ДИНАМИЧЕСКАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/5365 A61K31/506 A61K31/52 A61P31/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам лечения инфекционных заболеваний, в части ВИЧ-инфекции, и может быть использовано эффективного лечения пациентов ВИЧ-инфекцией с целью минимизации рисков развития нежелательных явлений на проводимой терапии.

Уровень техники

В настоящее время ВИЧ-инфекция относится к хроническим инфекционным заболеваниям с возможностью терапевтического контроля. Полностью вылечиться от данного заболевания невозможно, в связи с чем пациенты получают препараты пожизненно. Необходимость многолетнего приема препаратов обусловливает высокий риск развития нежелательных явлений.

Основу лечения ВИЧ-инфекции составляет терапия тремя противовирусными препаратами. Тритерапия ВИЧ-инфекции предполагает назначение одного препарата из группы ингибиторов интегразы (протеазы, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы) и двух препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы [Hammer SM et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team New Engl J Med. 1997 Sep 11; 337(11):725-33]. Такая форма терапии позволяет достигнуть неопределяемого современными методами уровня вирусной нагрузки ВИЧ в крови человека, что ограничивает мутирование вируса, останавливает прогрессию ВИЧ-инфекции, делает возможным восстановление иммунной системы, обеспечивает отсутствие клинических проявлений ВИЧ-инфекции, трудоспособность и высокое качество жизни.

Стартовой стандартной схемой лечения является применение схемы антиретровирусной терапии, состоящей из препарата из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (обычно, эфавиренз) и двух препаратов из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Эффективность данной схемы по данным литературных источников составляет 50-60% [Bednasz CJ et al. Efavirenz Therapeutic Range in HIV-1 Treatment-Naive Participants. Ther. Drug Monit. 2017 Dec;39(6):596-603].

В 2017 году Европейское клиническое общество по СПИДу обновило рекомендации относительно лечения ВИЧ и сопутствующих болезней. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам, безотносительно к количеству CD4, рекомендовано начинать антиретровирусную терапию и использовать стартовые схемы, включающие два препарата класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и одного препарата класса ингибиторов интегразы (ИИ) [EACS Рекомендации Версия 9.0 Октябрь 2017. http://www.eacsociety.org/files/guidelines_9.0-russian.pdf ].

В последние годы появились данные о возможности упрощения режимов у стабильных пациентов: в случае достижения неопределяемой вирусной нагрузки (уровень РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл) возможен переход со стандартной схемы, состоящей из трех антиретровирусных препаратов: два препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (нуклеозидная основа) и один препарат из любой другой группы, на схему включающую два препарата: ингибитор интегразы и один препарат из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Наибольшее количество данных накоплено по переключению на схему долутегравир/рилпивирин. Также имеются клинические исследования по старту терапии со схемы долутегравир/ламивудин, которые еще не завершены, однако уже показано, что могут возникать или проявляться предсуществующие мутации к ламивудину. Схемы битерапии отличаются более низкой силой подавления, что при старте лечения с битерапии может отражаться на повышенном уровне CD8+ Т-лимфоцитов, связанным с недостаточным контролем за инфекцией, хотя вирусная нагрузка не определяется [Mussini C. et al. Access Switching to dual/monotherapy determines an increase in CD8+ in HIV-infected individuals: an observational cohort BMC Medicine (2018) 16:79 https://doi.org/10.1186/s12916-018-1046-2].

Наиболее близким к заявляемому является способ терапии ВИЧ-инфекции сочетанием препаратов класса НИОТ тенофовира и эмтрицитабина с эфавирензом [Gallant JE et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med. 2006 Jan 19;354(3):251-60-12; Margot NA et al. Development of HIV-1 drug resistance through 144 weeks in antiretroviral-naïve subjects on emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate, and efavirenz compared with lamivudine/zidovudine and efavirenz in study GS-01-934. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Oct 1;52(2):209-21; Albrecht H Abacavir/3TC vs. tenofovir/FTC: interim results from ACTG 5202. AIDS Clin Care. 2008 Apr;20(4):28; Sax PE et al, Abacavir/lamivudine versus tenofovir DF/emtricitabine as part of combination regimens for initial treatment of HIV: final results. J. Infect Dis. 2011 Oct 15;204(8):1191-201]. Однако данный способ имеет недостаток. Антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов в настоящее время проводится пожизненно, при этом при длительном приеме препарата тенофовир возможно развитие ряда потенциальных нежелательных явлений, которые в основном накапливаются постепенно

(3-5 лет применения). К ним относятся снижение уровня клубочковой фильтрации, повышение креатинина, протеинурия, остеопороз. В связи с этим необходим тщательный мониторинг и даже отмена препарата. Развитие побочных эффектов снижает эффективность проводимого лечения, может приводить к отрывам пациентов от антиретровирусной терапии. В то же время, как показали проведенные исследования, назначение препарата тенофовир на срок от полугода до года не влечет за собой нежелательных явлений и не приводит к вышеуказанным нежелательным последствиям [Joshi K et al. Changes in renal function with long-term exposure to antiretroviral therapy in HIV-infected adults in Asia. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018 Nov;27(11):1209-1216. doi: 10.1002/pds.4657].

