СИНТЕЗ АРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2021 года по МПК C07C2/64 A61P31/04 C07C15/46 C07C15/52 C07C2/68 C07C2/70 C07C5/09 

Область техники

[0001] Данное изобретение относится к способам синтеза арильных соединений и их применению в качестве фармацевтических препаратов.

Уровень изобретения

[0002] Соединения с антимикробными свойствами в последнее время вызвали большой интерес в результате увеличения распространенности инфекций, вызванных грамположительными бактериями, что привело к серьезным или смертельным заболеваниям. Кроме того, регулярное использование антибиотиков широкого спектра действия позволило увеличить количество бактериальных штаммов, устойчивых к некоторым противомикробным препаратам.

[0003] Новые противомикробные соединения могут быть очень эффективными против указанных типов устойчивых к лечению бактерий. Патогенные микроорганизмы, ранее не подвергавшиеся воздействию противомикробного препарата, могут не иметь практически никакой устойчивости к лечению.

[0004] В международной патентной заявке WO 2012/075766 описана серия новых арильных соединений и их применение в качестве противомикробных препаратов для лечения бактериальных инфекций или заболеваний. Химический синтез терапевтического препарата оказывает прямое влияние на его стоимость, схемы применения и популярность. Лекарственные средства со сложным или дорогостоящим химическим синтезом будет трудно вывести на рынок, несмотря на их эффективность. Кроме того, синтез, пригодный для применения в коммерческих масштабах, является весьма выгодным. Разработка эффективного и крупномасштабного синтеза терапевтического лекарственного средства имеет решающее значение для пути развития соответствующего лекарственного средства и высоко коммерчески выгодно.

[0005] Вышеупомянутое обсуждение уровня техники состоит в том, чтобы облегчить понимание данного изобретения только. Дискуссия также не является признанием или признанием того, что какой-либо из упомянутых материалов является или является частью общих знаний, как приоритет по дате подачи заявки.

Сущность изобретения

[0006] В изобретении предложен способ синтеза соединения Формулы (1);

Формула (1),

включающий стадию:

введения в реакцию соединения Формулы (2);

Формула (2)

с соединением Формулы (3);

Формула (3)

в условиях реакции из первого набора, с получением соединения Формулы (4):

Формула (4)

последующего введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1);

где

n равно 1-6;

U представляет собой бензол или пиридин;

Т представляет собой , или;

V представляет собой или;

W представляет собой бензол или пиридин;

Y представляет собой -B^K-G_IM^J+;

G представляет собой галоген;

M представляет собой любой металл Группы (I) или Группы (II);

K равно 1 или 2;

I равно 3 или 4;

J равно 1 или 2;

X представляет собой галоген;

каждый R₁ может быть независимо выбран из любой одного или более i-xxxiii:

i. H;

ii. C_1-8 алкил;

iii. C_1-8 гетероалкил;

iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из:

a. карбоновой кислоты, ,

b. алкилкарбоновой кислоты, , где n= 0-3;

c. тиокарбоновой кислоты, ,

d. алкилтиокарбоновой кислоты, , где n= 0-3;

e. сложных эфиров, ,

f. алкиловых сложных эфиров, , где n= 1-8;

g. сложных тиоэфиров, ,

h. сложных алкилтиоэфиров, , где n= 1-8

i. сложных дитиоэфиров, ,

j. сложных алкилдитиоэфиров, , где n= 1-8

v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из:

k. амидов, ,

l. тиоамидов, ,

vi. альдегиды, кетоны и их производные, независимо выбранные из:

m. альдегида, ,

n. тиаля, ,

o. кетонов, ,

p. тиокетонов, ,

q. ацеталей, , где n =1-3

r. дитиоацеталей,, где n =1-3

vii. амины, алкиламины и их производных, независимо выбранные из:

s. аминов, ,

t. амидов,

u. тиоамидов,

v. аммониевых солей, ,

w. алкиламинов, , где n = 1-8

x. алкиламидов, , где n = 1-8

y. алкилтиоамидов, , где n = 1-8

z. алкиламмониевых солей, , где n = 1-8,

aa. иминов, и ,

bb. гуанидинов,

cc. амидинов,

viii. нитрила (циано), ,

ix. изонитрила, ,

x. цианата, ,

xi. изоцианата, ,

xii. тиоцианата, ,

xiii. изотиоцианата, ,

xiv. азо, ,

xv. нитро, ,

xvi. нитрита, ,

xvii. нитрозо, ,

xviii. N-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xix. С-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3⁺, так и 5⁺, независимо выбранные из:

dd. алкилфосфинов, , где n = 1-8

ee. алкилфосфониевых солей, , где n = 0-8

ff. фосфинов, ,

gg. фосфиноксидов, ,

hh. фосфитов, ,

ii. фосфатов, ,

jj. фосфинитов, ,

kk. фосфинатов,

ll. фосфинитов, ,

mm. фосфонатов,

xxi. заместители на основе серы,

nn. сульфат, ,

oo. сульфон, ,

pp. сульфоксид, ,

qq. сульфиновые кислоты, ,

rr. сульфимины, ,

ss. сульфонамиды, ,

tt. трифлаты,

xxii. заместители на основе бора,

uu. бороновая кислота, ,

vv. эфиры бороновых кислот, ,

xxiii. семикарбазоны, ,

xxiv. тиосемикарбазоны, ,

xxv. цианимид, ,

xxvi. гидразон, ,

xxvii. оксим, ,

xxviii. нитроамин, ,

xxix. нитронат, ,

xxx. нитрон, ,

xxxi. карбонаты, ,

xxxii. карбаматы, ,

xxxiii. дитиокарбаматы,

где R_a, R_b, R_c и R_d в i-xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-4).

[0007] В данном изобретении также предложен способ синтеза соединения Формулы (1);

Формулы (1),

включающий стадию:

введения в реакцию соединения Формулы (2);

Формула (2)

с соединением Формулы (3);

Формула (3)

в условиях реакции из первого набора с получением соединения Формулы (4):

Формула (4)

последующее введение в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1);

где

n равно 1-6;

U представляет собой бензол или пиридин;

Т представляет собой , или;

V представляет собой или;

W представляет собой бензол или пиридин;

Y представляет собой -B^K-G_IM^J+;

G представляет собой галоген;

M представляет собой любой металл Группы (I) или Группы (II);

K равно 1 или 2;

I равно 3 или 4;

J равно 1 или 2;

X представляет собой галоген;

каждый R₁ может быть независимо выбран из любого одного или более i-xxxiii:

i. H;

ii. C_1-8 алкил;

iii. C_1-8 гетероалкил;

iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из:

a. карбоновой кислоты, ,

b. алкилкарбоновой кислоты, , где n= 0-3;

c. тиокарбоновой кислоты, ,

d. алкилтиокарбоновой кислоты, , где n= 0-3;

e. сложных эфиров, ,

f. алкиловых сложных эфиров, , где n= 0-3;

g. сложных тиоэфиров, ,

h. сложных алкилтиоэфиров, , где n= 0-3

i. сложных дитиоэфиров, ,

j. сложных алкилдитиоэфиров, , где n= 0-3

v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из:

k. амидов, ,

l. тиоамидов, ,

vi. альдегиды, кетоны и их производные, независимо выбранные из:

m. альдегида, ,

n. тиаля, ,

o. кетонов, ,

p. тиокетонов, ,

q. ацеталей, , где n =1-3

r. дитиоацеталей,, где n =1-3

vii. амины, алкиламины и их производные, независимо выбранные из:

s. аминов, ,

t. амидов,

u. тиоамидов,

v. аммониевых солей, ,

w. алкиламинов, , где n = 1 - 3

x. алкиламидов, , где n = 1 - 3

y. алкилтиоамидов, , где n = 1 - 3

z. алкиламмониевых солей, , где n = 1 - 3,

aa. иминов, и ,

bb. гуанидинов,

cc. амидинов,

viii. нитрил (циано), ,

ix. изонитрил, ,

x. цианат, ,

xi. изоцианат, ,

xii. тиоцианат, ,

xiii. изотиоцианат, ,

xiv. азо, ,

xv. нитро, ,

xvi. нитрит, ,

xvii. нитрозо, ,

xviii. N-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xix. С-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3⁺, так и 5⁺, независимо выбранные из:

dd. фосфинов, ,

ee. фосфиноксидов, ,

ff. фосфитов, ,

gg. фосфатов, ,

hh. фосфинитов, ,

ii. фосфинатов,

jj. фосфинитов, ,

kk. фосфонатов,

xxi. заместители на основе серы,

ll. сульфат, ,

mm. сульфон, ,

nn. сульфоксид, ,

oo. сульфиновые кислоты, ,

pp. сульфимины, ,

qq. сульфонамиды, ,

rr. трифлаты,

xxii. заместители на основе бора,

ss. бороновая кислота, ,

tt. эфиры бороновых кислот, ,

xxiii. семикарбазоны, ,

xxiv. тиосемикарбазоны, ,

xxv. цианимид, ,

xxvi. гидразон, ,

xxvii. оксим, ,

xxviii. нитроамин, ,

xxix. нитронат, ,

xxx. нитрон, ,

xxxi. карбонаты, ,

xxxii. карбаматы, ,

xxxiii. дитиокарбаматы,

где R_a, R_b, R_c и R_d в i-xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-4).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Подробное описание сущности изобретения

[0008] В международной патентной заявке WO 2012/075766 описан синтез ряда новых арильных соединений и их применение в качестве противомикробных препаратов для лечения бактериальных инфекций или заболеваний. Способ по данному изобретению обеспечивает способ синтеза новых арильных соединений WO 2012/075766 альтернативный, описанному в WO 2012/075766. Однако способ по данному изобретению имеет применение вне сферы соединений, описанных в WO 2012/075766, и применение по данному изобретению не следует понимать ограниченным данными соединениями.

[0009] В примере синтезов соединений по WO 2012/075766 применяют катализируемое палладием арилирование алкена. Данный синтетический подход был впервые представлен Мизороки и Хеком в начале 1970-х годов и быстро завоевал популярность. Классическая реакция с тех пор стала известна как реакция Хека.

[0010] Стандартные условии для реакции Хека [См., например, Lengkeek, N. A. et al. The Synthesis of Fluorescent DNA Intercalator Precursors through Efficient Multiple Heck Reactions. Aust J Chem 64, 316-323, doi:Doi 10,1071/Ch10374 (2011)] представлены далее. В высушенную в пламени колбу Шленка прибавили галогенбензол (1 экв.), Pd₂(dba)₃CHCl₃ (2-15 % моль) и [(t-Bu)₃PH]BF₄ (10-60% моль), которые впоследствии сушили в вакууме в течение 15 мин, до того, как их растворили в сухом тетрагидрофуране (ТГФ). N- метилдициклогексиламин (4 экв.) и либо этил-4-винилбензоат, либо метил-2-(4-винилфенил)ацетат (3,3 экв.) добавляли через шприц, и следили за ходом реакции с помощью тонкослойной хроматографии (чистый CH₂Cl₂). После завершения реакции остаточный ТГФ удаляли в вакууме, неочищенный материал повторно растворяли в CH₂Cl₂ и фильтровали, чтобы удалить любой нерастворимый материал, который должен был абсорбироваться на тонкодисперсном диоксиде кремния и? элюируя от 0:100 до 2:98 MeOH/CH₂Cl₂.

[0011] Однако, несмотря на эффективность, методология реакции Хека, описанная в WO 2012/075766, представляет проблемы в коммерческих масштабах из-за ее высокой чувствительности к воде.

