[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ]

[0001]

Настоящее изобретение относится к лекарственному препарату для лечения гриппа, характеризующемуся тем, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват объединяют с по меньшей мере одним соединением, обладающим активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой солью и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

[УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]

[0002]

Грипп представляет собой острое респираторной инфекционное заболевание, вызываемое инфицированием вирусом гриппа. В Японии каждую зиму регистрируют миллионы пациентов с гриппоподобными заболеваниями, и грипп сопровождается высокой заболеваемостью и смертностью. Грипп является особенно опасным заболеванием для людей из групп риска, таких как маленькие дети и пожилые люди, велика вероятность возникновения осложнений при пневмонии у пожилых людей, и во многих случаях заболевание гриппом у пожилых людей приводит к летальному исходу.

Тем не менее, амантадин, осельтамивир и т.п. лекарственные средства, применяемые в настоящее время, имеют проблемы с появлением резистентных штаммов и побочных эффектов.

В настоящий момент изучен способ применения комбинаций, содержащих агенты против гриппа, для снижения толерантности к вирусу гриппа, усиления терапевтического действия и/или снижения побочных эффектов и т.д. Тем не менее, не всегда достигаются удовлетворительные эффекты, поскольку число лекарственных средств, применяемых в комбинации, ограничено.

[0003]

Известны такие лекарственные средства против гриппа, как амантадин (торговое название: симметрел) и римантадин (торговое название: флумадин), которые ингибируют процесс денуклеации вируса, осельтамивир (торговое название: тамифлю), занамивир (торговое название: реленза), перамивир (торговое название: рапиакта) и ланинамивир (торговое название: инавир), которые являются ингибиторами нейраминидазы, подавляющими почкование вируса и высвобождение из клетки, и фавипиравир (торговое название: авиган), который ингибирует РНК-полимеразу.

Кроме того, также были проведены исследования соединений и антител различного действия, которые влияют на вирус гриппа, в качестве потенциальных лекарственных средств против гриппа. Примеры включают соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, рекомбинантные сиалидазы, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN), соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении CXCR, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении CRM 1, и антитело к ГА.

[0004]

В патентных документах 1 и 2 описаны соединения, представленные формулой:

которые обладают ингибирующей активностью в отношении CEN, и их пролекарства. Но в них не раскрываются и не предполагаются какие-либо комбинации с другими лекарственными средствами.

[ДОКУМЕНТЫ, ОПИСЫВАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]

[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0005]

Патентный документ 1: W02010/147068

Патентный документ 2: W02012/039414

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]

[0006]

Задачей настоящего изобретения является получение лекарственного препарата, подходящего для лечения или предотвращения гриппа, который характеризуется сильной активностью против вируса гриппа и незначительными побочными эффектами.

[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ]

[0007]

В заявке на патент Японии №2015-090909, которая была опубликована, как патент Японии №5971830, 17 августа 2016, описаны соединения, представленные формулой:

которые обладают ингибирующей активностью в отношении CEN. Агенты против гриппа с шестью механизмами действия перечислены в качестве лекарственных средств, которые можно применять совместно с указанными выше соединениями. Но не описаны конкретные комбинации, и не раскрываются и не предполагаются какие-либо комбинированные эффекты.

В настоящем изобретении предложены изобретения, представленные ниже.

(1) Лекарственный препарат, характеризующийся тем, что (А) соединение, представленное формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из А¹, А², А³, А⁴, атома азота смежного с А¹ и атома углерода смежного с А⁴, составляет 1 или 2;

каждый из R^1A и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

R^3A и R^3B совместно со смежным атомом углерода могут образовывать неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и

R¹ представляет собой

объединено с (В) соединением(ями), обладающим(и) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ыми) солью(ями) или сольватом(ами) и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

(2) Лекарственный препарат по п. (1), отличающийся тем, что группа, представленная формулой:

представляет собой группу, представленную формулой:

где каждое из определений имеет такое же значение, как описано в п. (1).