Таким образом, существует необходимость в разработке способов терапии, позволяющих сохранять высокую эффективность лечения ВИЧ-инфицированных пациентов: стойко неопределяемая вирусная нагрузка в крови (уровень РНК ВИЧ менее 50 копий/мл) при уровне CD4 Т-лимфоцитов не менее 450 кл/мкл, при отсутствии развития нежелательных явлений, приводящих к прерыванию лечения и отрывам пациентов от терапии.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом, достигаемым заявляемым изобретением, является высокая эффективность лечения: неопределяемая вирусная нагрузка (уровень РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл), уровень CD4 Т-лимфоцитов в крови не менее 450 кл/мкл, безопасность пожизненной терапии ВИЧ-инфекции: показатели кальциевого обмена, уровень клубочковой фильтрации, показатели липидного профиля находятся на уровнях, не повышающих риск развития соответствующих заболеваний.

Технический результат достигается способом лечения ВИЧ-инфекции, который заключается в том, что пациенты лечатся по принципу динамической антиретровирусной терапии, а именно, начинают антиретровирусную терапию по различным схемам, где в качестве третьего компонента используют ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы первого поколения или ингибиторы протеазы, и после того как достигается вирусная нагрузка ниже порога определения, однако отмечаются нежелательные явления в виде гиперхолестеринемии, дислипидемии, снижения скорости клубочковой фильтрации, повышения печеночных трансаминаз или любых других нежелательных явлений, то переходят на битерапию долутегравиром и эмтрицитабином в дозе 50 мг и 200 мг соответственно, при этом не снижается эффективность лечения, радикально улучшается переносимость, а именно не происходит снижения скорости клубочковой фильтрации в отдаленной перспективе, при этом уменьшается стоимость лечения. Прием долутегравира и эмтрицитабина осуществляют совместно ежедневно однократно без связи с приемом пищи в одно и то же время.

В качестве начала антиретровирусной терапии предпочтительно использовать схему (тритерапию) – долутегравир, тенофовир, эмтрицитабин в дозе 50 мг, 300 мг и 200 мг соответственно и получают ее не менее 6 месяцев, а затем те пациенты, у которых достигается неопределяемая вирусная нагрузка (не менее, чем в двух измерениях с интервалом 1 месяц) и происходит восстановление CD4+ Т-лимфоцитов (до уровня не менее 450 кл/мкл).

Способ заключается в том, что на старте лечения достигается максимальная эффективность, в том числе путем применения недостаточно безопасных препаратов, а затем по достижении максимальной эффективности, в том числе за счет формирования собственного иммунного ответа на ВИЧ, небезопасные препараты удаляются из схемы и лечение продолжается оптимальной подобранной комбинацией долутегравира и эмтрицитабина в стандартных дозировках, прием препаратов осуществляется одновременно, кратность и время приема соответствуют инструкции по применению препарата.

Существенным моментом является выбор критической точки переключения, необходимой и достаточной для формирования собственного иммунного ответа на ВИЧ, что обеспечивает безопасность и эффективность переключения. Критическая точка переключения назначается не ранее 6 месяцев после начала стартовой терапии и предполагает двукратно неопределяемый уровень вирусной нагрузки (уровень РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл) и уровень CD4 Т-лимфоцитов не менее 450 кл/мкл в последнем измерении, при этом нежелательные явления препарата тенофовир не успевают развиться или развиваются не в полной мере, причем отмена препарата при переходе на битерапию приводит к полному восстановлению измененных биохимических показателей.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется следующими чертежами.

На фиг. 1 представлена общая формула заявляемого способа.

Осуществление изобретения

Сущность заявляемого способа состоит в том, что пациенты лечатся по принципу динамической антиретровирусной терапии, а именно, стартуют АРТ по тройной схеме – долутегравир, тенофовир, эмтрицитабин или любой иной стандартной схемы антиретровирусной терапии, в состав которой в качестве третьего компонента входит препарат из группы ненуклеозных ингибиторов обратной транскриптазы первого поколения или ингибиторов протеазы, а затем те пациенты, у которых достигается неопределяемая вирусная нагрузка (уровень РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл) и происходит восстановление CD4+ Т-лимфоцитов (до уровня не менее 450 кл/мкл), переходят на двойную терапию долутегравиром и эмтрицитабином, при этом не снижается эффективность лечения: сохраняется неопределяемая вирусная нагрузка, уровень CD4 Т-лимфоцитов не менее 450 кл/мкл, радикально улучшается переносимость лечения за счет отмены препарата тенофовир: не развиваются нежелательные реакции со стороны мочевыделительной и костной систем.

