ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИНГИБИТОР ЯНУС-КИНАЗЫ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/519 A61K47/38 A61P19/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор Янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль.

Предшествующий уровень техники

Артрит является наиболее распространенным хроническим заболеванием в мире. В мире насчитывается около 355 миллионов пациентов, страдающих артритом, и более 100 миллионов пациентов находятся в Китае. Популярными препаратами, которые в настоящее время используются для лечения ревматоидного артрита на фармацевтическом рынке, являются в основном инъекционные препараты. Хотя широко используемый пероральный препарат метотрексат обладает значительной эффективностью, он обладает высокой токсичностью. Тофацитиниб (тасоцитиниб, СР-690550), разработанный Pfizer, представляет собой ингибитор Янус-киназы (JAK). Результаты клинических испытаний показывают, что тофацитинид Pfizer имеет значительно лучшую эффективность, чем эффективность метотрексата, и может эффективно улучшать различные синдромы у пациентов с ревматоидным артритом. На основе структуры тофацитиниба была разработана серия ингибиторов Янус-киназы, которые являются активными in vitro и in vivo и обладают высокой абсорбцией. В WO2013091539 раскрыта серия новых ингибиторов Янус-киназы, включая соединение формулы А, показанное ниже, химическое название которого - (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид. Кроме того, в WO 2014194741 описан бисульфат этого соединения. В WO 2016054959 и WO 2016070697 раскрыты кристаллические формы I и II бисульфата этого соединения, соответственно.

Однако, ни один из этих документов не раскрывает, как включить соединение А или его фармацевтически приемлемую соль в стабильную фармацевтическую композицию. Исследования показали, что из-за особых свойств самого соединения А обычные композиции трудно хранить стабильно. Когда обычные композиции помещают в ускоренные условия, происходит значительное увеличение сопутствующих примесей. Следовательно, необходимо разработать стабильную фармацевтическую композицию, содержащую соединение А.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является предложение быстро растворяющейся фармацевтической композиции и фармацевтической композиции, имеющей хорошую стабильность.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением включает (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид или его соль и эфир целлюлозы. Эфир целлюлозы, используемый в настоящем изобретении, может быть выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы и гидроксиалкилалкилцеллюлозы. Алкилцеллюлоза может быть выбрана из группы, состоящей из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и т.д.; гидроксиалкилцеллюлоза может быть выбрана из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и т.д.; и гидроксиалкилалкилцеллюлоза может быть выбрана из группы, состоящей из гидроксиэтилметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения эфир целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, более предпочтительно - гидроксипропилметилцеллюлозу Е5.

Благодаря добавлению вышеуказанного эфира целлюлозы обеспечивается стабильность активного ингредиента. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при использовании обычного в данной области связующего (такого как поливинилпирролидон, крахмал и т.д.), активный ингредиент в настоящем изобретении быстро разлагается, в то время как композиция, в которую добавлен эфир целлюлозы, остается стабильной. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению помещают в открытом состоянии в условия температуры 40°С и относительной влажности 75% на 7 дней, затем продукты разложения определяют с помощью ВЭЖХ. Увеличение продуктов разложения не превышает 0,5%, предпочтительно - 0,4%, более предпочтительно - 0,3%, еще более предпочтительно - 0,2% и наиболее предпочтительно - 0,1%.

Вышеописанный стабилизирующий эффект может быть достигнут всего лишь небольшим количеством эфира целлюлозы согласно настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления эфир целлюлозы присутствует в количестве 0,5-15%, предпочтительно - 1-10%, более предпочтительно - 1,5-5% и наиболее предпочтительно - 2-3 мас. % относительно общей массы композиции.

Активный ингредиент согласно настоящему изобретению может присутствовать в количестве от 0,1% до 30%, предпочтительно - от 0,5 до 20 мас. % относительно общей массы композиции. В определенной композиции на одну дозу активный ингредиент присутствует в количестве от 0,35 до 70 мг, предпочтительно - от 0,5 до 60 мг.

Когда активный ингредиент согласно настоящему изобретению присутствует в форме фармацевтически приемлемой соли, соль может быть кислотно-аддитивной солью, образованной из (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида и различных органических или неорганических кислот, предпочтительно - бисульфатом.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать один или более наполнителей, разрыхлителей и лубрикантов.

Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению может включать (но не ограничивается этим) одно или более, выбранное из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита и предварительно желатинизированного крахмала. Наполнитель может присутствовать в количестве от 20 до 95%, предпочтительно - от 40 до 95% и более предпочтительно - от 50 до 90 мас. % от общей массы композиции.

Разрыхлитель может включать, но не ограничивается этим, одно или более, выбранное из кроскармеллозы натрия, натрийкарбоксиметилкрахмала и кросповидона. Разрыхлитель может присутствовать в количестве 1-20 мас. % от общей массы композиции.

Лубрикант может включать, но не ограничивается этим, одно или более, выбранное из талька, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния. Лубрикант может присутствовать в количестве 0,5-5 мас. % от общей массы композиции.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает следующие ингредиенты:

1) 0,1-30 мас. % (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

2) 1-10 мас. % гидроксипропилметилцеллюлозы;

3) 40-95 мас. % наполнителя, причем наполнитель включает лактозу и микрокристаллическую целлюлозу;

4) 1-20 мас. % разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или натрийкарбоксиметилкрахмал, или оба этих вещества;

5) необязательно 0,5-5 мас. % стеарата магния.