(3) Лекарственный препарат по п. (1) или п. (2), отличающийся тем, что (А) представляет собой соединение, представленное формулой:

его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(4) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(3), отличающийся тем, что Р представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -С(=O)-P^R1,

c) -C(=O)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -С(=O)-L-O-С(=O)-P^R1,

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i') -C(=O)-O-L-N(-K)(P^R2),

j) -C(P^R3)₂-O-P^R4,

k) -C(P^R3)₂-O-L-O-P^R4,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

n) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R4,

o) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-P^R4,

p) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R4)₂,

q) -C(P^R3)₂-O-С(=O)-N(-K)-L-O-P^R4,

r) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R4)₂,

s) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-N(-K)-С(=O)-P^R4,

u) -C(P^R3)₂-O-P(=O)(-P^R5)₂,

v) -(С(P^R3)₂)_р-P^R6,

w) -C(=N⁺(P^R7)₂)-N(P^R7)₂),

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

x') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-N(-K)-P^R4,

x'') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-P^R1,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11,

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

ad) -(C(P^R3)₂)_t-N(-K)-P^R13,

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен, необязательно замещенный группой-заместителем В, или линейный или разветвленный алкенилен, необязательно замещенный группой-заместителем В;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R0 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или алкенил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R1 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, или алкилсульфанил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R2 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или триалкилсилил;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород, алкил или гидрокси;

два P^R3 на смежном атоме углерода могут совместно образовывать алкенилен или алкилен;

каждый P^R4 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или триалкилсилил;

каждый P^R5 независимо представляет собой гидрокси или OBn;

P^R6 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

каждый P^R7 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R9 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А; или

P^R8 и P^R9 совместно со смежным атомом фосфора могут образовывать гетероцикл, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R10 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R11 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкенил, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкинил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

каждый P^R12 независимо представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R13 представляет собой алкилсульфонил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

p представляет собой любое целое число от 2 до 3;

q представляет собой любое целое число от 1 до 2;

r представляет собой любое целое число от 2 до 4; и

t представляет собой любое целое число от 2 до 4;

Группа-заместитель А: оксо, алкил, алкенил, галогеналкил, гидроксиалкил, амино, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, карбоциклилалкил, спирокольцо, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкил, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкилоксикарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкил, алкилокси, циано, нитро, азидо, алкилсульфонил, триалкилсилил и фосфо;

Группа-заместитель В: спирокольцо и галоген.

(5) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(3), отличающийся тем, что Р представляет собой водород или группу, выбранную из следующих формул:

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

g) -С(=О)-О-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i') -C(=O)-O-L-N(-K)(P^R2),

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C-(=O)-P^R4,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6,

x) -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-O-P^R2,

x') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-N(-K)-P^R4,

x'') -(C(P^R3)₂)_q-C(=O)-P^R1,

у) -C(P^R3)₂-N(-K)-C(=O)-O-P^R2,

z) -Р(=О)(-P^R8)(-P^R9),

aa) -S(=O)₂-P^R10,

ab) -P^R11,

ac) -(С(P^R3)₂)_r-O-P^R12 и

ad) -(C(P^R3)₂)_t-N(-K)-P^R13,

где L представляет собой линейный или разветвленный алкилен, необязательно замещенный группой-заместителем В;

К представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R0 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R1 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

P^R2 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, или триалкилсилил;

каждый P^R3 независимо представляет собой водород, алкил или гидрокси;

два P^R3 на смежном атоме углерода могут совместно образовывать алкенилен или алкилен;

P^R4 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

P^R6 представляет собой карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

P^R8 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R9 представляет собой алкилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, гетероциклилокси, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А, или гетероциклиламино, необязательно замещенный группой-заместителем А; и

P^R8 и P^R9 совместно со смежным атомом фосфора могут образовывать гетероцикл, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R10 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или карбоциклилалкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R11 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкенил, необязательно замещенный группой-заместителем А, алкинил, необязательно замещенный группой-заместителем А, карбоциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А, или гетероциклильную группу, необязательно замещенную группой-заместителем А;

каждый Р¹² независимо представляет собой водород или алкил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

P^R13 представляет собой алкилсульфонил, необязательно замещенный группой-заместителем А;

p представляет собой любое целое число от 2 до 3;

q представляет собой любое целое число от 1 до 2;

r представляет собой любое целое число от 2 до 4; и

t представляет собой любое целое число от 2 до 4;

Группа-заместитель А: оксо, алкил, алкенил, галогеналкил, алкиламино, карбоциклильная группа, гетероциклильная группа, спирокольцо, алкилкарбонил, галоген, гидрокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкил, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилалкил, алкилоксикарбонилокси, алкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкил, алкилокси, циано, нитро, азидо, алкилсульфонил, триалкилсилил и фосфо;

Группа-заместитель В: спирокольцо.

(6) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(5), отличающийся тем, что (А) представляет собой соединение, представленное формулой:

его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(7) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(6), отличающийся тем, что (В) представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, рекомбинантной сиалидазы, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP, соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении CXCR, и соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении CRM1, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и/или антитела к ГА.