Предполагается, что у данных пациентов в связи с неопределяемой вирусной нагрузкой и восстановленным уровнем CD 4+ Т-лимфоцитов начинается формирование эффективного собственного иммунного ответа на ВИЧ, что позволяет использовать облегченную схему терапии, а именно битерапию.

Критерии эффективности

• В течение срока наблюдения у пациента сохранялась неопределяемая вирусная нагрузка, не наблюдались блипы вирусной нагрузки, не происходило формирование резистентности;

• Не происходило снижения уровня CD4+ Т-лимфоцитов;

• Не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с терапией

Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами выполнения, которые не являются единственно возможным, но наглядно демонстрирует возможность достижения требуемого технического результата.

Клинический пример 1. Пациент С.К.Б., 39 лет (при выявлении). Из уязвимой группы населения – мужчины, практикующие однополые половые связи. ВИЧ-инфекция выявлена в 2016 году, путь заражения – половой. На ВИЧ-инфекцию обследовался регулярно, так как осознавал свои риски. При выявлении вирусная нагрузка – 180 тыс. копий/мл, уровень CD 4 Т-лимфоцитов 560 копий/мкл. Уровень креатинина 89,5 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 97 мл/мин/1,73м², уровень паратгормона (показатель отражает воздействие препарата на кальциевый обмен) 36,9 пг/мл. Терапия начата незамедлительно после выявления по схеме долутегравир 50 мг, тенофовир 300 мг, эмтрицитабин 200 мг, прием лекарств совместно ежедневно однократно без связи с приемом пищи в одно и то же время.

Через 6 месяцев изменения биохимических показателей незначительны: уровень креатинина 88,4 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 98 мл/мин/1,73м², уровень паратгормона 40,3 пг/мл. Вирусная нагрузка не определяется в двух измерениях с интервалом 1 месяц, уровень CD 4 Т-лимфоцитов 780 кл/мкл. С целью профилактики нежелательных явлений и обеспечения пожизненной метаболически благоприятной терапии в соответствии с заявленным способом выполнено переключение на битерапию долутегравир 50 мг, эмтрицитабин 200 мг, прием лекарств совместно ежедневно однократно без связи с приемом пищи в одно и то же время.

Через 12 месяцев после перехода на битерапию получает лечение по этой же схеме, вирусная нагрузка не определяется, уровень CD 4 Т-лимфоцитов – 1210 кл/мкл. Биохимические показатели в пределах нормы, нежелательных явлений терапии нет, приверженность высокая. Уровень креатинина 86 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 97 мл/мин/1,73м2, уровень паратгормона 34,8 пг/мл.

Таким образом, на фоне 6-ти месячного лечения схемой АРТ, в состав которой входил тенофовир, неблагоприятного влияния на метаболические показатели отмечено не было. В течение последующих 6-ти месяцев лечения после отмена тенофовира негативного влияния на вышеуказанные метаболические показатели также не отмечалось. Стартовое лечение схемой АРТ из трех препаратов долутегравир, эмтрицитабин, тенофовир было эффективным, негативного влияния на метаболические показатели тенофовир при кратковременном курсе не оказывал. Переход на битерапию по схеме долутегравир, эмтрицитабин не влиял на эффективность терапии, но позволил предотвратить отдаленные нежелательные последствия длительного применения препарата тенофовир.

Клинический пример 2. Пациент М.С.Э., 63 года (при выявлении). Путь заражения – гетеросексуальный половой контакт. Обследован на ВИЧ в связи с потерей массы тела (на 15 кг), повторными пневмониями. При выявлении вирусная нагрузка – 320 тыс. копий/мл, уровень CD 4 Т-лимфоцитов 290 копий/мкл. Терапия начата незамедлительно после выявления по схеме долутегравир 50 мг, тенофовир 300 мг, эмтрицитабин 200 мг, прием лекарств совместно ежедневно однократно без связи с приемом пищи в одно и то же время. Уровень креатинина 78,3 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 91 мл/мин/1,73м², уровень паратгормона 45,8 пг/мл.

Через 6 месяцев вирусная нагрузка не определяется, уровень CD 4 Т-лимфоцитов 390 кл/мкл.

