Способ прогнозирования развития рестеноза коронарной артерии после стентирования голометаллическим или стентом с лекарственным покрытием у больных ишемической болезнью сердца Российский патент 2021 года по МПК G01N33/48 A61B5/00 A61B6/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии и может быть использовано для прогнозирования возникновения рестеноза голометаллических и покрытых стентов в коронарных артериях при чрескожном коронарном вмешательстве у больных ишемической болезнью сердца.

Стентирование коронарной артерии при остром коронарном синдроме позволяет сохранить миокард, избежать осложнений острого периода, прогрессирования хронической сердечной недостаточности. При хронической ишемической болезни сердца позволяет значительно улучшить качество жизни пациента. Однако этот метод имеет недостатки: рестеноз внутри стента, тромбоз стента. [Buccheri D. et al. Understanding and managing in-stent restenosis: a review of clinical data, from pathogenesis to treatment // J. Thorac. Dis. 2016. Vol. 8, №10. P. E1150-E11621]. Коронарный стент, являющийся по своей сути внутрисосудистым протезом, решил проблему эластического спадения стенок сосуда, однако была выявлена новая проблема - рестеноз внутри стента из-за разрастания неоинтимы, состоящей преимущественно из гладкомышечных клеток и межклеточного матрикса [Christen Т. et al. Mechanisms of Neointima Formation and Remodeling in the Porcine Coronary Artery // Circulation. 2001. Vol. 103, №6. P. 882-888.2]. Возникновение гемодинамически значимого рестеноза коронарной артерии после стентирования приводит к несостоятельности стента, что в свою очередь является причиной повторного возникновения ишемии миокарда в виде стабильной стенокардии различных функциональных классов или острого коронарного синдрома в форме нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда 4С типа [Chen M.S. et al. Bare metal stent restenosis is not a benign clinical entity // Am. Heart J. 2006. Vol. 151, №6. P. 1260-1264.3]. Все это диктует необходимость в повторной коронарной ангиографии и устранении рестеноза путем либо повторного стентирования пораженного сосуда, либо применения метода баллонной ангиопластики обычным баллоном или баллоном с лекарственным покрытием [Alfonso F. et al. Current Treatment of In-Stent Restenosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, №24. P. 2659-26734]. Повторные коронарные события представляют собой угрозу для здоровья пациента, являются причиной снижения качества жизни и сопряжены с большими экономическими затратами в здравоохранении [Nayak А.K. et al. Myocardial Infarction as a Presentation of Clinical In-Stent Restenosis // Circ. J. 2006. Vol. 70, №8. P. 1026-10295].

Несмотря на многочисленные отечественные и зарубежные исследования, мнения авторов о факторах риска возникновения рестеноза после стентирования разнятся, поэтому поиск предикторов рестеноза коронарных артерий после стентирования является актуальным на настоящий момент [Byrne R.A., Joner M., Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have we learned and where are we going? The Andreas Griintzig Lecture ESC 2014 // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36, №47. p.3320-3331].

Известно применение частоты сердечных сокращений для прогнозирования рестеноза стентов при чрескожном коронарном вмешательстве у больных ишемической болезнью сердца в позднем послеоперационном периоде (Патент RU №2662413 С1, МПК А61В 5/00 - 25.07.2018, Бюл. №21), сущность которого заключается в следующем: больному после чрескожного коронарного вмешательства измеряют частоту сердечных сокращений. Полученное значение подставляют в заявленную математическую модель риска развития рестеноза в коронарном стенте в позднем послеоперационном периоде. Способ обеспечивает упрощение прогнозирования рестеноза стентов в коронарных артериях при чрескожном коронарном вмешательстве у больных ишемической болезнью сердца за счет оценки наиболее значимого показателя. Однако недостатком данной методики является, что не учитываются лабораторные и прочие клинические параметры пациента, диаметр стентируемого сосуда и длина имплантированного стента.

