Димерные четвертичные соли пиридиния, содержащие диоксинафталиновый фрагмент, обладающие биоцидным действием Российский патент 2021 года по МПК C07D213/62 A61K31/4425 A61P31/00 

Предлагаемое изобретение относится к новому типу димерных четвертичных солей пиридиния, содержащих диосконафталиновый фрагмент в качестве спейсера, обладающих биоцидным действием, а также к способу их получения. Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве антисептиков и дезинфицирующих средств.

Распространение микробов и их возрастающая резистентность к множеству известных противомикробных лекарственных средств является потенциально высокой опасностью для человечества во всем мире. Поэтому поиск новых химических веществ, обладающих биоцидными свойствами против широкого спектра условно патогенных и патогенных микроорганизмов, является очень важным. В наши дни задача создания нового поколения высокоэффективных антисептиков, обладающих широким спектром антибактериального действия при низкой токсичности и экономичности, является крайне актуальной. Такие новые биоциды увеличат число доступных исходных веществ для создания различных антисептических и дезинфицирующих агентов. Четвертичные аммониевые соли (ЧАС) являются одним из наиболее часто применяемых классов дезинфицирующих средств, которые находят применение в больницах, для обработки воды, текстильной, лакокрасочной и пищевой промышленности благодаря их относительно низкой токсичности для человека и животных и их широкой специфичности противомикробного действия [Block, S.S. Disinfection, Sterilization and Preservation, 5th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, U.S.A. 2001, p.283-319]. Среди них четвертичные соли пиридиния и бис-пиридиния представляют важную группу химических веществ, широко применяемых в качестве биоцидов, благодаря их сильному противомикробному действию даже при очень низких концентрациях, на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов и некоторых вирусов [Chanawanno, K., Chantrapromma, S., Anantapong, Т., Kanjana-Opas, Α., Fun, H.-K. Synthesis, structure and in vitro antibacterial activities of new hybrid disinfectants quaternary ammonium compounds: Pyridinium and quinolinium stilbene benzenesulfonates. European Journal of Medicinal Chemistry, 45, 4199-4208 (2010); Kourai, H., Yabuhara, Т., Shirai, Α., Maeda, Т., Nagamune, H. Syntheses and antimicrobial activities of a series of new bis-quaternary ammonium compounds. European Journal of Medicinal Chemistry, 41 (4), 437-444 (2006); Perles, C.E., Matheus, Α., Volpe, P.L.O. The effect of quaternary ammonium surfactants on the inhibition of the aerobic metabolism of Sacharomyce cerevisiae - A calorimetric study. Thermochimica Acta, 479 (1-2), 28-31 (2008); Ng, C.L.L., Singhal, V., Widmer F., Wright, L.C., Sorell, T.C., Jolliffe, K.A. Synthesis, antifungal and hemolytic activity of a series of bis(pyridinium)alkanes. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15 (10), 3422-3429 (2007)].

Учитывая недавние результаты, касающиеся низкого цитотоксического действия некоторых противомикробных агентов из группы бис-четвертичных солей пиридиния на клетки человека, ожидается, что соли пиридиния и бис-пиридиния являются потенциальными агентами, рекомендуемыми для применения в композициях гигиенических продуктов, в пищевой промышленности (производственная среда, оборудование, различные поверхности) и в ресторанной деятельности, больницах и т.д. [Nagamune, Η., Maeda, Т., Ohkura, K., Yamamoto, K., Nakajima, Μ., Kourai, Η. Evaluation of cytotoxic effects of bisquaternary ammonium antimicrobial reagents on human cells. Toxicology in Vitro, 14 (2), 139-147 (2000)].

В патентах и научной литературе можно найти некоторые соли бис-четвертичного пиридиния, которые обладают противомикробным и противогрибковым действием [US 4206215 А, 03.06.1980; WO 2007128059 А1, 15.10.2007; US 7612097 В2, 03.11.2009]. Молекулярная структура этих соединений может быть представлена А, В и С типами, как показано ниже

Здесь в структурах А и В спейсер Ζ представляет собой длинную алифатическую цепь, содержащую от 6 до 18 атомов углерода или содержащую подобную цепь с двойными и тройными связями внутри, или встроенные атомы кислорода, азота и серы, или сложноэфирные группы, присоединенные к атому азота пиридиновых колец [структура А - US 4206215 А, 03.06.1980; Bailey D.M., DeGrazia C.G., Hoff S.J., Schulenberg P.L., O'Connor J.R., Paris D.A., Slee A.M., Bispyridinamines: a new class of topical antimicrobial agents as inhibitors of dental plaque, J. Med. Chem. 27, p.1457-1464 (1984); структура В - WO 2007128059 A1, 15.10.2007]. В структуре С спейсер Ζ представляет собой как длинную алифатическую цепь, содержащую от 6 до 18 атомов углерода или содержащую подобную цепь с двойными и тройными связями внутри, или встроенные атомы кислорода, азота и серы, или сложноэфирные группы [структура С - US 7612097 В2, 03.11.2009], так и циклическую кислородсодержащую двухвалентную сруктуру на основе пентаэритрита, дипентаэритрита или гидрохинона [ЕА 26416 В1, 28.04.2017], и 4,4'-бифенилом или 4,4'-оксибифенилом [RU 2689419 С1, 28.05.2019].

Однако существует важное отличие структуры С от структур А и В, а именно в структуре С спейсер Ζ соединен с атомами углерода пиридинового кольца [US 7612097 В2, 03.11.2009].

Одно из соединений структуры А - "дигидрохлорид октенидина" широко применяют в качестве активного антибактериального агента в создании композиций антисептических и дезинфицирующих средств, и оно коммерчески доступно [US 20010036963 А1, 01.10.2011; US 20110217360 Α1, 08.09.2011; ЕР 2401914 Α1, 04.01.2012].

Известны димерные четвертичные соли пиридиния структуры С со спейсером Ζ гидрохиноном [ЕА 26416 В1, 28.04.2017]. Основными недостатками данных бис-четвертичных пиридиниевых являются слабое биоцидное действие на грамотрицательные бактерии, высокая токсичность и раздражение кожи.

Ближайшими аналогами по структуре и по свойствам являются соли структуры С со спейсером 4,4'-бифенилом или 4,4'-оксибифенилом [RU 2689419 С1, 28.05.2019]. Данные соединения проявляют более сильное биоцидное действие по сравнению с выше упомянутыми соединениями, но все еще недостаточное против определенных штаммов бактерий. Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих повышенной биоцидной активностью и низкой токсичностью одновременно, и разработка способа их получения.

Поставленная техническая задача достигается новым типом димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы:

где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода; X является атомом галогена: хлором, бромом или йодом.

Предлагаемые новые соединения общей формулы I обладают биоцидным действием и могут быть использованы в качестве активного биоцидного ингредиента для получения антисептических и дезинфицирующих средств. Соединения общей формулы I, где 2,7-1,6 или 1,5-диоксинафталиновый фрагмент соединен непосредственно с углеродом пиридиниевого кольца в положении 2, 3 или 4, демонстрируют схожие биоцидные свойства в сравнении с бис-четвертичными солями пиридиния, применяемыми в современных антисептиках и дезинфицирующих композициях. Однако, в отличие от известных антисептиков, в частности соединений типа С, описанных выше, новые соединения обладают более высоким биоцидным действием и более низкой токсичностью одновременно. Поэтому применение этих соединений может быть расширено до активных соединений для кожных антисептиков, а также для других дезинфицирующих композиций. Соединения общей формулы I могут применяться в качестве противомикробных агентов. Они обладают биоцидным действием, т.е. бактериостатическим и бактерицидным действием при низкой токсичности. Предложенный новый тип димерных четвертичных солей пиридиния, производных от пиридина, диоксинафталинов и алкилгалогенидов, обладают превосходным биоцидным действием и могут найти применение в качестве активных соединений в композициях антисептических и дезинфицирующих средств. Соединения общей формулы I в соответствии с данным изобретением обладают более высоким биоцидным действием и более низкой токсичностью по сравнению с существующими четвертичными аммониевыми солями.