(8) Лекарственный препарат по п. (7), отличающийся тем, что (В) представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантадина, флумадина, VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 и MEDI-8852.

(9) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(8), отличающийся тем, что (А) и (В) вводят одновременно или последовательно.

(10) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(8), отличающийся тем, что Лекарственный препарат представляет собой комбинированное лекарственное средство.

(11) Лекарственный препарат по любому из пп. (1)-(10), отличающийся тем, что Лекарственный препарат применяют для лечения или предотвращения гриппа.

(12) Усилитель активности против гриппа соединения(й), обладающего(их) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) или сольвата(ов) и/или антитела, обладающего активностью против гриппа, содержащий соединение, представленное формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(13) Усилитель активности против гриппа соединения, представленного формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, содержащий соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа.

(14) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения соединения, обладающего активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и/или антитела, обладающего активностью против гриппа, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(15) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения соединения, представленного формулой (I) в п. (1), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, содержащий терапевтически эффективное количество соединения, обладающего активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и/или антитела, обладающего активностью против гриппа.

(16) Усилитель активности против гриппа или Лекарственный препарат по любому из пп. (12)-(15), отличающийся тем, что соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемая соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа, представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, перамивира, ланинамивира, фавипиравира, амантазина, флумадина (римантадина), VX-787 и MHAA4549A.

(17) Лекарственный препарат, характеризующийся тем, что (А) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с

(В-1) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или

(В-2) соединением, обладающим ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

(18) Усилитель активности против гриппа (В-1) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или

(В-2) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

содержащий соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(19) Усилитель активности против гриппа соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

содержащий (В-1) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или

(В-2) соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

(20) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения (В-1) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или

(В-2) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

содержащий терапевтически эффективное количество соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(21) Лекарственный препарат для одновременного или последовательного введения соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

содержащий терапевтически эффективное количество (В-1) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или

(В-2) соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

(22) Способ лечения гриппа, включающий стадии введения комбинации (А) соединения, представленного формулой (I):

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из А¹, А², А³, А⁴, атома азота смежного с А¹ и атома углерода смежного с А⁴, составляет 1 или 2;

каждый из R^1A и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

R^3A и R^3B совместно со смежным атомом углерода могут образовывать неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и

R¹ представляет собой

его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и

(В) соединения(й), обладающего(их) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) или сольвата(ов) и/или антитела, обладающего активностью против гриппа, в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в лечении гриппа.

(23) Лекарственный препарат для применения для лечения гриппа, характеризующийся тем, что (А) соединение, представленное формулой (I):

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из А¹, А², А³, А⁴, атома азота смежного с А¹ и атома углерода смежного с А⁴, составляет 1 или 2;

каждый из R^lA и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

R^3A и R^3B совместно со смежным атомом углерода могут образовывать неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и R¹ представляет собой

его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с

(В) соединением(ями), обладающим(и) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ыми) солью(ями) или сольватом(ами) и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

[ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0008]

Лекарственный препарат согласно настоящему изобретению подходит для лечения и/или предотвращения инфекции гриппа.

[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ]

[0009]

[Фигура 1] На фигуре 1 представлен результат измерения концентрации соединения III-1 в плазме после перорального введения соединения II-4, пролекарства, исходным соединением которого является соединение III-1, крысам в условиях нормального доступа к пище.

[Фигура 2] На фигуре 2 представлен результат измерения концентрации соединения II-4 в плазме после перорального введения соединения II-4, пролекарства, исходным соединением которого является соединение III-1, крысам в условиях нормального доступа к пище.

[ЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0010]

Значение каждого из терминов, применяемых в настоящем описании, объяснено ниже. Каждый из терминов применяют в едином смысле, т.е. применяют в одинаковом смысле как при применении отдельно, так и при применении в комбинации с другим термином.

Термин "состоящий из" означает наличие только указанных компонентов.

Термин "содержащий" не означает ограничение указанными компонентами и не исключает наличие неуказанных факторов.

