Офтальмологическая композиция Российский патент 2021 года по МПК A61K9/08 A61K31/505 A61K31/728 A61P27/02 

Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции с высокой вязкостью. Композиция по изобретению, таким образом, содержит гиалуроновую кислоту или производное гиалуроновой кислоты, такое как, например, офтальмологически приемлемая соль гиалуроновой кислоты, а также эктоин или офтальмологически приемлемое производное эктоина или состоит из них. Данная композиция дополнительно характеризуется тем, что она не содержит никакого дополнительного фармацевтически активного ингредиента.

Жжение, зуд в глазах и слезящиеся глаза, ощущение песка в глазах или сухие глаза являются симптомом раздраженного глаза. Часто это является признаком того, что глаз не достаточно снабжается влагой. Другой причиной может, однако, быть сверхчувствительность к конкретным веществам (например пыльце, шерсти животных или домашней пыли), так называемые аллергии. Поскольку аллергия сопровождается такими же жалобами, дифференциация между сухими глазами и раздраженными глазами, вызванными аллергией, затруднена.

Уже известные растворы для противодействия раздражению глаз, как правило, направлены только на одну из указанных причин раздражения глаз или воспаления глаз, то есть действуют против раздражений, вызванных либо сухостью, либо аллергией и воспалений глаза.

Эктоин представляет собой натуральное вещество, которое получают из микроорганизмов, которые живут в экстремальных условиях (например в соленых озерах). Эти микроорганизмы образуют природное вещество эктоин, чтобы защитить себя от экстремальных экологических факторов, преобладающих в этих условиях.

Из ЕР 0671161 В1 известно, что эктоин и его производные можно использовать в качестве увлажняющего средства в косметических продуктах для повышения влагосодержания кожи. В ЕР 2214658 В1 описано использование эктоина в препаратах, содержащих осмолит, для применения в случае сухости слизистых оболочек носа. Применение эктоина в растворах для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаз не описано в ЕР 0671161 В1.

Напротив, в DE 102014007423 А1 описаны композиции для лечения воспаления глаза, содержащие эктоин. Применительно к исследованию 59 пациентов с использованием случайной выборки, было показано, что лечение сухого кератоконъюктивита композицией, содержащей эктоин и/или гидроксиэктоин и/или соответствующие производные этих веществ, является немного более эффективным, чем лечение раствором гиалуроновой кислоты.

Целью настоящего изобретения является предложение раствора для предупреждения и лечения или для применения в предупреждении и лечении раздражения и/или воспаления глаза, при этом раствор должен быть пригодным для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, вызванного как сухостью, так и аллергией, в результате чего более не требуется дифференциации этих различных причин указанных симптомов. Кроме того, этот раствор не должен содержать компонентов, которые обычно приводят к раздражению глаза или к ухудшению зрения. Таким образом, раствор должен иметь как можно большую вязкость, чтобы гарантировать, что композиция остается хорошо прилипшей и в течение долгого времени на поверхности глаза. Кроме того, раствор должен иметь как можно большую водопоглотительную способность, что обеспечивает продолжительное увлажнение глаза.

Исходя из уровня техники, задачей настоящего изобретения является предложение эктоинсодержащей офтальмологической композиции, которая имеет улучшенный эффект в лечении раздражения и/или воспалений глаза и может быть произведена более экономично, чем обычные офтальмологические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту.

Эта задача достигается посредством офтальмологической композиции в соответствии с отличительными признаками, представленными в п. 1 формулы изобретения. Таким образом, зависимые пункты формулы изобретения представляют собой предпочтительные разработки.

Следовательно, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей или состоящей из:

- от 0,055 до 2,00% по массе гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты,

- от 0,60 до 5,00% по массе эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоин, а также

- с добавлением воды до 100% по массе,

где композиция не содержит дополнительного фармацевтически активного ингредиента.

