ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЙ ГЕМОСТАТИЧЕСКИЙ АДГЕЗИВНЫЙ ПОЛИМЕРНЫЙ КАРКАС Российский патент 2021 года по МПК A61K47/30 

Уровень техники

[0001] Гемостаз представляет собой сложный, многоступенчатый механизм, включающий согласованное усилие для части многих типов клеток и каркасных формаций с целью начала продуцирования начального тромбоцитарного тромба на месте раны, а затем развития полностью созревшего сгустка, способного приостанавливать кровотечение. Гемостаз обычно разделяется на три фазы: первичный гемостаз, каскад коагуляции и фибринолиз. Сначала формируется тромбоцитарный тромб, как реакция экспонируемых эндотелиальных клеток на нарушенной поверхности, после этого тромбоциты прилипают к коллагеновым волокнам, окружающим указанную поверхность. Экспонирование для коллагена ʺактивируетʺ тромбоциты, заставляя их высвобождать факторы коагуляции, которые дают возможность для осуществления каскада коагуляции. Этот процесс заканчивается расщеплением фибриногена тромбином с образованием строительного материала для сгустка, известного как фибрин.

[0002] Существенную проблему при обработке поверхностей кровоточащих ран представляют собой адгезивные свойства компонента физического барьера данного гемостатического устройства. Если продолжающееся кровотечение является особенно сильным, гемостаз может нарушаться, поскольку несозревшие тромбоцитарные тромбы и фибриновые сгустки могут разрушаться в процессе. Эта проблема может обостряться, если у гемостатического средства нет достаточной адгезии и частично сформировавшейся тромб или сгусток отклеивается преждевременно с места ранения. Различные гемостатические средства пытаются увеличить прочность адгезии посредством использования сухих средств для дегидратации места ранения. Такие средства замедляют эпителизацию и это, в свою очередь, существенно замедляет заживление.

[0003] Была бы преимущественной разработка адгезивного гемостатического средства, которое не ограничивает гидратирование раны во время гемостаза и после него.

Сущность изобретения

[0004] Настоящее изобретение представляет собой класс биологически совместимых полимерных композиций, используемых для облегчения и поддержания гемостаза.

[0005] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, биологически совместимая полимерная композиция содержит (a) один или более полианионных полимеров, (b) один или более поликатионных полимеров и (c) растворитель. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, один полианионный полимер включает альгинат натрия; в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, один поликатионный полимер включает хитозан; в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, растворитель включает воду. В предпочтительном варианте осуществления, настоящего изобретения биологически совместимая полимерная композиция содержит альгинат натрия, хитозан и воду.

[0006] Различные свойства, связанные с каждым компонентом биологически совместимых полимерных композиций, могут влиять на свойства конечного продукта. Свойства, связанные с выбором конкретного полианионного полимера, включают длину цепи, молекулярную массу, вязкость раствора, размер частиц и морфологию. Свойства, связанные с выбором конкретного поликатионного полимера, включают длину цепи, молекулярную массу, степень деацетилирования, вязкость раствора, размер частиц и морфологию. Свойства, связанные с растворителем, включают его pH и полярность. Свойства конечной биологически совместимой полимерной композиции включают вязкость, гемостатическую эффективность, прочность на разрыв и pH.

[0007] Факторы, влияющие на свойства конечного продукта, включают количество каждого компонента, а также способ изготовления.

Краткое описание чертежей

[0008] Фиг.1 схематически иллюстрирует инфракрасный спектр с преобразованием Фурье альгината натрия.

[0009] Фиг.2 схематически иллюстрирует инфракрасный спектр с преобразованием Фурье хитозана.

[0010] Фиг.3 схематически иллюстрирует инфракрасный спектр с преобразованием Фурье биологически совместимой полимерной композиции по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

[0011] Изобретение, описанное в настоящем документе, представляет собой класс биологически совместимых композиций полимерного геля, пригодных для облегчения и поддержания гемостаза. Биологически совместимая композиция полимерного геля, как правило, содержит (a) полианионный полимер, (b) поликатионный полимер и (c) растворитель.

[0012] Полианионный полимер

[0013] Предпочтительно, композиция полимерного геля содержит от приблизительно 0,10% до приблизительно 5,00% масс полианионного полимера (или нескольких полианионных полимеров). Предпочтительно, композиция полимерного геля содержит от приблизительно 1,00% до приблизительно 4,00% масс полианионного полимера; предпочтительно, композиция полимерного геля содержит от приблизительно 2,00% до приблизительно 3,00% масс полианионного полимера. Композиция полимерного геля может содержать примерно 0,10%, примерно 0,15%, примерно 0,20%, примерно 0,25%, примерно 0,30%, примерно 0,35%, примерно 0,40%, примерно 0,45%, примерно 0,50%, примерно 0,55%, примерно 0,60%, примерно 0,65%, примерно 0,70%, примерно 0,75%, примерно 0,80%, примерно 0,85%, примерно 0,90%, примерно 0,95%, примерно 1,00%, примерно 1,05%, примерно 1,10%, примерно 1,15%, примерно 1,20%, примерно 1,25%, примерно 1,30%, примерно 1,35%, примерно 1,40%, примерно 1,45%, примерно 1,50%, примерно 1,55%, примерно 1,60%, примерно 1,65%, примерно 1,70%, примерно 1,75%, примерно 1,80%, примерно 1,85%, примерно 1,90%, примерно 1,95%, примерно 2,00%, примерно 2,05%, примерно 2,10%, примерно 2,15%, примерно 2,20%, примерно 2,25%, примерно 2,30%, примерно 2,35%, примерно 2,40%, примерно 2,45%, примерно 2,50%, примерно 2,55%, примерно 2,60%, примерно 2,65%, примерно 2,70%, примерно 2,75%, примерно 2,80%, примерно 2,85%, примерно 2,90%, примерно 2,95%, примерно 3,00%, примерно 3,05%, примерно 3,10%, примерно 3,15%, примерно 3,20%, примерно 3,25%, примерно 3,30%, примерно 3,35%, примерно 3,40%, примерно 3,45%, примерно 3,50%, примерно 3,55%, примерно 3,60%, примерно 3,65%, примерно 3,70%, примерно 3,75%, примерно 3,80%, примерно 3,85%, примерно 3,90%, примерно 3,95%, примерно 4,00%, примерно 4,05%, примерно 4,10%, примерно 4,15%, примерно 4,20%, примерно 4,25%, примерно 4,30%, примерно 4,35%, примерно 4,40%, примерно 4,45%, примерно 4,50%, примерно 4,55%, примерно 4,60%, примерно 4,65%, примерно 4,70%, примерно 4,75%, примерно 4,80%, примерно 4,85%, примерно 4,90%, примерно 4,95% или примерно до 5,00% масс полианионного полимера.

[0014] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, полианионный полимер может представлять собой полистиролсульфонат (такой как натрий полистиролсульфонат), полиакрилат (такой как натрий полиакрилат), полиметакрилат (такие как натрий полиметакрилат), поливинилсульфат (такой как натрий поливинилсульфат), полифосфат (такой как натрий полифосфат), йота каррагенан, кaппa каррагенан, геллановую камедь, карбоксилметилцеллюлозу, карбоксилметилагарозу, карбоксилметилдекстран, карбоксилметилхитин, карбоксилметилхитозан, полимер, модифицированный карбоксилметиловой группой, альгинат (такой как альгинат натрия), полимер, содержащий множество карбоксилатных групп, ксантановую камедь и их сочетания. Предпочтительно, полианионный полимер представляет собой альгинат, более предпочтительно, альгинат натрия. В одном из вариантов осуществления полимерная композиция содержит примерно 2,25% масс альгината; в одном из вариантов осуществления полимерная композиция содержит примерно 2,50% масс альгината.