Согласно Директиве 98/8/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС от 16 февраля 1998 г. следующие определения терминов применяются в данном изобретении:

антибактериальное - химическое вещество, которое убивает или замедляет рост бактерий;

противомикробное - химическое вещество, которое, в низких концентрациях, оказывает действие против микроорганизмов и разрушает их или ингибирует их рост;

антисептическое - противомикробное вещество, которое применяют на живых тканях/коже для снижения вероятности заражения, сепсиса или гнилостного разложения;

противогрибковое - химическое вещество, которое разрушает или ингибирует рост грибов;

бактериостатическое - химическое средство, которое останавливает воспроизводство бактерий, необязательно повреждая их другим способом; биоцид (биоцидные продукты) - химическое средство, предназначенное для разрушения, обезвреживания, предотвращения действия или другого контролирующего действия на любой вредный организм химическими или биологическими средствами. Примеры включают дезинфицирующие средства, консерванты, антисептики, пестициды, гербициды, фунгициды и инсектициды.

дезинфицирующее - химическое вещество, которое применяют на неживых объектах для разрушения микроорганизмов, которые живут на объектах. В настоящее время устойчивость бактерий к современным антибактериальным средствам стимулирует исследование и создание работ по поиску новых улучшенных биоцидных материалов.

В данном изобретении представлен тот факт, что димерные четвертичные соли пиридиния, имеющие общую формулу I и являющиеся производными диоксинафталинов, объединяют в себе биоцидное действие широкого противомикробного спектра вместе с низкой токсичностью, и могут применяться в качестве активного ингредиента для создания нового поколения антисептиков и дезинфицирующих средств, обладающих низкой токсичностью по сравнению с известными средствами, применяемыми на практике, т.е. для медицинских целей и использования в быту. Согласно современным научным взглядам на принципы антисептического действия, биоцидное действие соединений общей формулы I может быть определено, но не ограничено этим, их способностью прилипать к стенкам клеток и мембране бактерий, а также проникать внутрь сердцевины клетки с последующим ингибированием клетки.

Последовательность разрушения клетки биоцидом может быть описана следующим образом.

1. Абсорбция биоцида на поверхности клетки.

2. Диффузия молекулы биоцида через стенку клетки внутрь клетки.

3. Присоединение диффузной молекулы биоцида к цитоплазматической мембране.

4. Дестабилизация и разрушение цитоплазматической мембраны.

5. Выделение соединений цитоплазмы из клетки.

6. Разрушение клетки.

Способность связываться с мембранами в основном определяется, с одной стороны, присутствием положительно заряженных групп в соединениях, представленных общей формулы I, в частности двух четвертичных пиридиниевых групп, и, с другой стороны, присутствием отрицательного заряда на поверхности клеток, что является обычным для фосфатных групп липидов и кислот.

Механизм взаимодействия соединений общей формулы I с мембранами микроорганизмов может быть описан следующим образом. После контакта клетки и молекулы биоцида, возникает электростатическое взаимодействие отрицательно заряженных групп на поверхности клеток и молекулы биоцида. Это приводит к переориентации молекулы биоцида и внедрению ее заряженных фрагментов внутрь липидного монослоя (мембраны). Соединение общей формулы I совместно может связываться с большим количеством фосфолипидов в мембране и вызывать нейтрализацию ее отрицательного заряда. Созданный комплекс стабилизируется сильным гидрофобным взаимодействием с алкильными цепями жирных кислот фосфолипидов. Это приводит к сильному дисбалансу в электростатических и гидрофобных взаимодействиях и снижает взаимодействие липид-липид. В то же время, другим аспектом адсорбции биоцида на поверхности клетки является ингибирование барьерных и транспортных функций мембраны. Дальнейшее внедрение гидрофобного фрагмента молекулы биоцида внутрь неполярной части мембраны клетки ведет к ее расширению и снижению сил Ван-дер-Вальса между молекулами липида. Как следствие, во-первых, изменяется электрическая проницаемость мембраны, во-вторых, нарушается целостность мембраны, и наконец, мембрана фрагментируется и разрушается.

Положительный вклад в высокое антибактериальное действие в сочетании с низким уровнем токсичности соединений общей формулы I может вносить спейсер. Присутствие атомов кислорода внутри структуры спейсера, несомненно, закрепляет хороший баланс между гидрофобными и гидрофильными компонентами молекулы. Это дает высокое антибактериальное действие и низкую токсичность.

В общей формуле I R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода.

Термины "алкил" в соединениях в соответствии с данным изобретением включают обычно С8-18, предпочтительно С8-16, более предпочтительно С8-12. Примеры таких алкильных групп включают н-октил, трет-октил, 2-этилгексил, нонил, децил, изодецил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил и октадецил и т.д. Предпочтительными группами являются С8-18 линейные алкильные группы, такие как н-октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, гексадецил и октадецил; более предпочтительными являются н-октил, нонил, децил, ундецил, додецил.

Термины "алкенилен" в соединениях в соответствии с данным изобретением включают обычно С8-18, предпочтительно С8-16, более предпочтительно С8-12 и по крайней мере одну двойную связь. Примеры таких алкениленовых групп включают октенил, ноненил, деценил, изодеценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил и октадеценил и т.д., предпочтительные группы включают С8-18 линейные алкениленовые группы, такие как октенил, деценил, додеценил, тетрадеценил, гексадеценил и октадеценил; более предпочтительными являются октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил. Термины "алкин" в соединении в соответствии с данным изобретением включают обычно С8-18, предпочтительно С8-16, более предпочтительно С8-12 и по крайней мере одну тройную связь. Примеры таких алкиновых групп включают октинил, нонинил, децинил, изодецинил, ундецинил, додецинил, тридеценил, тетрадецинил, пентадецинил, гексадецинил и октадецинил и т.д. Предпочтительные группы включают С8-18 линейные алкиновые группы, такие как октинил, децинил, додецинил, тетрадецинил, гексадецинил и октадецинил; более предпочтительными являются октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил.

Подавляющее большинство соединений, представленных общей формулой I, оценили и проверили на антибактериальное и противогрибковое действие против микроорганизмов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans и Cryptococcus neoformans с применением диско-диффузионного метода [Bauer A.W.; Kirby W.M.; Sherris J.C.; Turck M. Antibiotic Susceptibility Testing by a Standardized Single Disk Method. Am. J. Clinic. Pathol., 45, 493-496 (1966)]. Эти штаммы рекомендованы для тестирования бактериального действия дезинфицирующих средств [European Committee for Standardization. EN 1040, Chemical disinfectants and antiseptics - Quantitative suspension test for the evaluation of basic bactericidal activity of chemical disinfectants and antiseptics - Test method and requirements. (Phase 1) Brussels, Belgium, (2005)].

Некоторые соединения, представленные общей формулой I, как показано ниже в приведенных примерах, превосходили контрольные соединения - хлорид бензалкония, 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) дибромид, а также ближайшие аналоги - димерные четвертичные соли пиридиния 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид, 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид [RU 2689419 С1, 28.05.2019], демонстрируя высокое антибактериальное и противогрибковое действие против всех указанных выше микроорганизмов.

Хлорид бензалкония (ХБА) применяют в качестве ссылочного лекарственного средства для контроля. Хотя ХБА является соединением бензиламмония, которое не имеет бис-четвертичных аммониевых групп, оно было выбрано как стандарт, так как в настоящее время его широко применяют в качестве бактерицидного агента [Murguia М.С., Vaillard V.A., Sanchez V.G., Conza J.D., Grau R.J. Synthesis, surfaceactive properties, and antimicrobial activities of new double-chain gemini surfactants. J. Oleo Sci. 57 (5), 301-308 (2008); US 7612097 B2, 03.11.2009)].

Большинство соединений, представленных общей формулой I, как показано ниже в приведенных примерах, имеют низкую токсичность и обладают более низкой цитотоксичностью, чем хлорид бензалкония и другие бис-четвертичные соли пиридиния - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид, 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид [RU 2689419 С1, 28.05.2019] и коммерчески доступная бис-четвертичная соль пиридиния - "дигидрохлорид октенидина" [Muller G., Kramer A. Biocompatibility index of antiseptic agents byparallel assessment of antimicrobial activity and cellular cytotoxicity. J. Antimicrob Chemother 61, p. 1281-7 (2008)].

Соединения общей формулы I могут применяться в качестве антисептиков или дезинфицирующих средств. Они могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы. Соединения могут наноситься распылением, протиранием и т.д. Димерные четвертичные пиридиниевые соединения, описанные здесь, могут быть объединены с одним или более приемлемыми адъювантами и/или носителями с получением композиции. Предложен также способ получения нового типа димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы:

где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода; X является атомом галогена: хлором, бромом или йодом, заключающийся в том, что соответствующие дипиридильные производные общей формулы:

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RX, где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода, и X является атомом галогена: хлором, бромом или йодом, при кипячении.

