СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПЕРВИЧНО НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ IB2-IIIb Российский патент 2018 года по МПК A61K31/145 A61K31/337 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака шейки матки (РШМ).

Известен способ лечения рака шейки матки ib2-iii стадий. Проводят дистанционное облучение на малый таз в суммарной очаговой дозе 20-30 Гр. Параллельно еженедельно внутривенно вводят цисплатины 30 mg, в суммарной дозе 120 mg. Выполняют радикальную гистерэнтомию и/или сочетанную лучевую терапию. В наблюдениях с метастазами в регионарные лимфатические узлы выполняют адьювантную химиотерапию (XT) цисплатином 20 mg/m² в монорежиме с 1-го по 5-й день, два курса с интервалом 4 недели (RU 2174020 С1).

Однако известный способ не позволяет добиться такого-же клинического ответа, как представленный нами метод.

Известен способ неоадъювантной химиотерапии рака шейки матки неоадыовантной химиотерапии рака шейки матки. Способ включает введение в предоперационном периоде двух химиопрепаратов. Вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 и иринотекан в дозе 180 мг/м2. Препараты вводят внутриартериально, селективно катетеризируя внутренние подвздошные артерии. Всего проводят 2 курса регионарной химиотерапии с интервалом 3 недели (RU 2405544 С1).

Однако известный способ не позволяет добиться такого-же клинического ответа, как представленный нами метод.

Техническая проблема направлена на уменьшения объема опухоли, снижение болевого синдрома и прекращения или уменьшения кровотечения из наружных половых путей и создания благоприятных условий радикального хирургического лечения.

Указанная техническая проблема достигается тем, что в качестве второго химиопрепарата вводят паклитаксел в дозе 175 мг/м², при этом курс химиотерапии проводят в два этапа

а) в первый день перед и после внутриартериального введения цисплатина выполняют гипергидратацию по схеме: 2,0 л 0,9% NaCl, с добавлением 20 ммоль KCl, раствор натрия хлорида 400 мл 0,9% или 5% раствор декстрозы, фуросемид 40 мг (2,0), антиэметики, далее внутриартериально вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² на 400 мл физиологического раствора, причем введение цисплатина выполняют поочередно в правую и левую маточные артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин;

б) на следующий день выполняют премедикацию по следующей схеме: за 12 и 6 часов до введения паклитаксела вводят внутримышечно 20 мг дексаметазона, за 30-60 минут до введения паклитаксела внутривенно вводят 50 мг дифенгидрамина, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина, далее внутривенно вводят паклитаксел в дозе 175 мг/м² в виде 3-х часовой инфузии, разбавленным до концентрации 0.3-1.2 мг/мл раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 (а, б) - МРТ органов малого таза пациентки Г., до регионарной химиотерапии.

Фиг. 2 (а, б) - Ангиография маточных артерий во время проведения первой химиотерапии; катетер суперселективно установлен в устья правой и левой маточной артерии.

Фиг. 3 (а, б) - Ангиография маточных артерий через 21 день во время второй химиотерапии, гиперплазированные артерии опухоли шейки матки практически не визуализируются.

Фиг. 4 (а, б) - МРТ органов малого таза пациентки Г., после проведенной химиотерапии.

Способ осуществляют следующим образом.

Химиотерапию проводят в два этапа:

I этап (1 день):

- перед и после внутриартериального введения цисплатина выполняют гипергидратацию с целью профилактики нефротоксичности по схеме: - 2,0 л 0,9% NaCl, с добавлением 20 ммоль KCl;

- после внутриартериальной инфузии препарата дополнительно вводят 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствор декстрозы;

- для поддержания адекватного диуреза по завершении гидратации вводят фуросемид 40 мг (2,0);

- вводят антиэметики (зофран 8 мм, навобан 5 мг, сетронон 8 мг и др).

- внутриартериально вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² на 400 мл физиологического раствора. Введение цисплатина выполняют поочередно в правую и левую маточные артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин.

Интервал между курсами внутриартериальной химиотерапии 21 день.