[0015] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, полианионный полимер имеет длину цепи в пределах от приблизительно 1000 нм и до приблизительно 3000 нм. Увеличение длины цепи конкретного полианионного полимера помогает при увеличении способности композиции - при нанесении на рану - прилипать к тканям. Короткоцепные полианионные полимеры могут давать биологически совместимую композицию полимерного геля, имеющую затрудненную или плохую адгезию на ране. Полианионный полимер может иметь длину цепи примерно 1000, примерно 1100, примерно 1200, примерно 1300, примерно 1400, примерно 1500, примерно 1600, примерно 1700, примерно 1800, примерно 1900, примерно 2000, примерно 2100, примерно 2200, примерно 2300, примерно 2400, примерно 2500, примерно 2600, примерно 2700, примерно 2800, примерно 2900 или примерно 3000 нм.

[0016] В одном из вариантов осуществления полианионный полимер содержит частицы, имеющих средний размер частиц в пределах от 10 меш и до 300 меш. Когда размер частиц полианионного полимера увеличивается, увеличивается величина адгезии клеток на полимере. Однако, когда размер частиц полианионного полимера увеличивается, это может уменьшить площадь поверхности покрытия раны. Предпочтительно, полианионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц в пределах от 100 меш и до 270 меш. Предпочтительно, полианионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц в пределах от 120 меш и до 250 меш. Предпочтительно, полианионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц в пределах от 150 меш и до 200 меш. Предпочтительно, полианионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц примерно 180 меш. Полианионный полимер может иметь средний размер частиц примерно 80, примерно 100, примерно 120, примерно 150, примерно 180, примерно 200, примерно 250 или примерно 270 меш.

[0017] В одном из вариантов осуществления полианионный полимер имеет среднечисленную молекулярную массу (Mn) в пределах от примерно 100 кДа и примерно до 1000 кДа. Предпочтительно, полианионный полимер имеет молекулярную массу в пределах от приблизительно 500 кДа и до приблизительно 900 кДа. В предпочтительном варианте осуществления, полианионный полимер имеет молекулярную массу примерно 800 кДа. Более высокомолекулярные полианионные полимеры будут увеличивать вязкость композиции полимерного геля и будут поддерживать свою текучесть для противостояния разрыву и предотвращения или уменьшения прохождения крови через нее. Полианионный полимер может иметь молекулярную массу примерно 100 кДа, примерно 150 кДа, примерно 200 кДа, примерно 250 кДа, примерно 300 кДа, примерно 350 кДа, примерно 400 кДа, примерно 450 кДа, примерно 500 кДа, примерно 550 кДа, примерно 600 кДа, примерно 650 кДа, примерно 700 кДа, примерно 750 кДа, примерно 800 кДа, примерно 850 кДа, примерно 900 кДа, примерно 950 кДа или примерно 1000 кДа.

[0018] В одном из вариантов осуществления полианионный полимер имеет вязкость в пределах от примерно 100 сантипуаз (сП) и до примерно 2000 сП в растворе 1% масса на объем (масса/объем) в воде примерно при 25°C. Предпочтительно, полианионный полимер имеет вязкость в пределах от приблизительно 100 сП и до приблизительно 1000 сП в растворе 1% масса/объем в воде примерно при 25°C. Полианионный полимер может иметь вязкость примерно 100 сП, примерно 200 сП, примерно 300 сП, примерно 400 сП, примерно 500 сП, примерно 600 сП, примерно 700 сП, примерно 800 сП, примерно 900 сП, примерно 1000 сП, примерно 1100 сП, примерно 1200 сП, примерно 1,300 сП, примерно 1400 сП, примерно 1500 сП, примерно 1600 сП, примерно 1700 сП, примерно 1800 сП, примерно 1900 сП, или примерно 2000 сП в растворе 1% масса/объем в воде примерно при 25°C. Предпочтительно, полианионный полимер имеет вязкость примерно 1000 сП в растворе 1% масса/объем в воде примерно при 25°C.

[0019] Полианионный полимер, присутствующий в композиции полимерного геля, содержит каркас, на который налипает фибрин. Морфология частиц полианионного полимера предпочтительно, представляет собой сетку или сочетание волокнистых частиц, на которых фибрин может легко присоединяться и образовывать пластырь на поверхности раны. Частицы полианионного полимера могут иметь морфологию, которая является волокнистой, кристаллической, аморфной, сферической, кубоидной или представляет собой их сочетание.

[0020] Полианионные полимеры могут быть получены от различных коммерческих поставщиков. Однако источник полианионного полимера может влиять возможность появления загрязнений, таких как прионы, которые могут присутствовать в исходных материалах. В одном из вариантов осуществления полианионный полимер получают из органического источника. В предпочтительном варианте осуществления, полианионный полимер представляет собой альгинат натрия. В одном из предпочтительных вариантов осуществления, альгинат натрия получают из морских водорослей, таких как Macrocystis pyrifera (ламинария).

[0021] Поликатионный полимер

[0022] Предпочтительно, композиция полимерного геля содержит от приблизительно 5% до приблизительно 40% масс поликатионного полимера (или нескольких поликатионных полимеров). Предпочтительно, композиция полимерного геля содержит примерно 8% масс поликатионного полимера; предпочтительно, композиция полимерного геля содержит примерно 22% масс поликатионного полимера. Композиция полимерного геля может содержать примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19%, примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39% или примерно 40% масс поликатионного полимера.

[0023] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, поликатионный полимер может представлять собой хитозан (такой как хитозанхлорид), хитин, диэтиламиноэтилдекстран, диэтиламиноэтилцеллюлозу, диэтиламиноэтилагарозу, диэтиламиноэтилальгинат, полимер, модифицированный диэтиламиноэтильной группой, полимер, содержащий множество протонированных амино групп, и полипептид, имеющий среднюю изоэлектрической точку остатков выше 7, и их сочетания. Предпочтительно, поликатионный полимер представляет собой хитозан; предпочтительно, поликатионный полимер представляет собой хитозанхлорид. Предпочтительно, поликатионный полимер представляет собой диэтиламиноэтилдекстран (ДЕАЕ- декстран).

[0024] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, поликатионный полимер имеет длину цепи в пределах от приблизительно 2000 нм и до приблизительно 4000 нм. В предпочтительном варианте осуществления, поликатионный полимер имеет длину цепи до приблизительно от 2800 нм и до приблизительно 2900 нм. В предпочтительном варианте осуществления, поликатионный полимер имеет длину цепи до приблизительно 2850 нм. В предпочтительном варианте осуществления, поликатионный полимер имеет длину цепи до приблизительно 2849 нм. Полианионный полимер может иметь длину цепи до приблизительно 2000, примерно 2100, примерно 2200, примерно 2300, примерно 2400, примерно 2500, примерно 2600, примерно 2700, примерно 2800, примерно 2900, примерно 3000, примерно 3100, примерно 3200, примерно 3300, примерно 3400, примерно 3500, примерно 3600, примерно 3700, примерно 3800, примерно 3900 или до приблизительно 4000 нм.