[0012] В одном варианте реализации изобретения в изобретении предложен способ синтеза соединения Формулы (1);

Формула (1),

включающий стадию:

введения в реакцию соединения Формулы (2);

Формула (2)

с соединением Формулы (3);

Формула (3)

в условиях реакции из первого набора с получением соединения Формулы (4):

Формула (4)

последующее введение в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора

с получением соединения Формулы (1);

где

n равно 1-6;

U представляет собой бензол или пиридин;

Т представляет собой , или;

V представляет собой или;

W представляет собой бензол или пиридин;

Y представляет собой -B^K-G_IM^J+;

G представляет собой галоген;

M представляет собой любой металл Группы (I) или Группы (II);

K равно 1 или 2;

I равно 3 или 4;

J равно 1 или 2;

X представляет собой галоген;

каждый R₁ может быть независимо выбран из любого одного или более i-xxxiii:

i. H;

ii. C_1-8 алкил;

iii. C_1-8 гетероалкил;

iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из:

a. карбоновой кислоты, ,

b. алкилкарбоновой кислоты, , где n= 1-8;

c. тиокарбоновой кислоты, ,

d. алкилтиокарбоновой кислоты, , где n= 1-8;

e. сложных эфиров, ,

f. алкиловых сложных эфиров, , где n= 1-8;

g. сложных тиоэфиров, ,

h. сложных алкилтиоэфиров, , где n= 1-8

i. сложных дитиоэфиров, ,

j. сложных алкилдитиоэфиров, , где n= 1-8

v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из:

k. амидов, ,

l. тиоамидов, ,

vi. альдегиды, кетоны и их производные, независимо выбранные из:

m. альдегида, ,

n. тиаля, ,

o. кетонов, ,

p. тиокетонов, ,

q. ацеталей, , где n =1-3

r. дитиоацеталей,, где n =1-3

vii. амины, алкиламины и их производных, независимо выбранны из:

s. аминов, ,

t. амидов,

u. тиоамидов,

v. аммониевых солей, ,

w. алкиламинов, , где n = 1-8

x. алкиламидов, , где n = 1-8

y. алкилтиоамидов, , где n = 1-8

z. алкиламмониевых солей, , где n = 1-8,

aa. иминов, и ,

bb. гуанидинов,

cc. амидинов,

viii. нитрил (циано), ,

ix. изонитрил, ,

x. цианат, ,

xi. изоцианат, ,

xii. тиоцианат, ,

xiii. изотиоцианат, ,

xiv. азо, ,

xv. нитро, ,

xvi. нитрит, ,

xvii. нитрозо, ,

xviii. N-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xix. С-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3⁺, так и 5⁺, независимо выбранные из:

dd. алкилфосфинов, , где n = 1-8

ee. алкилфосфониевых солей, , где n = 0-8

ff. фосфинов, ,

gg. фосфиноксидов, ,

hh. фосфитов, ,

ii. фосфатов, ,

jj. фосфинитов, ,

kk. фосфинатов,

ll. фосфинитов, ,

mm. фосфонатов,

xxi. заместители на основе серы,

nn. сульфат, ,

oo. сульфон, ,

pp. сульфоксид, ,

qq. сульфиновые кислоты, ,

rr. сульфимины, ,

ss. сульфонамиды, ,

tt. трифлаты,

xxii. заместители на основе бора,

uu. бороновая кислота, ,

vv. эфиры бороновых кислот, ,

xxiii. семикарбазоны, ,

xxiv. тиосемикарбазоны, ,

xxv. цианимид, ,

xxvi. гидразон, ,

xxvii. оксим, ,

xxviii. нитроамин, ,

xxix. нитронат, ,

xxx. нитрон, ,

xxxi. карбонаты, ,

xxxii. карбаматы, ,

xxxiii. дитиокарбаматы,

где R_a, R_b, R_c и R_d i-xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-4).

[0013] В одном варианте реализации изобретения, в данном изобретении предложен способ синтеза соединения Формулы (1), включающий применение синтетического промежуточного соединения Формулы (4).

[0014] В предпочтительном варианте реализации изобретения, где V представляет собой, причем стадия введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1) более конкретно включает стадию:

введение в реакцию соединения Формулы (4) с соединением Формулы (5);

Формула (5)

с получением соединения Формулы (1);

где

D представляет собой галоген, галогенид металла Группы I или Группы II, трифлат или соединение N₂⁺BF₄^-,

W представляет собой бензол или пиридин, и

R₁ независимо выбран из любого одного или более i-xxxiii:

i. H;

ii. C_1-8 алкил;

iii. C_1-8 гетероалкил;

iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из:

a. карбоновой кислоты, ,

b. алкилкарбоновой кислоты, , где n= 1-8;

c. тиокарбоновой кислоты, ,

d. алкилтиокарбоновой кислоты, , где n= 1-8;

e. сложных эфиров, ,

f. алкиловых сложных эфиров, , где n= 1-8;

g. сложных тиоэфиров, ,

h. сложных алкилтиоэфиров, , где n= 1-8

i. сложных дитиоэфиров, ,

j. сложных алкилдитиоэфиров, , где n= 1-8

v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из:

k. амидов, ,

l. тиоамидов, ,

vi. альдегиды, кетоны и их производных, независимо выбранные из:

m. альдегида, ,

n. тиаля, ,

o. кетонов, ,

p. тиокетонов, ,

q. ацеталей, , где n =1-3

r. дитиоацеталей,, где n =1-3

vii. амины, алкиламины и их производные, независимо выбранные из:

s. аминов, ,

t. амидов,

u. тиоамидов,

v. аммониевых солей, ,

w. алкиламинов, , где n = 1-8

x. алкиламидов, , где n = 1-8

y. алкилтиоамидов, , где n = 1-8

z. алкиламмониевых солей, , где n = 1-8,

aa. иминов, и ,

bb. гуанидинов,

cc. амидинов,

viii. нитрил (циано), ,

ix. изонитрил, ,

x. цианата, ,

xi. изоцианат, ,

xii. тиоцианат, ,

xiii. изотиоцианат, ,

xiv. азо, ,

xv. нитро, ,

xvi. нитрита, ,

xvii. нитрозо, ,

xviii. N-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xix. С-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3⁺, так и 5⁺, независимо выбранные из:

dd. алкилфосфинов, , где n = 1-8

ee. алкилфосфониевых солей, , где n = 0-8

ff. фосфинов, ,

gg. фосфиноксидов, ,

hh. фосфитов, ,

ii. фосфатов, ,

jj. фосфинитов, ,

kk. фосфинатов,

ll. фосфинитов, ,

mm. фосфонатов,

xxi. заместители на основе серы,

nn. сульфат, ,

oo. сульфон, ,

pp. сульфоксид, ,

qq. сульфиновые кислоты, ,

rr. сульфимины, ,

ss. сульфонамиды, ,

tt. трифлаты,

xxii. заместители на основе бора,

uu. бороновая кислота, ,

vv. эфиры бороновых кислот, ,

xxiii. семикарбазоны, ,

xxiv. тиосемикарбазоны, ,

xxv. цианимид, ,

xxvi. гидразон, ,

xxvii. оксим, ,

xxviii. нитроамин, ,

xxix. нитронат, ,

xxx. нитрон, ,

xxxi. карбонаты, ,

xxxii. карбаматы, ,

xxxiii. дитиокарбаматы,

где R_a, R_b, R_c и R_d в i-xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-4)

с получением соединения Формулы (1).

[0015] В отличающемся варианте реализации изобретения, где V представляет собой , стадия введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1) более конкретно включает стадии:

восстановление соединения Формулы (4) в условиях реакции из третьего набора с образованием соединения Формулы (6);

Формула (6)

где

n равно 1-6;

U представляет собой бензол или пиридин;

введение в реакцию соединения Формулы (6) с соединением Формулы (5)

с получением соединения Формулы (1).

[0016] В отличающемся варианте реализации изобретения, где V представляет собой , причем стадия введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из четвертого набора с получением соединения Формулы (1) более конкретно включает стадии:

введение в реакцию соединения Формулы (4) с соединением Формулы (5) в условиях реакции аналогичных условиям реакции из второго набора с образованием соединения Формулы (7) и последующее введение в реакцию соединения Формулы (7) в условиях реакции из четвертого набора с образованием соединения Формулы (1);

Формула (7)

где

n равно 1-6;

U представляет собой бензол или пиридин;

W представляет собой бензол или пиридин;

R₁ независимо выбран из любого одного или более i-xxxiii:

i. H;

ii. C_1-8 алкил;

iii. C_1-8 гетероалкил;

iv. карбоновые кислоты или родственные производные, независимо выбранные из:

a. карбоновой кислоты, ,

b. алкилкарбоновой кислоты, , где n= 1-8;

c. тиокарбоновой кислоты, ,

d. алкилтиокарбоновой кислоты, , где n= 1-8;

e. сложных эфиров, ,

f. алкиловых сложных эфиров, , где n= 1-8;

g. сложных тиоэфиров, ,

h. сложных алкилтиоэфиров, , где n= 1-8

i. сложных дитиоэфиров, ,

j. сложных алкилдитиоэфиров, , где n= 1-8

v. амидные производные карбоновых кислот, независимо выбранные из:

k. амидов, ,

l. тиоамидов, ,

vi. альдегиды, кетоны и их производные, независимо выбранные из:

m. альдегида, ,

n. тиаля, ,

o. кетонов, ,

p. тиокетонов, ,

q. ацеталей, , где n =1-3

r. дитиоацеталей,, где n =1-3

vii. амины, алкиламины и их производныы, независимо выбранные из:

s. аминов, ,

t. амидов,

u. тиоамидов,

v. аммониевых солей, ,

w. алкиламинов, , где n = 1-8

x. алкиламидов, , где n = 1-8

y. алкилтиоамидов, , где n = 1-8

z. алкиламмониевых солей, , где n = 1-8,

aa. иминов, и ,

bb. гуанидинов,

cc. амидинов,

viii. нитрил (циано), ,

ix. изонитрил, ,

x. цианат, ,

xi. изоцианат, ,

xii. тиоцианат, ,

xii. изотиоцианат, ,

xiv. азо, ,

xv. нитро, ,

xvi. нитрит, ,

xvii. нитрозо, ,

xviii. N-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xix. С-концевые пептидные последовательности, , где q= 1-3 и R_pep представляет собой любую группу, приводящую к образованию аминокислоты,

xx. заместители на основе фосфора, где атом фосфора находится в степени окисления, как 3⁺, так и 5⁺, независимо выбранные из:

dd. алкилфосфинов, , где n = 1-8

ee. алкилфосфониевых солей, , где n = 0-8

ff. фосфинов, ,

gg. фосфиноксидов, ,

hh. фосфитов, ,

ii. фосфатов, ,

jj. фосфинитов, ,

kk. фосфинатов,

ll. фосфинитов, ,

mm. фосфонатов,

xxi. заместители на основе серы,

nn. сульфат, ,

oo. сульфон, ,

pp. сульфоксид, ,

qq. сульфиновые кислоты, ,

rr. сульфимины, ,

ss. сульфонамиды, ,

tt. трифлаты,

xxii. заместители на основе бора,

uu. бороновая кислота, ,

vv. эфиры бороновых кислот, ,

xxiii. семикарбазоны, ,

xxiv. тиосемикарбазоны, ,

xxv. цианимид, ,

xxvi. гидразон, ,

xxvii. оксим, ,

xxviii. нитроамин, ,

xxix. нитронат, ,

xxx. нитрон, ,

xxxi. карбонаты, ,

xxxii. карбаматы, ,

xxxiii. дитиокарбаматы,

где R_a, R_b, R_c и R_d в i-xxxiii независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-4).