Раствор по изобретению увлажняет роговицу и конъюнктиву и защищает от чрезмерного испарения слез. Эта стабилизация слезной пленки смягчает раздражения глаз, которые связаны с воспалительными симптомами или которые вызваны аллергией. Исчезает ощущение жжения и зуда глаз.

Гиалуронат натрия является природным веществом, которое можно найти в глазу, а также и в других частях организма. Он обеспечивает образование на поверхности глаза однородной, стабильной и особенно долговременно прилегающей влажной пленки, которую нельзя быстро смыть.

Эктоин увеличивает связывание воды с клетками поверхности глаза и, следовательно, образует физиологический барьер на конъюнктиве, например для веществ, вызывающих аллергию. В то же время эктоин стабилизирует жирорастворимую часть слезной пленки, которая защищает от чрезмерного испарения слезной жидкости.

Неожиданно, с помощью композиции по изобретению может быть установлен синергетический эффект гиалуроновой кислоты или ее производных и эктоина на вязкость. Если эти компоненты используют в концентрациях согласно изобретению, то у композиции наблюдается более высокая вязкость, чем у отдельных растворов, содержащих только один из указанных компонентов (гиалуроновую кислоту или эктоин). Вязкость композиции по изобретению является даже более высокой, чем сумма вязкостей этих отдельных растворов.

То же самое относится к водопоглотательной способности: неожиданно было показано, что в дополнение к синергетическому увеличению вязкости, результатом является также синергетическое увеличение водопоглотительной способности при комбинировании обоих веществ. Это обеспечивает лучшее и более интенсивное увлажнение глаза и стабилизацию слезной пленки по сравнению с сопоставимыми композициями глазных капель. При минимальном использовании сырья можно достигнуть максимального эффекта благодаря синергетическому взаимодействию.

Эти решения также оказывают положительное влияние на стоимость изготовления композиции. Как гиалуроновая кислота, так и эктоин являются дорогостоящими сырьевыми веществами. Таким образом, синергетическое увеличение вязкости и водопоглотительной способности оказывается очень предпочтительным для экономии на сырье и стоимости. Благодаря синергетическому эффекту выбранную вязкость и водопоглотительную способность можно получить с более низким использованием сырья, чем в случае офтальмологической композиции из уровня техники, в результате чего может быть достигнуто снижение издержек.

Композиция по изобретению, которая содержит как эктоин и/или производное эктоина, так и гиалуроновую кислоту и/или соль гиалуроновой кислоты в указанных концентрациях, прилипает при нанесении лучше, чем обычные офтальмологические растворы, к роговице и к поверхности глаза. Следовательно, обеспечивается сохранение защитной пленки на поверхности глаза, и глаз защищен более эффективно от внешних воздействий.

При сочетании гиалуроната натрия и эктоина глаз дополнительно обеспечивается интенсивной, долговременно прилипающей влажной пленкой и защищен от испарения слез. Следовательно, раздражения, вызванные окружающей средой и сухостью, которые приводят к воспалительным симптомам, также смягчаются, как типичные симптомы зуда и жжения, возникающие при аллергических реакциях.

Композиция по изобретению пригодна, в частности, для лечения или профилактики сухого глаза (синдрома сухого глаза), для лечения или профилактики воспаления конъюнктивы (конъюнктивита), и/или для лечения или профилактики аллергических реакций глаза, таких как, например, сенная лихорадка.

Кроме того, композиция по изобретению защищает глаза от преждевременного повреждения клеток. Из литературы уже известно, что в гиперосмолярных условиях, то есть в условиях осмотического стресса, происходит очень быстрое образование реакционноспособных форм кислорода (ROS). Это было показано, например, для первичных эпителиальных клеток роговицы человека (Ruzhi Deng, Xia Hua, Jin Li, Wei Chi, Zongduan Zhang, Fan Lu, Lili Zhang, Stephen C. Pflugfelder, and De-Quan Li, Oxidative Stress Markers Induced by Hyperosmolarity in Primary Human Corneal Epithelial Cells, PLoS One. 2015; 10(5): e0126561). Эти реакционноспособные молекулы, которые независимо от наличия воспаления, образуются как реакция на осмотический стресс, приводят к повреждению клеток (перекисное окисление липидов, окислительное изменение белков и окислительное повреждение ДНК) и вплоть до апоптоза.

