Применение способа введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 Российский патент 2021 года по МПК A61K31/708 A61P31/14 

Заявляемое изобретение относится к области биологически активных соединений, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами, в том числе новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Актуальной проблемой в настоящее время является расширение арсенала средств лекарственной профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19, особенно в условиях пандемии.

Согласно временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», версия 10, 08.02.2021.] определены три основные группы мероприятий для профилактики новой коронавирусной инфекции (COVID-19):

- специфическая профилактика у взрослых (вакцинация);

- неспецифическая профилактика (комплекс мероприятий, направленных на предотвращение распространения инфекции: диагностика и активное выявление инфицированных, соблюдение режима самоизоляции, соблюдение дистанции, использование мер социального разобщения, переход на удаленный режим работы, перевод на дистанционное обучение образовательных организаций, соблюдение правил личной гигиены и другие);

- медикаментозная профилактика.

В качестве медикаментозной профилактики COVID-19 возможно назначение интраназальных форм интерферона альфа (Interferonum alpha - ИФН-б), обладающего противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным фармакологическим действием. Важно отметить, что для беременных имеются ограничения и для них возможно только интраназальное введение рекомбинантного ИФН-б2b и/или умифеновира.

Кроме того, данное средство имеет ряд противопоказаний, в частности для лиц с гиперчувствительностью, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. в анамнезе), острым инфарктом миокарда, выраженными нарушения функции печени, почек или системы кроветворения, эпилепсия и/или других нарушений функций ЦНС.

При применении интерферона альфа могут возникать побочные явления, такие как вялость, лихорадка, озноб, потеря аппетита, мышечные боли, головная боль, боли в суставах, нарушение функции печени, гепатит, головокружение, расстройства зрения, ишемическая ретинопатия, депрессия, сонливость, нарушение сознания, нервозность, нарушение сна, кожные аллергические реакции (сыпь, зуд).

Учитывая сложности, связанные как с обеспечением специфической профилактики, включающей необходимость широкого охвата населения вакцинацией, а также существующих у конкретного человека противопоказаний, длительности формирования иммунного ответа, так и неспецифической профилактики, обусловленной трудностями повсеместной организации и обеспечении контроля, представляется целесообразным расширение арсенала средств лекарственной профилактики новой коронавирусной инфекции.

Из предшествующего уровня техники известно применение миристамидопропилдиметилбензиламмоний хлорида («мирамистин») в качестве средства инактивации коронавирусов (патент № 2234313 на изобретение «Средство инактивации коронавирусов», дата подачи 04.06.2003г., опубликовано 20.08.2004 г.).

При этом средство представляет собой мирамистин (он же миристамидопропилдиметилбензиламмоний хлорида), ранее известный как антисептик с противогрибковым, антимикробным действием и эффективный также против вирусов ВИЧ, гриппа и герпеса. Известное изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения и позволяет лечить и предупреждать вызванные коронавирусами заболевания дыхательных путей, к которым также относится SARS и гастроэнтериты.

Однако изобретение по патенту № 2234313 имеет ряд существенных недостатков, в том числе, обусловленных активным веществом, которое является производным четвертичного аммониевого основания, обладающего действием, аналогичным действию ядов кураре, и парализующего нервно-мышечные центры. При этом подавляется действие холинэстеразы и внутриклеточных окислительных ферментов (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A5%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D1%8D%D1%81%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%B7%D0%B0).

Кроме того, четвертичные аммониевые соединения могут быть менее эффективны при продолжительном воздействии, например, в течение 10 минут. Применение данного средства человеком возможно лишь при местном способе использования и в очень низкой концентрации, которая будет безопасной для него. При этом четвертичные соединения эффективны в случае попадания вируса на внешнюю поверхность, но не внутрь организма [Н.Ф. Измеров, И.В Саноцкий, К.К. Сидоров. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М., 1977, 197 с.]. Для сохранения длительной защиты уже обработанные поверхности рук и/или лица, необходимо заново дезинфицировать, что негативно влияет на состояние кожных покровов и приводит к повреждению их целостности.

Указанные особенности средства инактивации коронавирусов не допустимы для системного применения и не могут помочь в борьбе с вирусом, который уже попал внутрь организма.

Известно биологически активное соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрат, предназначенная для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами. Однако действие данного вещества распространяется на определенный список инфекций, вызываемых, в частности, вирусами лихорадки долины Рифт, вирусами ЗЭЛ, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, вируса болезни Ауески, инфекционного ляринготрахеита птиц, вируса гриппа птиц, всего более 10 РНК и ДНК содержащих вирусов Рифт.

Данное изобретение лишено указанных выше недостатков, и ранее показало хорошую переносимость и безопасность приема [Э.Г. Деев, О.И. Киселев, Т.И. Мельникова, А.А. Шалджан, П.А. Некрасов, А.С. Киселев, К.А. Загородникова, В.Н. Чарушин, В.Л. Русинов, Е.Н. Уламский, О.Н. Чупахин Новый противовирусный препарат «Триазавирин». Результаты I фазы клинического исследования. Эпидемиология и инфекционные болезни, №5, 2013; Киселев О.И., Деева Э.Г., Мельникова Т.И., Козелецкая К.Н., Киселев А.С., Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н Новый противовирусный препарат Триазавирин. Результаты II фазы клинического исследования. Вопросы вирусологии. – 2012. – № 6. – С. 9-12; Т.В. Сологуб, И.И. Токин, А.С. Мидикари, В.В. Цветков. Сравнительная эффективность и безопасность применения противовирусных препаратов в терапии больных гриппом / Инфекционные болезни, 2017, т.15, N3, с.40-47].

Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое к защите изобретение, является расширение области применения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающей противовирусной активностью, для профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека и животных вирусами, в частности, новой коронавирусной инфекцией COVID-19.

Указанный технический результат достигается за счет применения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 путем приема по одной капсуле препарата риамиловир, содержащей 250 мг натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, в сутки в течение 20 дней.

Предлагаемое к защите изобретение осуществляется следующим образом.

Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат является основным компонентом (активным веществом) лекарственного средства - препарата риамиловир (торговое наименование «Триазавирин»), которое промышленно выпускается с содержанием по 250 мг в капсуле.

Исследования профилактической клинической эффективности и безопасности применения противовирусного препарата риамиловир были проведены у группы участников в количестве 113 человек в возрасте от 18 лет и старше, имевших контакты 1 уровня (семейные, производственные) с больными новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), ранее не болевшие и с отрицательными результатами ПЦР на SARS-CoV2.

Взятие мазков из носо-и ротоглотки для определения ПЦР на SARS-CoV2 проводилось на 7, 14 и 21 сутки включения пациента в исследование.

Общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, рутинное ЭКГ-обследование проводились до начала профилактики (на старте) и на двадцатый (20-й) день применения препарата риамиловир.

Для включения участников для прохождения исследования были установлены следующие критерии:

- возраст от 18 лет до 64 лет вне зависимости от пола;

- отсутствие беременности у женщин;

- подписание информированного согласия.

Критерии невключения пациента в исследование определялись следующим образом:

- беременность;

-наличие аллергических реакций на препарат риамиловир в анамнезе;

- участие в других клинических исследованиях в течение последних 3 месяцев.

- применение иных противовирусных препаратов (кроме препарата риамиловир), иммуномодуляторов/иммуностимуляторов, иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, препаратов, при назначении которых ранее отмечались аллергические реакции.

Эффективность профилактики оценивалась по следующим критериям:

- доля лиц с положительным результатом теста методом полимеразной цепной реакции (далее – ПЦР-тест) на седьмой (7-й), четырнадцатый (14-й) и двадцатый (20-й) день; 

- доля лиц с возникновением клиники COVID-19; 

- доля лиц с нежелательными реакциями на препарат Риамиловир.

Уровень безопасности применения риамиловира в профилактических целях оценивался по характеру и длительности нежелательных реакций. Для этого в течение 20 дней все контактные лица вели дневники самооценки. Кроме того, оценивались возможные отклонения в лабораторных показателях и ЭКГ.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного обеспечения SAS 9.4.

Полученные результаты исследования.

Препарат риамиловир в виде капсул с содержанием активного вещества 250 мг был использован в 75 семейных и 6 производственных очагах новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Количество контактных лиц, исключая детей, в семейных очагах составило 79 человек, в производственных - 34 человека.

Общее количество контактных лиц, принимавших препарат риамиловир для профилактики COVID-19 составило 113 участника, из них различную коморбидную патологию имели 24 человека.

На фоне профилактического приема препарата риамиловир в течение первых 7 дней COVID–19 заболело 3 участника. Болезнь протекала в легкой форме в виде ОРВИ с положительными результатами ПЦР на SARS-CoV2.

В последующие дни наблюдения лиц, у которых проявились клинические симптомы COVID–19 или имеющих положительный результат ПЦР на SARS-CoV2, выявлено не было.

Таким образом, эффективность профилактического приема препарата риамиловир у контактных лиц в очагах инфекции COVID–19 составила 97,35±0,93 %.

Основные жалобы, предъявляемые контактными лицами во время наблюдения, приведены в Таблице 1.

Таблица 1

Жалобы среди контактных лиц, отмеченные в период исследования

Характер жалоб Кол-во обследуемых, абс. Удельный вес (%) заболевших к общему числу обследуемых Местного характера Заложенность носа 10 8,85±2,85% Боль в горле 5 4,42±2,06%% Сухой кашель 2 1,77±1,31% Общего характера Сонливость 13 11,50±3,21% Головная боль 8 7,07±2,57% Повышенная утомляемость 7 6,19±2,42% Боли в животе 6 5,31±2,25% Раздражительность 3 2,65±1,61% Ощущения онемения, чувство покалывания, ползания мурашек 2 1,77±1,31% Повышенное потоотделение 2 1,77±1,31% Отсутствие аппетита 1 0,89±0,63% Повышение температуры 1 0,89±0,63% Диарея 1 0,89±0,63% Суставная боль 1 0,89±0,63% Тошнота 1 0,89±0,63%

Выявленные жалобы носили слабовыраженный характер и не влияли на повседневную деятельность пациентов.