[0017] В отличающемся варианте реализации изобретения, стадия введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1) более конкретно включает стадию:

введение в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из четвертого набора с получением соединения Формулы (8):

Формула (8)

где

n равно 1-6;

U представляет собой бензол или пиридин;

V представляет собой или;

X представляет собой галоген;

введение в реакцию соединения Формулы (8) с соединением Формулы (5) в условиях реакции из шестого набора

с получением соединения Формулы (1).

[0018] В отличающемся варианте реализации изобретения, где V представляет собой , стадия введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами по условиям реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1) более конкретно включает стадию:

введение в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из седьмого набора с получением соединения Формулы (9)

Формула (9)

где:

n равно 1-6

U представляет собой бензол или пиридин;

C представляет собой Al(CH₃)₂, Si(CH₃)₃, Si(OCH₃)₃, Si(CH₃)₂OH или другие алкильные производные элементов Группы III или Группы IV, алкиловые спирты, простые эфиры или комбинации.

введения в реакцию соединения Формулы (9) с соединением Формулы (5) в условиях реакции из восьмого набора

с получением соединения Формулы (1).

[0019] В отличающемся варианте реализации изобретения, в котором стадия введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами по условиям реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1) более конкретно включает стадии:

введение в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более другими реагентами в условиях реакции из девятого набора с образованием соединения Формулы (10);

Формула (10)

где

n равно 1-6

U представляет собой бензол или пиридин;

V представляет собой или;

Y представляет собой -B^K-G_IM^J+;

G представляет собой галоген;

M представляет собой любой металл Группы (I) или Группы (II);

K равно 1 или 2;

I равно 3 или 4;

J равно 1 или 2;

введение в реакцию соединения Формулы (10) с соединением Формулы (5) в условиях реакции из десятого набора

с получением соединения Формулы (1).

[0020] Предпочтительно, каждый R₁ независимо выбран из: электроноакцепторной группы, выбранной из перечня, включающего:

или неэлектроноакцепторной группы, выбранной из перечня, включающего:

где

m = 1-3, R^L, R^S и RT независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-8), E представляет собой трифлат или галоген и p = 1-3.

[0021] Электроноакцепторная группа активирует уходящую группу (D) и облегчает реакцию кросс-сочетания. Каждый R₁ может независимо представлять собой любую электроноакцепторную группу, предпочтительно, по меньшей мере слабую электроноакцепторную группу, более предпочтительно, по меньшей мере промежуточной силы электроноакцепторную группу, предпочтительно, сильную электроноакцепторную группу. В одном соединении может присутствовать смесь различных групп, уменьшающих прочность связи, так как каждый R₁ выбран независимо.

[0022] Предпочтительно, по меньшей мере один R₁ независимо выбран из: по меньшей мере промежуточной силы электроноакцепторной группы, выбранной из перечня, включающего:

или неэлектронакцепторной группы, выбранной из перечня, включающего:

где

m = 1-3, R^L, R^S и R^T независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-8), Q представляет собой трифлат, E представляет собой трифлат или галоген и p = 1-3.

[0023] В более предпочтительном варианте реализации изобретения, по меньшей мере один R₁ независимо выбран из: сильной электроноакцепторной группы, выбранной из перечня, включающего:

или неэлектронакцепторной группы, выбранной из перечня, включающего:

где

m = 1-3, R^L, R^S и R^T независимо выбраны из водорода или алкила (C_1-8), Q представляет собой трифлат, E представляет собой трифлат или галоген и q = 3.

[0024] В одном варианте реализации изобретения, соединение Формулы (1) выбрано из группы:

[0025] В более предпочтительном варианте реализации изобретения, после стадии введения в реакцию соединения Формулы (2) с соединением Формулы (3) по условиям реакции из первого набора с получением соединения Формулы (4), и до стадии введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1), способ включает стадию:

выделение или концентрирование соединения Формулы (4).

[0026] В одном варианте реализации изобретения, стадия выделения или концентрирования соединения Формулы (4) включает следующие стадии:

разбавление реакционной смеси разбавителем на водной основе;

экстракция реакционной смеси органическим растворителем для получения органического экстракта;

промывание органического экстракта растворителем на водной основе для получения промытого органического экстракта;

сушка промытого органического экстракта для получения сухого экстракта; и

концентрирование сухого органического экстракта для получения концентрированного экстракта.

[0027] В одном варианте реализации изобретения разбавитель на водной основе представляет собой воду.

[0028] В одном варианте реализации изобретения, органический растворитель выбран из: этилацетата, тетрагидрофурана, дихлорметана, ацетона, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, диэтилового эфира, 1,4-диоксана, хлороформа, толуола, бензола, гексана, нитрометана, пропиленкарбоната, муравьиной кислоты, н-бутанола, изопропанола, н-пропанола, этанола, метанола, уксусной кислоты. Предпочтительно, органический растворитель является недорогим, обладает низкой токсичностью и/или легко доступен в больших количествах. Предпочтительно, органический растворитель представляет собой этилацетат.

[0029] В одном варианте реализации изобретения, растворитель на водной основе представляет собой воду или насыщенный водный раствор хлорида натрия. В предпочтительном варианте реализации изобретения способ включает последовательные стадии промывания органического экстракта водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия.

[0030] В одном варианте реализации изобретения, стадия сушки промытого органического экстракта с получением сухого экстракта более конкретно включает приведение в контакт промытого водного экстракта с соединением, выбранным из: безводного Na₂SO₄, сульфатных солей элементов Группы I и II, хлоридов, карбонатов и оксидов. Предпочтительно, чтобы промытый органический экстракт приводили в контакт с соединением, способным высушивать органический экстракт, предпочтительно соединением, доступным в зернистой форме, в результате чего оно будет легко удаляться из экстрактного раствора после сушки. Предпочтительно, промытый органический экстракт приводят в контакт с безводным Na₂SO₄ или MgSO₄, более предпочтительно, Na2SO4 (который доступен в зернистой форме и легко удаляется).

[0031] В одном варианте реализации изобретения стадия выделения или концентрирования соединения Формулы (4) включает следующие стадии:

очистка концентрированного экстракта.

[0032] В одном варианте реализации изобретения стадия очистки концентрированного экстракта включает очистку концентрированного экстракта с помощью колоночной хроматографии, используя чистый петролейный эфир.

[0033] В более предпочтительном варианте реализации изобретения после стадии введения в реакцию соединения Формулы (4) с одним или более реагентами в условиях реакции из второго набора с получением соединения Формулы (1) способ включает стадию:

выделение или концентрирование соединения Формулы (1).

[0034] В одном варианте реализации изобретения, стадия выделения или концентрирование соединения Формулы (1) включает следующие стадии:

разбавление реакционной смеси разбавителем на водной основе;

экстракция реакционной смеси органическим растворителем для получения органического экстракта;

промывание органического экстракта растворителем на водной основе для получения промытого органического экстракта;

сушка промытого органического экстракта для получения сухого экстракта; и

концентрирование сухого органического экстракта для получения концентрированного экстракта.

[0035] В одном варианте реализации изобретения разбавитель на водной основе представляет собой воду

[0036] В одном варианте реализации изобретения, органический растворитель выбран из перечня, включающего: дихлорметан, пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, хлороформ, толуол, бензол, гексан, нитрометан, пропиленкарбонат, муравьиная кислота, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол, уксусную кислоту. Предпочтительно, органический растворитель представляет собой дихлорметан.

[0037] В одном варианте реализации изобретения растворитель на водной основе представляет собой воду или насыщенный водный раствор хлорида натрия. В предпочтительном варианте реализации изобретения способ включает последовательные стадии промывания органического экстракта водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия.

[0038] В одном варианте реализации изобретения стадия сушки промытого органического экстракта с получением сухого экстракта более конкретно включает приведение в контакт промытого водного экстракта с соединением, выбранным из: безводного Na₂SO₄, сульфатных солей элементов Группы I и II, хлоридов, карбонатов и оксидов. Предпочтительно, промытый органический экстракт приводят в контакт с соединением, способным высушивать органический экстракт, предпочтительно соединением, доступным в зернистой форме и которое удаляют из органического экстракта после сушки. Предпочтительно, промытый органический экстракт приводят в контакт с безводным Na₂SO₄ или MgSO₄, более предпочтительно, Na₂SO₄ (который доступен в зернистой форме и легко удаляется).

[0039] В одном варианте реализации изобретения стадия выделения или концентрирование соединения Формулы (1) включает следующие стадии:

очистка концентрированного экстракта.

[0040] В одном варианте реализации изобретения стадия очистки концентрированного экстракта включает очистку концентрированного экстракта с помощью колоночной хроматографии, используя петролейный эфир/дихлорметан в соотношении 1:3-1:10 или петролейный эфир/этилацетат в соотношении 6:1-3:1.

[0041] Стадия очистки концентрированного экстракта может дополнительно включать перекристаллизацию соединения Формулы (1) с использованием перекристаллизационного растворителя. В предпочтительном варианте реализации изобретения перекристаллизационный растворитель представляет собой смесь дихлорметана и этанола в соотношении 10:1-1:10.

Условия реакции из первого набора (Формула (2) + от Формулы (3) до Формулы (4))

[0042] В одном варианте реализации изобретения, условия реакции из первого набора включают:

смешивание 1 эквивалента соединения Формулы (2) с 3-10 эквивалентами соединения Формулы (3) в присутствии 0,01-1 эквивалентов катализатора, 2-10 эквивалентов основания и необязательно 0,01-0,5 эквивалентов лиганда в смеси органического растворителя и воды в инертной атмосфере, с образованием реакционной смеси.

[0043] Предпочтительно органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран для получения смеси тетрагидрофурана и воды.

[0044] Альтернативно, органический растворитель в смеси органического растворителя и воды выбран из списка, включающего: этилацетат, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, хлороформ, толуол, бензол, гексан, нитрометан, пропиленкарбонат, муравьиную кислоту, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол или уксусную кислоту.

[0045] Если органический растворитель способен растворять? как соединение Формулы (2), так и соединение Формулы (3), то присутствие воды может не понадобиться. В этом случае смесь органического растворителя и воды может быть заменена только одним органическим растворителем, причем органический растворитель выбран из списка, включающего: тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, хлороформ, толуол, бензол, гексан, нитрометан, пропиленкарбонат, муравьиную кислоту, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол или уксусную кислоту.

[0046] Альтернативно, органический растворитель и водная смесь могут быть заменены ионной жидкостью, способной растворять соединение Формулы (2) и/или соединение Формулы (3). Ионная жидкость может быть выбрана из списка, содержащего: A-B, где A представляет собой катион, а B представляет собой анион. A может представлять собой метил-, этил-, пропил-, бутил-имидазолий или пиридиний, алкилдизамещенный имидазолий или пиридиний, и B может представлять собой гексафторфосфат, тетрафторборат, галогенид, нитрат, сульфат, галогенид металла Группы II, хлорат, трифторсульфонат. Ионная жидкость может представлять собой любую ионную жидкость на основе имидазола или пиридиния. Ионную жидкость можно применять в сочетании с водой для получения смеси ионной жидкости и воды для растворения соединений Формулы (2) и/или соединений Формулы (3).

[0047] Предпочтительно, количество смеси тетрагидрофурана и воды достаточно для существенного или полного растворения материала. По существу, предпочтительно, что по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98% материала растворяется.

[0048] В предпочтительном варианте реализации изобретения, условия реакции из первого набора дополнительно включают нагревание реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником в течение периода от 5 до 20 часов. Более предпочтительно, условия реакции дополнительно включают нагрев реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником в течение периода от 10 до 19 часов. В более предпочтительных вариантах изобретения условия реакции дополнительно включают нагревание реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником в течение периода от около 16 до 17 часов.