[0025] В одном из вариантов осуществления поликатионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц в пределах от 50 меш и до 500 меш. Когда размер частиц поликатионного полимера увеличивается, увеличивается величина адгезии клеток на полимере. Однако, когда размер частиц поликатионного полимера увеличивается, это может уменьшить площадь поверхности покрытия раны. Предпочтительно, поликатионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц в пределах от 60 меш и до 400 меш. Предпочтительно, поликатионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц в пределах от 80 меш и до 325 меш. Предпочтительно, поликатионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц в пределах от 80 меш и до 120 меш. Предпочтительно, поликатионный полимер содержит частицы, имеющие средний размер частиц примерно 100 меш. Поликатионный полимер может иметь средний размер частиц примерно 50, примерно 60, примерно 80, примерно 100, примерно 120, примерно 150, примерно 180, примерно 200, примерно 250, примерно 270, примерно 325, примерно 400 или до приблизительно 500 меш.

[0026] В одном из вариантов осуществления поликатионный полимер имеет среднечисленную молекулярную массу (Mn) в пределах от приблизительно 1 кДа и до приблизительно 2000 кДа. Предпочтительно, поликатионный полимер имеет молекулярную массу от приблизительно 1 кДа и до приблизительно 1000 кДа. Предпочтительно, поликатионный полимер имеет молекулярную массу в пределах от приблизительно 800 кДа и до приблизительно 1200 кДа. Предпочтительно, поликатионный полимер имеет молекулярную массу в пределах от приблизительно 900 кДа и до приблизительно 1100 кДа. В предпочтительном варианте осуществления, поликатионный полимер имеет молекулярную массу примерно 1000 кДа. Молекулярная масса поликатионного полимера влияет на его способность нести заряд, и с повышением молекулярной массы приходит более высокая плотность заряда, что, в свою очередь, положительно влияет на гемостаз. Поликатионный полимер может иметь молекулярную массу примерно 100 кДа, примерно 200 кДа, примерно 300 кДа, примерно 400 кДа, примерно 500 кДа, примерно 600 кДа, примерно 700 кДа, примерно 800 кДа, примерно 900 кДа, примерно 1000 кДа, примерно 1100 кДа, примерно 1200 кДа, примерно 1,300 кДа, примерно 1400 кДа, примерно 1500 кДа, примерно 1600 кДа, примерно 1700 кДа, примерно 1800 кДа, примерно 1900 кДа, или примерно 2000 кДа.

[0027] В одном из вариантов осуществления поликатионный полимер имеет вязкость в пределах от приблизительно 10 сП и до приблизительно 1000 сП в растворе 1% масса на объем (масса/объем) в 5% уксусной кислоте примерно при 25°C. Предпочтительно, поликатионный полимер имеет вязкость в пределах от приблизительно 50 сП и до приблизительно 1000 сП в растворе 1% масса/объем в 5% уксусной кислоте примерно при 25°C. Поликатионный полимер может иметь вязкость примерно 10 сП, примерно 20 сП, примерно 30 сП, примерно 40 сП, примерно 50 сП, примерно 60 сП, примерно 70 сП, примерно 80 сП, примерно 90 сП, примерно 100 сП, примерно 110 сП, примерно 120 сП, примерно 130 сП, примерно 140 сП, примерно 150 сП, примерно 160 сП, примерно 170 сП, примерно 180 сП, примерно 190 сП, примерно 200 сП, примерно 210 сП, примерно 220 сП, примерно 230 сП, примерно 240 сП, примерно 250 сП, примерно 260 сП, примерно 270 сП, примерно 280 сП, примерно 290 сП, примерно 300 сП, примерно 310 сП, примерно 320 сП, примерно 330 сП, примерно 340 сП, примерно 350 сП, примерно 360 сП, примерно 370 сП, примерно 380 сП, примерно 390 сП, примерно 400 сП, примерно 410 сП, примерно 420 сП, примерно 430 сП, примерно 440 сП, примерно 450 сП, примерно 460 сП, примерно 470 сП, примерно 480 сП, примерно 490 сП, примерно 500 сП, примерно 510 сП, примерно 520 сП, примерно 530 сП, примерно 540 сП, примерно 550 сП, примерно 560 сП, примерно 570 сП, примерно 580 сП, примерно 590 сП, примерно 600 сП, примерно 610 сП, примерно 620 сП, примерно 630 сП, примерно 640 сП, примерно 650 сП, примерно 660 сП, примерно 670 сП, примерно 680 сП, примерно 690 сП, примерно 700 сП, примерно 710 сП, примерно 720 сП, примерно 730 сП, примерно 740 сП, примерно 750 сП, примерно 760 сП, примерно 770 сП, примерно 780 сП, примерно 790 сП, примерно 800 сП, примерно 810 сП, примерно 820 сП, примерно 830 сП, примерно 840 сП, примерно 850 сП, примерно 860 сП, примерно 870 сП, примерно 880 сП, примерно 890 сП, примерно 900 сП, примерно 910 сП, примерно 920 сП, примерно 930 сП, примерно 940 сП, примерно 950 сП, примерно 960 сП, примерно 970 сП, примерно 980 сП, примерно 990 сП, или до приблизительно 1000 сП в 1% масса/объем растворе 5% уксусной кислоты примерно при 25°C. Предпочтительно, поликатионный полимер имеет вязкость примерно 80 сП в растворе 1% масса/объем в 5% уксусной кислоте примерно при 25°C.

[0028] Частицы поликатионного полимера, присутствующие в композиции полимерного геля, имеют поверхность, на которую могут прилипать клетки, чтобы дать возможность для агрегации тромбоцитов. Увеличение площади поверхности частиц поликатионного полимера может ускорять гемостаз. Морфология частиц поликатионного полимера предпочтительно, является сферической, с порами, и делает возможной агрегацию как внутри частицы, так и снаружи. Частицы поликатионного полимера могут иметь морфологию, которая является волокнистой, кристаллической, аморфной, сферической, кубоидной или представлять собой их сочетание.

[0029] Поликатионный полимер может также связываться или функционализироваться на сердцевине из другого материала, такого как полимерное вещество. В одном из вариантов осуществления сердцевина представляет собой инертную сердцевину. В одном из вариантов осуществления сердцевина представляет собой поли-L-молочную кислоту. Связывание поликатионного полимера с сердцевиной может, например, уменьшить количество поликатионного полимера необходимого для достижения данной площади поверхности, по сравнению с твердой частицей данного поликатионного полимера. Связывание поликатионного полимера с сердцевиной может также сделать возможными геометрии, которые иначе были бы невозможны или неосуществимы в отсутствие сердцевины. В одном из вариантов осуществления, кубоидная сердцевина покрыта хитозаном для придания кубоидной геометрии хитозану, когда хитозан сам по себе не будет образовывать кубоидной геометрии при обычных условиях. Связывание поликатионного полимера с сердцевиной может также сделать возможным существование поликатионного полимера в кристаллической форме в биологически совместимой композиции полимерного геля, когда такой полимер в ином случае не может существовать как кристалл, основываясь на условиях в композиции. В одном из вариантов осуществления, сердцевина из поли-L-молочной кислоты связывается с диэтиламиноэтилдекстраном (ДЕАЕ-декстран) и используется в стабильной биологически совместимой композиции полимерного геля, содержащей альгинат, где ДЕАЕ-декстран не может сам по себе образовывать кристаллов при обычных условиях и не может образовывать стабильного геля, когда используется только с альгинатом. В предпочтительном варианте осуществления, один или более поликатионных полимеров включают диэтиламиноэтилдекстран, связанный как покрытие на сердцевине из поли-L-молочной кислоты; один или более поликатионных полимеров включают диэтиламиноэтилдекстран, ковалентно связанный на сердцевине из поли-L-молочной кислоты.