Комбинация гиалуроновой кислоты и эктоина в форме вязких глазных капель действует на разных уровнях, противодействуя как образованию таких реакционноспособных молекул, так и ограничивая повреждения при образовании ROS.

С одной стороны эктоин обладает функцией стабилизации белка. В результате эктоин также может стабилизировать антиоксиданты в слезной пленке, такие как, например, Cu-Zn-SOD (Cu-Zn-супероксиддисмутаза). С другой стороны, эктоин является высоко космотропным веществом, которое демонстрирует сильное взаимодействие с водой. Он способствует формированию молекул воды в кластерах и увеличивает поверхностное натяжение воды, которое противодействует испарению и, соответственно, уменьшает или предотвращает осмотический стресс. Однако поскольку сам эктоин является осмотически активным, осмотический стресс на глаз должен быть уменьшен, и желательно минимальное использование эктоина. Благодаря синергетическому эффекту в комбинации с гиалуроновой кислотой обеспечивается максимально влияние полезных свойств эктоина на водопоглотительную способность и вязкость при низкой концентрации эктоина. Наконец, синергетическое увеличение вязкости обеспечивает, при комбинировании эктоинового и гиалуроновокислого компонента, более длительное времени пребывания и, следовательно, повышенную защиту, поскольку длительное увлажнение поверхности глаза уменьшает осмотический стресс и, следовательно, уменьшает образование ROS.

Таким образом, предпочтительно, чтобы содержание гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты составляло от 0,10 до 1,00% по массе, более предпочтительно от 0,10 до 0,45% по массе, еще более предпочтительно от 0,125 до 0,45% по массе, особенно предпочтительно от 0,15 до 0,25% по массе, в частности от 0,15 до 0,20% по массе.

Альтернативно или дополнительно, также предпочтительно, если содержание эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина составляет от 0,75 до 3,00% по массе, предпочтительно от 1,00 до 3,00% по массе.

Таким образом, офтальмологически приемлемая соль гиалуроновой кислоты предпочтительно выбрана из группы, состоящей из гиалуроната натрия, гиалуроната калия и также их смесей или комбинаций.

Таким образом, эктоин представляет собой, в частности, L-эктоин ((S)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота). При этом, предпочтительные производные эктоина выбраны из группы, состоящей из гидроксиэктоина ((4S,5S)-5-гидрокси-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота); солей, например натриевых или калиевых солей эктоина; сложных эфиров, которые могут быть получены путем взаимодействия 4-карбоксильной группы со спиртами, в частности с одно- или двухвалентными спиртов, имеющими линейную или разветвленную цепь с 1-20 атомов углерода, и/или 5-гидроксигруппы с карбоновыми кислотами, в частности моно- или бивалентными алкилкарбоновыми кислотами, имеющими линейную и разветвленную цепь с 2-20 атомами углерода, например с алкилмонокарбоновыми кислотами, а также из солей добавления кислот, образованных неорганическими или органическими кислотами.

В частности, особенно предпочтительно, если алкильные радикалы спиртов или карбоновых кислот имеют соответственно вплоть до 10 атомов углерода, в частности вплоть до 5 атомов углерода.

В соответствии с особенно предпочтительным воплощением, композиция по изобретению не содержит консервантов. Таким образом, в соответствии с изобретением, под консервантом подразумевают любое вещество, которое может быть использовано в качестве офтальмологического консерванта, такого как, например, консерванты, перечисленные ниже.

Консерванты могут повредить прекорнеальную слезную пленку и привести к уменьшению количества микроворсинок и микроскладок поверхностных эпителиальных клеток роговицы, что приводит к раздражению и/или воспалению глаза. Следовательно, обходясь без консервантов в растворе по изобретению, можно избежать такого раздражения и/или воспаления.