II этап (2 день):

- выполняют премедикацию: 20 мг дексаметазона в/м за 12 и 6 часов до введения (паклитаксела), 50 мг дифенгидрамина внутривенно за 30-60 минут до введения и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения;

- вводят паклитаксел. Паклитаксел вводят внутривенно в дозе 175 мг/м² в виде 3-х часовой инфузии, разбавленным до концентрации 0.3-1.2 мг/мл раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Межкурсовой интервал составляет 21 день.

Далее проводят 2 или 3 курса химиотерапии (в зависимости от клинического ответа) с последующим контрольным обследованием и решением вопроса о дальнейшем варианте лечения: операция - при достижении резектабельности, либо паллиативной лучевой/химиолучевой терапии при сохранении признаков нерезектабельности, выполнением оперативного вмешательства.

Клинический пример выполнения предлагаемого способа.

Пациентка Г., 54 года. У гинеколога наблюдалась с 2008 года (патологии со слов больной не выявлено). С июля 2015 г. на фоне 3 лет менопаузы появились обильные выделения из половых путей серозного характера с неприятным запахом. Пациентка обратилась к гинекологу по месту жительства, заподозрен рак шейки матки, выполнена биопсия. Гистологическое исследование - инфильтративный плоскоклеточный неороговевающий рак. Для дообследования и лечения обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена.

По данным МРТ малого таза (Фиг. 1 а, б): шейка матки баллонообразно расширена, в ней определяется неоднородной структуры образование р-ми 48×34×38 мм, распространяющееся на задний свод и верхние отделы стенки влагалища, преимущественно в правых отделах, на небольшом протяжении - на передний свод, строма шейки и цервикальный канал практически не дифференцируются. Наружные контуры шейки четкие, но на небольшом протяжении отсутствует жировая прослойка между ней и прямой кишкой (нельзя исключить прорастание опухоли). Увеличенных лимфоузлов в зоне исследования не выявлено. Признаков инфильтрации параметрия на момент исследования не выявлено. В остальном - без патологии.

В декабре 2015 г. проведен консилиум. С учетом распространенности опухолевого процесса и невозможности операции выработан план условно комбинированного лечения с проведением на первом этапе химиотерапии с использованием комбинированного суперселективного внутриартериального введения препаратов и внутривенное введение таксанов.

Проведена неоадыовантная регионарная химиотерапия следующим образом.

Перед и после внутриартериального введения выполняли гипергидратацию с целью профилактики нефротоксичности по схеме: перед внутриартериальным введением цисплатина - 2,0 л 0,9% NaCl, с добавлением 20 ммоль KCl; после внутриартериальной инфузии препарата дополнительно вводили 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Для поддержания адекватного диуреза по завершении гидратации вводили фуросемид 40 мг (2,0). Внутриартериально вводили цисплатин.

Процедуру внутриартериального введения цисплатина проводили следующим образом.

Доступ: по методу Селдингера - пунктируется подмышечная артерия, установили интродюссер. По проводнику диагностический катетер Vertebral устанавливали в устье маточной артерии бассейна внутренней подвздошной артерии. Выполнили суперселективную установку катетера в зону интереса. Селективная ангиография, подтверждение селективности установки катетера (Фиг. 2 а, б). Цисплатин в дозировке 75 мг/м² растворяют в 400 мл раствора 0,9% NaCl. Далее катетер выводили из внутренней подвздошной артерии и устанавливали по аналогичной методике в контр-латеральную артерию (в правую и левую маточные артерии). Через систему «Инфузомат» выполняли суперселективную химиоинфузию со скоростью 3-4 мл/мин. - 200 мл. Далее удалили катетер и интродюссера, выполнили мануальный гемостаз, наложили давящую асептическую повязку.

Предварительно вводили антиэметики (зофран 8 мм). Интервал между курсами внутриартериальной химиотерапии 21 день.

На ангиограмме через 21 день после первой химиотерапии (Фиг. 3 а, б): суперселективно установлен катетер в устья правой и левой маточной артерии. В сравнении с ангиограммами, полученными в ходе первого курса регионарной химиотерапии: гиперплазированные артерии опухоли шейки матки практически не визуализируются.

На следующий день после премедикации (20 мг дексаметазона в/м за 12 и 6 часов до введения, 50 мг дифенгидрамина внутривенно за 30-60 минут до введения и 300 мг циметидина) вводят паклитаксел.