[0049] Предпочтительно, соотношение тетрагидрофурана к воде в смеси тетрагидрофурана и воды находится между 10:1 и 1:10. Еще предпочтительно, что соотношение тетрагидрофурана к воде в смеси тетрагидрофурана и воды находится между 10:1 и 1:1. В более предпочтительном варианте реализации изобретения, соотношение тетрагидрофурана к воде в смеси тетрагидрофурана и воды равно около 9:1.

[0050] В предпочтительном варианте реализации изобретения реакционная смесь содержит 3-6 эквивалентов соединения Формулы (3). Еще предпочтительно, реакционная смесь содержит 3-4,8 эквивалентов соединения Формулы (3).

[0051] В одном варианте реализации изобретения, катализатор содержит один или более катализаторов, выбранных из следующей группы: Pd, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd[PPh₃]₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(dba)₂, (dppf)PdCl₂, Pd2(dba)₃, Pd₂(dba)₃CHCl₃, [PdCl(allyl)]₂, [PdCl₂(cod)], Pd-lysine, Pd-метионин или любых других Pd-содержащих аминокислотных катализаторов. Предпочтительно, катализатор содержит один или более катализаторов, выбранных из следующей группы: PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd[PPh₃]₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(dba)₂, Pd2(dba)₃, Pd₂(dba)₃CHCl₃. Предпочтительно выбранный катализатор представляет собой дешевый и/или легкодоступный, чтобы его можно было применять для крупномасштабного производства. Предпочтительно, катализатор содержит PdCl₂.

[0052] В предпочтительном варианте реализации изобретения, реакционная смесь содержит 0,03-0,2 эквивалента катализатора. Еще предпочтительно, что катализатор содержит PdCl₂, и реакционная смесь содержит 0,05-0,06 эквивалента катализатора.

[0053] В одном варианте реализации изобретения, основание содержит одно или более оснований, выбранных из следующей группы: карбонаты, гидроксиды, ацетаты, хлориды или фосфаты любых металлов Группы I или Группы II, органические спирты, NH₃, Et₃N, [HNEt₃][BF₄], N-метилдициклогексиламин, тетра-н-бутиламмоний бромид, гуанидиновые кислотно-основные ионные жидкости по Бренстеду, N,N-диизопропилэтиламин или другое аминосодержащее основание. Предпочтительно, основание содержит одно или более оснований, выбранных из следующей группы: карбонаты любых металлов Группы I, органические спирты, NH₃, Et₃N, [HNEt₃][BF₄], N-метилдициклогексиламин, тетра-н-бутиламмоний бромид. Предпочтительно, выбранное основание является дешевым и/или легкодоступным, чтобы его можно было применять для крупномасштабного производства. Предпочтительно, основание содержит Cs₂CO₃.

[0054] В предпочтительном варианте реализации изобретения, реакционная смесь содержит 4-8 эквивалентов основания. Еще предпочтительно, что основание содержит Cs₂CO₃ и реакционная смесь содержит 4,5-6,0 эквивалентов основания.

[0055] В одном варианте реализации изобретения, необязательный лиганд содержит один или более лигандов, выбранных из группы: (tBu)4NI, [(tBu)3PH]BF4, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, тетрабутиламмоний иодид, тетра-н-бутиламмоний бромид, tBuPPh2, трифенилфосфин, HBF4P(tBu)3, три(о-толил)фосфин, трис(4,6-диметил-3-сульфанатофенил)фосфин тринатриевая соль, 1,1-бис(дифенилфосфино)метан, 1,2-бис(диметилфосфино)этан, цис,цис,цис-тетракис(дифенилфосфинометил)циклопентан, другие фосфиносодержащие лиганды. Предпочтительно лиганд содержит один или более лигандов, выбранных из следующей группы: (tBu)4NI, [(tBu)3PH]BF4, тетрабутиламмоний иодид, тетра-н-бутиламмоний бромид, tBuPPh2, трифенилфосфин, HBF4P(tBu)3, три(о-толил)фосфин. Предпочтительно, выбранный лиганд является дешевым и/или легкодоступным, чтобы его можно было применять для крупномасштабного производства. Предпочтительно, лиганд содержит PPh₃.

[0056] В предпочтительном варианте реализации изобретения, реакционная смесь содержит 0,05-0,25 эквивалентов лиганда. Еще предпочтительно, что лиганд содержит PPh₃ и реакционная смесь содержит 0,15-0,18 эквивалентов лиганда.

[0057] Реакционная смесь может содержать любое основание, выбранное из перечисленных выше, в сочетании с любым катализатором, выбранным из перечисленных выше. Например, реакционная смесь может содержать одно или более оснований, выбранных из следующей группы: карбонаты, гидроксиды, ацетаты, хлориды или фосфаты любых металлов Группы I или Группы II, органические спирты, NH₃, Et₃N, [HNEt₃][BF₄], N-метилдициклогексиламин, тетра-н-бутиламмоний бромид, гуанидиновые кислотно-основные ионные жидкости по Бренстеду, N,N-диизопропилэтиламин в комбинации с катализатором PdCl₂. Альтернативно, реакционная смесь может содержать один или более катализаторов, выбранных из группы: Pd, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd[PPh₃]₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(dba)₂, (dppf)PdCl₂, Pd2(dba)₃, Pd₂(dba)₃CHCl₃, [PdCl(allyl)]₂, [PdCl₂(cod)], Pd-лизина, Pd-метионина или любых других Pd-содержащих аминокислотных катализаторов в комбинации с основанием Cs₂CO₃. Предпочтительно, реакционная смесь содержит катализатор PdCl₂ и основание Cs₂CO₃. Реакционная смесь может дополнительно содержать лиганд, выбранный из перечня, включающего (tBu)₄NI, [(tBu)₃PH]BF₄, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, тетрабутиламмоний иодид, тетра-н-бутиламмоний бромид, tBuPPh₂, трифенилфосфин, HBF₄P(tBu)₃, три(о-толил)фосфин, трис(4,6-диметил-3-сульфанатофенил)фосфин тринатриевую соль, 1,1-бис(дифенилфосфино)метан, 1,2-бис(диметилфосфино)этан, цис,цис,цис-тетракис(дифенилфосфинометил)циклопентан, другие фосфиносодержащие лиганды; предпочтительно PPh₃.

Второй набор условий реакции (Формула (4) или (6) + от Формулы (5) до Формулы (1))

[0058] Предпочтительно, где способ по данному изобретению включает в себя стадию введения в реакцию соединения формулы (4) или (6) с соединением Формулы (5), второй набор условий реакции включает:

смешивание 1 эквивалента соединения Формулы (4) или (6) с 3-10 эквивалентами соединения Формулы (5) в присутствии 0,01-1 эквивалентов катализатора, 1-15 эквивалентов основания и, необязательно, 1-10 эквивалентов лиганда в сухом диметилформамиде в инертной атмосфере, с образованием реакционной смеси.

[0059] Предпочтительно, сухой диметилформамид является безводным и/или дистиллированным.

[0060] Альтернативно, диметилформамид может быть заменен одним или более соединениями, выбранными из перечня, включающего: тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, хлороформ, толуол, бензол, гексан, нитрометан, пропиленкарбонат, муравьиную кислоту, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол, уксусную кислоту.

[0061] Предпочтительно, количество сухого диметилформамида достаточно для существенного или полного растворения материала. По существу, предпочтительно, чтобы по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 98% материала растворилось.

[0062] В предпочтительном варианте реализации изобретения, второй набор условий реакции дополнительно включают нагревание реакционной смеси при температуре между 60°C и 150°C в течение периода от 5 до 20 часов. Еще предпочтительно, второй набор условий реакции дополнительно включает нагревание реакционной смеси при температуре между 70°C и 130°C в течение периода от 10 до 19 часов. Еще предпочтительно, второй набор условий реакции дополнительно включает нагревание реакционной смеси при температуре между 80°C и 100°C в течение периода от около 16 до 17 часов.

[0063] В предпочтительном варианте реализации изобретения реакционная смесь содержит 3-8 эквивалентов соединения Формулы (5). Еще предпочтительно, реакционная смесь содержит 3,3-6 эквивалентов соединения Формулы (5).

[0064] В одном варианте реализации изобретения катализатор содержит один или более катализаторов, выбранных из следующей группы: Pd, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd[PPh₃]₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(dba)₂, (dppf)PdCl₂, Pd2(dba)₃, Pd₂(dba)₃CHCl₃, [PdCl(allyl)]₂, [PdCl₂(cod)], Pd-lysine, Pd-метионин или любых других Pd-содержащих аминокислотных катализаторов. Предпочтительно, катализатор содержит один или более катализаторов, выбранных из следующей группы: PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd[PPh₃]₄, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(dba)₂, Pd2(dba)₃, Pd₂(dba)₃CHCl₃. Предпочтительно, выбранный катализатор является дешевым и/или легкодоступным, чтобы его можно было применять для крупномасштабного производства. Предпочтительно, катализатор содержит Pd(OAc)₂.

[0065] В предпочтительном варианте реализации изобретения, реакционная смесь содержит 0,01-1 эквивалента катализатора. Еще предпочтительно, что катализатор содержит Pd(OAc)₂, и реакционная смесь содержит 0,05-0,15 эквивалента катализатора. В альтернативном варианте реализации изобретения катализатор содержит Pd₂(dba)₃CHCl₃ и реакционная смесь содержит 0,01-0,05 эквивалента катализатора или 0,025 эквивалента катализатора.

[0066] В одном варианте реализации изобретения основание содержит одно или более оснований, выбранных из следующей группы: карбонаты, гидроксиды, ацетаты, хлориды или фосфаты любых металлов Группы I или Группы II, органические спирты, NH₃, Et₃N, [HNEt₃][BF₄], N-метилдициклогексиламин, тетра-н-бутиламмоний бромид, гуанидиновые кислотно-основные ионные жидкости по Бренстеду, N,N-диизопропилэтиламин или любой другой аминосодержащий катализатор. Предпочтительно, основание содержит одно или более оснований, выбранных из следующей группы: карбонаты любого металла Группы I, органические спирты, NH₃, Et₃N, [HNEt₃][BF₄], N-метилдициклогексиламин, тетра-н-бутиламмоний бромид. Предпочтительно, выбранное основание является дешевым и/или легкодоступным, так чтобы его можно было применять для крупномасштабного производства. Предпочтительно, основание содержит триэтиламин, K₂CO₃ и/или LiCl.

[0067] В предпочтительном варианте реализации изобретения реакционная смесь содержит 3-15 эквивалентов основания. Еще предпочтительно, что основание содержит триэтиламин и реакционная смесь содержит 4-12 эквивалентов основания. В отличающемся варианте реализации изобретения, основание содержит K₂CO₃ и реакционная смесь содержит 10 эквивалентов основания. В отличающемся варианте реализации изобретения, основание содержит LiCl и реакционная смесь содержит 6 эквивалентов основания.

[0068] В одном варианте реализации изобретения необязательный лиганд содержит один или более лигандов, выбранных из группы: (tBu)₄NI, [(tBu)₃PH]BF₄, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, тетрабутиламмоний иодид, тетра-н-бутиламмоний бромид, tBuPPh₂, трифенилфосфин, HBF₄P(tBu)₃, три(о-толил)фосфин, трис(4,6-диметил-3-сульфанатофенил)фосфин тринатриевая соль, 1,1-бис(дифенилфосфино)метан, 1,2-бис(диметилфосфино)этан, цис,цис,цис-тетракис(дифенилфосфинометил)циклопентан, другие фосфиносодержащие лиганды. Предпочтительно, лиганд содержит один или более лигандов, выбранных из следующей группы: (tBu)₄NI, [(tBu)₃PH]BF₄, тетрабутиламмоний иодид, тетра-н-бутиламмоний бромид, tBuPPh₂, трифенилфосфин, HBF₄P(tBu)₃, три(о-толил)фосфин. Предпочтительно, выбранный лиганд является дешевым и/или легкодоступным, так чтобы его можно было применять для крупномасштабного производства. Предпочтительно, лиганд содержит n-Bu₄NI.