Процесс можно проводить в среде органического растворителя либо без него.

В качестве органического растворителя можно использовать, например, ацетонитрил, спирты, 4-метилпентан-2-он, ДМСО, ДМФА, ДМА.

При этом новые дипиридильные производные общей формулы II при низких затратах легко получают из доступных соединений пиридина и дигидроксинафталинов.

Соединение формулы IIa могут быть получены конденсацией 2,7-дигидроксинафталина 2-бромпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 72% выходом; кватернизацию соединения IIa с избытком алкилбромида проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Ia_1-5 с 70-85% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Дипиридильное производное IIb получают конденсацией 2,7-дигидроксинафталина 3-бромпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 61% выходом; кватернизацию соединения IIb с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения IIb_1-6 с 65-94% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Дипиридильное производное IIc получают конденсацией 2,7-дигидроксинафталина 4-хлорпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 85% выходом; кватернизацию соединения IIc с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Ic_1-6 с 68-90% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Дипиридильное производное IId получают конденсацией 1,6-дигидроксинафталина 2-бромпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 77% выходом; кватернизацию соединения IId с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Id_1-5 с 42-60% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Дипиридильное производное IIe получают конденсацией 1,6-дигидроксинафталина 3-бромпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 57% выходом; кватернизацию соединения IIe с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Ie_1-5 с 80-89% выходом.

Дипиридильное производное IIf получают конденсацией 1,6-дигидроксинафталина 4-хлорпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 63% выходом; кватернизацию соединения IIf с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения If_1-5 с 68-93% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Соединение формулы IIg могут быть получены конденсацией 1,5-дигидроксинафталина 2-бромпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 74% выходом; кватернизацию соединения IIa с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Ig_1-5 с 35-54% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Дипиридильное производное IIh получают конденсацией 1,5-дигидроксинафталина 3-бромпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 60% выходом; кватернизацию соединения IIb с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Ih_1-5 с 74-90% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Дипиридильное производное IIi получают конденсацией 1,5-дигидроксинафталина 4-хлорпиридином с применением известного метода [Y. Liu, W. Zhang, J. Zhang, CN 104262159 A, 07.01.2015] с 75% выходом; кватернизацию соединения IIc с алкилбромидом проводят при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле с получением соединения Ii_1-5 с 80-95% выходом. Процесс протекает по следующей схеме:

Другие объекты и преимущества данного изобретения становятся очевидными из подробного описания примеров и формулы изобретения, представленных ниже.

Для более легкого понимания изобретения представлены ссылки на следующие примеры, которые являются только иллюстративными для данного изобретения и не ограничивают его объем.

Температуру плавления определяют с применением аппарата для измерения температуры плавления Stuart ESTSMP3 и не корректируют. Спектр 1Н ядерного магнитного резонанса записывают с помощью спектрометра Bruker Avance II 300 при частоте 300.13 МГц и химические сдвиги записывают в частях на миллион (ч./млн) с дейтерохлороформом (CDCl₃; δ_н 7.26), дейтерометанолом (CD3OD-d4; δ_н 3.31) или дейтеродиметилсульфоксидом (ДМСО-d₆; δ_н 2.50) в качестве растворителя. Данные записывают как химический сдвиг (δ), мультиплетность (с = синглет, д = дублет, т = триплет, м = мультиплет), константу связывания (J Гц), расположение относительного интеграла. Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят с применением предварительно покрытых силикагелем пластинок (мerck Kieselgel 60 F254) и визуализируют с применением аппарата УФ-излучения с длиной волны λ=254 нм. Препаративную хроматографию на колонке проводят с применением силикагеля Merck Kieselgel 60 (SiO₂, 0.04-0.065 мм) с указанной системой растворителей. Соотношения растворителей для ТСХ и хроматографии на колонке показаны в (об./об.) как указано. Все растворители дистиллируют перед применением перегоняют, масс-спектр получают непосредственно с применением спектрометра Finningan МАТ INCOS 50 (ЭИ, 70 эВ).

Примеры 1-5 [схема 1]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ia_1-5)

К раствору 2,2'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридина IIa (0,34 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 2,2'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиний) дибромид в виде белого твердого вещества.

2,2'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 75-78°С; ¹Ή NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.83 (т, J=6.4 Гц, 6H, 2СН3), 1.14-1.51 (м, 20Н, 10СН2), 1.91-2.07 (м, 4Н, 2СН₂), 4.68 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.84 (м, 4Н), 8.14 (д, J=1.7 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.37 (д, J=9.0 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.47 (т, J=7.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.99 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 22.0, 25.7, 28.4, 28.5, 28.7, 31.1, 54.8, 113.7, 118.4,120.6, 120.8, 130.6, 131.7, 134.5, 143.8, 148.5, 150.2, 158.7 ppm;

2,2'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 115-118°С; ¹Н NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.83 (т, J=6.4 Гц, 6H, 2СН3), 1.12-1.49 (м, 24Н, 12СН2), 1.96-2.08 (м, 4Н, 2СН₂), 4.67 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.32 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.84 (м, 4Н), 8.14 (д, J - 1.7 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.36 (д, J=9.0 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.47 (т, J - 7.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.99 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 22.1, 25.6, 28.4, 28.5, 28.8, 28.9, 31.1, 55.0, 113.6, 118.4, 120.5, 120.6, 130.5, 131.7, 134.3, 143.7, 148.4, 150.2, 158.6 ppm;

2,2[нафтал ин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-децил пиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₆Br₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 139-142°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.81 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН3), 1.09-1.52 (м, 28Н, 14СН2), 1.91-2.09 (м, 4Н, 2СН₂), 4.67 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.31 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.84 (м, 4Н), 8.14 (д, J=1.7 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.37 (д, J=9.0 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.46 (т, J=7.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.97 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 22.0, 25.6, 28.3, 28.6, 28.7, 28.8, 31.2, 54.8, 113.6, 118.4, 120.5, 120.8, 130.5, 131.7, 134.5, 143.7, 148.4, 150.2, 158.6 ppm;

2,2'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 92-95°С; ¹Н NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.82 (т, J=6.4 Гц, 6H, 2СН3), 1.08-1.52 (м, 32Н, 16СН2), 1.91-2.07 (м, 4Η, 2СН₂), 4.68 (т, J=6.8 Гц, 4Η, 2CH₂N⁺), 7.31 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.84 (м, 4Н), 8.13 (д, J=1.7 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.36 (д, J=9.0 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.47 (т, J - 7.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.98 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 14.1, 22.2, 25.8, 26.1, 28.5, 28.8, 28.9, 29.1, 31.4, 55.1, 113.8, 118.6, 120.7, 121.1, 130.8, 132.0, 134.7, 143.9, 148.7, 150.4, 158.9 ppm;

2,2'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 105-108°С; ¹Ή NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.83 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН3), 1.14-1.51 (м, 36Н, 18СН2), 1.91-2.07 (м, 4Н, 2СН₂), 4.67 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.30 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.84 (м, 4Н), 8.12 (д, J=1.7 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.36 (д, J=9.0 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.46 (т, J - 7.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.5, 28.3, 28.5, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 31.1, 54.7, 113.6, 118.3, 120.5, 120.7, 130.5, 131.6, 134.4, 143.7, 148.4, 150.1, 158.6 ppm;

Примеры 6-11 [схема 2]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ib_1-6)

К раствору 3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридина IIb (0,34 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, затем упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая получая 3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромида в виде белого твердого вещества.