[0011]

Настоящее изобретение представляет собой Лекарственный препарат, характеризующийся тем, что (А) соединение, представленное формулой (I):

где

Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство;

А¹ представляет собой CR^1AR^1B, S или О;

А² представляет собой CR^2AR^2B, S или О;

А³ представляет собой CR^3AR^3B, S или О;

каждый А⁴ независимо представляет собой CR^4AR^4B, S или О;

количество гетероатомов среди атомов, образующих кольцо, которое состоит из А¹, А², А³, А⁴, атома азота смежного с А¹ и атома углерода смежного с А⁴, составляет 1 или 2;

каждый из R^1A и R^1B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^2A и R^2B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый из R^3A и R^3B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4A независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

каждый R^4B независимо представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси или фенил;

R^3A и R^3B совместно со смежным атомом углерода могут образовывать неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;

n представляет собой любое целое число от 1 до 2; и

R¹ представляет собой

его фармацевтически приемлемая соль или сольват объединено с

(В) соединением(ями), обладающим(и) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемой(ыми) солью(ями) или сольватом(ами) и/или антителом, обладающим активностью против гриппа.

[0012]

В качестве (А) среди соединений, представленных формулой (I), их фармацевтически приемлемых солей или сольватов предпочтительным является соединение, в котором группа, представленная формулой:

представляет собой

где каждое из определений имеет такое же значение, как описано в п. (1), его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Особенно предпочтительным является соединение, содержащее группу, представленную формулой:

и более предпочтительным является соединение, содержащее группу, представленную формулой:

[0013]

В качестве (А) среди соединений, представленных формулой (I), их фармацевтически приемлемых солей или сольватов предпочтительным также является соединение, в котором R¹ представляет собой

и более предпочтительным является соединение, в котором R представляет собой

Особенно предпочтительным является соединение, представленное формулой:

где Р представляет собой водород или группу, образующую пролекарство, и в качестве группы Р, образующей пролекарство, предпочтительной является группа, образующая пролекарство в соответствии с приведенным выше п. (4), более предпочтительно группа, образующая пролекарство в соответствии с приведенным выше п. (5);

его фармацевтически приемлемая соль или сольват, и более предпочтительным является соединение, представленное формулой:

его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[0014]

В качестве "соединения(й), обладающего(их) активностью против гриппа" и "антитела, обладающего активностью против гриппа" в (В), которое должно быть объединено с (А), можно применять соединение или антитело, значение ЕС₅₀ которого, которое измеряют в соответствии со способом, описанным в примере исследования 6 патентного документа 1, составляет менее 100 мкМ, предпочтительно менее 100 нМ. Тем не менее, "соединение, обладающее активностью против гриппа, его фармацевтически приемлемая соль или сольват и/или антитело, обладающее активностью против гриппа", применяемое в (В), отличается от соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, применяемого в качестве (А).

[0015]

Термин "соединение, обладающее активностью против гриппа" включает соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, рекомбинантную сиалидазу, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN), соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CXCR, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CRM 1, и т.п. "Соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа" не ограничивается(ются) соединениями, которые являются коммерчески доступными или находятся на стадии разработки, но соединения, которые являются коммерчески доступными или находятся на стадии разработки, включают осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантазин, флумадин (римантадин), VX-787, MHAA4549A, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27, MEDI-8852 и т.п. В частности, предпочтительными являются осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантазин, флумадин и VX-787. Более предпочтительными являются осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир и VX-787.

Термин "соединение, обладающее активностью против гриппа" включает соединение, имеющее механизм действия, отличный от механизма действия соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, применяемого в качестве (А). Т.е. предпочтительным является соединение, отличное от соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN).

"Соединение, обладающее активностью против гриппа" предпочтительно представляет собой соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК-полимеразы, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2, соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, или соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, более предпочтительно соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, или соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, особенно предпочтительно осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир или VX-787.

Термин "антитело, обладающее активностью против гриппа" включает антитело к ГА и т.п.

[0016]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении нейраминидазы и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы" включает, но не ограничивается ими, например, соединение(я), описанное(ые) ниже:

(-)-этил-(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат,

(+)-(4S,5R,6R)-5-ацетиламино-4-гуанидино-6-[(1R,2R)-1,2,3-тригидроксипропил]-5,6-дигидро-4Н-пиран-2-карбоновую кислоту,

(1S,2S,3R-4R)-3-[(1S)-1-(ацетиламино)-2-этилбутил]-4-гуанидино-2-гидроксициклопентанкарбоновую кислоту,

(2R,3R,4S)-3-ацетамидо-4-гуанидино-2-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-метокси-3-(октаноилокси)пропил]-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-карбоновую кислоту или

(2R,3R,4S)-3-ацетамидо-4-гуанидино-2-[(1S,2R)-3-гидрокси-1-метокси-2-(октаноилокси)пропил]-3,4-дигидро-2Н-пиран-6-карбоновую кислоту.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении нейраминидазы, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает осельтамивир, осельтамивира фосфат (торговое название: тамифлю), занамивир, занамивир гидрат (торговое название: реленза), перамивир (торговое название: рапиакта), ланинамивир, гидрат сложного эфира ланинамивира и октановой кислоты (торговое название: инавир) и т.п.