[0030] Поликатионные полимеры могут быть получены от различных коммерческих поставщиков. Однако источник поликатионного полимера может влиять на возможность появления загрязнений, таких как прионы, которые могут присутствовать в исходных материалах. В одном из вариантов осуществления, поликатионный полимер получают из органического источника. Когда поликатионный полимер представляет собой хитозан, он может быть получен из ракообразных, грибов, насекомых и других организмов. Хитозан также может быть получен из растительных источников. В одном из вариантов осуществления хитозан получают из водорослей. В предпочтительном варианте осуществления, поликатионный полимер представляет собой хитозан, и его получают из грибов, таких как грибы рода Pleurotus. В предпочтительном варианте осуществления, поликатионный полимер представляет собой хитозан, и его получают из морских беспозвоночных. В одном из вариантов осуществления поликатионный полимер представляет собой хитозан, и его получают из Aspergillus niger.

[0031] Когда поликатионный полимер представляет собой хитозан, степень деацетилирования представляет собой фактор, который влияет на свойства композиции полимерного геля. Хитозан представляет собой аналог повсеместно известного хитина, и степень деацетилирования хитина соответствует гемостатической эффективности. В одном из вариантов осуществления, хитозан имеет среднюю степень деацетилирования в пределах от приблизительно 75,0% и до приблизительно 99,5%. Предпочтительно, хитозан имеет среднюю степень деацетилирования в пределах от приблизительно 75,0% и до приблизительно 85,0%. Предпочтительно, хитозан имеет среднюю степень деацетилирования в пределах от приблизительно 78,0% и до приблизительно 83,0%. Предпочтительно, хитозан имеет среднюю степень деацетилирования в пределах от приблизительно 80,0% и до приблизительно 81,0%. Предпочтительно, хитозан имеет среднюю степень деацетилирования 80,5%. Хитозан может иметь среднюю степень деацетилирования ю примерно 75,0%, примерно 75,5%, примерно 76,0%, примерно 76,5%, примерно 77,0%, примерно 77,5%, примерно 78,0%, примерно 78,5%, примерно 79,0%, примерно 79,5%, примерно 80,0%, примерно 80,5%, примерно 81,0%, примерно 81,5%, примерно 82,0%, примерно 82,5%, примерно 83,0%, примерно 83,5%, примерно 84,0%, примерно 84,5%, примерно 85,0%, примерно 85,5%, примерно 86,0%, примерно 86,5%, примерно 87,0%, примерно 87,5%, примерно 88,0%, примерно 88,5%, примерно 89,0%, примерно 89,5%, примерно 90,0%, примерно 90,5%, примерно 91,0%, примерно 91,5%, примерно 92,0%, примерно 92,5%, примерно 93,0%, примерно 93,5%, примерно 94,0%, примерно 94,5%, примерно 95,0%, примерно 95,5%, примерно 96,0%, примерно 96,5%, примерно 97,0%, примерно 97,5%, примерно 98,0%, примерно 98,5%, примерно 99,0% или примерно 99,5%.

[0032] Растворитель

[0033] Биологически совместимые полимерные композиции по настоящему изобретению содержат примерно в пределах от 50,0% и до приблизительно 90,0% масс растворителя. Предпочтительно, композиции содержат в пределах от приблизительно 50,0% и до приблизительно 90,0% растворителя; предпочтительно, композиции содержат в пределах от приблизительно 60,0% и до приблизительно 90,0% растворителя; предпочтительно, композиции содержат в пределах от приблизительно 75,0% и до приблизительно 90,0% растворителя. Растворитель может присутствовать в биологически совместимой полимерной композиции в количестве примерно 50,0%, примерно 50,5%, примерно 51,0%, примерно 51,5%, примерно 52,0%, примерно 52,5%, примерно 53,0%, примерно 53,5%, примерно 54,0%, примерно 54,5%, примерно 55,0%, примерно 55,5%, примерно 56,0%, примерно 56,5%, примерно 57,0%, примерно 57,5%, примерно 58,0%, примерно 58,5%, примерно 59,0%, примерно 59,5%, примерно 60,0%, примерно 60,5%, примерно 61,0%, примерно 61,5%, примерно 62,0%, примерно 62,5%, примерно 63,0%, примерно 63,5%, примерно 64,0%, примерно 64,5%, примерно 65,0%, примерно 65,5%, примерно 66,0%, примерно 66,5%, примерно 67,0%, примерно 67,5%, примерно 68,0%, примерно 68,5%, примерно 69,0%, примерно 69,5%, примерно 70,0%, примерно 70,5%, примерно 71,0%, примерно 71,5%, примерно 72,0%, примерно 72,5%, примерно 73,0%, примерно 73,5%, примерно 74,0%, примерно 74,5%, примерно 75,0%, примерно 75,5%, примерно 76,0%, примерно 76,5%, примерно 77,0%, примерно 77,5%, примерно 78,0%, примерно 78,5%, примерно 79,0%, примерно 79,5%, примерно 80,0%, примерно 80,5%, примерно 81,0%, примерно 81,5%, примерно 82,0%, примерно 82,5%, примерно 83,0%, примерно 83,5%, примерно 84,0%, примерно 84,5%, примерно 85,0%, примерно 85,5%, примерно 86,0%, примерно 86,5%, примерно 87,0%, примерно 87,5%, примерно 88,0%, примерно 88,5%, примерно 89,0%, примерно 89,5%, примерно 90,0%, примерно 90,5%, примерно 91,0%, примерно 91,5%, примерно 92,0%, примерно 92,5%, примерно 93,0%, примерно 93,5%, примерно 94,0%, примерно 94,5%, примерно 95,0%, примерно 95,5%, примерно 96,0%, примерно 96,5%, примерно 97,0%, примерно 97,5%, примерно 98,0%, примерно 98,5%, примерно 99,0% или примерно 99,5%.

[0034] Неограничивающие примеры растворителей включают воду, этанол, амилацетат, ацетон, метилэтилкетон, изопропанол, тетрагидрофуран и их сочетания. Предпочтительно, растворитель является полярным. Предпочтительно, растворитель имеет нейтральный pH (примерно 7,0). Предпочтительно, растворитель представляет собой воду. Предпочтительно, когда растворитель представляет собой воду, растворитель присутствует в биологически совместимой полимерной композиции в количестве примерно 89,5%. Предпочтительно, когда растворитель представляет собой воду, растворитель присутствует в биологически совместимой полимерной композиции в количестве в пределах от приблизительно 77,0% и до приблизительно 78,0%.

[0035] Биологически совместимая полимерная композиция

[0036] Биологически совместимая полимерная композиция может представлять собой гель, который содержит в пределах от приблизительно 0,1% и до приблизительно 5% масс одного или более полианионных полимеров, примерно в пределах от 10% и до приблизительно 40% масс одного из нескольких поликатионных полимеров; и в пределах от приблизительно 50% и до 99,9% масс растворителя.