3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-гептилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₄H₄₄Br₂N₂O₂; Μ=726.6; Белый порошок; Т. пл. 180-182°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆,): δ 0.85 (т, J - 6.5 Гц, 6H, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 16Н, 8СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.76 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.17 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.19 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.30 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.23 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ); ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 28.3, 30.7, 31.1, 60.9, 115.4, 119.0, 128.5, 129.1, 131.0, 133.9, 134.9, 136.4, 139.8, 153.1, 155.7;

3,3'[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 170-173°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6H, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 20Н, 10СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.76 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.17 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.19 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.30 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.23 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 28.3, 28.4, 30.7, 31.1, 60.9, 115.4, 119.0, 128.5,129.1, 131.0, 133.9, 134.9, 136.4, 139.8, 153.1,155.7 ppm;

3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 101-104°С; ¹H NMR (300 МГц, OMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 24Н, 12СН2), 1.87-2.00 (м, 4Η, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Η, 2CH₂N⁺), 7.50 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.76 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.17 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.19 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.30 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.23 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 28.3, 28.4, 28.6, 30.7, 31.1, 60.9, 115.4, 119.0, 128.5, 129.1, 131.0, 133.9, 134.9, 136.4, 139.8, 153.1, 155.7 ppm;

3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₆Br₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 141-144°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6H, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 28Н, 14СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.76 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.17 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.19 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.30 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.23 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 27.9, 28.3, 28.4, 28.5, 30.7, 31.1, 60.9, 115.4, 119.0,128.5, 129.1, 131.0, 133.9, 134.9, 136.4, 139.8, 153.1, 155.7 ppm;

3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ - 784.8; Белый порошок; Т. пл. 150-153°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 32Н, 16СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.76 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.17 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.19 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.30 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.23 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.1, 25.3, 28.3, 28.4, 28.5, 28.7, 30.7, 31.1, 60.9, 115.4, 119.0, 128.5, 129.1, 131.0, 133.9, 134.9, 136.4, 139.8, 153.1, 155.7 ppm;

3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 133-136°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 36Н, 18СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.50 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.76 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.17 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.19 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.30 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.23 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 28.1, 28.3, 28.4, 28.5, 28.6, 28.7, 30.7, 31.1, 60.9, 115.4, 119.0, 128.5, 129.1, 131.0, 133.9, 134.9, 136.4, 139.8, 153.1, 155.7 ppm;

Примеры 12-17 [схема 3]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ic_1-6)

К раствору 4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридина (0,34 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1 -алкилпиридиния) дибромид.

4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-гептил пиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₂; Μ=726.6; Белый порошок; Т. пл. 138-140°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.16-1.38 (м, 20Н, 10СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.66 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ), 8.00 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.32 (д, J - 8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.00 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.3, 28.4, 30.5, 31.0, 59.1, 114.8, 118.1, 120.4, 130.1, 131.5, 134.8, 146.9, 150.6, 168.9 ppm;

4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 150-152°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.16-1.38 (м, 20Н, 10СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.66 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ), 8.00 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.32 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.00 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.3, 28.4, 30.5, 31.0, 59.1, 114.8, 118.1, 120.4, 130.1, 131.5, 134.8, 146.9, 150.6, 168.9 ppm;

4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 184-186°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН3), 1.14-1.34 (м, 24Н, 12СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.66 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ), 8.00 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.32 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.00 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 22.0, 25.2, 28.3, 28.5, 28.7, 30.5, 31.1, 59.1, 114.8, 118.1, 120.4, 130.1, 131.5, 134.8, 146.9, 150.6, 168.9 ppm;

4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H_{56 B}r₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 197-198°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН3), 1.14-1.51 (м, 28Н, 14СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.66 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ), 8.00 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.32 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.00 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ^!3С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 22.0, 25.2, 28.3, 28.5, 28.7, 28.8, 30.5, 31.1, 59.1, 114.8, 118.1, 120.4, 130.1, 131.5, 134.8, 146.9, 150.6, 168.9 ppm;

4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 200-204°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН3), 1.14-1.51 (м, 32Н, 16СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.66 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ), 8.00 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.32 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.00 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 22.0, 25.2, 28.3, 28.6, 28.7, 28.8, 30.5, 31.2, 59.1, 114.8,118.1, 120.4, 130.1, 131.5, 134.8, 146.9, 150.6, 168.9 ppm;

4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 213-216°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.4 Гц, 6Н, 2СН3), 1.14-1.51 (м, 36Н, 18СН2), 1.79-1.94 (м, 4Η, 2СН₂), 4.51 (т, J=6.8 Гц, 4Η, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.66 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ), 7.99 (д, J=2.4 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.32 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.99 (д, J=7.3 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 13.8, 22.0, 25.2, 28.3, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 30.5, 31.2, 59.1, 114.8, 118.1, 120.4, 130.1, 131.5, 134.8, 146.9, 150.6, 168.9 ppm;

Примеры 18-22 [схема 4]. Общий метод синтеза димерных соединений (Id_1-s)

К раствору 2,2'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридина (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 2,2'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

2,2'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 50-52°С; ¹H NMR (300 МГц, OMSO-d₆): 0.78-0.87 (м, 6Н, 2СН3), 1.15-1.54 (м, 20Н, 10СН2), 1.92-2.15 (м, 4Н, 2СН₂), 4.68 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 4.78 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 7.17 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.34 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.87 (м, 5Н, 3CH_Ar, 2СН_РУ), 8.13-8.19 (м, 1Н, CH_Ar), 8.31 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.34 (д, J=9.2 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.39-8.51 (м, 2Н, 2СН_РУ), 8.94-9.06 (м, 2Н, 2СН_РУ); ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.2, 28.3, 28.8, 28.9, 30.5, 31.0, 55.0, 55.3 113.5, 113.9, 118.5, 119.1, 121.0, 121.6, 124.3, 124.7, 128.0, 128.3, 135.1, 135.7, 143.8, 143.9, 147.5, 148.5, 148.7, 150.4,158.8, 159.0 ppm.

2,2'-[нафталин-1,6-диилбифкси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 71-73°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): 0.78-0.87 (м, 6Н, 2СН3), 1.18-1.57 (м, 24Н, 12СН2), 1.92-2.13 (м, 4Н, 2СН₂), 4.68 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 4.78 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 7.17 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.34 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.73-7.84 (м, 5Н, 3CH_Ar, 2СН_ру), 8.12-8.21 (м, 1Н, CH_Ar), 8.31 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.34 (д, J=9.2 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.42-8.54 (м, 2Н, 2СН_РУ), 8.93-9.04 (м, 2Н, 2СН_РУ); ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.2, 28.3, 28.4, 28.8, 28.9, 30.5, 31.0, 55.0, 55.3 113.5, 113.9, 118.5, 119.1, 121.0, 121.6, 124.3, 124.7, 128.0, 128.3, 135.1, 135.7, 143.8, 143.9, 147.5, 148.5, 148.7, 150.4, 158.8, 159.0 ppm.

2,2'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₆Br₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 75-78°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): 0.78-0.87 (м, 6Н, 2СН3), 1.15-1.53 (м, 28Н, 14СН2), 1.98-2.21 (м, 4Н, 2СН₂), 4.68 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 4.78 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 7.17 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.34 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.75-7.87 (м, 5Н, 3CH_Ar, 2СН_РУ), 8.17-8.25 (м, 1Н, CH_Ar), 8.31 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.34 (д, J=9.2 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.39-8.51 (м, 2Н, 2СН_РУ), 8.92-9.06 (м, 2Н, 2СН_РУ); ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 25.3, 28.1, 28.2, 28.3, 28.8, 28.9, 30.5,31.0, 55.0, 55.3 113.5, 113.9, 118.5, 119.1, 121.0, 121.6, 124.3, 124.7, 128.0, 128.3,135.1, 135.7, 143.8, 143.9, 147.5, 148.5, 148.7, 150.4, 158.8, 159.0 ppm.

2,2'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 85-88°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): 0.78-0.87 (м, 6Н, 2СН3), 1.10-1.51 (м, 32Н, 16СН2), 1.92-2.15 (м, 4Н, 2СН₂), 4.68 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 4.78 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 7.17 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.34 (д, J - 8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.87 (м, 5Н, 3CH_Ar, 2СН_РУ), 8.13-8.19 (м, 1Н, CH_Ar), 8.31 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.34 (д, J=9.2 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.40-8.53 (м, 2Н, 2СН_РУ), 8.94-9.05 (м, 2Н, 2СН_РУ); ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.1, 25.2, 25.4, 28.2, 28.3, 28.7, 28.8, 28.9, 30.5, 31.0, 55.0, 55.3 113.5, 113.9, 118.5, 119.1, 121.0, 121.6, 124.3, 124.7, 128.0, 128.3, 135.1, 135.7, 143.8, 143.9, 147.5, 148.5, 148.7, 150.4, 158.8, 159.0 ppm.