[0069] В предпочтительном варианте реализации изобретения, реакционная смесь содержит 1-5 эквивалентов лиганда. В одном варианте реализации изобретения, лиганд содержит n-Bu₄NI и реакционная смесь содержит 2 эквивалента лиганда.

[0070] В более предпочтительном варианте реализации изобретения, где соединение Формулы (1) представляет собой 1,2,4-трис[(1E)-2'-(метил-4''-бензоат)винил]бензол или триэтил-2,2',2''-{[(1E,1'E,1''E)-бензол-1,3,5-триилтрис(этен-2,1-диил)]трис(бензол-4,1-диил)}триацетат, реакционная смесь содержит (i) катализатор в форме Pd(OAc)₂ в относительном количестве 0,05-0,15 эквивалентов, и (ii) основание в форме триэтиламина в относительном количестве 10,0 эквивалентов в форме.

[0071] В более предпочтительном варианте реализации изобретения, где соединение Формулы (1) представляет собой 1,3,5-трис [(1E)-2'-(метил-4''-бензоат)винил] бензол, реакционная смесь содержит (i) катализатор в форме Pd(OAc)₂ в относительном количестве 0,05-0,15 эквивалентов, (ii) основание в форме K₂CO₃ и LiCl в относительном количестве 10 эквивалентов и 6 эквивалентах соответственно, и (iii) лиганд в форме n-Bu₄NI в относительном количестве 2 эквивалента.

[0072] В более предпочтительном варианте реализации изобретения, где соединение Формулы (1) представляет собой 1,2,4,5-тетракис[(1E)-2'-(метил-4''-бензоат)винил]бензол, реакционная смесь содержит (i) катализатор в форме Pd₂(dba)₃CHCl₃ в относительном количестве 0,025 эквивалента, и (ii) основание в форме триэтиламина в относительном количестве 10,0 эквивалентов.

Третий набор условий реакции (восстановление)

[0073] Ряд различных способов доступен и хорошо понятен опытным читателем для восстановления необязательной тройной связи Формулы 4, когда она представляет собой алкин, в двойную связь. Предложены некоторые неограничивающие Примеры.

[0074] К алкину (1 экв.) прибавили полиметилгидросилоксан (PMHS) (1,2 экв.), IPrCuOtBu (0,5% моль) и iBuOH (1,2 экв.) в толуоле и перемешивали реакционную смесь при 25°C в течение 1 ч для получения соединения Формулы 6. См., например, A. M Whittaker, G. Lalic, Org. Lett., 2013, 15, 1112-1115. Данный способ является предпочтительным, поскольку он обеспечивает хорошие выходы при крупномасштабном производстве.

[0075] К алкину (1 экв.) прибавили InCl₃ (2 экв.), Et₃SiH (2 экв.), Et₃B (0.(1 экв.) (1M в гексане) в ацетонитриле и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч для получения соединения Формулы 6. См., например, N. Hayashi, I. Shibata, A. Baba, Org^. Lett.,2004, 6, 4981-4983.

Четвертый набор условий реакции (восстановление)

[0076] Ряд различных способов доступен и хорошо понятен опытным читателем для восстановления тройной связи алкина Формулы 7 в двойную связь. Предложены некоторые неограничивающие примеры.

[0077] К алкину (1 экв.) прибавили Pd₂(dba)₃ (1 % моль), dppb (4 % моль), HCO₂H (25% водный, 2 экв.) в диоксане и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 10 ч для получения соединения Формулы 1. См., например, R. Shen, T. Chen, Y. Zhao, R. Qiu, Y. Zhou, S. Yin, X. Wang, M. Goto, L.-B. Han, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 17037-17044.

[0078] К алкину (1 экв.) прибавили RuCl₂(PPh)₃ (2,5% моль), CuI (0.(1 экв.), Zn (2 экв.), H₂O (8 экв.) в диоксане и реакионную смесь перемешивали при 100°C в течение 36 ч для получения соединения Формулы 1. См., например, T. Schabel, C. Belger, B. Plietker, Org. Lett., 2013, 15, 2858-2861.

[0079] К алкину (1 экв.) прибавили PMHS (1,2 экв.), IPrCuOtBu (0,5% моль) и iBuOH (1,2 экв.) в толуоле и перемешивали реакционную смесь при 25°C в течение 1 ч для получения соединения Формулы 1. См., например, A. M Whittaker, G. Lalic, Org. Lett., 2013, 15, 1112-1115.

[0080] К алкену (1 экв.), Pd(OAc)₂ (2 % моль) прибавили KOH (1,5 экв.) в диметилформамиде и перемешивали реакционную смесь при 145°C в течение 6-9 ч для получения соединения Формулы 1. См., например, J. Li, R. Hua, T. Liu, J. Org. Chem., 2010, 75, 2966-2970. Данный способ является предпочтительным, поскольку он обеспечивает экономически эффективный способ для крупномасштабного производства.

Пятый набор условий реакции (от Формулы (4) до Формулы (8))

[0081] Ряд различных методов доступен и хорошо понятен опытному читателю для синтеза винилгалогенида из винила. Предложен неограничивающий пример.

[0082] К соединению Формулы 4 (1 экв.) прибавили винилтриметилкремний в присутствии RuH(Cl)(CO)(PPh₃)₃ (1 % моль) в толуоле и нагревали реакционную смесь при 100°C в течение 6 ч для получения промежуточного соединения. Прибавили N-иодсукцинимид или N-бромсукцинимид (1,2 экв.) в присутствии MeCN/толуол в соотношении 4:1 и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч для получения соединения Формулы 8. См., например, P. Pawluć, G. Hreczycho, J. Szudkowska, M. Kubicki, B. Marciniec, Org. Lett., 2009, 11, 3390-3393.

Шестой набор условий реакции (Формула (8) + от Формулы (5) до Формулы (1))

[0083] Ряд различных методов доступен и хорошо понятен опытному читателю для синтеза соединения Формулы (1), исходя из соединения Формулы (8). Предложен неограничивающий пример.

[0084] К соединению Формулы (8) (1 экв.) прибавили соединение Формулы (5) (1,2 экв.) в присутствии Pd(dba)₂ (0,1 % моль) и Cs₂CO₃ (2 экв.) в метаноле и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 12 ч с получением соединения Формулы (1). См., например, J. S. Tang, M. Tian, W. B. Sheng, C.C. Guo, Synthesis, 2012, 44, 541-546.

Седьмой набор условий реакции (от Формулы (4) до Формулы (9))

[0085] Ряд различных методов доступен и хорошо понятен опытному читателю для получения соединения Формулы (9), исходя из соединения Формулы (4). Предложен неограничивающий пример.

[0086] К соединению Формулы (4) (1 экв.) прибавили Al(CH₃)₃ (1,1 экв., 2M в гептане) в присутствии триэтиламина (0,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 6 ч с получением соединения Формулы (9). См., например, B. Wang, M. Bonin, L. Micouin, Org. Lett., 2004, 6, 3481-3484.

Восьмой набор условий реакции (Формула (9) + от Формулы (5) до Формулы (1))

[0087] Ряд различных методов доступен и хорошо понятен опытному читателю для получения соединения Формулы (1), исходя из соединения Формулы (9). Предложены некоторые неограничивающие примеры.

[0088] К соединению Формулы 9 (1,5 гептане) прибавили соединение Формулы 5 ((1 экв.) в присутствии Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃ (2,5 % моль) и dppf (5 % моль) в диметоксиэтане и перемешивали реакционную смесь при 20°C или 85°C в течение 0,5-5 ч с получением соединения Формулы (1). См., например, B. Wang, M. Bonin, L. Micouin, Org. Lett., 2004, 6, 3481-3484. Указанный способ является предпочтительным, так как он является быстрым и использует минимальное количество реактивов.

[0089] К соединению Формулы 9 (1,2 экв. в гептане), соединение Формулы 5 (1 экв.) прибавляли в присутствии Pd(PPh)₃⋅CHCl₃ (2 % моль), CuI (2 % моль), PPh₃ (4 % моль) в толуоле/iPr₂NH₂ (5:1) при 25°C или 80°C в течение 16 ч для получения промежуточного соединения, которое затем вводили в реакцию с KOH (6 экв., 2,4M в H₂O / MeOH 5:1) при 25°C в течение 3 ч после чего прибавили соединение Формулы 5 (1 экв.) и перемешивали реакционную смесь при 25°C в течение 16 ч с получением соединения Формулы (1). См., например, R. Severin, J. Reimer, S. Doye, J. Org. Chem., 2010, 75, 3518-3521.

Девятый набор условий реакции (от Формулы (4) до Формулы (10))

[0090] Ряд различных методов доступен и хорошо понятен опытному читателю для получения соединения Формулы (10), исходя из соединения Формулы (4). Предложен неограничивающий пример.

[0091] К соединению Формулы 4 (1 экв.) прибавили n-BuLi (1 экв.) в тетрагидрофуране при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч после чего, B(OCH₃)₃ (1,5 экв.) прибавляли при -78°C в течение 1 ч и затем температуру повысили до -20°C в течение дополнительного одного часа. В конце прибавили KHF₂ (6 экв., насыщенный в H₂O) при -20°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем дополнительного 1 ч при комнатной температуре с получением соединения Формулы (10). См., например, G. A. Molander, B. W. Katona, F. Machrouhi, J. Org. Chem., 2002, 67, 8416-8423. Указанный способ является предпочтительным, так как он является быстрым и использует минимальное количество реактивов.

Десятый набор условий реакции (Формула (10) + от Формулы (5) до Формулы (1))

[0092] Ряд различных методов доступен и хорошо понятен опытному читателю для получения соединения Формулы (1), исходя из соединения Формулы (10). Предложен неограничивающий пример.

[0093] К соединению Формулы (10) (1 экв.), соединение Формулы (5) (1 экв.) прибавили в присутствии PdCl₂(dppf)⋅CHCl₂ (2 % моль), tBuNH₂ (3 экв.), iPrOH/H₂O в соотношении 1:1 и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2-24 ч с получением соединения Формулы (1). См., например, G.A. Molander, C.R. Bernardi, J. Или g. Chem., 2002, 67, 8424-8429. Указанный способ является предпочтительным, так как он является быстрым и использует минимальное количество реактивов.

Масштаб

[0094] В предпочтительном варианте реализации изобретения, способ по данному изобретению выполняют в крупном масштабе. В данном документе термин крупный масштаб относится к реакции, в которой применяют по меньшей мере около пяти молей по меньшей мере один исходный материал. Предпочтительно, в крупномасштабном процессе применяют по меньшей мере около 0,1, 1, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 молей по меньшей мере одного исходного материала.

Соединения и способы

[0095] Данное изобретение дополнительно включает соединения, полученные способами по данному изобретению.

[0096] Данное изобретение также включает соли, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений, полученных способами по данному изобретению.

[0097] Фармацевтически приемлемые соли для целей по данному изобретению включают в себя нетоксичные катионные и анионные соли. Примеры включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк и из таких оснований, как аммоний, этилендиамин, N-метилглютамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилдиамин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, тетраметиламмоний, ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, гидрокарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битратрат, меатат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, гидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эсилат, пантотенат, фумарат, фосфат, дифосфат, глюцепат, плигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, основный ацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, тартрат, гидроксинафталат, теоклат, иодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат и валерат.