Основное количество жалоб было выявлено на второй день наблюдения. К пятому дню наблюдений жалобы практически полностью прекратились.

В показателях общего анализа крови обследуемых пациентов статистически значимых различий между параметрами, полученными до начала исследований и на 20-й день применения препарата риамиловир, не выявлено.

Отдельные данные по показателям анализа крови приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Показатели общего анализа крови до начала и на 20 день применения Риамиловира (М±m)

Показатель Срок анализа Среднее значение Гемоглобин (г/л) до начала применения 141,84±1,55 на 20 день применения 141,54±1,49 Эритроциты (10¹²) до начала применения 4,79±0,04 на 20 день применения 4,74±0,04 Лейкоциты (10⁹) до начала применения 6,75±0,17 на 20 день применения 6,66±0,15 Тромбоциты (10⁹) до начала применения 277,79±6,14 на 20 день применения 278,59±5,95 Эозинофилы (%) до начала применения 3,17±0,19 на 20 день применения 3,31±0,19 Базофилы (%) до начала применения 0,84±0,15 на 20 день применения 0,77±0,03 Лимфоциты (%) до начала применения 34,04±0,78 на 20 день применения 32,04±0,74 Нейтрофилы (%) до начала применения 52,404±0,87 на 20 день применения 53,648±1,02 Моноциты (%) до начала применения 9,12±0,30 на 20 день применения 8,37±0,36 СОЭ (мм) до начала применения 9,92±0,69 на 20 день применения 10,52±0,71

Показатели биохимического анализа крови, взятой до начала исследования и на 20-й день применения риамиловира, приведены в Таблице 3.

Таблица 3

Показатели биохимического анализа крови до начала обследования и на 20-й день применения Риамиловира (М±m)

Показатель Срок анализа Среднее значение Общий белок (г/л) до начала применения 75,10±0,39 на 20 день применения 74,06±0,36 Глюкоза (моль/л) до начала применения 5,51±0,18 на 20 день применения 5,49±0,19 Общий билирубин (мкмоль/л) до начала применения 10,76±0,96 на 20 день применения 12,08±1,73 АЛТ (ед.) до начала применения 24,01±3,56 на 20 день применения 20,83±0,94 АСТ (ед.) до начала применения 25,31±2,34 на 20 день применения 21,66±0,72 Мочевина (ммоль/л) до начала применения 4,38±0,11 на 20 день применения 4,46±0,11 Креатинин (мкмоль/л) до начала применения 70,63±1,11 на 20 день применения 84,31±9,27

Из представленных в Таблице 3 данных видно, что уровень глюкозы, билирубина, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинины в крови человека статистически не различаются.

По результатам оценки общего анализа мочи статистически значимых различий в показателях также не наблюдается.

Отдельные показатели приведены в Таблице 4.

Таблица 4

Показатели общего анализа мочи до начала и на 20-й день применения Риамиловира

Показатель Срок анализа Среднее значение pH до начала применения 5,80±0,05 на 20 день 5,75±0,04 Удельный вес до начала применения 1016,87±0,59 на 20 день 1017,40±0,58

В параметрах электрокардиограмм, снятых у пациентов до начала и на 20-й день применения препарата риамиловир, статистически значимых отличий также не было выявлено.

Таким образом, на протяжении всего периода наблюдения за участниками, имевшими контакт с больными новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) и принимавшими препарат риамиловир с профилактической целью, не было выявлено лиц с нежелательными реакциями на применение препарата, или имевшими клинические проявления болезни, или лабораторные отклонения от нормы. Переносимость применения препарата риамиловир в течение 20 дней отмечена как хорошая.

В результате проведенного исследования эффективности и безопасности профилактического применения препарата риамиловир в рамках Постановления Правительства России № 441 «Об особенностях обращения лекарственных препаратов для медицинского применения, которые предназначены для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации и для организации оказания медицинской помощи лицам, пострадавшим в результате чрезвычайных ситуаций, предупреждения чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов» было установлено:

- высокая эффективность (на уровне 97,35 %) профилактического приема препарата риамиловир контактными лицами в очагах инфекции по схеме: 1 капсула (250 мг) в сутки;

- безопасность применения и хорошая переносимость препарата риамиловир при его использовании в течении 20 дней.

В процессе наблюдения не было выявлено значимых нежелательных явлений и побочных реакций на фоне применение препарата риамиловир в течение 20 дней, в том числе у лиц с коморбидной патологией.

В результате исследования были получены клинические и лабораторные данные о профилактической эффективности применения противовирусного препарата риамиловир в отношении новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Подтверждено эффективное применение натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии, и предназначено для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. Для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 применяют способ введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью. Осуществляют прием по одной капсуле препарата риамиловир с содержанием натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, в количестве 250 мг в сутки в течение 20 дней. Использование изобретения обеспечивает эффективное предотвращение развития новой коронавирусной инфекцией COVID-19. 4 табл.

Применение способа введения натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, обладающей противовирусной активностью, путем приема по одной капсуле препарата риамиловир с содержанием натриевой соли 2-метилтио-6-нитро-1,2-4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-она, дигидрата, в количестве 250 мг в сутки в течение 20 дней для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19.