[0037] В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит (a) в пределах от приблизительно 0,0200 г/мл и до приблизительно 0,0230 г/мл одного или более полианионных полимеров и (b) в пределах от приблизительно 0,185 г/мл и до приблизительно 0,210 г/мл одного из нескольких поликатионных полимеров. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит (a) в пределах от приблизительно 0,0200 г/мл и до приблизительно 0,0230 г/мл альгината натрия и (b) в пределах от приблизительно 0,185 г/мл и до приблизительно 0,210 г/мл хитозана. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит примерно 0,02247 г/мл одного или более полианионных полимеров и примерно 0,200 г/мл одного из нескольких поликатионных полимеров. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит примерно 0,02247 г/мл альгината натрия и примерно 0,200 г/мл хитозана, измеренных как безводные порошки. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит примерно 0,0225 г/мл альгината натрия и примерно 0,200 г/мл хитозана, измеренных как безводные порошки. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит примерно 0,0212 г/мл одного или более полианионных полимеров и примерно 0,1887 г/мл одного из нескольких поликатионных полимеров. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит примерно 0,0212 г/мл альгината натрия и примерно 0,1887 г/мл хитозана, измеренных как безводные порошки. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая композиция полимерного геля содержит примерно 0,021 г/мл альгината натрия и примерно 0,190 г/мл хитозана, измеренных как безводные порошки. Предпочтительный растворитель представляет собой воду.

[0038] Биологически совместимая композиция полимерного геля по настоящему изобретению способна быстро свертывать кровь, в то же время поддерживая прочный сгусток. Прочность сгустка является главной мерой полезности биологически совместимой полимерной композиции. Анализатор коагуляции Sonoclot (продается Sienco как Sonoclot Analyzer) считается пригодным для использования способом исследования эффективности гемостатических устройств. Прочность сгустка для образовавшегося сгустка, увеличивается со временем, в зависимости от активатора, для которого он экспонируется. Прочность сгустка, для сгустка на ране, экспонируемой для биологически совместимой полимерной композиции по настоящему изобретению, может быть на 50% выше чем прочность сгустка, сформированного без экспонирования для композиции по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления, прочность сгустка, для сгустка на ране, экспонируемого для биологически совместимой полимерной композиции по настоящему изобретению, составляет от приблизительно 90 до приблизительно 200 единиц прочности сгустка (CSU) при t=15 минут.

[0039] Время до свертывания является другой главной мерой полезности биологически совместимой полимерной композиции. Прочность сгустка (и единицы прочности сгустка) увеличивается со временем. Гемостаз раны должен достигаться быстро для сведения к минимуму потери крови. Биологически совместимая полимерная композиция облегчает гемостаз, когда наносится на рану, и предпочтительно, время свертывания достигается через 120 секунд или меньше, предпочтительно, через 90 секунд или меньше, предпочтительно, через 60 секунд или меньше, предпочтительно, через 30 секунд или меньше, предпочтительно, через 15 секунд или меньше. Время свертывания для раны, экспонируемой для биологически совместимой полимерной композиции по настоящему изобретению, примерно на 190% меньше чем время свертывания для раны без экспонирования для композиции по настоящему изобретению. Предпочтительно, биологически совместимая полимерная композиция может свертывать кровь in vitro через 120 секунд или меньше, предпочтительно, через 90 секунд или меньше, предпочтительно, через 60 секунд или меньше, предпочтительно, через 30 секунд или меньше, предпочтительно, через 15 секунд или меньше. Время свертывания крови, экспонируемой для биологически совместимой полимерной композиции по настоящему изобретению (in vitro), примерно на 190% меньше, чем время свертывания без экспонирования для композиции по настоящему изобретению (in vitro). В одном из вариантов осуществления, примерно 13 мг или больше композиции по настоящему изобретению вызывает коагуляцию примерно 0,34 мл крови in vitro.

[0040] Прочность адгезии является еще одной мерой полезности биологически совместимой композиции полимерного геля. Композиции по настоящему изобретению должны демонстрировать достаточную адгезию на ране для поддержания композиции на месте ранения, но без долговременного присутствия остатков адгезивов, таких как цианоакрилатные клеи. Биологически совместимая полимерная композиция предпочтительно выдерживает вертикальное натяжение до 0,5 Ньютона на квадратный миллиметр без разрыва между двумя образцами тканей. В одном из вариантов осуществления, 1 мл биологически совместимого полимерного геля помещается между двумя кусками куриной печени (20 мм x 20 мм x 5 мм) и сжимается, и гель выдерживает вертикальное натяжение примерно 0,5 Ньютона на квадратный миллиметр без разрыва, когда образцы тканей тянут затем в разные стороны вертикально.

[0041] Биологически совместимая композиция полимерного геля может характеризоваться с помощью различных способов, включая вязкость, pH, инфракрасную спектроскопию с преобразованием Фурье (FTIR) и химический анализ.