[0017]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы" включает, но не ограничивается им, например, соединение, описанное ниже:

6-фтор-3-гидроксипиразин-2-карбоксамид.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-зависимой РНК полимеразы, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает фавипиравир (торговое название: авиган) и т.п.

[0018]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении процесса денуклеации вируса и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений. Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2" также включает соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ионного канала М2.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2" включает, но не ограничивается ими, например, соединения, описанные ниже:

трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-иламин или

α-метил-1-адамантанметиламин.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении белка М2, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает амантадин, амантадин гидрохлорид (торговое название: симметрел) или римантадин (торговое название: флумадин) и т.п.

[0019]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении реакции отщепления кэпа субъединицы РВ2 полимеразного комплекса вируса гриппа А и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2" включает, но не ограничивается им, например, соединение, описанное ниже:

(2S,3S)-3-((5-фтор-2-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)пиримидин-4-ил)амино)бицикло[2.2.2]октан-2-карбоновую кислоту.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-связывающего белка РВ2, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает, но не ограничивается ими, VX-787 (JNJ-872) и т.п.

[0020]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении созревания ГА" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении созревания ГА и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении созревания ГА, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" включает, но не ограничивается ими, тизоксанид и т.п.

Термин "рекомбинантная сиалидаза" обозначает рекомбинантный гибридный белок, состоящий из сиалидазы и домена, закрепленного в клеточной полости, и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "рекомбинантная сиалидаза, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает DAS-181 и т.п.

[0021]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении повторной сборки и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении повторной сборки, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает BTL-TML-001 и т.п.

[0022]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении РНК-интерференции и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении РНК-интерференции, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает радавирсен и т.п.

[0023]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении рецептора, связывающего гемагглютинин, и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа".

[0024]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении гибридизации с ГА в мембранах" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении гибридизации с ГА в мембранах и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". В настоящей заявке, ГА означает гемагглютинин.

[0025]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении ядерной транслокации NP" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении ядерной транслокации NP и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". В настоящей заявке, NP означает нуклеопротеин.

[0026]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CXCR" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении CXCR и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CXCR, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает данириксин (GSK-1325756) и т.п.

[0027]

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CRM1" означает, что соединение имеет ингибирующую активность в отношении CRM1 и может являться любым соединением, которое входит в объем описанного выше термина "соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа". Кроме того, это могут быть пролекарственные формы указанных соединений.

Термин "соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CRM1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват" предпочтительно включает вердинексор (КРТ-335) и т.п.

[0028]

"Соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы" может представлять собой любое соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении CEN. Например, можно применять соединение, значение ЕС₅₀ которого, которое измеряют в соответствии со способом, описанным в примере исследования 1 патентного документа 1, составляет менее 1 мкМ, предпочтительно менее 10 нМ.

[0029]

Примеры "антитело к ГА" включают, но не ограничиваются ими, МНАА4549А, TCN-032, VIS-410, CR-8020, CR-6261, CT-P27 или MEDI-8852.

"Соединение(я), обладающее(ие) активностью против гриппа, его(их) фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) или сольват(ы) и/или антитело, обладающее активностью против гриппа" могут являться одним или более агентами и не ограничиваются одним агентом.

[0030]

Соединение, представленное формулой (I) в (А), его фармацевтически приемлемая соль или сольват описано ниже.

[0031]

Термин "галоген" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Особенно предпочтительными являются атом фтора и атом хлора.

[0032]

Термин "алкил" включает С1-С15, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-С6 и более предпочтительно C1-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил.

Предпочтительный вариант реализации "алкила" представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил. Более предпочтительный вариант реализации представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил.

[0033]

Термин "алкенил" включает С2-С15, предпочтительно С2-С10, более предпочтительно С2-С6 и более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или более двойных связей в любых положениях. Примеры включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил и пентадеценил.

Предпочтительный вариант реализации "алкенила" представляет собой винил, аллил, пропенил, изопропенил или бутенил.

[0034]

Термин "алкилен" включает C1-С15, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-С6 и более предпочтительно C1-С4 линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу. Примеры включают метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.

[0035]

Термин "алкенилен" включает С2-С15, предпочтительно С2-С10, более предпочтительно С2-С6 и более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную группу, содержащую одну или более двойных связей в любых положениях. Примеры включают винилен, пренилен, бутенилен и пентенилен.