Так же известен способ диагностики рестеноза коронарных артерий после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда (Патент RU №2308884, МПК А61В 5/0452 - 27.10.2007, Бюл. №30), характеризующийся тем, что оценивают вариабельность ритма сердца на фоне приема α1β1β2-адреноблокатора в течение 2 недель. При этом вариабельность ритма сердца оценивают при регистрации ЭКГ в течение 6 минут в условиях проведения стандартного теста 6-минутной ходьбы на фоне отмены коронароактивных препаратов. Назначают α1β1β2-адреноблокатор акридилол в средней дозе 25 мг/сут. Затем проводят повторную запись ЭКГ с оценкой вариабельности ритма сердца через 2 недели курсовой монотерапии в условиях нагрузочного тестирования. Диагностируют рестеноз коронарной артерии при приросте показателей общего уровня нейрогуморальной регуляции SDNN на 47,7% и SDANN на 59,2%, степени преобладания парасимпатического звена регуляции над симпатическим pNN50 на 93,3% и относительного уровня активности парасимпатического звена регуляции HF на 90,5%. Недостатком данного способа является отсутствие анализа сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на развитие рестеноза, отсутствие оценки лабораторных факторов риска.

Известен способ прогнозирования развития рестеноза после стентирования коронарных артерий стентами без лекарственного покрытия (Патент RU №2395091, МПК G01N 33/53 - 20.07.2010, Бюл. №20). Для чего определяют генотипы полиморфизмов Glu298Asp гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и Prol98Leu гена глутатионпероксидазы-1 (GPx-1). При выявлении у пациента только аллелей Glu298 и Pro 198 полиморфизмов Glu298Asp гена eNOS и Prol98Leu гена GPx-1 прогнозируют низкий риск развития рестеноза. При выявлении в генотипе либо аллеля 298Asp полиморфизма Glu298Asp гена eNOS, либо аллеля 198Leu полиморфизма Prol98Leu гена GPx-1 прогнозируют средний риск развития рестеноза. При выявлении аллеля 298Asp полиморфизма Glu298Asp гена eNOS и аллеля 198Leu полиморфизма Prol98Leu гена GPx-1 прогнозируют высокий риск развития рестеноза. Недостаток способа заключается в том, что он не позволяет количественно оценивать вероятность развития рестеноза.

Наиболее близким по технической сущности является способ прогнозирования рестеноза у пациентов, подвергшихся стентированию правой коронарной артерии, передней межжелудочковой ветви, огибающей ветви и ветвей тупого края левой коронарной артерии (Патент RU №2532340 С2, МПК G01N 33/48, G01N 33/68 - 10.11.2014, Бюл. №31). Сущность метода заключается в том, что вовремя стентирования у пациента производят забор крови из локтевой вены и оценивают протромбиновый индекс, содержание липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов высокой плотности, индекс атерогенности, определяют величину стеноза, а затем по формуле определяют прогностический коэффициент. Однако, использование в данном методе протромбинового индекса не совсем корректно, так как данный показатель может изменяться при приеме антиагрегантов и при проведении стентирования данная группа препаратов назначается в нагрузочной дозе, превышающей среднесуточную в 8 раз. Кроме того, исходя из современных клинических рекомендаций прогностически важным принято содержание липопротеинов низкой плотности, а индекс атерогенности имеет второстепенное значение, также в данном методе не учитываются такие известные факторы риска рестеноза, как сахарный диабет, курение, показатели воспалительного статуса.

Данное изобретение принято за прототип.

Задачей предлагаемого изобретения является создание прогностической модели возникновения рестеноза коронарной артерии после стентирования.

Полезность заявленного способа заключается в предсказании возникновения рестеноза коронарной артерии после стентирования голометаллическим стентом или стентом с лекарственным покрытием.

Техническим результатом заявленного изобретения является повышение точности прогнозирования возникновения рестеноза после стентирования голометаллическим стентом и стентом с лекарственным покрытием у пациентов с ишемической болезнью сердца за счет учета клинических (пол, сахарный диабет), лабораторных (ширина распределения эритроцитов по объему (RDW), средний объем тромбоцитов (MPV), нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (НЛС)) и ангиографических параметров (индекс Gensini).

До настоящего времени данный комплекс параметров не использовался для предсказания возникновения рестеноза коронарных артерий.

Технический результат заявленного изобретения достигается за счет того, что вычисляется риск возникновения рестеноза после стентирования путем подставления в формулу пропорциональных рисков соответствующих переменных в зависимости от пола пациента, наличия сахарного диабета, параметров общего анализа крови (RDW, MPV, нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение), индекса Gensini, вычисленного по протоколу коронарной ангиографии.

