Способ лечения лимфоцеле ложа нефротрансплантата после аллогенной трансплантации почки Российский патент 2020 года по МПК A61K35/16 A61K35/19 A61K8/65 A61P13/12 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к трансплантологии, и может быть использовано при лечении наиболее частого хирургического осложнения после трансплантации почки - лимфоцеле ложа почечного трансплантата.

Уровень техники

По данным ряда авторов, возникновение лимфоцеле после аллогенной трансплантации почки наблюдается с частотой от 1 до 20% [Трансплантация почки T. Kalble, A. Alcaraz, K. Budde, U. Humke, G. Karam, M. Lucan, G. Nicita. Susal Перевод: М.Ю. Федянин. Научное редактирование: Д.В. Перлин. Европейская ассоциация урологов, 2011 - 53; Эндовидеохирургические вмешательства в лечении больных с лимфоцеле после трансплантации почки: диссертация кандидата медицинских наук: 14.00.27 / Васильев Максим Вячеславович, Место защиты: ГОУВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет", 2006 - 3.].

Причинами развития этого осложнения являются повреждение и недостаточное лигирование лимфатических сосудов трансплантата и реципиента во время операции и, как следствие, скопление лимфатической жидкости в забрюшинном пространстве [Данович Габриэль М. Трансплантация почки / Пер. с англ. под ред. Я. Г. Мойсюка. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2013 - 364; «Трансплантация почки» Национальные клинические рекомендации. Общероссийская общественная организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество». Москва, 2013 - 22]. Лимфоцеле чаще развивается при сопутствующем ожирении реципиента, а также при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов (ингибиторы m-TOR) [Трансплантация почки T. Kalble, A. Alcaraz, K. Budde, U. Humke, G. Karam, M. Lucan, G. Nicita. Susal Перевод: М.Ю. Федянин. Научное редактирование: Д.В. Перлин. Европейская ассоциация урологов, 2011 - 53.; Valente JF, Hricik D, Weigel K, Seaman D, Knauss T, Siegel CT, Bodziak K, Schulak JA. Comparison of sirolimus vs. mycophenolate mofetil on surgical complications and wound healing in adult kidney transplantation. Am J Transplant 2003; 3(9):1128-34; Goel M, Flechner SM, Zhou L, Mastroianni B, Savas K, Derweesh I, Patel P, Modlin C, Goldfarb D, Novick AC. The influence of various maintenance immunosuppressive drugs on lymphocele formation and treatment after kidney transplantation. J Urol 2004;171(5):1788-92]. В зависимости от размеров и локализации, осложнение может протекать бессимптомно или иметь клиническую манифестацию в случаях сдавления мочеточника или компрессии подвздошной вены, что способствует нарушению адекватной уро- и гемодинамики трансплантата и приводит к его дисфункции, вплоть до утраты в некоторых случаях [Данович Габриэль М. Трансплантация почки / Пер. с англ. под ред. Я. Г. Мойсюка. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2013 - 364]. Кроме того, нередким является инфицирование ложа нефротрансплантата.

В последнее время в клинической практике применяют открытое и эндоскопическое дренирование лимфоцеле в брюшную полость [Эндовидеохирургические вмешательства в лечении больных с лимфоцеле после трансплантации почки: диссертация кандидата медицинских наук: 14.00.27 / Васильев Максим Вячеславович; Место защиты: ГОУВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет", 2006 - 3; Филипцев П.Я. Клиника, диагностика и лечение хирургических осложнений у больных на гемодиализе и после трансплантации почки. Дис. на соискание уч. ст. док. мед. наук. М., 1990 г., с.291-292; Шумаков В.И. Трансплантология. Руководство, М.: Медицина, 1995 - 200]. В случае открытого дренирования высоким остается риск инфицирования ложа и длительного заживления раны, нередко с образованием свищей. Недостатком лечения посредством лапароскопического доступа является сложность визуализации лимфоцеле со стороны брюшной полости, вероятность заращения «окна» между лимфоцеле и брюшной полостью, опасность ущемления в созданном «окне» петель кишечника. Считается, что более безопасными методами лечения лимфоцеле являются малоинвазивные вмешательства под контролем ультразвукового исследования (чрескожная пункция с аспирацией содержимого, дренирование с установкой пластикового катетера типа «pig tail»), однако, зачастую они характеризуются невысокой эффективностью. Одним из современных малоинвазивных методов лечения лимфоцеле является склеротерапия. В качестве склерозирующих веществ применяют бетадин (повидон-йод), тетрациклин, доксициклин, 96% этиловый спирт и некоторые другие. Независимо от применяемого вещества, механизм склеротерапии основан на химической деструкции тканей с развитием локальной воспалительной реакции с последующим замещением соединительной тканью зоны асептического коагуляционного некроза, что способствует облитерации стенок лимфоцеле и лимфатических сосудов и тем самым прекращению поступления лимфы. В тоже время введение таких агрессивных склерозирующих агентов в ложе нефротрансплантата может вызвать повреждение его тканей, в состав которых может входить мочеточник трансплантата и мочевой пузырь. Кроме того, на фоне воспалительной реакции и приеме иммуносупрессивной терапии увеличивается риск инфицирования. В этой связи актуальным является поиск склерозирующих агентов, не вызывающих повреждения тканей с одной стороны, и стимулирующих процесс регенерации - с другой.