Через 1 год у пациента достигнуты показатели уровня CD4 Т-лимфоцитов в повторных измерениях 510 кл/мкл и 560 кл/мкл, вирусная нагрузка, по-прежнему, не определяется. Уровень креатинина 84,6 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 84 мл/мин/1,73м² соответственно, уровень паратгормона (показатель отражает воздействие препарата на кальциевый обмен) 70,5 пг/мл соответственно. Таким образом, отмечено снижение почечных функций.

Выполнено переключение на битерапию долутегравир 50 мг, эмтрицитабин 200 мг прием лекарств совместно ежедневно однократно без связи с приемом пищи в одно и то же время.

Через 12 месяцев после перехода на битерапию получает лечение по этой схеме, вирусная нагрузка не определяется, уровень CD 4 Т-лимфоцитов – 690 кл/мкл. Уровень креатинина 74 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 91 мл/мин, уровень паратгормона 43.6 пг/мл.

Таким образом, на фоне 12-ти месячного лечения схемой АРТ, в состав которой входил тенофовир, отмечалось изменение показателей, связанных с кальциевым обменом. Стартовое лечение схемой АРТ из трех препаратов долутегравир, эмтрицитабин, тенофовир позволило достичь неопределяемой вирусной нагрузки, однако отмечалось негативное воздействие тенофовира на почки и кальциевый обмен. На битерапии по схеме долутегравир, эмтрицитабин наращивалась иммунологическая эффективность, улучшились метаболические показатели.

Клинический пример 3. Пациентка ВДЕ, 56 лет, ВИЧ-инфекция выявлена в возрасте 52 лет 4 года назад при обследовании перед плановым оперативным вмешательством (удаление желчного пузыря). Путь заражения – половой. На момент выявления ВИЧ-инфекции уровень CD4 Т-лимфоцитов 340 кл/мкл, ВН 42000 копий/мл. В течение 3,5 лет получает терапию по схеме эфавиренз 600 мг, тенофовир 300 мг, ламивудин 150 мг. На лечении вирусная нагрузка неопределяемая, уровень CD4 Т-лимфоцитов 510 кл/мкл, однако отмечались изменения в биохимическом анализе крови: стойкое повышение уровня креатинина до 80,3 мкмоль/л и снижение скорости клубочковой фильтрации до 71 мл/мин/1,73м², уровень паратгормона 121,7 пг/мл.

С учетом выявленных биохимических изменений пациентка была переведена на битерапию долутегравир 50 мг, эмтрицитабин 200 мг. Через год лечения этой схемой уровень CD4 Т-лимфоцитов 695 кл/мкл, вирусная нагрузка неопределяемая, уровень креатинина снизился до 68,9 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации увеличилась до 85 мл/мин/1,73м², уровень паратгормона 68,9 пг/мл. Таким образом на фоне применения метаболически благоприятной схемой долутегравир, эмтрицитабин отмечалась нормализация биохимических показателей при высокой эффективности проводимой битерапии.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения ВИЧ-инфекции. Способ заключается в том, что при выявлении ВИЧ-инфекции у пациента лечение начинают с приема трех антиретровирусных препаратов, а именно ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы, или ингибитора интегразы, такого как долутегравир, в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, одним из которых является тенофовир, в течение не менее 6 месяцев, а затем при достижении уровня РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл и уровня CD4 Т-лимфоцитов не менее 450 кл/мкл не менее чем в двух измерениях с интервалом 1 месяц переходят на пожизненный прием долутегравира в дозировке 50 мг и эмтрицитабина в дозировке 200 мг. Предложенный способ может быть использован для эффективного лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией с целью минимизации рисков развития нежелательных явлений на проводимой терапии. 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 пр.

1. Способ лечения ВИЧ-инфекции, заключающийся в том, что при выявлении ВИЧ-инфекции у пациента лечение начинают с приема трех антиретровирусных препаратов, а именно ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы или ингибитора протеазы, или ингибитора интегразы, такого как долутегравир, в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, одним из которых является тенофовир, в течение не менее 6 месяцев, а затем при достижении уровня РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл и уровня CD4 Т-лимфоцитов не менее 450 кл/мкл не менее чем в двух измерениях с интервалом 1 месяц переходят на пожизненный прием долутегравира в дозировке 50 мг и эмтрицитабина в дозировке 200 мг.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что стартовая антиретровирусная терапия заключается в приеме препаратов долутегравира, тенофовира и эмтрицитабина.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что долутегравир принимают в дозе 50 мг, тенофовир 300 мг и эмтрицитабин 200 мг.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что прием долутегравира и эмтрицитабина осуществляют совместно ежедневно однократно без связи с приемом пищи в одно и то же время.