Паклитаксел вводили внутривенно в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии разбавленным до концентрации 0.3-1.2 мг/мл раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Межкурсовой интервал составил 21 день. Через указанный промежуток времени было проведено лечение по вышеуказанной схеме.

Лечение перенесла удовлетворительно.

Спустя 3 недели по данным МРТ органов малого таза после реализации регионарного лечения (Фиг. 4 а, б): Шейка матки с ровными и четкими контурами, размерами 31×28×18 мм (ранее 48×34×38 мм), структура миометрия однородная. В остальном - без патологии. Заключение: выраженная положительная динамика в сравнении с описательными данными - полная резорбция опухоли.

Опухолевый ответ оценивался по критериям RECIST 1.1. Отмечена полная регрессия опухоли.

Через 21 день после проведения регионарной XT пациентка поступила в отделение онкогинекологии МНИОИ им. П.А. Герцена, где выполнено хирургическое лечение.

При контрольном наблюдении через 1 год после проведенного комбинированного лечения по описанной выше методике - рецидива опухоли не наблюдается.

Использование разработанного способа в клинике имеет медицинское и социальное значение, т.к. позволяет создать максимальную концентрацию цитостатика непосредственно в опухолевой ткани и одновременно реализовать системное воздействие химиотерапии. Объективный эффект предложенного способа проведения химиотерапии заключается в резорбции опухоли и перевода процесса в резектабельное состояние, эффекта уменьшения объема опухоли, снижение болевого синдрома и отсутствием ранее имевшихся кровеносных выделений из половых путей.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака шейки матки (РШМ). В предоперационном периоде проводят два курса регионарной химиотерапии с интервалом в 3 недели по следующей схеме: а) в первый день перед и после внутриартериального введения цисплатина выполняют гипергидратацию по схеме: 2,0 л 0,9% NaCl с добавлением 20 ммоль KCl, раствор натрия хлорида 400 мл 0,9% или 5% раствор декстрозы, фуросемид 40 мг (2,0), антиэметики, далее внутриартериально вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² на 400 мл физиологического раствора, причем введение цисплатина выполняют поочередно в правую и левую маточные артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин; б) на следующий день выполняют премедикацию по следующей схеме: за 12 и 6 часов до введения паклитаксела вводят внутримышечно 20 мг дексаметазона, за 30-60 минут до введения паклитаксела внутривенно вводят 50 мг дифенгидрамина, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина, далее внутривенно вводят паклитаксел в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии, разбавленным до концентрации 0.3-1.2 мг/мл раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Изобретение позволяет создать максимальную концентрацию цитостатика непосредственно в опухолевой ткани и одновременно реализовать системное воздействие химиотерапии, в результате чего происходит резорбция опухоли и перевод процесса в резектабельное состояние. Достигается эффект уменьшения объема опухоли, снижение болевого синдрома и отсутствие ранее имевшихся кровеносных выделений из половых путей. 4 ил., 1 пр.

Способ комбинированного лекарственного лечения пациенток с первично нерезектабельным местно-распространенным плоскоклеточным раком шейки матки IB2-IIIb, включающий введение в предоперационном периоде цисплатина в дозе 75 мг/м² и проведение двух курсов регионарной химиотерапии с интервалом в 3 недели, отличающийся тем, что в качестве второго химиопрепарата вводят паклитаксел в дозе 175 мг/м², при этом курс химиотерапии проводят в два этапа:

а) в первый день перед и после внутриартериального введения цисплатина выполняют гипергидратацию по схеме: 2,0 л 0,9% NaCl с добавлением 20 ммоль KCl, раствор натрия хлорида 400 мл 0,9% или 5% раствор декстрозы, фуросемид 40 мг (2,0), антиэметики, далее внутриартериально вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² на 400 мл физиологического раствора, причем введение цисплатина выполняют поочередно в правую и левую маточные артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин;

б) на следующий день выполняют премедикацию по следующей схеме: за 12 и 6 часов до введения паклитаксела вводят внутримышечно 20 мг дексаметазона, за 30-60 минут до введения паклитаксела внутривенно вводят 50 мг дифенгидрамина, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина, далее внутривенно вводят паклитаксел в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии разбавленным до концентрации 0.3-1.2 мг/мл раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.