Таким образом, технической проблемой является лечение лимфоцеле ложа нефротрансплантата посредством стимулирования процесса регенерации без повреждения тканей.

Краткое описание сущности изобретения

Техническим результатом является эффективное лечение больных после трансплантации почки, осложнившейся формированием лимфоцеле в посттрансплантационном периоде, которое обеспечивается за счет стимулирования процесса регенерации без повреждения тканей.

Показанием для проведения лечения заявляемым способом является наличие эхо-признаков лимфоцеле в ложе нефротрансплантата.

Технический результат достигается посредством реализации способа лечения лимфоцеле ложа нефротрансплантата после аллогенной трансплантации почки, включающего наружное дренирование под УЗ-наведением с установкой в полость лимфоцеле пластикового катетера (диаметром 8-10 Fr) со стороны передне-боковой поверхности живота, введение в полость лимфоцеле по установленному катетеру сначала стерилизованного 0,7-0,9% раствора аллогенного коллагена 1 типа, затем аутологичной богатой тромбоцитами плазмы (БоТП) в соотношении 3 к 1 (на три части раствора аллогенного коллагена берут одну часть БоТП), при этом общий объем вводимых препаратов - раствора аллогенного коллагена и БотПТ, определяют исходя из объема полости, но не более 12 мл, далее дренаж перекрывают на 1 час, после открытия дренажа аспиририруют содержимое полости лимфоцеле, после чего переключают дренаж на самоотток с наложением давящей повязки. Введение аллогенного коллагена 1 типа и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы повторяют до трех сеансов (курс лечения) с интервалом между введениями 2-4 дня, при этом поле каждого введения оценивают объем оттекающей по дренажу жидкости (суточный сброс лимфы). При получении объема жидкости в сутки 25 мл и менее (объем, при котором дальнейшее увеличение лимфоцеле прогностически маловероятно), проводят УЗИ контроль и в случае отсутствия жидкостного скопления в полости лимфоцеле лечение завершают. В случае, если после второго или третьего введения препаратов (после проведения первого курса лечения) наблюдают снижение объема оттекающей жидкости по сравнению с исходным значением (измеренным после первого введения препаратов), при этом объем оттекающей жидкости составляет более 25 мл за сутки на следующем этапе осуществляют введение только стерилизованного 0,7-0,9% раствора аллогенного коллагена 1 типа с интервалом между процедурами 2-4 дня, до трех сеансов (второй курс лечения). В случае, если после проведения первого курса лечения наблюдают увеличение объема оттекающей жидкости по сравнению с исходным значением (измеренным после первого введения препаратов), лечение прекращают.

Таким образом, лечение лимфоцеле ложа нефротрансплантата после аллогенной трансплантации почки осуществляют путем закрытого наружного дренирования и введения аутологичной богатой тромбоцитами плазмы и 0,7-0,9% раствора коллагена человека 1 типа по определенной схеме.

Заявляемый способ обеспечивает более безопасное, эффективное и малотравматичное лечение жидкостных скоплений в области трансплантата. В отличие от склеротерапии, механизм действия предлагаемого способа связан с активацией процессов регенерации тканей без развития воспаления.

Подробное описание изобретения

Ниже представлено более детальное описание изобретения, которое не ограничивает заявляемый объем прав, а лишь демонстрирует на конкретных примерах возможность реализации изобретения с достижением заявляемого технического результата.

