный или меньший чем 9 г/л, или равный или меньший чем 8 г/л, или равный или меньший чем 7 г/л, или равный или меньший чем 6 г/л.

8. Применение по пп. 1, 2, 4 или 5, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке, равный или меньший чем 0,8 г/л.

9. Применение по п. 1, где указанное лечение является вспомогательным для терапии антибиотиком.

10. Применение по пп. 6, 7 или 8, где указанный уровень IgM, IgG или IgA в сыворотке присутствует во время диагностики sCAP, более конкретно, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором или инвазивной искусственной вентиляции.

11. Применение по п. 1, где препарат иммуноглобулинов не обработан с применением бета-пропиолактона.

12. Применение по п. 1, где препарат иммуноглобулинов содержит от 15 до 27% по массе IgA от общего содержания иммуноглобулинов.

13. Применение по п. 1, где препарат иммуноглобулинов содержит от 48 до 66% по массе IgG от общего содержания иммуноглобулинов.

14. Применение по п. 1, где препарат иммуноглобулинов имеет общее содержание иммуноглобулинов по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% по массе от общего содержания белка.

15. Применение по пп. 1, 2, 4, 5, 7, 8 или 10, где препарат иммуноглобулинов находится в форме раствора для внутривенного введения, содержащего между 40 и 100 граммов иммуноглобулина на литр раствора, предпочтительно между 40 и 60 граммов иммуноглобулина на литр раствора.

16. Применение по пп. 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10 или 15, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в 3-10 ежесуточных дозах в течение 21 суток, предпочтительно с первой ежесуточной дозой в пределах 24 часов, предпочтительно между 1 и 12 часами, после начала терапии вазопрессором и/или инвазивной искусственной вентиляции.

17. Применение по п. 1, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в соответствии со следующим режимом лечения: первая ежесуточная доза, подлежащая введению в пределах 24 часов, предпочтительно между 1 и 12 часами после начала терапии вазопрессором и/или инвазивной искусственной вентиляции, с последующими 3-10, предпочтительно 3-6 последовательными ежесуточными инфузиями, и необязательно, одной или несколькими поддерживающими инфузиями на 10-18 сутки после первого введения указанного препарата иммуноглобулинов.

18. Применение по п. 1, где вводимая ежесуточно доза составляет между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела.

19. Применение по п. 1, где начальная вводимая ежесуточно доза составляет между 50 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела.

20. Применение по п. 1, где скорость инфузии является равной или меньшей чем 6 мг IgM/мин, более предпочтительно начальная скорость инфузии является равной или меньшей чем 2 мг IgM/мин.

21. Применение по п. 1, отличающееся тем, что количество доноров плазмы, из которой происходит препарат иммуноглобулинов, составляет по меньшей мере 500, по меньшей мере 1500, более предпочтительно по меньшей мере 2500.

22. Применение по п. 1, где пациент является мужчиной и/или где пациент не старше 65 лет.

23. Способ идентификации пациента с sCAP, который может получать преимущество от вспомогательного лечения происходящим из плазмы человека обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с применением бета-пропиолактона, включающий стадии определения уровня CRP в образце сыворотки крови пациента, где уровень CRP в сыворотке, равный или превышающий пороговое значение, является показателем того, что пациент является подходящим для вспомогательного лечения, где пороговое значение находится в диапазоне от 50 мг/л до 100 мг/л CRP.

24. Способ по п. 23, включающий этапы определения уровня РСТ в сыворотке и/или уровня IgM в сыворотке, и/или уровня IgG в сыворотке, и/или уровня IgA в сыворотке, или любой их комбинации в образце крови пациента, где любое одно или несколько из: (1) уровня РСТ в сыворотке, равного или большего, чем пороговое значение уровня РСТ, где пороговое значение уровня РСТ находится в диапазоне от 1,0 до 5,0 нг/мл; (2) уровня IgM в сыворотке, равного или меньшего, чем пороговое значение уровня IgM, где пороговое значение уровня IgM находится в диапазоне от 0,5 до 1,5 г/л; (3) уровня IgG в сыворотке, равного или меньшего, чем пороговое значение уровня IgG, где пороговое значение уровня IgG находится в диапазоне от 5 до 10 г/л; (4) уровня IgA в сыворотке, равного или меньшего чем 4,0 г/л, равного или меньшего чем 3,5 г/л, равного или меньшего чем 3 г/л, равного или меньшего чем 2,5 г/л или равного или меньшего чем 2,0 г/л; является показателем того, что пациент может получать преимущество от такого лечения.

25. Способ по п. 23 или 24, где указанный уровень РСТ, CRP, IgM, IgG или IgA присутствует во время диагностики sCAP, более конкретно, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором или инвазивной искусственной вентиляции.

26. Способ по п. 23 или 24, где измерения проводят до намеченного начала лечения обогащенным IgM препаратом иммуноглобулинов.

27. Способ по п. 23 или 24, где пациент является мужчиной и/или где пациент не старше 65 лет.

28. Способ вспомогательного лечения тяжелой внебольничной пневмонии (sCAP) у пациента, включающий внутривенное введение пациенту происходящего из плазмы человека обогащенного IgM препарата иммуноглобулинов, где указанный препарат иммуноглобулинов не был химически модифицирован и/или обработан с применением бета-пропиолактона, где препарат иммуноглобулинов содержит от 10 до 40% по массе IgM от общего количества иммуноглобулинов, и где указанный пациент имеет уровень CRP в сыворотке, равный или превышающий пороговое значение, где пороговое значение находится в диапазоне от 50 мг/л до 100 мг/л.