[0042] Биологически совместимая полимерная композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет вязкость в пределах от приблизительно 145000 (сантипуаз) сП и до приблизительно 250000 сП примерно при 25°C. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая полимерная композиция имеет вязкость в пределах от приблизительно 165000 сП и до приблизительно 174000 сП примерно при 25°C. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая полимерная композиция имеет вязкость в пределах от приблизительно 169000 сП и до приблизительно 170000 сП примерно при 25°C. В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая полимерная композиция имеет вязкость примерно 169500 сП примерно при 25°C. Предпочтительная вязкость делает возможными максимальные возможности для адгезии, что, в свою очередь, влияет на рабочие характеристики. Очень малые изменения вязкости могут иметь существенное влияние на эффективность продукта. Биологически совместимая полимерная композиция может иметь вязкость примерно 145000 сП, примерно 145500 сП, примерно 146000 сП, примерно 146500 сП, примерно 147000 сП, примерно 147500 сП, примерно 148000 сП, примерно 148500 сП, примерно 149000 сП, примерно 149500 сП, примерно 150000 сП, примерно 150500 сП, примерно 151000 сП, примерно 151500 сП, примерно 152000 сП, примерно 152500 сП, примерно 153000 сП, примерно 153500 сП, примерно 154000 сП, примерно 154500 сП, 155000 сП, примерно 155500 сП, примерно 156000 сП, примерно 156,500 сП, примерно 157000 сП, примерно 157500 сП, примерно 158,000 сП, примерно 158500 сП, примерно 159000 сП, примерно 159,500 сП, примерно 160,000 сП, примерно 160500 сП, примерно 161000 сП, примерно 161500 сП, примерно 162000 сП, примерно 162500 сП, примерно 163000 сП, примерно 163500 сП, примерно 164000 сП, примерно 164500 сП, 165000 сП, примерно 165500 сП, примерно 166000 сП, примерно 166500 сП, примерно 167000 сП, примерно 167500 сП, примерно 168000 сП, примерно 168500 сП, примерно 169000 сП, примерно 169500 сП, примерно 170000 сП, примерно 170500 сП, примерно 171000 сП, примерно 171500 сП, примерно 172000 сП, примерно 172500 сП, примерно 173000 сП, примерно 173500 сП, примерно 174000 сП, примерно 174500 сП, 175000 сП, примерно 175500 сП, примерно 176000 сП, примерно 176500 сП, примерно 177000 сП, примерно 177500 сП, примерно 178000 сП, примерно 178500 сП, примерно 179000 сП, примерно 179500 сП, примерно 180000 сП, примерно 180500 сП, примерно 181000 сП, примерно 181500 сП, примерно 182000 сП, примерно 182500 сП, примерно 183000 сП, примерно 183500 сП, примерно 184000 сП, примерно 184500 сП, 185000 сП, примерно 185500 сП, примерно 186000 сП, примерно 186500 сП, примерно 187000 сП, примерно 187500 сП, примерно 188000 сП, примерно 188500 сП, примерно 189000 сП, примерно 189500 сП, примерно 190000 сП, примерно 190500 сП, примерно 191000 сП, примерно 191500 сП, примерно 192000 сП, примерно 192500 сП, примерно 193000 сП, примерно 193500 сП, примерно 194000 сП, примерно 194500 сП, 195000 сП, примерно 195500 сП, примерно 196000 сП, примерно 196500 сП, примерно 197000 сП, примерно 197500 сП, примерно 198000 сП, примерно 198500 сП, примерно 199000 сП, примерно 199500 сП, примерно 200000 сП, примерно 200500 сП, примерно 201000 сП, примерно 201500 сП, примерно 202000 сП, примерно 202500 сП, примерно 203000 сП, примерно 203500 сП, примерно 204000 сП, примерно 204500 сП, 205000 сП, примерно 205500 сП, примерно 206000 сП, примерно 206500 сП, примерно 207000 сП, примерно 207500 сП, примерно 208000 сП, примерно 208500 сП, примерно 209000 сП, примерно 209500 сП, примерно 210000 сП, примерно 210500 сП, примерно 211000 сП, примерно 211500 сП, примерно 212000 сП, примерно 212500 сП, примерно 213000 сП, примерно 213500 сП, примерно 214000 сП, примерно 214500 сП, 215000 сП, примерно 215500 сП, примерно 216000 сП, примерно 216500 сП, примерно 217000 сП, примерно 217500 сП, примерно 218000 сП, примерно 218500 сП, примерно 219000 сП, примерно 219500 сП, примерно 220000 сП, примерно 220500 сП, примерно 221000 сП, примерно 221500 сП, примерно 222000 сП, примерно 222500 сП, примерно 223000 сП, примерно 223500 сП, примерно 224000 сП, примерно 224500 сП, 225000 сП, примерно 225500 сП, примерно 226000 сП, примерно 226500 сП, примерно 227000 сП, примерно 227500 сП, примерно 228000 сП, примерно 228500 сП, примерно 229000 сП, примерно 229500 сП, примерно 230000 сП, примерно 230500 сП, примерно 231000 сП, примерно 231500 сП, примерно 232000 сП, примерно 232500 сП, примерно 233000 сП, примерно 233500 сП, примерно 234000 сП, примерно 234500 сП, 235000 сП, примерно 235500 сП, примерно 236000 сП, примерно 236500 сП, примерно 237000 сП, примерно 237500 сП, примерно 238000 сП, примерно 238500 сП, примерно 239000 сП, примерно 239500 сП, примерно 240000 сП, примерно 240500 сП, примерно 241000 сП, примерно 241500 сП, примерно 242000 сП, примерно 242500 сП, примерно 243000 сП, примерно 243500 сП, примерно 244000 сП, примерно 244500 сП, 245000 сП, примерно 245500 сП, примерно 246000 сП, примерно 246500 сП, примерно 247000 сП, примерно 247500 сП, примерно 248000 сП, примерно 248500 сП, примерно 249000 сП, примерно 249500 сП или примерно 250000 сП при приблизительно 25°C.

[0043] В предпочтительном варианте осуществления, полианионный полимер представляет собой альгинат натрия, имеющий длину цепи в пределах от приблизительно 1000 нм и до приблизительно 3000 нм, молекулярную массу примерно 800 кДа, вязкость примерно 1000 сП в растворе 1% масса/объем в воде примерно при 25°C, он состоит из частиц, имеющих средний размер частиц примерно 180 меш с аморфной морфологией и его источником являются морские водоросли.

[0044] В предпочтительном варианте осуществления, поликатионный полимер представляет собой хитозан, имеющий среднюю степень деацетилирования приблизительно 80,5%, длину цепи до приблизительно 2850 нм, молекулярную массу примерно 1000 кДа, вязкость примерно 80 сП в растворе 1% масса/объем в 5% уксусной кислоте примерно при 25°C, он состоит из частиц, имеющих средний размер частиц примерно 100 меш с пористой и сферической морфологией, и его источником являются морские беспозвоночные.

[0045] В предпочтительном варианте осуществления, растворитель представляет собой воду.

[0046] Биологически совместимая полимерная композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет pH в пределах от приблизительно 6,0 и до приблизительно 8,0, предпочтительно, в пределах от приблизительно 6,5 и до приблизительно 7,5, предпочтительно, в пределах от приблизительно 6,8 и до приблизительно 7,2, предпочтительно, он равен примерно 7,0.

[0047] Спектры FTIR предпочтительных компонентов альгината и хитозана показаны на фигурах 1 и 2, соответственно. Спектр FTIR предпочтительной биологически совместимой композиции полимерного геля показан на Фиг.3,

[0048] Фиг.1 схематически иллюстрирует инфракрасный спектр с преобразованием Фурье предпочтительного альгината натрия. Главные пики поглощения выглядят следующим образом: широкий пик от приблизительно 3600 см^-1 до приблизительно 3000 см^-1 для валентного колебания -OH, пик примерно при 2900 см^-1 для валентного колебания C-H, примерно при 1600 см^-1 для валентного колебания карбоксильной группы C=O, примерно при 1400 см^-1 для валентного колебания карбоксильной группы перекрывающегося с деформационным колебанием C-H, и множество пиков приблизительно 1000 см^-1 для колебания C-O соответствующего структуре полисахарида.

[0049] Фиг.2 схематически иллюстрирует инфракрасный спектр с преобразованием Фурье предпочтительного хитозана. Пики поглощения выглядят следующим образом: широкий пик от приблизительно 3600 см^-1 до приблизительно 3000 см^-1 для валентного колебания O-H перекрывающегося с валентным колебанием N-H, пик примерно при 2910 см^-1 и до приблизительно при 2870 см^-1 для валентного колебания C-H, примерно при 1650 см^-1 для валентного колебания амида C=O, примерно при 1580 см^-1 для деформационного колебания N-H, множество пиков приблизительно 1400 см^-1 для деформационного колебания C-H, и множество пиков приблизительно 1000 см^-1 для колебания C-O, соответствующего структуре полисахарида.

[0050] Фиг.3 схематически иллюстрирует инфракрасный спектр с преобразованием Фурье предпочтительной биологически совместимой полимерной композиции. Пики поглощения выглядят следующим образом: широкий пик от приблизительно 3600 см^-1 до приблизительно 3000 см^-1 для валентного колебания O-H, перекрывающегося с валентным колебанием N-H, пик примерно при 2900 см^-1 для валентного колебания C-H, примерно при 1640 см^-1 для валентного колебания C=O, примерно при 1590 см^-1 для деформационного колебания N-H, множество пиков приблизительно 1400 см^-1 для деформационного колебания C-H и множество пиков приблизительно 1000 см^-1 для колебания C-O, соответствующего структуре полисахарида.