Перед процедурой у пациента выполняют клинический анализ крови, а также проводят определение общего белка, креатинина и мочевины в венозной крови и моче. Противопоказанием к лечению лимфоцеле с помощью аутологичной богатой тромбоцитами плазмы крови и коллагена I типа человека являются: 1. Наличие у пациента признаков воспаления (повышение температуры тела, содержание лейкоцитов более 9,0*10⁹/л, относительное количество палочкоядерных лейкоцитов более 6%). 2. Низкое содержание тромбоцитов (менее 150*10⁹/л). 3. Наличие у пациента гемотрансмиссивных инфекций (ВИЧ, гепатит В, гепатит С).

Получение аутологичной богатой тромбоцитами плазмы (аутоБоТП) проводят по известной методике с помощью двухэтапного центрифугирования (см., например, "Amable PR, Carias RB, Teixeira MV, et al. Platelet-rich plasma preparation for regenerative medicine: optimization and quantification of cytokines and growth factors. Stem Cell Res Ther. 2013;4(3):67. Published 2013 Jun 7. doi:10.1186/scrt218"). Для этого у пациента из кубитальной вены в вакутейнеры с ЭДТА забирают 30 мл крови и тщательно перемешивают для предотвращения образования сгустков. Затем вакутейнеры с венозной кровью центрифугируют с ускорением 300 g в течение 5 минут, в стерильных условиях отбирают супернатант с тромбоцитами и помещают его в стерильные одноразовые центрифужные пробирки типа «Falcon». Пробирки с супернатантом центрифугируют с ускорением 700 g в течение 17 минут, из пробирки удаляют излишек плазмы таким образом, чтобы конечный объем составлял 3 мл. Осадок ресуспендируют, в результате в готовой аутоБоТП концентрация тромбоцитов в среднем в 2,5-4 раза больше по сравнению с исходной кровью.

Получение 0,7-0,9% раствора коллагена проводят по известной методике кислотной экстракции из сухожилий и связок человека (см., например, Коллаген - Silver, F. H., and Garg, A. K., “Chapter Collagen: Characterization, Processing and Medical Applications,” Handbook of Biodegradable Polymers, A. J. Domb, J. Kost, and D. M. Domb, eds., Harwood Academic Publishers, Australia, 1997.). Для приготовления раствора используют трупный материал, прошедший карантинизацию, с подтверждением безопасности. Выделенный коллаген отмывают дистиллированной водой от кислоты до конечной pH 5,6-6,2 и с помощью водного раствора хлоргексидина 0,05% доводят до указанной концентрации. В заключении полученный раствор стерилизуют УФО в течение 60 минут на расстоянии 5 см от источника.

Облитерацию лимфоцеле по предлагаемой методике осуществляют следующим образом.

1. Проводят определение локализации лимфоцеле под ультразвуковым наведением, его объем и место предполагаемой пункции для установки дренажа. При трудностях ультразвуковой диагностики возможно применение дополнительных методов, таких как компьютерная и магнитно-резонансная томография, которые позволяют более точно выявить локализацию и размеры жидкостного скопления, а также отношение его полости к прилежащим органам и тканям.

2. В стерильных условиях проводят наружное дренирование со стороны передне-боковой поверхности живота под УЗ-наведением с установкой пластикового катетера типа «pig tail». Чаще всего используют катетеры диаметром 8-10 Fr.

3. Осуществляют аспирацию содержимого. Оценивают аспират по следующим критериям:

3.1. Проводят бактериологический анализ и при отрицательном результате исследования переходят к следующему этапу.

3.2. Оценивают содержание общего белка, креатинина и мочевины. В случае если полученные значения соответствуют показателям в плазме венозной крови (отличаются не более чем на 10%), то переходят к следующему этапу. При этом забор крови и аспирата для проведения исследования должны быть осуществлены в один день.

4. В полость по ранее установленному дренажу вводят сначала стерилизованный 0,7-0,9% раствор аллогенного коллагена 1 типа, а затем аутологичную богатую тромбоцитами плазму в соотношении 3 к 1. Данное соотношение препаратов является оптимальным для достижения терапевтического эффекта, смещение указанного соотношения в сторону увеличения доли БоТП потребует забора у пациента большего количества крови для его приготовления. С другой стороны увеличение доли раствора коллагена способно снизить эффективность лечения, поскольку вероятность достижения терапевтической концентрации ростовых факторов из тромбоцитов снижается. Допускается незначительное отступление от указанной пропорции - не более чем на 15%, что значимо не влияет на снижение терапевтического эффекта. При этом общий объем смеси должен быть достаточным для заполнения полости, но не превышать 12 мл. Введение препаратов может быть реализовано сразу после установки дренажа и аспирации содержимого полости лимфоцеле, или не позднее 2 суток.