В альтернативном предпочтительном воплощении композиция по изобретению также может содержать один или более консервантов, в частности офтальмологически пригодных или разрешенных консервантов. Предпочтительные консерванты выбраны из группы, состоящей из четвертичных аммониевых соединений, таких как, например, бензалкония хлорид, цетримид или поликватерниум 1; соединений ртути, таких как, например, тиомерсал или ацетат фенилртути; спиртов, таких как, например, хлорбутанол; карбоновых кислот, таких как, например, сорбиновая кислота; фенолов, таких как, например, парабены; амидинов, таких как, например, хлоргексидин; EDTA, в частности динатриевой соли EDTA; гидроксиметилглицината натрия; пербората натрия; фосфоновой кислоты; хлорида полидрония; хлорита натрия и также их смесей или комбинаций. Однако предпочтительно, чтобы композиция не содержала консервантов, в частности не содержала вышеупомянутых консервантов.

Кроме того, предпочтительно, чтобы офтальмологическая композиция содержала по меньшей мере одну буферную систему, предпочтительно буферную систему, выбранную из группы, состоящей из боратного буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера, трис-буфера, трометамола/малеиновой кислоты, а также их смесей или комбинаций.

В частности полезно, чтобы офтальмологическая композиция состояла из эктоина или производного эктоина, гиалуроновой кислоты или производного гиалуроновой кислоты, буферной системы и воды.

Однако, кроме того, предложена возможность того, чтобы офтальмологическая композиция не содержала буферной системы.

Особенно предпочтительное воплощение предусматривает, что офтальмологическая композиция не содержит фосфата. "Не содержит фосфата", в смысле настоящего изобретения, означает, что содержание фосфатных ионов, если они вообще присутствуют, ниже предела обнаружения современных аналитических методов.

Согласно изобретению под фосфатом подразумевают любой тип фосфата, то есть, например, гидрофосфат, дигидрофосфат, дифосфат, трифосфат, полифосфат и циклофосфат. В рамках данного предпочтительного воплощения это также приводит к тому, что раствор не должен содержать фосфатного буфера.

Результатом длительного применения фосфат-содержащих растворов в глазу может быть помутнение роговицы за счет включения и/или отложения слаборастворимых фосфатов, таких как, например, фосфат кальция, которые включаются в или откладываются в или на роговице и также конъюнктиве глаза. Такую дистрофию роговицы глаза также называют дистрофией роговицы ленточного типа или лентовидной кератопатией. Фактически, небольшие включения и/или отложения слаборастворимых фосфатов в или на роговице глаза приводят к чрезвычайно повышенной чувствительности к яркому свету, которая может быть связана с рассеянием света на отложениях или включениях слаборастворимых фосфатов. В частности, зрительная способность в ночное время, как следствие, значительно ослаблена. Следовательно, в результате предпочтительного полного отсутствия фосфата в растворе по изобретению можно избежать образования слаборастворимых фосфатов и, соответственно, сопутствующего ухудшения зрительной способности из-за помутнения роговицы.

В предпочтительном воплощении, в частности в присутствии буферной системы, осмоляльность (или тоничность) раствора доводят до 100-1000 мОсмоль/кг, предпочтительно до 200-500 мОсмоль/кг, особенно предпочтительно до 220-350 мОсмоль/кг.

В особенно предпочтительном воплощении буфер представляет собой боратный буфер.

В частности, предпочтительно, чтобы раствор по изобретению содержал эктоин, гиалуронат натрия, боратный буфер и воду или состоял из них. Альтернативно, также предпочтительно, чтобы раствор по изобретению содержал эктоин, гиалуронат натрия, боратный буфер, консервант и воду или состоял из них.

Кроме того, предпочтительно, чтобы боратный буфер содержал борную кислоту и тетраборат натрий или состоял из борной кислоты и тетрабората натрия.