[0051] Биологически совместимые полимерные композиции по настоящему изобретению предназначаются для хранения примерно при 25°C. В одном из вариантов осуществления, биологически совместимые полимерные композиции имеют плотность в пределах от приблизительно 1,00 и 1,40 г/мл примерно при 25°C. В одном из вариантов осуществления биологически совместимые полимерные композиции имеют плотность примерно в пределах от 1,10 и 1,30 г/мл примерно при 25°C. В одном из вариантов осуществления биологически совместимые полимерные композиции имеют плотность примерно в пределах от 1,20 и 1,22 г/мл примерно при 25°C. Предпочтительная биологически совместимая полимерная композиция геля имеет плотность примерно 1,21 г/мл примерно при 25°C. Биологически совместимая полимерная композиция может иметь плотность примерно 1,00 г/мл, примерно 1,01 г/мл, примерно 1,02 г/мл, примерно 1,03 г/мл, примерно 1,04 г/мл, примерно 1,05 г/мл, примерно 1,06 г/мл, примерно 1,07 г/мл, примерно 1,08 г/мл, примерно 1,09 г/мл, примерно 1,10 г/мл, примерно 1,11 г/мл, примерно 1,12 г/мл, примерно 1,13 г/мл, примерно 1,14 г/мл, примерно 1,15 г/мл, примерно 1,16 г/мл, примерно 1,17 г/мл, примерно 1,18 г/мл, примерно 1,19 г/мл, примерно 1,20 г/мл, примерно 1,21 г/мл, примерно 1,22 г/мл, примерно 1,23 г/мл, примерно 1,24 г/мл, примерно 1,25 г/мл, примерно 1,26 г/мл, примерно 1,27 г/мл, примерно 1,28 г/мл, примерно 1,29 г/мл, примерно 1,30 г/мл, примерно 1,31 г/мл, примерно 1,32 г/мл, примерно 1,33 г/мл, примерно 1,34 г/мл, примерно 1,35 г/мл, примерно 1,36 г/мл, примерно 1,37 г/мл, примерно 1,38 г/мл, примерно 1,39 г/мл, или примерно 1,40 г/мл при приблизительно 25°C.

[0052] Биологически совместимая полимерная композиция по настоящему изобретению имеет модуль упругости в пределах от приблизительно 6 кПа и до приблизительно 23 кПа. В одном из вариантов осуществления биологически совместимая полимерная композиция имеет модуль упругости примерно 16 кПа. Биологически совместимая полимерная композиция может иметь модуль упругости примерно 6 кПа, примерно 7 кПа, примерно 8 кПа, примерно 9 кПа, примерно 10 кПа, примерно 11 кПа, примерно 12 кПа, примерно 13 кПа, примерно 14 кПа, примерно 15 кПа, примерно 16 кПа, примерно 17 кПа, примерно 18 кПа, примерно 19 кПа, примерно 20 кПа, примерно 21 кПа, примерно 22 кПа или примерно 23 кПа.

[0053] Предпочтительные контейнеры для хранения сред для биологически совместимой полимерной композиции включают шприцы, пакеты, саше, тюбики, баночки, насосы, бутылки и мешки. Предпочтительно, полимерная композиция является стерильной и пригодной для нанесения для людей и животных. Одна из предпочтительных сред для хранения представляет собой 5-мл шприц (стерильный); одна из предпочтительных сред для хранения представляет собой 10-мл шприц (стерильный).

[0054] Биологически совместимая полимерная композиция может дополнительно содержать необязательные компоненты, такие как противомикробные, консервирующие или терапевтические агенты. Композиция может содержать соли серебра, наночастицы из металла или углерода, антибиотики, гормоны, белки (такие как калретикулин, тромбин, протромбин, фактор VIII), метилпарабен, хлоркрезол, цетримид и йод, и их сочетания. В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит йод. В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит нитрат серебра. В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит метилпарабен.

[0055] Способ приготовления

[0056] Получение биологически совместимой полимерной композиции, как правило, происходит следующим образом. Сначала один или более полианионных полимеров смешивают с растворителем в течение некоторого периода времени для достижения желаемой вязкости до приблизительно при 25°C. Перемешивание с полианионным полимером может осуществляться при скорости в пределах от приблизительно 20 оборотов в минуту (RPM) до приблизительно 80 RPM, предпочтительно, примерно при 48 RPM. После этой первой стадии смешивания, к смеси добавляют один или более поликатионных полимеров, и компоненты перемешивают в течение некоторого периода времени для достижения конечной желаемой вязкости примерно при 25°C; это перемешивание может осуществляться в пределах от приблизительно 40 RPM до приблизительно 100 RPM, предпочтительно, примерно при 62 RPM. В предпочтительном варианте осуществления, перемешивание в первый период перемешивая осуществляется при более низкой скорости, чем перемешивание во второй период перемешивания.

[0057] В одном из предпочтительных вариантов осуществления альгинат натрия смешивается в емкости с водой до достижения желаемой вязкости при приблизительно 25°C. Это смешивание осуществляется в течение примерно шести часов при низкосдвиговом перемешивании, при приблизительно 48 об/мин. После смешивания альгината натрия и воды, добавляют хитозан. Смесь, содержащая хитозан, перемешивается при более быстром перемешивании, чем перемешивание альгинат натрия/вода, в течение примерно одного часа при приблизительно 25°C. Предпочтительно, при введении хитозана, перемешивание осуществляется при приблизительно 62 об/мин.

[0058] Предпочтительно, хитозан не должен вводиться одновременно с альгинатом натрия и водой, поскольку частицы хитозана пористые и имеют тенденцию к вытягиванию воды из раствора. Одновременное перемешивание всех трех компонентов (в противоположность перемешиванию сначала воды и альгината натрия) дает в результате менее эффективный гель, который гуще, чем это желательно, и может содержать нерастворенный альгинат натрия. Такой гель может содержать сжимаемый коллоид альгината натрия и смачиваемый хитозан, что может доставлять проблемы при поперечной сшивке и давать плохое прилипание к тканям.

[0059] В предпочтительном варианте осуществления, биологически совместимая полимерная композиция представляет собой коллоидный гель с твердыми частицами, диспергированными в растворе. Предполагается, что текучесть геля делает возможным покрытие площади поверхности раны, поскольку он совпадает по форме с местом повреждения лучше, чем твердые продукты (такие как марля или губки), в то время как твердые частицы делают возможным приложение усилия для механического предотвращения протекания текучей среды через них, а также улучшают адгезию/агрегацию клеток.

[0060] Набор

[0061] Упаковка биологически совместимой полимерной композиции по настоящему изобретению, например, в набор, или промышленное изделие и устройство для нанесения для любого варианта осуществления настоящего изобретения выбирается и изготавливается специалистами в данной области на основе их общего знания и адаптируется в соответствии с природой композиции, которая должна упаковываться. Кроме того, тип устройства для использования может, в частности, связываться с консистенцией композиции, в частности, с ее вязкостью; он также может зависеть от природы составляющих, присутствующих в композиции.

[0062] Набор или промышленное изделие может содержать, но, не ограничиваясь этим, композицию по настоящему изобретению, устройство для нанесения композиции по настоящему изобретению, инструкции для использования и нанесения композиции по настоящему изобретению, один или более дополнительных растворов, список ингредиентов и/или предупреждения, и тому подобное. В одном из вариантов осуществления набор содержит 5-мл шприц, заполненный биологически совместимым полимерным гелем по настоящему изобретению, вместе с отдельным шприцом, содержащим раствор 10% масса/объем хлорида кальция в воде.