2,2'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 103-105°С; ¹Н NMR (300 МГц, DMSO-d₆): 0.78-0.87 (м, 6Н, 2СН3), 1.15-1.54 (м, 36Н, 18СН2), 1.92-2.15 (м, 4Н, 2СН₂), 4.68 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 4.78 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH₂N⁺), 7.17 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.34 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.72-7.87 (м, 5Н, 3CH_Ar, 2СН_РУ), 8.13-8.19 (м, 1H, CH_Ar), 8.31 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.34 (д, J=9.2 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.39-8.51 (м, 2Н, 2СН_РУ), 8.94-9.07 (м, 2Н, 2СН_РУ); ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.1, 25.2, 25.4, 28.2, 28.3, 28.7, 28.8, 28.9, 30.0, 30.5, 31.0, 55.0, 55.3 113.5, 113.9, 118.5, 119.1, 121.0, 121.6, 124.3, 124.7, 128.0, 128.3, 135.1, 135.7, 143.8, 143.9, 147.5, 148.5, 148.7, 150.4, 158.8, 159.0 ppm.

Примеры 23-27 [схема 5]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ie_1-5)

К раствору 3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридина I (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, затем упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая получая 3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 102-105°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.25-1.50 (м, 20Н, 10СН2), 1.84-2.01 (м, 4Н, 2СН₂), 4.62 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.25 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.53 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar) 7.78 (т, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.96 (д, J=9.1 Гц, 1H, CH_Ar), 8.05 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.27 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.35 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.33 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.2, 28.3, 30.5, 31.0, 59.1, 107.0, 109.6, 118.6, 119.3, 121.5, 123.5, 126.7, 128.6, 128.8, 129.7, 129.9, 132.1, 132.3, 137.4, 137.6, 149.4, 153.7, 160.3, 160.6.

3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 120-123°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.27-1.48 (м, 24Н, 12СН2), 1.81-2.02 (м, 4Н, 2СН₂), 4.62 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.25 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.53 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar) 7.78 (т, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.96 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.04 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=2.3 Гц, 1H, CH_Ar), 8.27 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.35 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.33 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.1, 28.2, 28.3, 30.5, 31.0, 59.1, 107.0, 109.6, 118.6, 119.3, 121.5, 123.5, 126.7, 128.6, 128.8, 129.7, 129.9, 132.1, 132.3, 137.4, 137.6, 149.4, 153.7, 160.3, 160.6.

3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H_{56 B}r₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 138-141°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6H, 2СН3), 1.24-1.50 (м, 28Н, 14СН2), 1.84-2.01 (м, 4Н, 2СН₂), 4.62 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.25 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, Ш, CH_Ar), 7.53 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar) 7.79 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 7.96 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.05 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.25 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.35 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.31 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.1, 28.2, 28.3, 28.6, 30.5, 31.0, 59.1, 107.0, 109.6, 118.6, 119.3, 121.5, 123.5, 126.7, 128.6, 128.8, 129.7, 129.9, 132.1, 132.3, 137.4, 137.6, 149.4, 153.7, 160.3, 160.6.

3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

С₄₂Н_{60 B}r₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 152-155°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.27-1.54 (м, 32Н, 16СН2), 1.84-2.01 (м, 4Н, 2СН₂), 4.62 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.26 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.53 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar) 7.78 (т, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.96 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.05 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.27 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.34 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.33 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.1, 28.2, 28.3, 28.6, 28.8, 30.5, 31.0, 59.1, 107.0, 109.6, 118.6, 119.3, 121.5, 123.5, 126.7, 128.6, 128.8, 129.7, 129.9, 132.1, 132.3, 137.4, 137.6, 149.4, 153.7, 160.3, 160.6.

3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ - 812.8; Белый порошок; Т. пл. 173-176°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J - 6.6 Гц, 6H, 2СН3), 1.25-1.52 (м, 36Н, 18СН2), 1.87-2.03 (м, 4Н, 2СН₂), 4.62 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.25 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.53 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar) 7.78 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 7.96 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.06 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.27 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.35 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.96 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.31 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.0, 28.2, 28.4, 28.5, 28.6, 28.8, 30.5, 31.0, 59.1, 107.0, 109.6, 118.6, 119.3, 121.5, 123.5, 126.7, 128.6, 128.8, 129.7, 129.9, 132.1, 132.3, 137.4, 137.6, 149.4, 153.7, 160.3, 160.6.

Примеры 28-33 [схема 6]. Общий метод синтеза димерных соединений (If_1-6)

К раствору 4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридина I (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 72 часов, затем упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая получая 4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-гептилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₀Br₂N₂O₃; Μ=742.6; Белый порошок; Т. пл. 196-199°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6H, 2СН3), 1.13-1.44 (м, 16Н, 8СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.52 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.64-7.72 (м, 5Н, CH_Ar, 4СН_ру) 7.80 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 8.08 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 8.17 (д, J=2.3 Гц, 1H, CH_Ar), 8.99 (д, J=6.8 Гц, 4Н, 4СН_РУ); ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.3, 30.5, 31.0, 59.1, 114.7, 114.9, 118.2, 118.8, 121.4, 124.0, 124.3, 127.2, 127.9, 135.8, 146.9, 147.0, 147.8, 150.7, 168.9, 169.2 ppm;

4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 217-220°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.10-1.45 (м, 20Н, 10СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1H, CH_Ar), 7.62-7.71 (м, 5Н, CH_Ar, 4СН_РУ) 7.80 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 8.08 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.17 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.99 (д, J=6.8 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.2, 28.3, 30.5, 31.0, 59.1, 114.7, 114.9, 118.2, 118.8, 121.4, 124.0, 124.3, 127.2, 127.9, 135.8, 146.9, 147.0, 147.8, 150.7, 168.9, 169.2 ppm;

4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

С₃₈Н_{52 B}r₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 227-230°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.84 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.12-1.48 (м, 24Н, 12СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.62-7.70 (м, 5Н, CH_Ar, 4СН_РУ) 7.80 (т, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.08 (д, J=9.1 Гц, 1H, CH_Ar), 8.11 (д, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 8.17 (д, J=2.3 Гц, 1H, CH_Ar), 8.99 (д, J=6.8 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.2, 28.3, 28.5, 30.5, 31.0, 59.1, 114.7, 114.9, 118.2, 118.8, 121.4, 124.0, 124.3, 127.2, 127.9, 135.8, 146.9, 147.0, 147.8, 150.7, 168.9, 169.2 ppm;

4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₆Br₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 236-239°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.12-1.45 (м, 28Н, 14СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.67-7.73 (м, 5Н, CH_Ar, 4СН_ру) 7.80 (т, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.08 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.17 (д, J=2.3 Гц, 1H, CH_Ar), 8.99 (д, J=6.8 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 13.8,21.9, 25.2, 28.2, 28.3,28.5, 28.7, 30.5,31.0, 59.1, 114.7, 114.9, 118.2, 118.8, 121.4, 124.0, 124.3, 127.2, 127.9, 135.8, 146.9, 147.0, 147.8, 150.7, 168.9, 169.2 ppm;

4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 225-228°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.12-1.45 (м, 32Н, 16СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.62-7.70 (м, 5Н, CH_Ar, 4СН_РУ) 7.80 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 8.08 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 8.17 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.99 (д, J=6.8 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.1, 28.2, 28.3, 28.4, 28.6, 30.5, 31.0, 59.1, 114.7, 114.9, 118.2, 118.8, 121.4, 124.0, 124.3, 127.2, 127.9, 135.8, 146.9, 147.0, 147.8, 150.7, 168.9, 169.2 ppm;

4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 230-233°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.12-1.45 (м, 36Н, 18СН2), 1.79-1.94 (м, 4Н, 2СН₂), 4.51 (т, J=7.2 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.60 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.62-7.70 (м, 5Н, CH_Ar, 4СН_РУ) 7.80 (т, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.08 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.17 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.99 (д, J=6.8 Гц, 4Н, 4СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.0, 28.1, 28.2, 28.3, 28.4, 28.6, 30.5, 31.0, 59.1, 114.7, 114.9, 118.2, 118.8, 121.4, 124.0, 124.3, 127.2, 127.9, 135.8, 146.9, 147.0, 147.8, 150.7, 168.9, 169.2 ppm;

Примеры 34-38 [схема 7]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ig_l-5)