[0098] Данное изобретение дополнительно включает применение соединений Формулы (1), полученных способом по данному изобретению, или их аналога, или их фармацевтически приемлемых солей, при изготовлении лекарственного средства для терапевтического лечения бактериальной инфекции или заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, при этом бактериальная инфекция или заболевание вызываются грамположительными бактериями.

[0099] Данное изобретение дополнительно включает применение соединений Формулы (1), полученных по способу по данному изобретению или их аналога, или их фармацевтически приемлемых солей в фармацевтической композиции.

[00100] Конкретная композиция по данному изобретению будет варьироваться в зависимости от широкого круга коммерческих и научных критериев. Способы получения фармацевтических композиций, включающих один или более активных компонентов, обычно известны в данной области техники. Такие композиции, как правило, будут приготовлены для способа доставки, который будет применяться и обычно будут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей.

[00101] Обычно, примеры пригодных носителей, эксципиентов и разбавителей включают в себя, без ограничения, воду, физиологический раствор, этанол, декстрозу, глицерин, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфаты кальция, альгинат, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, полисорбаты, тальк стеарат магния, минеральное масло или их комбинации. Препараты могут дополнительно включать смазывающие агенты, буферные агенты рН, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, подслащивающие агенты или ароматизаторы.

• Препараты для местного применения

[00102] Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для местного применения. В связи с этим, могут быть пригодны различные системы доставки для местного применения для введения композиций по данному изобретению в зависимости от предпочтительного режима лечения. Препараты для местного применения могут быть получены путем растворения или смешения соединения по данному изобретению в водном или неводном носителе. В общем, пригодна любая жидкость, крем, или гель, или подобное вещество, которое не вступает в реакцию с соединением или любым другим активным компонентом, который может быть введен в композицию, и который не раздражает. Также могут применяться подходящие нераспыляемые вязкие, полутвердые или твердые вещества, которые включают носитель, совместимый с местным нанесением, и имеющий динамическую вязкость, предпочтительно превышающую вязкость воды.

[00103] Пригодные препараты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, эмульсии, кремы, гели, мази, порошки, линименты, мази, аэрозоли, трансдермальные пластыри и т. д., которые, если желательно, стерилизованы или смешаны с вспомогательными агентами, например консервантами, стабилизаторами, эмульгаторами, смачивающими агентами, ароматизаторами, красителями, регуляторами запаха, загустителями, такими как натуральные смолы и т. д. Особенно предпочтительные препараты для наружного применения включают мази, кремы или гели.

[00104] Мази обычно приготавливают, используя (1) маслянистую основу, то есть основу, состоящую из нелетучих масел или углеводородов, таких как белый вазелин, минеральное масло или (2) основу абсорбента, то есть основу, состоящую из безводного вещества или веществ, которые могут абсорбировать воду, например безводный ланолин. Как правило, после образования основы, как маслянистой, так и абсорбента, активный компонент прибавляют в количестве, позволяющем достичь желаемой концентрации.

[00105] Кремы представляют собой эмульсии типа масло в воде. Они состоят из масляной фазы (внутренней фазы), содержащей обычно нелетучие масла, углеводороды и тому подобное, воски, нефть, минеральное масло и т.п. и водную фазу (непрерывную фазу), включающую воду и любые водорастворимые вещества, такие как добавленные солеи. Две фазы стабилизируются с применением эмульгатора, например поверхностно-активного агента, такого как лаурилсульфит натрия; гидрофильные коллоиды, такие как коллоидные смолы акации, вигум и тому подобное. При приготовлении препарата эмульсии соединение может быть прибавлено в количестве, достаточном для достижения желаемой концентрации.

[00106] Гели включают основу, выбранную из маслянистой основы, воды или эмульсионной суспендирующей основы. К основе прибавляют гелеобразующий агент, что образует матрицу в основе, увеличивая ее вязкость. Примеры гелеобразующих агентов представляют собой гидроксипропилцеллюлозу, полимеры акриловой кислоты и тому подобное. Как правило, соединение прибавляют к препарату в желаемой концентрации в точке, предшествующей добавлению гелеобразующего агента.

[00107] Количество соединения, введенного в препарат для в местного применения, не является критическим; концентрация должна быть в пределах, достаточных для того, чтобы разрешить готовое применение препарата таким образом, чтобы доставлялось эффективное количество соединения

• Препараты для перорального применения

[00108] Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для пероральной доставки. В этом отношении соединение можно вводить в виде препарата для перорального применения, адаптированного таким образом, который облегчает доставку терапевтически эффективной концентрации соединения.

[00109] Для эффективных дозировок соединения при пероральном введении следует учитывать разбавитель, предпочтительно воду. Композиция предпочтительно содержит от 0,05% до около 100% по массе активного компонента и, более предпочтительно, от около 10% до около 80% по массе. Когда композиции принимают внутрь, желательно, чтобы их принимали натощак.

[00110] Рассмотренное для применения в данном изобретении представляет собой твердую пероральную лекарственную форму в виде соли, включая таблетки, капсулы, пилюли, пастилки, крахмальные капсулы или пеллеты. Кроме того, липосомальное или протеиноидное инкапсулирование могут применяться для приготовления композиций по данному изобретению. Можно применять липосомальное инкапсулирование, и липосомы могут быть дериватизированы различными полимерами. В общем, процесс приготовления препарата будет включать соединение, инертные компоненты, которые позволяют защитить от среды желудка и высвободить биологически активное вещество в кишечник.

[00111] Место высвобождения может представлять собой желудок, тонкий кишечник (двенадцатиперстную кишку, тощую кишку или подвздошную кишку) или толстую кишку. У специалиста в данной области техники имеются препараты, которые не растворяются в желудке, но будут высвобождать материал в двенадцатиперстной кишке или в другом месте в кишечнике. Предпочтительно, высвобождение позволит избежать вредных эффектов среды желудка, как путем защиты композиции, так и путем высвобождения соединения за пределы желудочной среды, например, в кишечнике.

[00112] Для обеспечения полной резистентности к желудку можно применять покрытие непроницаемое по меньшей мере до рН 5,0. Примеры более типовых инертных компонентов, которые применяются в качестве энтеросолюбильных покрытий, представляют собой тримеллитат ацетат целлюлозу (CAT), фталат гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, поливинилацетатфталат (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, ацетат фталат целлюлозу (CAP), Eudragit L, Eudragit S и Shellac. Данные покрытия могут применяться в виде смешанных пленок.

[00113] Покрытие или смесь покрытий, которые не предназначены для защиты от желудка, также могут применяться в таблетках. Это может включать сахарные покрытия или покрытия, которые облегчают проглатывание таблетки. Капсулы могут состоять из твердой оболочки (такой как желатин) для доставки сухого терапевтического средства, т.е. порошка; для жидкой формы можно применять мягкую желатиновую оболочку. Материал оболочки саше может представлять собой густой крахмал или другой съедобной бумагой. Для таблеток, пастилок, формованных таблеток или таблеток с индифферентным веществом, могут применяться методы грануляции влажной массы.

[00114] Можно разбавить или увеличить объем композиции инертным материалом. Данные разбавители могут включать углеводы, особенно маннит, альфа-лактозу, безводную лактозу, целлюлозу, сахарозу, модифицированные декстраны и крахмал. В качестве наполнителей также могут применяться некоторые неорганические соли, включая трифосфат кальция, карбонат магния и хлорид натрия. Некоторые коммерчески доступные разбавители представляют собой Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress и Avicell.

[00115] Дезинтеграторы могут быть включены в препарат соединения в твердую лекарственную форму. Материалы, используемые в качестве дезинтеграторов, включают, но не ограничиваются ими, крахмал, включая коммерческий дезинтегратор на основе крахмала, эксплотаб. Можно применять гликолят крахмала натрия, амберлит, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, ультрамилопектин, альгинат натрия, желатин, пигмент, карбоксиметилцеллюлозу, природную губку и бентонит. Другая форма дезинтегрирующих веществ представляет собой нерастворимые катионообменные смолы. Порошкообразные смолы могут применяться в качестве дезинтеграторов и в качестве связующих веществ, и они могут включать порошкообразные смолы, такие как агар, карая или трагакант. Альгиновая кислота и ее натриевая соль также пригодны в качестве разрыхлителей.

[00116] Связующие могут быть применены для удержания композиции вместе для получения твердой таблетки и включают материалы из натуральных продуктов, таких как акация, трагакант, крахмал и желатин. Другие включают метилцеллюлозу (МЦ), этилцеллюлозу (ЭЦ) и карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ). Поливинилпирролидон (ПВП) и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) можно было применять в спиртовых растворах для гранулирования соединения.

[00117] Антифрикционный агент может быть включен в препарат, чтобы предотвратить прилипание во время процесса приготовления препарата. Смазочные материалы можно применять в качестве слоя между соединением и стенкой матрицы, и они могут включать, но не ограничиваются ими, стеариновую кислоту, включая ее соли магния и кальция, политетрафторэтилен (ПТФЭ), жидкий парафин, растительные масла и воски. Также могут быть применены растворимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, полиэтиленгликоль разнообразных молекулярных масс и Карбовакс 4000 и 6000.

[00118] Могут быть добавлены скользящие вещества, которые могут улучшить свойства композиции во время приготовления препарата и способствовать перегруппировке во время сжатия. Скользящие вещества могут включать крахмал, тальк, пирогенный диоксид кремния и гидратированный силикоалюминат.

[00119] Чтобы способствовать растворению соединения, поверхностно-активное вещество может быть добавлено в качестве смачивающего агента. Поверхностно-активные вещества могут включать анионные детергенты, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия и диоктилсульфонат натрия. Могут быть применены катионные детергенты и могут включать бензалконий хлорид или бензетоний хлорид. Перечень потенциальных неионогенных детергентов, которые могут быть включены в препарат в качестве поверхностно-активных веществ, представляют собой лауромакрогол 400, полиоксил-40-стеарат, полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло 10, 50 и 60, глицеринмоностеарат, полисорбат 20, 40, 60, 65 и 80, жирные эфиры сахарозы, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу. Данные поверхностно-активные вещества могут присутствовать в препарате как по отдельности, так и в виде смеси в разных соотношениях.

[00120] Лекарственные препараты с контролируемым высвобождением могут быть желательными. Соединения могут быть инкапсулированы в инертную матрицу, которая обеспечивает высвобождение посредством диффузионных или выщелачивающих механизмов, то есть камеди. Медленно разрушающиеся матрицы также могут быть введены в препарат. Другая форма с контролируемым высвобождением представляет собой способ, основанный на осмотической терапевтической системе доставки препарата (Alza Corp.), то есть композиции, заключенной в полупроницаемую мембрану, которая позволяет воде проникать и выталкивать композицию через одно небольшое отверстие благодаря осмотических эффектам. Некоторые энтеросолюбильные покрытия также имеют эффект замедленного высвобождения.

[00121] Для обеспечения оптимального пленочного покрытия может быть применена смесь материалов. Пленочное покрытие может быть выполнено в дражировочном котле или в псевдоожиженном слое, или с помощью компрессионного покрытия.

[00122] Соединение может быть включено в препарат в виде тонких мультичастиц в форме гранул или пеллет с размером частиц около 1 мм. Приготовление препарата материала для введения в капсуле также может быть применен порошок, слегка сжатый в пробки или даже в виде таблеток. Соединение может быть получено сжатием.