[0036]

Термин "гидроксиалкил" обозначает группу, в которой один или более атомов водорода, присоединенных к атому(ам) углерода описанного выше "алкила", заменены на гидроксильную(ые) группу(ы). Примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 1,2-дигидроксиэтил.

Предпочтительный вариант реализации "гидроксиалкила" представляет собой гидроксиметил.

[0037]

Термин "алкилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкил" связан с атомом кислорода. Примеры включают метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, изопентилокси и гексилокси.

Предпочтительный вариант реализации "алкилокси" представляет собой метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси или трет-бутилокси.

[0038]

Термин "галогеналкил" обозначает группу, в которой один или более "галогены", описанные выше, связаны с описанным выше "алкилом". Примеры включают монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил и 1,1,1-трифторпропан-2-ил.

Предпочтительный вариант реализации "галогеналкила" представляет собой трифторметил или трихлорметил.

[0039]

Термин "алкилкарбонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкил" связан с карбонильной группой. Примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил и гексилкарбонил.

Предпочтительный вариант реализации "алкилкарбонила" представляет собой метилкарбонил, этилкарбонил или н-пропилкарбонил.

[0040]

Термин "алкиламино" обозначает группу, в которой один или два атома водорода, присоединенных к атому азота аминогруппы, заменены на описанный выше "алкил". Две алкильные группы могут являться одинаковыми или могут различаться. Примеры включают метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, N,N-диизопропиламино, N-метил-N-этиламино и N-изопропил-N-этиламино.

Предпочтительный вариант реализации "алкиламино" представляет собой метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино.

[0041]

Термин "алкиламиноалкил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкиламино" связан с описанным выше "алкилом".

[0042]

Термин "алкиламинокарбонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкиламино" связан с карбонильной группой.

[0043]

Термин "алкиламинокарбонилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкиламинокарбонил" связан с атомом кислорода.

[0044]

Термин "алкилкарбониламино" обозначает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен на описанный выше "алкилкарбонил". Примеры включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино и втор-бутилкарбониламино.

Предпочтительный вариант реализации "алкилкарбониламино" представляет собой метилкарбониламино или этилкарбониламино.

[0045]

Термин "алкилкарбонилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилкарбонил" связан с атомом кислорода. Примеры включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси и втор-бутилкарбонилокси.

Предпочтительный вариант реализации "алкилкарбонилокси" представляет собой метилкарбонилокси или этилкарбонилокси.

[0046]

Термин "алкилкарбониламиноалкил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилкарбониламино" связан с описанным выше "алкилом".

[0047]

Термин "алкилоксикарбонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилокси" связан с карбонильной группой. Примеры включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

Предпочтительный вариант реализации "алкилоксикарбонила" представляет собой метилоксикарбонил, этилоксикарбонил или пропилоксикарбонил.

[0048]

Термин "алкилоксикарбонилалкил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилоксикарбонил" связан с описанным выше "алкилом".

[0049]

Термин "алкилоксикарбонилокси" обозначает группу, в которой описанный выше "алкилоксикарбонил" связан с атомом кислорода.

[0050]

Термин "алкилсульфанил" обозначает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен на описанный выше "алкил". Примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил и изопропилсульфанил.

[0051]

Термин "алкилсульфонил" обозначает группу, в которой описанный выше "алкил" связан с сульфонильной группой. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил и втор-бутилсульфонил.

Предпочтительный вариант реализации "алкилсульфонила" представляет собой метилсульфонил или этилсульфонил.

[0052]

Термин "триалкилсилил" обозначает группу, в которой три описанных выше "алкила" связаны с атомом кремния. Три алкильные группы могут являться одинаковыми или могут различаться. Примеры включают триметилсилил, триэтилсилил и трет-бутилдиметилсилил.

[0053]

Термин "карбоциклильная группа" обозначает С3-С20, предпочтительно С3-С16, более предпочтительно С4-С12 циклическую углеводородную группу и включает ароматический карбоциклил и неароматический карбоциклил.

Термин "ароматический карбоциклил" обозначает циклическую ароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. Примеры включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил.

Предпочтительный вариант реализации "ароматического карбоциклила" представляет собой фенил, 1-нафтил или 2-нафтил. Другой вариант реализации "ароматического карбоциклила" представляет собой фенил,

Термин "неароматический карбоциклил" обозначает циклическую насыщенную углеводородную группу или циклическую ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. Примеры "неароматического карбоциклила", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический карбоциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоциклила".