К раствору 2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридина (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 дней, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 192-195°С; ¹H NMR (300 МГц, OMSO-d₆): δ 0.83 (т, J - 6.4 Гц, 6Н, 2СН3), 1.09-1.57 (м, 20Н, 10СН2), 2.02-2.18 (м, 4Н, 2СН₂), 4.77 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.21 (д, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.74-7.95 (м, 6Н), 8.19 (д, J=8.3 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.42 (т, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.00 (д, J=6.1 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 28.3, 28.4, 30.7, 31.1, 57.9, 113.1, 120.3, 120.5, 123.0, 130.4, 131.7, 140.3, 140.5, 147.8, 158.8 ppm;

2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 200-202°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.83 (т, J=6.4 Гц, 6H, 2СН), 1.09-1.57 (м, 24Н, 12СН2), 2.02-2.18 (м, 4Н, 2СН₂), 4.77 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.21 (д, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.74-7.95 (м, 6Н), 8.19 (д, J=8.3 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.42 (т, J - 7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.00 (д, J=6.1 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 28.3, 28.4, 28.5, 30.7, 31.1, 57.9, 113.1, 120.3, 120.5, 123.0, 130.4, 131.7, 140.3, 140.5, 147.8, 158.8 ppm;

2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₆Br₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 210-211°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.83 (т, J=6.4 Гц, 6H, 2СН3), 1.09-1.57 (м, 28Н, 14СН2), 2.02-2.18 (м, 4Н, 2СН₂), 4.77 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.21 (д, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.74-7.95 (м, 6Н), 8.19 (д, J=8.3 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.42 (т, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.00 (д, J=6.1 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ^I3C NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9,21.9, 25.2, 25.3, 28.3,28.6, 28.4, 30.7,31.1,57.9, 113.1, 120.3, 120.5, 123.0, 130.4, 131.7, 140.3, 140.5, 147.8, 158.8 ppm;

2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 226-227°С; ¹Н NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.83 (т, J - 6.4 Гц, 6H, 2СН3), 1.09-1.57 (м, 32Н, 16СН2), 2.02-2.18 (м, 4Н, 2СН₂), 4.77 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.21 (д, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.74-7.95 (м, 6Н), 8.19 (д, J=8.3 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.42 (т, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.00 (д, J - 6.1 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ^l3C NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.1, 25.3, 28.2, 28.3, 28.4, 28.7, 30.7, 31.1, 57.9, 113.1, 120.3, 120.5, 123.0, 130.4, 131.7, 140.3, 140.5, 147.8, 158.8 ppm;

2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 245-248°С; ¹H NMR (300 МГц, OMSO-d₆): δ 0.83 (т, J=6.4 Гц, 6H, 2СН3), 1.09-1.57 (м, 36Н, 18СН2), 2.02-2.18 (м, 4Н, 2СН₂), 4.77 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.21 (д, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.74-7.95 (м, 6Н), 8.19 (д, J=8.3 Гц, 2Н, CH_Ar), 8.42 (т, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.00 (д, J=6.1 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.1, 25.3, 28.1, 28.2, 28.3, 28.4, 28.7, 30.7, 31.1, 57.9, 113.1, 120.3, 120.5, 123.0, 130.4, 131.7, 140.3, 140.5, 147.8, 158.8 ppm;

Примеры 39-43 [схема 8]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ih_1-5)

К раствору 3,3'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридина (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (4 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в 24 часов, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 3,3'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

3,3'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 151-154°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.5 Гц, 6H, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 20Н, 10СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.64 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.43 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.75 (т, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.98 (дд, J=8.4, 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.25 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.47 (д, J=4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.01 (д, J=1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 28.3, 28.4, 30.7, 31.1, 60.9, 113.1, 120.3, 120.5, 121.0, 128.5, 129.8, 140.3, 145.7, 149.8, 155.1 ppm.

3,3'-(нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 170-173°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 24Н, 12СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.43 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.75 (т, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.98 (дд, J=8.4, 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.25 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.47 (д, J=4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.01 (д, J=1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 25.4, 28.3, 28.4, 30.7, 31.1, 60.9, 113.1, 120.3, 120.5, 121.0, 128.5, 129.8, 140.3, 145.7, 149.8, 155.1 ppm.

3,3'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₆Br₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 175-178°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6H, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 28Н, 14СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.43 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.75 (т, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.98 (дд, J - 8.4, 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.25 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.47 (д, J=4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.01 (д, J=1.9 Гц, 2Н, 2СН_ру) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 25.4, 28.3, 28.4, 28.5, 30.7, 31.1, 60.9, 113.1, 120.3, 120.5, 121.0, 128.5, 129.8, 140.3, 145.7, 149.8, 155.1 ppm.

3,3[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 181-184°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН3), 1.17-1.35 (м, 32Н, 16СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.43 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.75 (т, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.98 (дд, J=8.4, 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.25 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.47 (д, J=4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.01 (д, J=1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.3, 25.4, 28.3, 28.4, 28.5, 28.6, 30.7, 31.1, 60.9, 113.1, 120.3, 120.5, 121.0, 128.5, 129.8, 140.3, 145.7, 149.8, 155.1 ppm.

3,3'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 195-196°С; ¹Н NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.85 (т, J=6.5 Гц, 6Н, 2СН3, 1.17-1.35 (м, 36Н, 18СН2), 1.87-2.00 (м, 4Н, 2СН₂), 4.63 (т, J=7.4 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.43 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.75 (т, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.98 (дд, J=8.4, 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.25 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.47 (д, J=4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 9.01 (д, J=1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.9, 21.9, 25.1, 25.3, 25.4, 28.3, 28.4, 28.5, 28.6, 30.7, 31.1, 60.9, 113.1, 120.3, 120.5, 121.0, 128.5, 129.8, 140.3, 145.7, 149.8, 155.1 ppm.

Примеры 44-48 [схема 9]. Общий метод синтеза димерных соединений (Ii_1-5)

К раствору 4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридина (0,36 г, 1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли алкилбромид (8 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в 72 часов, затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Остаток кипятили в 10 мл ацетона, охлаждали и отфильтровывали, получая 4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-алкилпиридиния) дибромид.

4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-октилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₆H₄₈Br₂N₂O₂; Μ=700.6; Белый порошок; Т. пл. 210-213°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.25-1.41 (м, 20Н, 10СН2), 1.91-2.06 (м, 4Н, 2СН₂), 4.81 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.65 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.84 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.02 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.45 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.01 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.2, 28.3, 30.5, 31.0, 60.1, 113.9, 118.5, 117.8, 126.4, 128.7, 149.8, 149.4, 160.6 ppm.

4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-нонилпиридиния) дибромид формулы:

C₃₈H₅₂Br₂N₂O₂; Μ=728.7; Белый порошок; Т. пл. 221-223°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.25-1.41 (м, 24Н, 12СН2), 1.91-2.06 (м, 4Н, 2СН₂), 4.81 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.65 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.84 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.02 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.45 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.01 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ^I3C NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 28.2, 28.3, 28.5, 30.5, 31.0, 60.1, 113.9, 118.5, 117.8, 126.4, 128.7, 149.8, 149.4, 160.6 ppm.

4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₀H₅₆Br₂N₂O₂; Μ=756.7; Белый порошок; Т. пл. 235-238°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6H, 2СН3), 1.25-1.41 (м, 28Н, 14СН2), 1.91-2.06 (м, 4Н, 2СН₂), 4.81 (т, J - 6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.65 (д, J - 8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.84 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.02 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.45 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.01 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ^I3C NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.2, 25.3,28.2, 28.3, 28.5, 30.5, 31.0, 60.1, 113.9, 118.5, 117.8, 126.4, 128.7, 149.8, 149.4, 160.6 ppm.

4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-ундецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₂H₆₀Br₂N₂O₂; Μ=784.8; Белый порошок; Т. пл. 256-257°С; ¹H NMR (300 МГц, OMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.25-1.41 (м, 32Н, 16СН2), 1.91-2.06 (м, 4Н, 2СН₂), 4.81 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.65 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.84 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.02 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.45 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.01 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.1, 25.2, 28.2, 28.3, 28.4, 28.6, 30.5, 31.0, 60.1, 113.9, 118.5, 117.8, 126.4, 128.7, 149.8, 149.4, 160.6 ppm.

4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]бис(1-додецилпиридиния) дибромид формулы:

C₄₄H₆₄Br₂N₂O₂; Μ=812.8; Белый порошок; Т. пл. 280-283°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 0.86 (т, J=6.6 Гц, 6Н, 2СН3), 1.25-1.41 (м, 36Н, 18СН2), 1.91-2.06 (м, 4Н, 2СН₂), 4.81 (т, J=6.8 Гц, 4Н, 2CH₂N⁺), 7.65 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.84 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.02 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.45 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 9.01 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 13.8, 21.9, 25.0, 25.2, 25.4, 28.1, 28.3, 28.5, 28.6, 30.5, 31.0, 60.1, 113.9, 118.5, 117.8, 126.4, 128.7, 149.8, 149.4, 160.6 ppm.