Инъекционные препараты

[00123] Соединение также может быть приготовлено для парентеральной доставки. Фармацевтические формы, пригодные для применения для инъекций, включают в себя: стерильные водные растворы (водорастворимые) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приема для получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Альтернативно, соединения по данному изобретению могут быть инкапсулированы в липосомы и доставляться в растворах для инъекций, чтобы помочь их перенести через клеточную мембрану. Раствор может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), пригодные их смеси и растительные масла. Правильную текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и с применением поверхностно-активных веществ. Инъекционные композиции с длительным абсорбированием может быть достигнуто путем применения в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

[00124] Стерильные растворы для инъекций могут быть получены путем введения активных соединений в необходимом количестве в подходящем растворителе с различными другими компонентами, перечисленными выше, с последующей стерилизацией путем фильтрования. Как правило, дисперсии готовят путем введения соединения в стерильную несущую среду, которая содержит основную дисперсионную среду и другие компоненты. В случае стерильных порошков для подготовки стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и методы лиофильной сушки, которые дают порошок соединения плюс любой дополнительный желаемый компонент из ранее стерильно отфильтрованного раствора.

[00125] Таким образом, данное изобретение также обеспечивает инъецируемую, стабильную, стерильную композицию, содержащую соединение Формулы А или его соль в единичной лекарственной форме в герметично закрытом контейнере. Соединение или соль могут быть предложены в лиофилизированной форме, способной к повторному растворению с подходящим фармацевтически приемлемым носителем для получения жидкой композиции, подходящей для его инъекции в организм субъекта. Единичная дозировка в препарате обычно составляет от около 10 мг до около 10 г соединения или его соли. Когда соединение или соль является по существу нерастворимой в воде, достаточное количество эмульгирующего агента, который является физиологически приемлемым, можно применять в достаточном количестве для эмульгирования соединения или соли в носителе на водной основе. Один такой пригодный эмульгирующий агент представляет собой фосфатидилхолин.

• Аэрозоли

[00126] Также предлагаются фармацевтические композиции, которые пригодны для введения в виде аэрозоля путем ингаляции. Данные композиции включают раствор или суспензию требуемого соединения или его соли, или множество твердых частиц соединения или соли. Желаемую композицию можно помещать в небольшую камеру и распылять. Распыление может осуществляться сжатым воздухом или ультразвуковой энергией для получения множества капелек жидкости или твердых частиц, содержащих соединения или соли.

[00127] Твердые частицы могут быть получены путем переработки твердого соединения или его соли любым пригодным способом, известным в данной области техники, например, путем микронизации. Коммерческие небулайзеры также доступны для обеспечения капель жидкости любого желаемого размера.

[00128] Капли жидкости или твердые частицы должны иметь размер частиц в диапазоне от около 0,5 до около 5 микрон, предпочтительно от около 1 до около 2 микрон. Более предпочтительно, размер твердых частиц или капель будет составлять от около 1 до около 2 микрон. Такие частицы или капли могут быть распределены коммерчески доступными распылителями или другими способами, известными специалисту в данной области техники.

[00129] Когда фармацевтическая композиция, пригодная для введения в виде аэрозоля, находится в форме жидкости, композиция будет содержать водорастворимое соединение или его соль в носителе, который содержит воду. Может присутствовать поверхностно-активное вещество, которое снижает поверхностное натяжение композиции в достаточной степени, чтобы привести к образованию капель в заданном диапазоне размеров при распылении.

[00130] Кроме того, фармацевтическая композиция может также включать другие агенты. Например, могут быть применены консерванты, сорастворители, поверхностно-активные вещества, масла, увлажнители, смягчающие вещества, хелатирующие агенты, красители, стабилизаторы или антиоксиданты. Водорастворимые консерванты, которые могут быть применены, включают, но не ограничиваются ими, бензалконий хлорид, хлорбутанол, тимеросал, бисульфат натрия, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, этиловый спирт, метилпарабен, поливиниловый спирт, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт. Поверхностно-активное вещество может предпочтительно представлять собой полисильбат 80. Другие пригодные добавки включают смазывающие вещества и скользящие агенты, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и бентониты, вещества, способствующие дезинтеграции, такие как крахмал или сшитый поливинилпирролидон, связующие, такие как, например, крахмал, желатин или линейный поливинилпирролидон, и сухие связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза.

[00131] Другие несущие среды, которые могут быть применены, включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, очищенную воду и т. д. Могут быть включены регуляторы тоничности, например, хлорид натрия, хлорид калия, маннит, глицерин и т. д. Антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и т. д. Показания, эффективные дозы, композиции, противопоказания, частные фармацевты и т. д. для соединений в композициях доступны или известны специалистам в данной области техники. Данные агенты могут присутствовать в отдельных количествах от около 0,001 до около 5 % по массе и предпочтительно от около 0,01% до около 2%.

[00132] Электролиты, такие как, но не ограничиваясь ими, хлорид натрия и хлорид калия, также могут быть включены в композицию.

[00133] Кроме того, композиции могут содержать микробные консерванты. Пригодные микробные консерванты включают метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт, феноксиэтанол и гидроксиацетофенон. Микробный консервант обычно применяют, когда композиция, помещенная во флакон, предназначена для применения в нескольких дозах.

[00134] Вспомогательные вещества, которые могут применяться, представляют собой все физиологически приемлемые твердые инертные вещества, как неорганической, так и органической природы. В состав органических веществ входят, например, хлорид натрия, карбонаты, такие как карбонат кальция, бикарбонаты, оксид алюминия, кремниевые кислоты, оксиды алюминия, осажденный или коллоидный диоксид кремния и фосфаты. Органические вещества представляют собой, например, сахара, целлюлозу, пищевые продукты и корма, такие как сухое молоко, муку для животных, муку из зерновых культур и измельченные злаки и крахмалы.

[00135] Наконец, будет понятно, что композиции по данному изобретению обычно могут содержать множество соединений, описанных в данном документе.

Общее

[00136] Специалистам в данной области техники будет понятно, что описанное в данном документе изобретение может быть подвержено изменениям и модификациям, отличным от тех, которые конкретно описаны. Будет понятно, что данное изобретение включает все такие вариации и модификации. Данное изобретение также включает в себя все этапы, признаки, композиции и соединения, упомянутые или указанные в описании, индивидуально или коллективно и любые и все комбинации или любые два или несколько этапов или признаков.

[00137] Данное изобретение не предназначено для того, чтобы ограничиваться в объеме конкретными вариантами реализации изобретения, описанными в данном документе, которые предназначены только с целью иллюстрации примера. Функционально эквивалентные продукты, композиции и способы явно входят в объем изобретения, как описано в данном документе.

[00138] Все описания всех публикаций (в том числе патентов, патентных заявок, журнальных статей, лабораторных документов, книг или других документов), цитируемых здесь, настоящим приводятся посредством ссылки. Не допускается никакое допущение, что любая из ссылок относится к известной области техники или является частью общих знаний о тех видах деятельности в области, к которой относится данное изобретение.

[00139] Каждый документ, ссылка, патентная заявка или патент, приведенные в этом тексте, явно включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки, что означает, что его следует читать и рассматривать читателем, как часть данного текста. То, что документ, ссылка, патентная заявка или патент, приведенные в этом тексте, не повторяются в данном тексте является исключительно по причине краткости изложения.

[00140] Все инструкции изготовителя, описания, описания продукта и товарные листы для любых продуктов, упомянутых в данном документе, или в любом документе, включенном в данный документ посредством ссылки, настоящим включены в данный документ посредством ссылки, и могут быть применены в практике данного изобретения.

[00141] В контексте данного документа термин «производный» и «производный от» следует принимать, чтобы указать, что конкретное целое число может быть получено из конкретного источника, хотя и не обязательно непосредственно из этого источника.

[00142] В контексте данного документа, единственное число также включает ссылки на множественное число, если контекст ясно не требует иного.

[00143] Всюду в данном описании, если контекст не требует иного, слово «содержать», или вариации, такие как «содержит» или «содержащий», будут пониматься как подразумевающие включение заявленного целого числа или группы целых чисел, но не исключение любого другого целого числа или группы целых чисел.

[00144] Кроме того, что в рабочем примере или, если указано иное, все числа, выражающие количества компонентов, условия реакции и так далее, используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные, во всех случаях, термином «около». Если не указано иное, то числовые параметры, изложенные в описании и формуле изобретения, являются приблизительными, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены в соответствии с данным изобретением. Следовательно, «около 80%» означает «около 80%», а также «80%». По крайней мере, каждый численный параметр следует толковать в свете количества значащих цифр и принятых подходов округления.

[00145] Несмотря на то что числовые диапазоны и параметры, устанавливаемые в широком объеме изобретения, являются приближениями, численные значения, изложенные в конкретных примерах, приводятся, как можно более точно. Любое числовое значение; тем не менее, по своей сути содержит определенные ошибки, неизбежно возникающие в результате стандартного отклонения, обнаруженного в их соответствующих тестовых измерениях

[00146] Другие определения для выбранных терминов в контексте данного документа могут быть найдены в подробном описании изобретения и применяются повсеместно. Если не указано иное, все другие научные и технические термины, в контексте данного документа, имеют то же значение, что обычно понимается одним из средних специалистов в области техники, к которым относится изобретение.

[00147] Следующие примеры служат для полного описания способа применения вышеописанного изобретения, а также для изложения следующих наилучших способов, предусмотренных для выполнения различных аспектов изобретения. Будет понятно, что данные способы никоим образом не ограничивают истинную сферу данного изобретения, а скорее представлены для иллюстративных целей.

Примеры

[00148] Примеры по данному изобретению проиллюстрированы со ссылкой на следующую схему синтеза. Цифры, идентифицирующие соединения в схеме синтеза, последовательно используются в следующих описаниях синтезов.

Синтез соединения 5

[00149] Суспензию соединения 1 (27,0 г, 85,7 ммоль), винилтрифторборат калия (соединение 4) (41,4 г, 0,31 моль), PdCl₂ (0,76 г, 4,3 ммоль), Cs₂CO₃ (125,6 г, 0,39 моль) и PPh₃ (3,38g, 12,9 ммоль) в смеси ТГФ и воды (400 мл, ТГФ/H₂O 9:1) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и растворитель удалили выпариванием. Полученный остаток разбавили водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (чистый петролейный эфир), проиллюстрированный ниже, с получением соединения 5 (11,40 г, 85%) в виде масла.

Синтез соединения 6

[00150] Суспензию соединения 2 (11,6 г, 36,8 ммоль), винилтрифторборат калия(соединение 4) (14,8 г, 0,11 моль), PdCl₂ (0,39 г, 2,2 ммоль),Cs₂CO₃ (72,0 г , 0,22 моль) и PPh₃ (1,73g, 6,6 ммоль) в смеси ТГФ и воды (200 мл ТГФ/H₂O=9:1) нагревали при кипячении в атмосфере азота 16 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили 300 мл водой и экстрагировали этилацетатом (60 мл x 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (чистый петролейный эфир), проиллюстрированный ниже, с получением чистого соединения 6 (5,40 г, 90%) в виде масла.

Синтез соединения 7

[00151] Суспензию соединения 3 (20,0 г, 50,8 ммоль), винилтрифторборат калия (соединение 4) (32,7 г, 0,24 моль), PdCl₂ (0,45 г, 2,5 ммоль), Cs₂CO₃ (99,3 г, 0,31 моль) и PPh₃ (2,00 г, 7,6ммоль) в смеси ТГФ и воды (400 мл, ТГФ/H₂O 9:1) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Объединенные органические экстракты промыли водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (чистый петролейный эфир), с получением соединения 7 (7,00 г, 75%) в виде масла.