[0063] Хотя настоящее изобретение иллюстрируется и описывается во многих вариантах осуществления в различных рамках, специалисту в данной области сразу будет очевидно, что могут осуществляться варианты в пределах духа и рамок настоящего изобретения. Соответственно, предполагается, что рамки настоящего изобретения, приведенные в прилагаемой формуле изобретения, не ограничиваются любыми конкретными выражениями в предшествующем описании, если только это не предусмотрено в явном виде.

[0064] Способ применения

[0065] В главном способе применения полимерного геля по настоящему изобретению, гель наносится на рану, включая, например, наружный разрыв, потертости, ожог, окулярный разрыв, повреждение паренхиматозного органа, внутренний разрыв, разрыв в желудочно-кишечном тракте, поверхностные порезы и царапины, внутреннее кровотечение, артериальное кровотечение, венозное кровотечение, дентальные или оральные кровотечения и порезы. Полимерный гель по настоящему изобретению является пригодным для лечения различных ран, включая как раны, вызываемые непреднамеренно (например, при несчастных случаях или случайные травмы), так и те, которые вызываются преднамеренно (например, при хирургической операции).

[0066] В главном способе применения полимерного геля по настоящему изобретению, гель наносится непосредственно на поверхность кровоточащей раны. Когда он наносится на объем крови, гель будет помогать при свертывании крови на границе раздела гель-кровь. При нанесении продукта, эффективность может уменьшаться, если гель не приводится в прямой контакт с поверхностью кровоточащей раны, хотя и находится относительно близко к месту ранения. Оператор может преимущественно использовать шприц с иглой большого диаметра для быстрого нанесения значительного количества геля, из-за вязкой природы геля. Гель может распределяться через катетер (например, калибра 16 или больше) в ходе лапароскопических процедур. В другом варианте осуществления, полимерный гель по настоящему изобретению может распределяться через слой марли для увеличения площади поверхности экспонированного геля, для лечения кровотечений с большой площади поверхности.

[0067] Субъекты, которые могут выигрывать от лечения ран с использованием полимерной композиции по настоящему изобретению, включают различных животных, включая людей, млекопитающих, таких как лошади, овцы, крупный рогатый скот, свиньи, собаки, кошки, и морских животных, таких как киты, дельфины, тюлени, выдры, рыбы, и рептилий, такие как черепахи.

[0068] После нанесения композиции на рану, композиция может поперечно сшиваться посредством добавления двухвалентного или имеющего более высокую валентность катиона. Добавление двухвалентного или имеющего более высокую валентность катиона может помогать при удалении продукта с места ранения. Двухвалентный или имеющий более высокую валентность катион может представлять собой один или более катионов Ca2+, Fe2+, Fe3+, Ag2+, Ag3+, Au2+, Au3+, Mg2+, Cu2+, Cu3+ и Zn2+. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, катион представляет собой Ca2+. В предпочтительном варианте осуществления, двухвалентный или имеющий более высокую валентность катион доставляется в растворе. Двухвалентный или имеющий более высокую валентность катион может присутствовать в растворе в пределах от приблизительно 0,1% до приблизительно 30% масса/объем. Предпочтительно, растворитель представляет собой воду. В предпочтительном варианте осуществления, можно использовать раствор 10% масса/объем хлорида кальция в воде.

Пример

[0069] В одной из форм получения биологически совместимого геля, оператор получает химический стакан, брусок мешалки, 106 мл воды, 2,247 г альгината натрия и 20 г хитозана. В химический стакан добавляют 106 мл воды. Оператор медленно добавляет до 50 мг за один раз альгината натрия, за этим следуют 2 минуты агрессивного перемешивания вручную. Его осуществляют, пока весь альгинат натрия не будет введен и не растворится в воде. Альгинат натрия и раствор в воде оставляют для оседания в течение менее чем 6 часов для обеспечения полного растворения. При идентификации полного растворения, оператор медленно добавляет по 50 мг за один раз хитозана, за этим следует 2 минуты агрессивного перемешивания вручную. Это происходит, пока весь хитозан не будет введен и раствор не станет равномерно перемешанным.

Группа изобретений раскрывает полимерную композицию для облегчения и поддержания гемостаза и способ получения указанной композиции. Композиция характеризуется тем, что содержит от 1 до 5% масс. альгината натрия, от 5 до 40% масс. хитозана и от 50 до 94% масс. воды, где полимерная композиция представляет собой коллоидный гель с твердыми частицами хитозана, диспергированными в растворе альгината натрия в воде. Способ включает в себя смешивание альгината натрия с водой и дальнейшее добавление хитозана с получением полимерной композиции. Твердые частицы геля позволяют механически предотвращать протекание текучей среды через гель, а также улучшают адгезию/агрегацию клеток, обеспечивая эффективость в облегчении и поддержании гемостаза. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 пр., 3 ил.

1. Полимерная композиция для облегчения и поддержания гемостаза, содержащая:

от 1 до 5% масс. альгината натрия;

от 5 до 40% масс. хитозана и

от 55 до 94% масс. воды,

где полимерная композиция представляет собой коллоидный гель с твердыми частицами хитозана, диспергированными в растворе альгината натрия в воде.

2. Полимерная композиция по п.1, где композиция демонстрирует гемостатическую эффективность in vitro через меньше чем 30 секунд при введении в кровь.

3. Полимерная композиция по п.1, где указанный хитозан имеет среднюю степень деацетилирования в пределах от 75,0% до 99,5%.

4. Полимерная композиция по п.1, имеющая плотность в пределах от 1,10 г/мл до 1,30 г/мл при 25°C.

5. Полимерная композиция по п.1, где 13 мг или больше указанной композиции вызывают коагуляцию 0,34 мл крови in vitro.

6. Полимерная композиция по п.1, где модуль упругости составляет 16 кПа.

7. Полимерная композиция по п.1, содержащая:

от 2 до 5% масс. альгината натрия,

от 10 до 30% масс. хитозана, и

от 60 до 88% масс. воды.

8. Полимерная композиция по п.7, содержащая:

от 3 до 5% масс. альгината натрия,

от 10 до 25% масс. хитозана, и

от 60 до 88% масс. воды.

9. Полимерная композиция по п.8, содержащая:

от 3 до 5% масс. альгината натрия,

от 15 до 22% масс. хитозана и

от 70 до 83% масс. воды.

10. Полимерная композиция по п.9, содержащая:

от 3 до 5% масс. альгината натрия,

от 16 до 20% масс. хитозана, и

от 75 до 80% масс. воды.

11. Полимерная композиция по п.10 для применения в облегчении и поддержании гемостаза.

12. Полимерная композиция по п.11, в которой гемостаз включает артериальное кровотечение, венозное кровотечение, дентальное кровотечение или оральное кровотечение.

13. Способ получения полимерной композиции по п.1, включающий смешивание альгината натрия с водой с получением первой смеси и добавление хитозана к первой смеси с получением полимерной композиции.

14. Полимерная композиция, получаемая способом по п.13.

15. Полимерная композиция для применения в облегчении и поддержании гемостаза, содержащая:

альгинат натрия,

хитозан и

воду,

причем полимерная композиция представляет собой коллоидный гель с твердыми частицами хитозана, диспергированными в растворе альгината натрия в воде, причем текучесть геля обеспечивает покрытие площади поверхности раны и твердые частицы обеспечивают приложение усилия для предотвращения кровотечения.

16. Полимерная композиция по п.15, в которой гемостаз включает артериальное кровотечение, венозное кровотечение, дентальное кровотечение или оральное кровотечение.