5. После введения препаратов дренаж перекрывают примерно на 1 час.

6. По истечении указанного времени дренаж открывают и аспиририруют содержимое 20,0 мл шприцем, после чего переключают дренаж на самоотток, накладывают давящую повязку.

7. Эффективность процедуры оценивают не ранее чем через 24 часа по количеству отделяемого из дренажа за сутки. При отсутствии отделяемого проводят УЗИ с целью исключения блокирования оттока жидкостного содержимого.

8. Введение аллогенного коллагена 1 типа и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы повторяют до трех сеансов (первый курс лечения) с интервалом между введениями 2-4 дня, при этом поле каждого введения оценивают объем оттекающей по дренажу жидкости (суточный сброс лимфы).

8.1. При получении объема оттекающей жидкости 25 мл и менее проводят перекрытие дренажа на 24 часа с УЗИ контролем лимфоцеле. При отсутствии тенденции к увеличению объема жидкостного скопления лечение считают завершенным, дренаж удаляют.

8.2. При получении объема оттекающей жидкости более 25 мл за сутки, и выявлении тенденции уменьшения объема оттекающей жидкости после третьего введения препаратов по сравнению с исходным значением, измеренным после первого введения, процедуру облитерации повторяют посредством введения только стерилизованного 0,7-0,9% раствора аллогенного коллагена 1 типа (второй курс лечения). Оптимальное время между процедурами также составляет 2-4 дня, до трех сеансов. Далее проводят перекрытие дренажа на 24 часа с УЗИ контролем лимфоцеле. При отсутствии тенденции к увеличению объема жидкостного скопления лечение считают завершенным, дренаж удаляют.

8.3. При увеличении объема оттекающей жидкости процедуру прекращают.

Повышение эффективности лечения заявляемым способом больных после трансплантации почки, осложнившейся формированием лимфоцеле в посттрансплантационном периоде, было продемонстрировано по итогам проведенного сравнительного анализа результатов двух различных способов лечения лимфоцеле. В первой группе лечение лимфоцеле проводили с помощью склеротерапии путем введения в полость повидон-йода, во второй - с помощью заявляемого способа. Было отмечено, что во второй группе в процессе лечения существенно снижались объем оттекающей жидкости, выраженность болевого синдрома, уменьшались сроки общей реабилитации, сокращалось число рецидивов лимфоцеле.

Пример

Пациент Ч., 55 лет, с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, хронической болезнью почек 5 стадии в исходе хронического интерстициального нефрита. Поступил в отделение через 2 месяца после аллотрансплантации трупной почки с диагнозом лимфоцеле ложа ПАТ, послеоперационная вентральная грыжа. По данным УЗИ было выявлено жидкостное скопление размером 26,0×10×8,3 см в ложе трансплантата почки, гидронефротическая трансформация трансплантата (лоханка 2,4 см, чашечки 0,5 см) вследствие компрессии нижних отделов мочеточника ПАТ. Под УЗ-наведением выполнена пункция жидкостного образования ложа ПАТ. Получено 800мл светлого отделяемого. По результатам биохимического анализа уровень креатинина и мочевины соответствовал таковым в сыворотке крови, при бактериологическом исследовании: роста нет. Через 6 суток в связи с рецидивом жидкостного образования под УЗ-наведением выполнено дренирование лимфоцеле ложа ПАТ дренажным катетером рig tail 8Fr, получено 800мл отделяемого.

С периодичностью 1 раз в 3 суток выполнено 3 введения по 9 мл 0,7-0,9% раствора коллагена 1 типа, 3 мл аутологичной богатой тромбоцитами плазмы с последующим перекрытием дренажа на 1 час. Отмечалась положительная динамика: снижение суточного сброса лимфатической жидкости по дренажу до 150-200мл, уменьшение отеков нижних конечностей, при этом водовыделительная и азотовыделительная функции ПАТ сохранялись. Учитывая размер полости и количество отделяемого, принято решение об увеличении частоты инстилляций. Далее было выполнено 3 введения по 9 мл стерильного 0,7-0,9% раствора коллагена 1 типа с периодичностью 1 раз в 3суток с последующим перекрытием дренажа на 1 час. Отмечено снижение суточного сброса по дренажу до 25 мл. Дренаж удален, наложена давящая повязка. При УЗИ - контроле через 2 суток нарастания жидкостного скопления не выявлено.