Синтез соединения 10

[00152] Суспензию соединения 5 (11,40 г, 72,9 ммоль), метил-4-иодбензоат (соединение 8) (86,0 г, 0,33 моль), Pd(OAc)₂ (0,82 г, 3,65 ммоль), Et₃N (73,9 г, 0,73 моль) в 160 мл сухом ДМФА нагревали до 100°C в атмосфере азота в течение 17 ч. Смесь затем смесь охладили до комнатной температуры и разбавили 1000 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл). промывали водой. Экстракты промыли водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/дихлорметан 1:3 - 1:10), проиллюстрированный ниже, с получением соединения 6 (12,6 г) в виде желтого твердого вещества. Указанный материал дополнительно очищали с помощью перекристаллизации (ДХМ/EtOH 1:8), с получением соединения 10 (11,5 г, 28%).

Синтез соединения 11

[00153] Суспензию соединения 6 (4,68 г, 30,0 ммоль), метил-4-иодбензоат (соединение 8) (26,0 г, 99,0 ммоль), Pd(OAc)₂ (1,00 г,4,5 ммоль), K₂CO₃ (41,4 г, 0,30моль), LiCl (7,68 г, 0,18моль) и n-Bu₄NI (22,1 г, 60,0ммоль) в 160 мл сухом ДМФА нагревали при 100°C в атмосфере азота 17 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили 1000 мл водой и экстрагировали дихлорметаном (3 x 300 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/дихлорметан 1:3~1:10), проиллюстрированный ниже, с получением соединения 11 (7,0 г, 40%) в виде серого/белого твердого вещества.

Синтез соединения 12

[00154] Суспензию соединения 7 (5,30 г, 29,0 ммоль), метил-4-иодбензоат (соединение 8) (47,0 г, 0,18 моль), Pd₂(dba)₃.CHCl₃ (0,78g, 0,75ммоль) и Et₃N (30,3 г, 0,30 моль) в сухом ДМФА (100 мл) нагревали при 80°C в течение 17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (1000 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 x 300 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/дихлорметан1:3-1:10, затем дихлорметаном/MeOH₂ 00:1), проиллюстрированный ниже, с получением соединения 12 (7,0g, 35%) в виде желтого твердого вещества.

Синтез соединения 13

[00155] Суспензию соединения 6 (4,13 г, 26,5 ммоль), этил-2-(4-иодфенил)ацетат (соединение 9) (28,0 г, 95,3 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,59 г, 2,65 ммоль), и Et₃N (27,0 г, 0,27моль) в 150 мл сухом ДМФА нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение 17 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (500 мл). pH водного раствора привели к 1 путем прибавления 2M HCl и водный слой экстрагировали этилацетатом (4 x 300 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (3 x 500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили, используя Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат от 6:1 до 3:1), проиллюстрированный ниже, с получением соединения 13 (10,3 г, 42%) в виде желтого твердого вещества.

[00156] Модификации вышеописанных способов проведения различных вариантов реализации данного изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники на основе вышеприведенных принципов, относящихся к описанному изобретению. Вышеупомянутые варианты реализации и примеры изобретения включены исключительно в целях иллюстрации данного изобретения и никоим образом не должны истолковываться, как ограничивающие. Они не должны пониматься как ограничение на подробного описание сущности изобретения, описания или описание изобретения, как указано выше.

Предложен способ синтеза соединения Формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли Формула (1), где n равно 2-6, и каждый R₁ независимо выбран из -NR^aR^b, где R^a представляет собой Н и R^b представляет собой Н или C_1-4 алкил; или , где n равно 1-8 и R^a представляет собой Н, и R^b выбран из Н или C_1-4 алкила; или-C(O)OR^a или -(CH₂)_mC(O)OR^a, где m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, каждый R^b независимо выбран из H или C_1-4 алкила и каждый R^a независимо выбран из H или C_1-4 алкила; где способ включает следующие стадии: (i) введение в реакцию соединения Формулы (2), где n равно 2-6, и X представляет собой галоген; с соединением Формулы (3), где Y представляет собой -B^K-G₃M⁺; G представляет собой галоген; М представляет собой любой металл группы (I); и К представляет собой 1 или 2; в условиях реакции из первого набора в присутствии палладиевого катализатора и основания с получением соединения Формулы (4), где n представляет собой 2-6; и (ii) введение в реакцию соединения Формулы (4) с одним, двумя, тремя или четырьмя соединениями формулы (5), где D представляет собой галоген, галогенид металла Группы I или Группы II, трифталат или -N₂⁺BF₄^-, и R₁ независимо выбран из -NR^aR^b, где R^a представляет собой Н и R^b представляет собой Н или C_1-4 алкил; или , где n равно 1-8 и R^a представляет собой Н, и R^b выбран из Н или C_1-4 алкила; или -C(O)OR^a или -(CH₂)_mC(O)OR^a, где m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, каждый R^b независимо выбран из H или C_1-4 алкила и каждый R^a независимо выбран из H или C_1-4 алкила; в условиях реакции из второго набора в присутствии палладиевого катализатора и основания с получением соединения Формулы (1). Технический результат - разработка эффективного и крупномасштабного синтеза терапевтического лекарственного средства.

Формула (1) , Формула(2) , Формула (3) Y-CH=CH₂ , Формула (4) ,

Формула (5) . 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 7 пр.

1. Способ синтеза соединения Формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли

Формула (1),

где n равно 2-6, и

каждый R₁ независимо выбран из -NR^aR^b, где R^a представляет собой Н и R^b представляет собой Н или C_1-4 алкил; или , где n равно 1-8 и R^a представляет собой Н, и R^b выбран из Н или C_1-4 алкила; или-C(O)OR^a или -(CH₂)_mC(O)OR^a, где m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, каждый R^b независимо выбран из H или C_1-4 алкила и каждый R^a независимо выбран из H или C_1-4 алкила;

где способ включает следующие стадии:

(i) введение в реакцию соединения Формулы (2)

Формула (2)

где n равно 2-6, и X представляет собой галоген;

с соединением Формулы (3)

Y-CH=CH₂

Формула (3),

где Y представляет собой -B^K-G₃M⁺;

G представляет собой галоген;

М представляет собой любой металл группы (I); и

K представляет собой 1 или 2;

в условиях реакции из первого набора в присутствии палладиевого катализатора и основания с получением соединения Формулы (4)

Формула (4),

где n представляет собой 2-6; и

(ii) введение в реакцию соединения Формулы (4) с одним, двумя, тремя или четырьмя соединениями формулы (5)

Формула (5),

где D представляет собой галоген, галогенид металла Группы I или Группы II, трифталат или -N₂⁺BF₄^-, и

R₁ независимо выбран из -NR^aR^b, где R^a представляет собой Н и R^b представляет собой Н или C_1-4 алкил; или , где n равно 1-8 и R^a представляет собой Н, и R^b выбран из Н или C_1-4 алкила; или -C(O)OR^a или -(CH₂)_mC(O)OR^a, где m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, каждый R^b независимо выбран из H или C_1-4 алкила и каждый R^a независимо выбран из H или C_1-4 алкила;

в условиях реакции из второго набора в присутствии палладиевого катализатора и основания с получением соединения Формулы (1).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции из первого набора включают:

введение в реакцию 1 эквивалента соединения Формулы (2) с 3-10 эквивалентами соединения Формулы (3) в присутствии 0,01-1 эквивалентов палладиевого катализатора, 2-10 эквивалентов основания и необязательно 0,01-0,5 эквивалентов лиганда в смеси органического растворителя и воды в инертной атмосфере.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции из первого набора включают:

введение в реакцию 1 эквивалента соединения Формулы (2) с 3-10 эквивалентами соединения Формулы (3) в присутствии 0,01-1 эквивалентов дихлорпалладия (II), 2-10 эквивалентов карбоната цезия и необязательно 0,01-0,5 эквивалентов трифенилфосфина в смеси тетрагидрофурана и воды в инертной атмосфере.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции из второго набора включают:

введение в реакцию 1 эквивалента соединения Формулы (4) с 3-10 эквивалентами соединения Формулы (5) в присутствии 0,01-1 эквивалентов палладиевого катализатора, 1-15 эквивалентов основания и необязательно 1-10 эквивалентов лиганда в сухом диметилформамиде в инертной атмосфере с образованием реакционной смеси.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия реакции из второго набора включают:

введение в реакцию 1 эквивалента соединения Формулы (4) с 3-10 эквивалентами соединения Формулы (5) в присутствии 0,01-1 эквивалентов ацетата палладия (II) или аддукта хлороформа бис(дибензилиденацетон)палладия(0), 1-15 эквивалентов триэтиламина или карбоната калия и необязательно тетрабутиламмония иодида в сухом диметилформамиде в инертной атмосфере с образованием реакционной смеси.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что D представляет собой галоген, и R₁ независимо выбран из -C(O)OR^a или -(CH₂)_mC(O)OR^a, где m равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и каждый R^a независимо выбран из H или C_1-4 алкила.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что D представляет собой иод.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n равно 3 или 4.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n равно 3.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n равно 4.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₁ независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)OR^a или -CH₂C(O)OR^a.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R₁ независимо выбран из группы, состоящей из -C(O)OCH₃, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)OH, -CH₂C(O)OCH₃, -CH₂C(O)OCH₂CH₃ или -CH₂C(O)OH.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение Формулы (1) выбрано из группы:

, ,

, ,

, ,

или их фармацевтически приемлемых солей.

14. Способ по п. 2, отличающийся тем, что способ дополнительно включает выделение или концентрирование соединения Формулы (4) между стадиями (i) и (ii).

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что выделение или концентрирование соединения Формулы (4) включает следующие стадии:

(a) разбавление реакционной смеси разбавителем на водной основе;

(b) экстракция реакционной смеси органическим растворителем для получения органического экстракта, содержащего соединение Формулы (4);

(c) промывание органического экстракта со стадии (b) растворителем на водной основе для получения промытого органического экстракта, содержащего соединение Формулы (4);

(d) сушка промытого органического экстракта со стадии (c) для получения сухого органического экстракта, содержащего соединение Формулы (4); и

(e) концентрирование сухого органического экстракта со стадии (d) для получения концентрированного экстракта, содержащего соединение Формулы (4).

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что выделение или концентрирование соединения Формулы (4) дополнительно включает следующую стадию:

(f) очистка концентрированного экстракта, содержащего соединение Формулы (4) для получения соединения Формулы (4).

17. Способ по п. 3, отличающийся тем, что способ дополнительно включает выделение или концентрирование соединения Формулы (1) после стадии (ii).

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что выделение или концентрирование соединения Формулы (1) включает следующие стадии:

(g) разбавление реакционной смеси разбавителем на водной основе;

(h) экстракция реакционной смеси органическим растворителем для получения органического экстракта, содержащего соединение Формулы (1);

(i) промывание органического экстракта со стадии (h) растворителем на водной основе для получения промытого органического экстракта, содержащего соединение Формулы (1);

(j) сушка промытого органического экстракта со стадии (i) для получения сухого органического экстракта, содержащего соединение Формулы (1); и

(k) концентрирование сухого органического экстракта со стадии (j) для получения концентрированного экстракта, содержащего соединение Формулы (1).

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что выделение или концентрирование соединения Формулы (1) дополнительно включает следующую стадию:

(l) очистка концентрированного экстракта, содержащего соединение Формулы (1), для получения соединения Формулы (1).

20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ выполняют в виде крупномасштабного процесса.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что в крупномасштабном процессе включают по меньшей мере пять молей одного или более растворителей или соединений, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, тетрагидрофурана, воды, соединения Формулы (2), соединения Формулы (3), соединения Формулы (4) или соединения Формулы (5).