Испытание на растворение проводили в отношении фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года), с использованием 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37±0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. В отношении стандартной дозы фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению среда для растворения предпочтительно составляет 1000 мл. В результате испытания установлено, что скорость растворения бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида составляет более 92%, предпочтительно - более 93%, более предпочтительно - более 94% и наиболее предпочтительно более - 95% за 60 минут; более предпочтительно скорость растворения активного ингредиента в композиции составляет более 95% за 45 минут.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть получена способом, обычно используемым в данной области, который включает смешивание бисульфата (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида с по меньшей мере одним эфиром целлюлозы и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, и гранулирование смеси. Гранулы фармацевтической композиции получают способом гранулирования, например, влажного гранулирования с высокой степенью сдвига или одностадийного гранулирования. Из гранул затем можно приготовить пероральные твердые композиции, такие как таблетки или капсулы и т.д.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению улучшает стабильность активного ингредиента и обладает отличным эффектом растворения. Способ получения является простым и подходит для промышленного производства.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показаны профили растворения таблеток Примеров 1-6 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.

На фиг. 2 показаны профили растворения таблеток Примеров 7-9 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.

На фиг. 3 показаны профили растворения таблеток Примеров 10-12 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение далее подробно описано в следующих примерах и экспериментальных примерах. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения.

В следующих примерах соединение А представляет собой бисульфат (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида.

Примеры 1-6

Соединение А, маннит, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал и кроскармеллозу натрия (CCNa) хорошо смешивали в соотношении, приведенном в таблице 1. Влажное гранулирование проводили с использованием 4%-ного водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы Е5 (НРМС Е5) в качестве смачивающего агента. Гранулы прессовали в таблетки.

Единицы: мг

Примеры 7-9

Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал (CMS-Na) и кросповидон (PVPP) хорошо смешивали в соотношении, приведенном в таблице 2. Влажное гранулирование проводили с использованием 4%-ного водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы Е5 в качестве смачивающего агента. Гранулы прессовали в таблетки.

Единицы: мг Примеры 10-12

Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия хорошо смешивали в соотношении, приведенном в таблице 3. Влажное гранулирование проводили с использованием, соответственно, 10%-ного водного раствора поливинилпирролидона (PVP K30), 10%-ного водного раствора крахмала и 4%-ного водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы Е5 в качестве смачивающего агента. Гранулы прессовали в таблетки Примеров 10-12.

Единицы: мг

Пример 13: Получение соединения А

1,0 г (2,4 ммоль) (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамида добавляли в колбу Эрленмейера на 50 мл, затем добавляли 12 мл дихлорметана и 3 мл безводного метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре, затем по каплям добавляли 0,25 г (2,5 ммоль) концентрированной серной кислоты. После того, как суспензия стала прозрачной, нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. После перемешивания фильтрата в течение 6 часов осадка не осаждалось, добавляли 10 мл изопропанола, затем осаждали большое количество белого твердого вещества. Смесь перемешивали еще 18 ч, фильтровали и сушили с получением 1,138 г белого твердого вещества с выходом 92,1%.

Экспериментальный пример 1: Испытание на растворение

Скорости растворения таблеток примеров 1-12 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 1000 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Профили растворения показаны на фиг.1, 2 и 3. Результаты скорости растворения показаны в Таблицах 4, 5 и 6.

В примерах 1-6 таблетки растворяются быстро и полностью; в примерах 4-5, хотя содержание API велико, готовые таблетки все еще могут растворяться быстро и полностью.

Результаты Примеров 7-12 показывают, что полученные таблетки могут растворяться быстро и полностью.

Экспериментальный пример 2: Испытание на стабильность

Таблетки примеров 9, 10, 11 и 12 помещали в открытом состоянии в условия температуры 40°С и относительной влажности 75% на 7 дней, затем продукты разложения определяли методом ВЭЖХ.

Результаты испытаний на продукты разложения показывают, что в отношении таблеток примеров 9 и 12, в которых в качестве связующего использовали гидроксипропилметилцеллюлозу, количество продуктов разложения не увеличивалось. Однако в отношении таблеток примеров 10 и 11, в которых в качестве связующего использовали, соответственно, поливинилпирролидон и крахмал, количество продуктов разложения очевидно увеличивалось (см. Таблицу 7).

В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор Янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль. В частности, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил) амино) гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и эфир целлюлозы. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению характеризуется быстрой скоростью растворения и хорошей стабильностью. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая следующие ингредиенты:

1) 0,1-30 мас.% (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли;

2) 1-10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;

3) 40-95 мас.% наполнителя, причем наполнитель включает лактозу и микрокристаллическую целлюлозу;

4) 1-20 мас.% разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой кроскармеллозу натрия или натрийкарбоксиметилкрахмал, или оба этих вещества; и

5) необязательно 0,5-5 мас.% стеарата магния;

где фармацевтическая композиция находится в форме таблетки.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где гидроксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве 1,5-5 мас.% и предпочтительно 2-3 мас.% относительно общей массы фармацевтической композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию помещают в открытом состоянии в условия температуры 40°С и относительной влажности 75% на 7 дней, затем продукты разложения определяют с помощью ВЭЖХ, где увеличение продуктов разложения не превышает 0,5%, предпочтительно - 0,4%, более предпочтительно - 0,3%, еще более предпочтительно - 0,2% и наиболее предпочтительно - 0,1%.

4. Применение фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из пп. 1-3, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с Янус-киназой, предпочтительно ревматического и ревматоидного артрита.

5. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в любом из пп. 1-3, включающий стадии смешивания активного ингредиента с гидроксипропилметилцеллюлозой, наполнителем, разрыхлителем и необязательно стеаратом магния, гранулирования смеси и прессования гранул в таблетки.