29. Способ по п. 28, где препарат иммуноглобулинов содержит от 18 до 28% по массе IgM от общего содержания иммуноглобулинов.

30. Способ по п. 28, где уровень CRP в сыворотке составляет по меньшей мере 50 мг/л или по меньшей мере 70 мг/л, или по меньшей мере 75 мг/л, или по меньшей мере 80 мг/л, или по меньшей мере 100 мг/л.

31. Способ по п. 28 или 29, где уровень CRP в сыворотке составляет по меньшей мере 70 мг/л.

32. Способ по пп. 28, 29 или 31, где указанный уровень CRP в сыворотке присутствует во время диагностики sCAP, в частности, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором и/или начала инвазивной искусственной вентиляции.

33. Способ по п. 28, где пациент имеет:

(i) уровень РСТ в сыворотке, равный или превышающий пороговое значение уровня РСТ, где пороговое значение уровня РСТ находится в диапазоне от 1,0 нг/мл до 5,0 нг/мл; и/или

(ii) уровень IgM в сыворотке, равный или меньший, чем пороговое значение уровня IgM, где пороговое значение уровня IgM находится в диапазоне от 0,4 г/л до 1,5 г/л; и/или

(iii) уровень IgG в сыворотке, равный или меньший, чем пороговое значение уровня IgG, где пороговое значение уровня IgG находится в диапазоне от 5 г/л до 10 г/л; и/или

(iv) уровень IgA в сыворотке, равный или меньший чем 4,0 г/л, равный или меньший чем 3,5 г/л, равный или меньший чем 3 г/л, равный или меньший чем 2,5 г/л, или равный или меньший чем 2,0 г/л.

34. Способ по пп. 28, 29, 31 или 32, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке, равный или меньший чем 1,0 г/л, равный или меньший чем 0,8 г/л, или равный или меньший чем 0,7 г/л, или равный или меньший чем 0,5 г/л, и/или где пациент имеет уровень IgG, равный или меньший чем 9 г/л, или равный или меньший чем 8 г/л, или равный или меньший чем 7 г/л, или равный или меньший чем 6 г/л.

35. Способ по пп. 28, 29, 31 или 32, где пациент имеет уровень IgM в сыворотке, равный или меньший чем 0,8 г/л.

36. Способ по п. 28, где указанное лечение является вспомогательным для терапии антибиотиком.

37. Способ по пп. 33, 34 или 35, где указанный уровень IgM, IgG или IgA в сыворотке присутствует во время диагностики sCAP, более конкретно, присутствует по меньшей мере один раз в пределах от 24 часов до начала до 24 часов после начала терапии вазопрессором или инвазивной искусственной вентиляции.

38. Способ по п. 28, где препарат иммуноглобулинов не обработан с применением бета-пропиолактона.

39. Способ по п. 28, где препарат иммуноглобулинов содержит от 15 до 27% по массе IgA от общего содержания иммуноглобулинов.

40. Способ по п. 28, где препарат иммуноглобулинов содержит от 48 до 66% по массе IgG от общего содержания иммуноглобулинов.

41. Способ по п. 28, где препарат иммуноглобулинов имеет общее содержание иммуноглобулинов по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% по массе от общего содержания белка.

42. Способ по пп. 28, 29, 31, 32, 34, 35 или 37, где препарат иммуноглобулинов находится в форме раствора для внутривенного введения, содержащего между 40 и 100 грамм иммуноглобулина на литр раствора, предпочтительно между 40 и 60 грамм иммуноглобулина на литр раствора.

43. Способ по пп. 28, 29, 31, 32, 34, 35, 37 или 42, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в 3-10 ежесуточных дозах в течение 21 суток, предпочтительно, с первой ежесуточной дозой в пределах 24 часов, предпочтительно между 1 и 12 часами, после начала терапии вазопрессором и/или инвазивной искусственной вентиляции.

44. Способ по п. 28, где указанный препарат иммуноглобулинов вводят в соответствии со следующим режимом лечения: первая ежесуточная доза, подлежащая введению в пределах 24 часов, предпочтительно, между 1 и 12 часами после начала терапии вазопрессором и/или инвазивной искусственной вентиляции, с последующими 3-10, предпочтительно 3-6, последовательными ежесуточными инфузиями, и необязательно, одной или несколькими поддерживающими инфузиями на 10-18 сутки после первого введения указанного препарата иммуноглобулинов.

45. Способ по п. 28, где вводимая ежесуточно доза составляет между 30 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 35 и 65 мг IgM/кг массы тела.

46. Способ по п. 28, где начальная вводимая ежесуточно доза составляет между 50 и 80 мг IgM/кг массы тела, предпочтительно между 60 и 65 мг IgM/кг массы тела.

47. Способ по п. 28, где скорость инфузии является равной или меньшей чем 6 мг IgM/мин, более предпочтительно, начальная скорость инфузии является равной или меньшей чем 2 мг IgM/мин.

48. Способ по п. 28, отличающейся тем, что количество доноров плазмы, из которой происходит препарат иммуноглобулинов, составляет по меньшей мере 500, по меньшей мере 1500, более предпочтительно по меньшей мере 2500.

49. Способ по п. 28, где пациент является мужчиной и/или где пациент не старше 65 лет.