В еще более предпочтительном воплощении раствора по изобретению доля борной кислоты в растворе составляет 2,5 мг/мл - 10 мг/мл, предпочтительно 7,2 мг/мл - 8,8 мг/мл, особенно предпочтительно 7,7 мг/мл - 7,9 мг/мл, в частности 7,80 мг/мл - 7,82 мг/мл.

В еще более предпочтительном воплощении раствора по изобретению, доля тетрабората натрия в растворе составляет 0,1 мг/мл - 1 мг/мл, предпочтительно 0,3 мг/мл - 0,7 мг/мл, особенно предпочтительно 0,4 мг/мл - 0,5 мг/мл, в частности 0,41 мг/мл - 0,43 мг/мл.

Предпочтительные значения рН офтальмологической композиции находятся в диапазоне от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, в частности от 6,8 до 7,8.

Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет кинематическую вязкость, измеренную посредством капиллярной вискозиметрии, как описано в PhEur 7.2, General Methods 2.2.8, составляющую 10-500 мм²/с, предпочтительно 30-300 мм²/с, особенно предпочтительно 50-250 мм²/с.

В частности, композиция по изобретению является стерильной.

Предпочтительно, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению представлена в виде глазных капель или глазного геля.

Офтальмологическую композицию можно вводит в глаз от 1 до 10 раз в сутки, предпочтительно от 2 до 6 раз в сутки. В частности, офтальмологическую композицию наносят посредством закапывания в глаза.

В особенно предпочтительном воплощении офтальмологическая композиция имеет следующий состав:

гиалуронат натрия 0,55-5 мг эктоин 0,50-3 мг борная кислота 2,5-10 мг тетраборат натрий 0,1-1 мг вода до 1 мл

Композиция по изобретению с этим составом имеет плотность примерно 1,0068 г/см³. Раствор увлажняет роговицу и конъюнктиву и защищает от чрезмерного испарения слез. Его можно использовать для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, раздражения и/или воспаления глаза, вызванного недостаточным смачиванием глаза слезной пленкой, и/или повышенной чувствительностью, и/или аллергией. При этом исчезает чувство жжения и зуда в глазах, которое вызвано раздражением и/или воспалением.

Кроме того, предпочтительно, чтобы раздражение и/или воспаление глаза было вызвано недостаточным смачиванием глаза слезной пленкой, и/или повышенной чувствительностью, и/или аллергией.

Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие ниже воплощения без ограничения настоящего изобретения конкретно представленными анализами.

Описание анализа:

В общей сложности 12 растворов с разными концентрациями гиалуроновой кислоты и эктоина были получены в основе композиции:

0. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и без эктоина:

Прежде всего, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 80 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

1. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и с 1% эктоина:

1 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 965 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

2. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и с 2% эктоина:

2 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 95 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

3. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и с 3% эктоина:

3 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 95 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

4. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и без эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

5. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и без эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

6. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и 1% эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 1 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

7. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и 2% эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 2 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

8. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и 3% эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 3 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

9. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и 1% эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 1 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

10. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и 2% эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 2 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

11. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и 3% эктоина:

Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 3 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.

В растворах, полученных, как описано выше, определяли их вязкость.

Измерения вязкости выполняли с помощью вискозиметра Ubbeloh.de 501 20 / II, как описано в PhEur 7.2, General Methods 2.2.8.

Таким образом, для отдельных композиций были получены следующие значения вязкости, представленные в следующей таблице:

*Сравнительные тесты

Как видно из анализов 6-8 или 9-11 согласно изобретению, имеет место явное синергетическое влияние на вязкость в присутствии гиалуроновой кислоты и эктоина, вязкости в этих комбинированных анализах оказывается выше суммы отдельно измеренных значений в отдельных анализах (анализы 1-3 или анализы 4-5).

Кроме того, определяли водопоглотительную способность семи разных смесей (номера 12-18) гиалуроновой кислоты и эктоина с разными массовыми соотношениями НА : эктоин. Для этой цели использовали два разных метода.