Примеры получения исходных материалов.

Исходные материалы, применяемые в представленных выше примерах, включают соединения, полученные с применением стандартных способов из известных материалов. Некоторые из исходных материалов попадают в объем данного изобретения.

Примеры 27-32 показаны только для иллюстрации и не ограничивают способы синтеза этих исходных материалов.

Пример 49 (схема 1).

Способ получения 2,2'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 2,7-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 2-бромпиридин (3.16 г 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 24 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 2,2-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридин (2.26 г 7.2 ммоль), выход 72%. C₂₂H₁₆N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 103-106°С; ¹H NMR (500 МГц, CDCl₃): δ 6.98 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.05 (дд, J=7.1, 5.1 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.29 (дд, J=8.8, 2.1 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.53 (д, J=2.1 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.74 (ддд, J=8.3, 7.1, 1.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.90 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.25 (дд, J=5.1, 1.6 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (150 МГц, CDC1₃): δ 111.6, 116.7, 119.1, 120.7, 127.7, 129.4, 134.8, 140.2, 147.5, 152.2, 163.0 ppm. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Пример 50 (схема 2).

Способ получения 3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 2,7-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 3-бромпиридин (3.16 г 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 120°С в течение 72 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 3,3'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридин (1.92 г 6.1 ммоль), выход 61%. C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 71-73; ¹H NMR (300 МГц, CDCl₃): δ 7.28 (дд, J=8.9, 2.2 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.40 (д, J=2.2 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.45 (дд, J=8.4, 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.53 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.01 (д, J=8.9 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.41 (д, J - 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.45 (д, J - 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 113.5, 118.6, 124.3, 126.2, 127.3, 130.2,135.3,141.7,144.7,155.3 ppm; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): mix=314 [М⁺].

Пример 51 (схема 3).

Способ получения 4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 2,7-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 4-хлорпиридин гидрохлорид (3.00 г, 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 140°С в течение 72 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 4,4'-[нафталин-2,7-диилбис(окси)]дипиридин (2.67 г 8.5 ммоль), выход 85%.

C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 96-98°С; ¹H NMR (300 МГц, CDCl₃): δ 6.95 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.27 (дд, J=8.6, 2.1 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.48 (д, J - 2.1 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.96 (д, J=8.6 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.53 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 112.6, 116.7, 120.2, 128.8, 130.5, 135.3, 151.4, 152.8, 164.6 ppm; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Пример 52 (схема 4).

Способ получения 2,2'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,6-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 2-бромпиридин (3.16 г 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 24 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 2,2-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридин (2.42 г 7.7 ммоль), выход 77%. C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 98-101°С; ¹H NMR (500 МГц, CDCl₃): δ 6.94-7.00 (м, 2Н, 2СН_РУ), 7.02-7.07 (м, 2Н, 2СН_РУ), 7.21 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.29 (дд, J=9.1, 2.2 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.50 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 7.63 (д, J=2.2 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.68 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.70-7.76 (м, 2Н, 2СН_РУ), 8.07 (д, J - 9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.20-8.25 (м, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (150 МГц, CDCl3): δ 111.0, 111.7, 116.4, 117.4, 118.6, 118.7, 121.5, 124.0, 124.5, 125.0, 126.6, 136.0, 139.6, 147.7, 147.9, 150.3, 152.5, 163.6, 164.2 ppm. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Пример 53 (схема 5).

Способ получения 3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,6-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 3-бромпиридин (3.16 г 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 120°С в течение 72 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 3,3'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридин (1.79 г 5.7 ммоль), выход 57%. C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 93-96°С; ¹H NMR (300 МГц, DMSO-d₆): δ 7.03 (дд, J=9.1, 2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.25 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar) 7.54 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH_Ar), 7.68 (дд, J=8.7, 5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.77 (д, J=9.1 Гц, 1Н, CH_Ar), 7.90 (д, J=7.9 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.02 (д, J=2.3 Гц, 1Н, CH_Ar), 8.11 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.25 (д, J=5.8 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.87 (д, J=2.0 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, OMSO-d₆): δ 106.5, 108.6, 115.6, 118.3, 120.5, 120.6, 124.7, 125.6, 125.8, 127.7, 128.1, 132.1, 132.3, 137.4, 137.6, 149.4,153.7, 160.3, 160.6. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Пример 54 (схема 6).

Способ получения 4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,6-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 4-хлорпиридин гидрохлорид (3.00 г, 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 140°С в течение 72 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 4,4'-[нафталин-1,6-диилбис(окси)]дипиридин (1.98 г 6.3 ммоль), выход 63%. C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 92-95°С; ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (д, J=5.0 Hz, 2H, 2CH_py), 7.03 (д, J=5.0 Hz, 2H, 2CH_py), 7.33 (д, J=7.9 Hz, 1H, CH_Ar), 7.53 (дд, J=9.1, 2.3 Hz, 1H, CH_Ar), 7.62 (т, J=7.9 Hz, 1H, CH_Ar), 7.84 (д, J=2.3 Hz, 1H, CH_Ar), 7.90 (д, J=7.9 Hz, 1H, CH_Ar), 7.97 (д, J=9.1 Hz, 1H, CH_Ar), 8.35-8.64 (μ, 4H, 4CH_py) ppm; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ 111.8, 112.5, 116.6, 117.1, 121.2, 123.9, 124.0, 125.3, 127.4, 135.9, 149.3, 151.6, 152.3, 163.6, 164.4 ppm. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Пример 55 (схема 7).

Способ получения 2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,5-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 2-бромпиридин (3.16 г 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 24 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 2,2'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридин (2.32 г, 7.4 ммоль), выход 74%. C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 188-191°С; ¹H NMR (300 МГц, CDCl₃): δ 7.15 (т, J=6.14 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.22 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.31 (д, J=7.7 Гц, 2Н, 2СН_ру), 7.52 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.74 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar, 7.92 (т, J=7/7 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.09 (дд, J=6.14 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, CDC1₃): δ 111.1, 118.3, 118.5, 119.0, 126.4, 128.7, 140.3, 147.4, 149.8, 163.6 ppm. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Пример 56 (схема 8).

Способ получения 3,3'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,5-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 3-бромпиридин (3.16 г 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 120°С в течение 72 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 3,3'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридин (1.88 г, 6.0 ммоль), выход 60%. C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 140-143°С; ¹H NMR (300 МГц, CDCl₃): δ 7.26 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.34 (дд, J=8.4, 4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.42 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.68 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.96 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.18 (д, J=4.5 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 8.29 (д, J=1.9 Гц, 2Н, 2СН_РУ) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, CDCl₃): δ 111.1, 118.3, 118.5, 119.0, 126.4, 128.7, 140.3, 147.4, 149.8, 163.6 ppm. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Пример 57 (схема 9).

Способ получения 4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридина формулы:

В колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,5-дигидроксинафталин (1.6 г, 10 ммоль), 4-хлорпиридин гидрохлорид (3.00 г, 20 ммоль), фосфат калия (8.48 г 40 моль), йодид меди (1.90 г 10 ммоль), пиколиновую кислоту (0.25 г, 2 ммоль) и диметилсульфоксид (50 мл). Смесь перемешивали при температуре 140°С в течение 72 ч. Затем охлаждали и упаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. К сухому остатку добавляли этилацетат (50 мл) и кипятили при перемешивании 1 ч. Осадок отфильтровывали через бумажный фильтр. Фильтрат упаривали в вакууме водоструйного насоса. Остаток кристаллизовали из гептана. Получали 4,4'-[нафталин-1,5-диилбис(окси)]дипиридин (2.35 г 7.5 ммоль), выход 75%. C₂₀H₁₄N₂O₂; Μ=314.34; Белый порошок; Т. пл. 200-203°С; ¹H NMR (300 МГц, CDCl₃): δ 7.01 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_РУ), 7.43 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.62 (т, J=8,3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 7.83 (д, J=8.3 Гц, 2Н, 2CH_Ar), 8.50 (д, J=5.3 Гц, 2Н, 2СН_ру) ppm; ¹³С NMR (75 МГц, DMSO-d₆): δ 112.8, 117.3, 117.5, 125.4, 128.7, 149.8, 151.4,164.6 ppm; Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ): m/z=314 [М⁺].