Кроме того, примеры "неароматического карбоциклила" также включают группу, имеющую мостиковую связь, или группу, образующую спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический карбоциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и более предпочтительно С3-С8 карбоциклил. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклогексадиенил.

Неароматический карбоциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой С8-С13, более предпочтительно С9-С10 карбоциклил. Примеры включают инданил, инденил, аценафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.

[0054]

Термин "карбоцикл" обозначает С3-С20, предпочтительно С3-С16, более предпочтительно С4-С12 циклический углеводород и включает ароматический карбоцикл и неароматический карбоцикл.

Термин "ароматический карбоцикл" обозначает циклический ароматический углеводород, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. Примеры включают бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо и фенантреновое кольцо.

Предпочтительный вариант реализации "ароматического карбоцикла" представляет собой, например, бензольное кольцо и нафталиновое кольцо. Другой вариант реализации "ароматического карбоцикла" представляет собой бензольное кольцо.

Термин "неароматический карбоцикл" обозначает насыщенный карбоцикл или ненасыщенный неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. Примеры "неароматического карбоцикла", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоцикла".

Кроме того, примеры "неароматического карбоцикла" также включают цикл, имеющий мостиковую связь, или цикл, образующий спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический карбоцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и более предпочтительно С3-С8 карбоцикл. Примеры включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклогексадиен.

Неароматический карбоцикл, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой С8-С13, более предпочтительно С9-С10 карбоцикл. Примеры включают индан, инден, аценафталин, тетрагидронафталин и флуорин.

[0055]

Термин "гетероциклильная группа" включает ароматический циклил и неароматический гетероциклил, который содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Термин "ароматический гетероциклил" обозначает ароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и М.

Термин "ароматический гетероциклил", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированную кольцевую группу, в которой ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоциклила".

Ароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил.

Ароматический гетероциклил, который является бициклическим, предпочтительно представляет собой 8-18-членное и более предпочтительно 9- или 10-членное кольцо. Примеры включают индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил и тиазолопиридил.

Ароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим три или более колец, предпочтительно представляет собой 11-26-членное и более предпочтительно 13- или 14-членное кольцо. Примеры включают карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил и дибензофурил.

Термин "неароматический гетероциклил" обозначает неароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и М.

Примеры "неароматического гетероциклила", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоциклила", "неароматического карбоциклила" и/или "ароматического гетероциклила".

Кроме того, примеры "неароматического гетероциклила" также включают группу, имеющую мостиковую связь, или группу, образующую спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолинил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксазинил, азиридинил, диоксолинил, оксепанил, тиоланил, тиинил и тиазинил.

Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, предпочтительно представляет собой 8-20-членное и более предпочтительно 8-16-членное кольцо. Примеры включают индолинил, изоиндолинил, хроманил и изохроманил.

[0056]

Термин "гетероцикл" включает ароматический цикл и неароматический гетероцикл, который содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Термин "ароматический гетероцикл" обозначает ароматический цикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Примеры "ароматического гетероцикла", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоцикла".

Ароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, триазин, тетразол, фуран, тиофен, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол и тиадиазол.

Ароматический гетероцикл, который является бициклическим, предпочтительно представляет собой 8-18-членное и более предпочтительно 9-10-членное кольцо. Примеры включают индолин, изоиндолин, индазорин, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, оксазолопиридин и тиазолопиридин.

Ароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим три или более колец, предпочтительно представляет собой 11-26-членное и более предпочтительно 13-14-членное кольцо. Примеры включают карбазол, акридин, ксантен, фенотиазин, феноксатиин, феноксазин и дибензофуран.

Термин "неароматический гетероцикл" обозначает неароматический цикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, содержащий один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N.

Примеры "неароматического гетероцикла", который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом описанного выше "ароматического карбоцикла", "неароматического карбоцикла" и/или "ароматического гетероцикла".

Кроме того, примеры "неароматического гетероцикла" также включают цикл, имеющий мостиковую связь, или цикл, образующий спирокольцо, как показано ниже:

Неароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3-8-членное и более предпочтительно 5-6-членное кольцо. Примеры включают диоксан, тииран, оксиран, оксетан, оксатиолан, азетидин, тиан, тиазолидин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидротиазолин, тетрагидротиазолин, тетрагидроизотиазолин, дигидрооксазин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин, тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, диоксолан, диоксазин, азиридин, диоксолин, оксепан, тиолан и тиазин.