С одной стороны, водопоглотительную способность определяли с помощью гравиметрического метода. Доли m_HA и m_Ec гиалуроновой кислоты и эктоина, указанные в следующей ниже таблице, помещали в пробирку Эппендорфа, при этом доли указаны по отношению к общей массе (гиалуроновая кислота + эктоин) 100 мг. Определяли общую массу заполненных пробирок Эппендорфа. Затем по каплям добавляли воду до получения небольшого избытка воды и образования прозрачного раствора. Этот раствор подвергали центрифугированию при 200 об/мин. Затем удаляли водный супернатант и снова определяли общую массу пробирки Эппендорфа. Затем рассчитывали водопоглотительную способность, как разницу общей массы после центрифугирования и первоначально определенной общей массы.

В следующей ниже таблице представлены результаты гравиметрического определения водопоглотительной способности (WBK) в процентах. Кроме того, в таблице приведены значения водопоглотительной способности, которые ожидались бы в случае чисто аддитивного эффекта на основе WBK для чистой гиалуроновой кислоты (анализ 12) и WBK для чистого эктоина (анализ 18). Отклонение измеренной WKB от рассчитанной теоретической WBK отражает синергетический эффект.

С другой стороны водопоглотительную способность определяли с помощью непрямого титрования по Карлу Фишеру с использованием печи. Для этого образец массой 5-7 мг извлекали из пробирки Эппендорфа после центрифугирования и удаления водного супернатанта гравиметрическим методом. Этот образец нагревали до начальной температуры 50°С и затем нагревали в закрытом сосуде со скоростью нагрева 2°С /мин до 200°С. Посредством продувки газом испаряющуюся воду проводили через полую иглу в ячейку титрования. Собранная вода в ней реагировала с раствором Карла Фишера и содержание воды в образце и водопоглотительную способность рассчитывали с помощью конечной точки кривой титрования. На Фиг. 1-4 показаны термограммы, которые были построены в вышеописанном анализе смесей 13, 14, 16 и 17 по Карлу Фишеру: На Фиг. 1 показаны измеренные кривые, полученные при анализе смеси 13. На Фиг. 2 показаны термограммы анализа смеси 14. На Фиг. 3 показаны термограммы, полученные при анализе смеси 16, и на Фиг. 4 представлены результаты анализа смеси 17.

Из этих рисунков можно определить массу образца, а также обнаруженную массу воды при 200°С. Для коррекции определенной массы воды, дополнительно необходимо включить временный дрейф измерительной аппаратуры.

В следующей таблице объединены результаты определения водопоглотительной способности (WBK) в процентах в соответствии с непрямым методом Карла Фишера с использованием печи. Кроме того, в таблице показаны значения водопоглотительной способности, которые должны ожидаться с чисто аддитивным эффектом на основе WBK чистой гиалуроновой кислоты (анализ 12) и WBK чистого эктоина (анализ 18). Отклонение измеренной WKB от этого теоретически рассчитанной WBK также является мерой синергетического эффекта.

Результаты определения WBK подтверждают, что, независимо от метода измерения, наблюдается синергетический эффект гиалуроновой кислоты и эктоина на водопоглотительную способность. В случае чисто аддитивного эффекта, например в смеси 15 следовало ожидать значения 62,8% (=0,5⋅32,00+0,5⋅87,00) для водопоглотительной способности посредством титрования по Карлу Фишеру, однако измеренное значение составляло 80,2%. То же самое относится и к гравиметрическому определению: с чисто аддитивным эффектом для смеси 15 следовало ожидать водопоглотительную способность 59,5% (=0,5⋅31,80+0,5⋅93,80), однако измеренное значение WBK составляло 74,0%.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза. Офтальмологическая композиция содержит или состоит из 0,10 – 0,45% по массе гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты, 0,60 – 5,00% по массе эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина, а также до 100% по массе воды. В другом воплощении представлен способ предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, включающий внесение в глаз указанной композиции от 1 до 10 раз в сутки. Использование группы изобретений позволяет повысить вязкость композиции за счет синергетического действия компонентов и, соответственно, повысить эффективность предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил.