Отличием является то, что используется комплекс клинических (женский пол, сахарный диабет), лабораторных (RDW, MPV, НЛС) и ангиографических параметров (индекс Gensini) для предсказания возникновения рестеноза коронарной артерии после стентирования, вероятность возникновения рестеноза коронарной артерии после стентирования оценивается по формуле:

h_i(t)=h0(t) x exp(β1X1+β2X2+β3X3+β4X4+β5X5+β6X6),

где X1-X6 - независимые переменные, которые принимают значения от 0 до 1 при наличии или отсутствии признака, а β1-β10 - константы, которые принимают следующие значения:

β1 - 0,918, β2 - 0,618, β3 - 0,40, β4 - 0,674, β5 - 0,770, β6 - 1,247.

Сущность изобретения поясняется чертежами, на которых изображено:

Фиг. 1 - Анализ точности прогностической шкалы с применением ROC-кривых (ROC-анализ).

Для оценки точности прогностической шкалы предложенного способа использовался ROC - анализ (Фиг. 1), при проведении которого значение площади, под которой (С-статистика) отражает диагностическую силу модели (идеальная модель приближается к 1,0). Так, показатель С-статистика предлагаемого способа составил 0,73 (0,68-0,79), р<0,001.

Преимуществом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является предсказание риска возникновения рестеноза коронарной артерии после стентирования у больных с острыми и хроническими формами ИБС уже в приемно-диагностическом отделении до проведения процедуры чрескожного коронарного вмешательства; возможность вмешательства в процесс стентирования с целью коррекции выявленных предикторов.

Способ осуществляется следующим образом.

Для прогнозирования риска развития рестеноза коронарной артерии после стентирования голометаллическим или стентом с лекарственным покрытием до процедуры чрескожного коронарного вмешательства исследуются показатели:

- Общий анализ крови (гемоглобин, абсолютное число эритроцитов в 1 мл крови, абсолютное число лейкоцитов в 1 мл крови, абсолютное число тромбоцитов в 1 мл крови; лейкоцитарная формула с подсчетом абсолютного числа нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, ширина распределения эритроцитов по объему (RDW), средний объем тромбоцитов (MPV), вычислялось нейтрофильно-лимфоцитарное и лимфоцитарно-тромбоцитарное соотношение путем вычисления отношения абсолютного числа соответствующих клеток в 1 мл крови);

- Биохимический анализ крови (глюкоза, общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды, общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрасфераза, креатинин);

- Коагулограмма (АЧТВ, протромбиновое время, протромбиновый индекс, фибриноген по Квику);

- Наличие/отсутствие сахарного диабета 2 типа, гиперлипидемии, артериальной гипертензии.

Проводится коронарная ангиография и стентирование коронарной артерии с отражением в протоколе исследования подробного описания поражения бассейнов левой и правой коронарной артерии, типа имплантируемого стента, диаметра и длины стента. Согласно протоколу коронарной ангиографии по шкале Genisni вычислялся индекс тяжести поражения коронарного русла.

Для статистического анализа использован пошаговый алгоритм регрессионного анализа по Коксу (программа SPSS 23 фирмы SPSS Inc. (США)), который позволяет из предложенных данных определить наиболее диагностически чувствительную и специфичную комбинацию. Из множества перечисленных показателей в качестве предикторов возникновения рестеноза в стенте идентифицированы: женский пол, сахарный диабет, RDW>11,9%, MPV>8,25 фл, нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение>1,72, индекс Gensini>15,3 баллов (Таблица 1):

Способ поясняется конкретными клиническими примерами. Пример 1. Пациентка Ф., 49 лет доставлена в приемно-диагностическое отделение клиники с диагнозом ИБС. Нестабильная стенокардия. Из анамнеза известно, что пациентка страдает сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Не курит. Лабораторные данные: RDW - 16,29%, MPV - 9,3 фл, НЛС - 2,25. Индекс Gensini 65 баллов. Проведено стентирование передней межжелудочковой ветви 1 стентом Driver 2,75x24 мм. ЭКГ: ритм синусовый, электрическая ось сердца отклонена влево, ЧСС 72 уд/мин, c.ST на изолинии. Согласно прогностической шкале вычисляется риск возникновения рестеноза у данной пациентки: 51,1%. Через 4 месяца после чрескожного коронарного вмешательства пациентка поступает в клинику с возвратом симптомов ишемии миокарда, выставлен диагноз: ИБС. Нестабильная стенокардия. Проводится повторная коронарная ангиография - выявлен рестеноз 60% внутри стента передней межжелудочковой ветви.