Примеры неароматического гетероцикла, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают индолин, изоиндолин, хроман и изохроман.

[0057]

Термин "спирокольцо" включает описанное выше неароматическое карбоциклическое кольцо и описанное выше неароматическое гетероциклическое кольцо, которые связаны по одному атому.

[0058]

"Карбоциклическая" часть "карбоциклилалкила", "карбоциклилокси" или "карбоциклиламино" является такой же, как описанный выше "карбоцикл".

[0059]

"Гетероциклическая" часть "гетероциклилалкила", "гетероциклилокси" или "гетероциклиламино" является такой же, как описанный выше "гетероцикл".

[0060]

"Необязательно замещенный группой-заместителем А" означает, что произвольное положение может быть замещено одним, двумя или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы-заместителя А.

"Необязательно замещенный группой-заместителем В" означает, что произвольное положение может быть замещено одним, двумя или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы-заместителя В.

[0061]

Термин "пролекарство" в настоящем описании относится к соединению, представленному формулой (II) в следующей формуле реакции:

где P^R представляет собой группу, образующую пролекарство; каждый из символов является таким же, как описано выше,

или его фармацевтически приемлемой соли и обозначает соединение, демонстрирующее ингибирующую активность в отношении кэп-зависимой эндонуклеазы (CEN) и/или ингибирующее действие в отношении СРЕ путем превращения в соединение, представленное формулой (III), путем реакции разложения, вызываемой метаболизирующими лекарственные средства ферментами, гидролазами, желудочными кислотами, энтеробактериями и т.п., в физиологических условиях in vivo.

Более предпочтительно пролекарство обозначает соединение, для которого биодоступность и/или ППК (площать под кривой концентрации в крови) при введении in vivo являются улучшенными по сравнению с биодоступностью и/или ППК соединения, представленного формулой (III).

Следовательно, пролекарство эффективно всасывается в желудке и/или кишечнике после введения in vivo (например, пероральное введение), а затем превращается в соединение, представленное формулой (III). Таким образом, пролекарство предпочтительно демонстрирует эффект лечения и/или предотвращения гриппа, превышающий эффект соединения, представленного формулой (III).

[0062]

Термин "группа, образующая пролекарство" в настоящем описании относится к группе "P^R" в формуле (II) в следующей формуле реакции:

[0063]

где каждый из символов является таким же, как описано выше,

и группа -OP^R превращается в группу -ОН в формуле (III) путем реакции разложения, вызываемой метаболизирующими лекарственные средства ферментами, гидролазами, желудочными кислотами, энтеробактериями и т.п., в физиологических условиях in vivo.

Термин "группа, образующая пролекарство" более предпочтительно обозначает группу, которая улучшает биодоступность и/или ППК (площать под кривой концентрации в крови) соединения, представленного формулой (III), путем введения в соединение, представленное формулой (III).

[0064]

Термин "группа, образующая пролекарство" включает группы, описанные в Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) и в выпускаемом Британской библиотекой - "The world's Knowledge", и группы, образующие пролекарство, описанные ниже.

"P^R" g группе -OP^R в формуле (I) или (II) может представлять собой группу, превращающуюся в группу -ОН in vivo, и примеры предпочтительно включают группу, выбранную из следующих формул.

a) -C(=O)-P^R0,

b) -C(=O)-P^R1,

c) -С(=О)-L-P^R1,

d) -C(=O)-L-O-P^R1,

e) -C(=O)-L-O-L-O-P^R1,

f) -C(=O)-L-O-C(=O)-P^R1),

g) -C(=O)-O-P^R2,

h) -C(=O)-N(-K)(P^R2),

i) -C(=O)-O-L-O-P^R2,

i') -C(=O)-O-L-N(-K)(P^R2),

j) -C(P^R3)₂-O-P^R4,

k) -C(P^R3)₂-O-L-O-P^R4,

l) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-P^R4,

m) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-P^R4,

n) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-P^R4,

о) -С(P^R3)₂-O-С(=O)-O-L-O-P^R4,

p) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(P^R4)₂,

q) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-O-P^R4,

r) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-N(-K)-L-N(P^R4)₂,

s) -C(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-O-L-O-P^R4,

t) -С(P^R3)₂-O-C(=O)-O-L-N(-K)-C(=O)-P^R4,

u) -C(P^R3)₂-O-P(=O)(-P^R5)₂,

v) -(C(P^R3)₂)_p-P^R6 (за исключением бензильной группы),

w -C(=N⁺(P^R7)₂)(-N(P^R7)₂),