Пациент выписан на амбулаторное наблюдение нефрологом, хирургом. В течение месяца после проведенного лечения рецидива лимфоцеле ложа трансплантата не возникло.

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано при лечении лимфоцеле ложа трансплантата после аллогенной трансплантации почки. Способ включает наружное дренирование под УЗ-наведением с установкой пластикового катетера в полость лимфоцеле со стороны передне-боковой поверхности живота, осуществляют аспирацию содержимого и проводят бактериологический анализ, при отрицательном результате исследования оценивают содержание общего белка, креатинина и мочевины, если полученные значения соответствуют показателям в плазме венозной крови, то вводят в полость лимфоцеле по установленному катетеру сначала стерилизованный 0,7-0,9% раствор аллогенного коллагена 1 типа, затем аутологичную богатую тромбоцитами плазму (БоТП) в соотношении 3 к 1, при этом общий объем вводимых препаратов - раствора аллогенного коллагена и БоТП, определяют исходя из объема полости лимфоцеле, но не более 12 мл, далее дренаж перекрывают на 1 час, после открытия дренажа аспиририруют содержимое полости лимфоцеле, после чего переключают дренаж на самоотток с наложением давящей повязки, введение аллогенного коллагена 1 типа и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы повторяют до трех сеансов с интервалом между введениями 2-4 дня, через сутки после каждого введения оценивают объем оттекающей по дренажу жидкости, при получении объема жидкости в сутки 25 мл и менее, проводят ультразвуковой контроль полости лимфоцеле, и в случае отсутствия жидкостного скопления в полости лимфоцеле лечение завершают, в случае, если после третьего введения объем оттекающей жидкости составляет более 25 мл за сутки, при этом наблюдают снижение объема оттекающей жидкости по сравнению с объемом, измеренным после первого введения, осуществляют второй этап лечения посредством введения стерилизованного 0,7-0,9% раствора аллогенного коллагена 1 типа до трех сеансов в объеме, аналогичном объему введения данного препарата на первом этапе, с интервалом между введениями 2-4 дня. Использование изобретения позволяет осуществить эффективное лечение больных после трансплантации почки, осложнившейся формированием лимфоцеле в посттрансплантационном периоде, которое обеспечивается за счет стимулирования процесса регенерации без повреждения тканей. 1 пр.

Способ лечения лимфоцеле ложа нефротрансплантата после аллогенной трансплантации почки, включающий наружное дренирование под УЗ-наведением с установкой пластикового катетера в полость лимфоцеле со стороны передне-боковой поверхности живота, после чего осуществляют аспирацию содержимого, проводят бактериологический анализ, при отрицательном результате исследования оценивают содержание общего белка, креатинина и мочевины, если полученные значения соответствуют показателям в плазме венозной крови, то вводят в полость лимфоцеле по установленному катетеру сначала стерилизованный 0,7-0,9% раствор аллогенного коллагена 1 типа, затем аутологичную богатую тромбоцитами плазму (БоТП) в соотношении 3 к 1, при этом общий объем вводимых препаратов - раствора аллогенного коллагена и БотПТ, определяют исходя из объема полости лимфоцеле, но не более 12 мл, далее дренаж перекрывают на 1 час, после открытия дренажа аспиририруют содержимое полости лимфоцеле, после чего переключают дренаж на самоотток с наложением давящей повязки, введение аллогенного коллагена 1 типа и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы повторяют до трех сеансов с интервалом между введениями 2-4 дня, через сутки после каждого введения оценивают объем оттекающей по дренажу жидкости, при получении объема жидкости в сутки 25 мл и менее, проводят ультразвуковой контроль полости лимфоцеле, и в случае отсутствия жидкостного скопления в полости лимфоцеле лечение завершают, в случае, если после третьего введения объем оттекающей жидкости составляет более 25 мл за сутки, при этом наблюдают снижение объема оттекающей жидкости по сравнению с объемом, измеренным после первого введения, осуществляют второй этап лечения посредством введения стерилизованного 0,7-0,9% раствора аллогенного коллагена 1 типа до трех сеансов в объеме, аналогичном объему введения данного препарата на первом этапе, с интервалом между введениями 2-4 дня.