1. Офтальмологическая композиция, содержащая или состоящая из

0,10 – 0,45% по массе гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты,

0,60 – 5,00% по массе эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина, а также

до 100% по массе воды.

2. Офтальмологическая композиция по п. 1, где композиция не содержит дополнительного фармацевтически активного ингредиента.

3. Офтальмологическая композиция по п. 1 для лечения или профилактики сухого глаза (синдрома сухого глаза), для лечения или профилактики воспаления конъюнктивы (конъюнктивита), и/или для лечения или профилактики аллергических реакций глаза, таких как, например, сенная лихорадка.

4. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что содержание гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты составляет предпочтительно от 0,125 до 0,45% по массе, особенно предпочтительно от 0,15 до 0,25% по массе, в частности от 0,15 до 0,20% по массе, и/или

эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина составляет от 0,75 до 3,00% по массе, предпочтительно от 1,00 до 3,00% по массе.

5. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что офтальмологически приемлемая соль гиалуроновой кислоты выбрана из группы, состоящей из гиалуроната натрия, гиалуроната калия, а также их смесей или комбинаций.

6. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что эктоин представляет собой L-эктоин ((S)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота) и/или производное эктоина выбрано из группы, состоящей из гидроксиэктоина ((4S,5S)-5-гидрокси-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты); солей, например натриевых или калиевых солей эктоина; сложных эфиров, которые могут быть получены путем взаимодействия 4-карбоксильной группы со спиртами, в частности с одно- или двухвалентными спиртами, имеющими линейную или разветвленную цепь из 1-20 атомов углерода, и/или 5-гидроксигруппы с карбоновыми кислотами, в частности моно- или бивалентными алкилкарбоновыми кислотами, имеющими линейную или разветвленную цепь из 2-20 атомов углерода, например алкилмонокарбоновыми кислотами, и также солей присоединения неорганических или органических кислот.

7. Офтальмологическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что алкильные радикалы спиртов или карбоновых кислот имеют соответственно вплоть до 10 атомов углерода, в частности вплоть до 5 атомов углерода.

8. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что она не содержит консервантов или

содержит по меньшей мере один консервант, в частности, выбранный из группы, состоящей из четвертичных аммониевых соединений, таких как, например, бензалкония хлорид, цетримид или поликватерниум 1; соединений ртути, таких как, например, тиомерсал или ацетат фенилртути; спиртов, таких как, например, хлорбутанол; карбоновых кислот, таких как, например, сорбиновая кислота; фенолов, таких как, например, парабены; амидинов, таких как, например, хлоргексидин; EDTA, в частности динатриевой соли EDTA; гидроксиметилглицината натрия; пербората натрия; фосфоновой кислоты; хлорида полидрония; хлорита натрия и также их смесей или комбинаций.

9. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одну буферную систему, предпочтительно буферную систему, выбранную из группы, состоящей из боратного буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера, трис-буфера, трометамола/малеиновой кислоты, а также их смесей или их комбинаций,

или не содержит буферной системы.

10. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что она не содержит фосфатных ионов.

11. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что осмоляльность раствора составляет 100-1000 мОсмоль/кг, предпочтительно 200-500 мОсмоль/кг, особенно предпочтительно 220-350 мОсмоль/кг.

12. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что значение pH композиции составляет 5-9, предпочтительно 6-8, в частности 6,8-7,8.

13. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что она имеет кинематическую вязкость, измеренную посредством капиллярной вискозиметрии, составляющую 10-500 мм²/с, предпочтительно 30-300 мм²/с, особенно предпочтительно 50-250 мм²/с.

14. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что она является стерильной.

15. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что она представлена в виде глазных капель или глазного геля.

16. Способ предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, включающий внесение в глаз офтальмологической композиции по любому из пп. 1-15 от 1 до 10 раз в сутки.

17. Способ по п. 16, где указанную офтальмологическую композицию вносят от 2 до 6 раз в сутки, предпочтительно посредством закапывания в глаз.