Пример 2. Пациент В., 56 лет доставлен в приемно-диагностическое отделение клиники с диагнозом ИБС. Инфаркт миокарда без подъема с.ST нижней стенки левого желудочка. Из анамнеза известно, что пациент не страдает сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Не курит. Лабораторные данные: RDW - 10,84%, MPV - 7,2 фл, НЛС - 2,36. Индекс Gensini 13 баллов. Проведено стентирование правой коронарной артерии 1 голометаллическим стентом. На ЭКГ: ритм синусовый, электрическая ось сердца - нормограмма, ЧСС 90 уд/мин, депрессия c.ST до 2 мм в отведениях II, III, AvF. Согласно прогностической шкале вычисляется риск возникновения рестеноза у данного пациента: 1,1%). Через 3 месяца после чрескожного коронарного вмешательства пациент поступает в клинику с возвратом симптомов ишемии миокарда, выставлен диагноз ИБС. Нестабильная стенокардия. Проводится повторная КАГ - рестеноз внутри стента правой коронарной артерии не выявлен, проведено стентирование передней межжелудочковой ветви.

Предлагаемый способ позволяет эффективнее контролировать течение повторного стенозирования коронарной артерии внутри стента, вызванного неоинтимальной гиперплазией и неонтимальным атеросклерозом.

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, рентгенэндоваскулярной хирургии, и раскрывает способ прогнозирования вероятности развития рестеноза после стентирования коронарных артерий. Способ характеризуется тем, что осуществляют забор крови пациента и регистрируют в физических величинах значения нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения (НЛС), ширины распределения эритроцитов по объему (RDW), средний объем тромбоцитов (MPV), затем при проведении коронарной ангиографии подсчитывают индекс Gensini, после чего рассчитывают вероятность развития рестеноза (hi(t)) по разработанной авторами изобретения формуле. Изобретение обеспечивает повышение точности прогнозирования возникновения рестеноза после стентирования голометаллическим стентом и стентом с лекарственным покрытием у пациентов с ишемической болезнью сердца за счет учета клинических (пол, сахарный диабет), лабораторных (RDW, MPV, НЛС) и ангиографических параметров (индекс Gensini) и может быть использовано для прогнозирования возникновения рестеноза голометаллических и покрытых стентов в коронарных артериях при чрескожном коронарном вмешательстве у больных ишемической болезнью сердца. 1 ил., 1 табл.

Способ прогнозирования вероятности развития рестеноза после стентирования коронарных артерий, заключающийся в расчете вероятности развития рестеноза после стентирования как голометаллическим, так и стентом с лекарственным покрытием, отличающийся тем, что дополнительно учитывают параметры общего анализа крови, представляющие собой ширину распределения эритроцитов по объему (RDW), средний объем тромбоцитов (MPV), нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (НЛС), клинические параметры, представляющие собой пол пациента, наличие или отсутствие у пациента сахарного диабета, а также ангиографический параметр, представляющий собой индекс Gensini,

при этом до стентирования осуществляют забор крови пациента и регистрируют в физических величинах значения НЛС, RDW, MPV, затем при проведении коронарной ангиографии подсчитывают индекс Gensini, после чего рассчитывают вероятность развития рестеноза (hi(t)), выраженную в процентах, по формуле:

hi(t)=h0(t) x exp(β1X1+β2X2+β3X3+β4X4+β5X5+β6X6),

где X1-X6 - независимые переменные, которые принимают значения от 0 до 1 при наличии или отсутствии признака:

X1 - пол, 0 - мужской пол, 1 - женский пол;

Х2 - сахарный диабет, 0 - отсутствие; 1 - наличие;

Х3 - RDW, 0 - RDW<11,9% или RDW=11,9%; 1 - RDW>11,9%;

Х4 - MPV, 0 - MPV<8,25 фл или MPV=8,25 фл; 1 - MPV>8,25 фл;

Х5 - НЛС, 0 - НЛС<1,72 или НЛС=1,72; 1 - НЛС>1,72;

Х6 - индекс Gensini, 0 - индекс Gensini<15,3 баллов или индекс Gensini=15,3 баллов; 1 - индекс Gensini>15,3 баллов;

h0(t) - базовый риск, который принимает значения от 0,001 при 1 месяце наблюдения, 0,014 при 6 месяцах наблюдения, 0,026 при наблюдении в течение 1 года, 0,055 - 2 года, 0,085 - 3 года,

а β1-β6 - константы, которые принимают следующие значения:

β1 - 0,918, β2 - 0,618, β3 - 0,40, β4 - 0,674, β5 - 0,770, β6 - 1,247.