Примеры 58-62.

Новые соединения общей формулы I обладают полезным антибактериальным и противогрибковым действием и эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий и нескольких видов грибов. Таким образом, данные соединения действительно являются биоцидными агентами широкого спектра действия. Более того, эти соединения обладают низкой токсичностью.

Тестируемыми бактериальными штаммами (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa), применяемыми в примерах ниже, являются наиболее резистентные формы бактерий. Резистентность указанных бактерий к дезинфицирующим средствам или антисептической обработке является наивысшей среди большого количества различных классов простейших. Действие химического средства против указанных бактерий является критерием биоцидного действия химического средства в тесте. Например, если бактерии Escherichia coli эффективно гибнут после биоцидной обработки, другие представители класса Е. coli будут погибать также, или даже более эффективно от того же биоцидного средства. Соединение хлорида бензалкония (ХБА) часто применяют в качестве ссылки для количественного сравнения различных антисептиков и дезинфицирующих средств [US 7612097 В2, 03.11.2009]. Таким образом, представленные ниже тесты даны в сравнении с ХБА для демонстрации высокой биоцидной эффективности новых соединений при тестировании, а также их низкой токсичности.

Для сравнительного теста для типовых димерных четвертичных солей пиридиния, полученных согласно общей формуле I и коммерчески доступного хлорида бензалкония (ХБА) использовались бисчетвертичные аммониевые соли: 1,4-бис-(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (тип С), известной как "Hygenia" (от Tama Kagaku Kogyo Со, Ltd.) [JP 2008179571, 07.08.2008], дибромид 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (тип С) [ЕА 26416 В1, 28.04.2017], "Октенидина дигидрохлорид" (от Dishman Group, тип A) [US 4206215 А, 03.06.1980], а также ближайшие аналоги - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид и 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (тип С) [RU 2689419 С1, 28.05.2019].

Биологическое тестирование

Биоцидную эффективность образцов новых соединений общей формулы I, полученных согласно рекомендациям института клинических и лабораторных стандартов CLSI (Clinical and Laboratory Standartds Institute), определяют по минимальной ингибирующей концентрации (МИК), минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и цитотоксичности в отношении эмбриональные клеток почек человека. Материалы и методы

Тестирование биоцидного действия новых соединений общей формулы I проводят согласно обычному методу разведения в жидкой питательной среде.

Тестируемые соединения: Ia₁ (получено согласно примеру 1), Ia₂ (получено согласно примеру 2), Ia₃ (получено согласно примеру 3), Ia₄ (получено согласно примеру 4), Ia₅ (получено согласно примеру 5), Ib₂ (получено согласно примеру 7), Ib₃ (получено согласно примеру 8), Ib₄ (получено согласно примеру 9), Ib₅ (получено согласно примеру 10), Ib₆ (получено согласно примеру 11), Ic₂ (получено согласно примеру 13), Ic₃ (получено согласно примеру 14), Ic₄ (получено согласно примеру 15), Ic₅ (получено согласно примеру 16), Ic₆ (получено согласно примеру 17), Id₁ (получено согласно примеру 18), Id₂ (получено согласно примеру 19), Id₃ (получено согласно примеру 20), Id₄ (получено согласно примеру 21), Id₅ (получено согласно примеру 22), If₃ (получено согласно примеру 28), If₂ (получено согласно примеру 29), If₃ (получено согласно примеру 30), If₄ (получено согласно примеру 31), If₅ (получено согласно примеру 32), If₆ (получено согласно примеру 33).

Ссылочные соединения: хлорид бензалкония (ХБА), бис-четвертичные аммониевые соли: 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромид (Бис-ЧАС-1) [JP 2008179571, 07.08.2008], дибромид 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2) [ЕА 26416 В1, 28.04.2017], «Октенидина дигидрохлорид» (Бис-ЧАС-3) [US 4206215 А, 03.06.1980], ближайшие структурные аналоги - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-4) и 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-5) [RU 2689419 С1, 28.05.2019].

Стандартные тестируемые микроорганизмы:

Бактерии:

Staphylococcus aureus АТСС 43300,

Escherichia coli АТСС 25922,

Klebsiella pneumoniae АТСС 700603,

Acinetobacter baumannii АТСС 19606

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 МИК тест (методика 1):

Тестируемые образцы готовят в смеси ДМСО и воды до конечной концентрации тестирования 32 мкг/мл и серийно разбавляют стерилизованной водой вдвое 7 раз, получая концентрации образцов 16, 8, 4, 2, 1, 0.5 и 0.25 мкг/мл. Конечная концентрация ДМСО не превышает 0.5%. Образец каждой концентрации помещают в 384-луночный планшет Corning 3640. Все бактерии культивировали в бульоне Мюллера-Хинтона (Cation-adjusted Mueller Hinton broth, CAMHB) при 37°C в течение 12 часов. Затем образец каждой культуры разбавляли в 40 раз физиологическим раствором и инкубировали при 37°С в течение 1,5-3 ч, получая 5×10⁵ КОЕ/мл. Все образцы в планшете инкубировали при 37°С в течение 18 ч без встряхивания.

Ингибирование роста бактерий определяли измерением оптической плотности при 600 нм (OD600). МИК определяли как самую низкую концентрацию, при которой рост бактерий был полностью подавлен. МИК и МБК тест (методика 2):

Определение МИК проводили микрометодом серийных разведений в бульоне в присутствии различных ступенчатых концентраций антибактериальных препаратов в стерильных 96-ти луночных планшетах. В качестве питательной среды использовали Мюллер-Хинтон бульон, Мюллер-Хинтон агар.

В ходе исследования использовали двукратные серийные разведения исследуемых препаратов. Маточный раствор готовили в 10% ДМСО. Рабочие растворы препарата и его двукратные разведения (500-1 мг\мл) готовили из основного раствора с добавлением ГРМ бульона.

Питательный бульон с соответствующей концентрацией исследуемого препарата вносили по 0,1 мл в 10 лунок в горизонтальных рядах исследуемых штаммов бактерий. В отдельные ряды вносили бульон без препарата для контроля роста культур.

Из единичных колоний, выросших на среде ГРМ при 37°С в течение 18 часов, готовили суспензию с оптической плотностью 0,5 по стандарту МакФарланда в стерильном физиологическом растворе, что соответствует, приблизительно, 1-2×10⁸ КОЕ/мл. Затем суспензию разводили 1:100, добавляя 0,2 мл суспензии в колбу, содержащую 19,8 мл МХБ. Концентрация микроорганизмов при этом составляла 10⁶ КОЕ/мл. По 0,1 мл исходной суспензии вносили в лунки с исследуемым препаратом и контрольные лунки с бульоном. Конечная концентрация микроорганизма в каждой лунке составляла 5×10⁵ КОЕ/мл. Планшеты закрывали крышками и помещали в термостат (37°С) на 20 часов. Наличие бактериального роста учитывали визуально (по наличию мутности в лунке). За минимальную ингибирубщую концентрацию (МИК) принимали минимальную концентрацию препарата, при которой рост бактерий отсутствовал через 20 ч инкубации. Минимальную бактерицидную концентрацию (МБК) - определяли по результатам высева на плотные питательные среды. Для этого из всех лунок, в которых отсутствовал видимый рост (по наличию мутности), высевали по 10 мкл на питательный агар Мюллера-Хинтона. Результаты учитывали по наличию роста культуры в месте нанесения через 24 ч инкубирования при температуре 37°С. Если рост в лунке отсутствовал, но при этом наблюдался рост исследуемой культуры при высеве из этой лунки на плотную питательную среду, то эту концентрацию принимали за бактериостатическую. За МБК принимали наименьшую концентрацию, при которой полностью подавлялся рост клеток при высеве на плотную питательную среду.

Пример 58.

Тестирование бактериостатического действия описанных выше новых соединений (Ia₁, Ia₂, Ia₃, Ia₄, Ia₅) против различных бактерий по методике 1. С применением хлорида бензалкония (ХБА), 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромида (Бис-ЧАС-1), дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2), ближайших структурных аналогов - 3,3'-[бифенил-4,4*-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-4), 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-5) в качестве ссылочных соединений. Определяют минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Результаты представлены в таблице 1.

Заключение: соединения Ia₂, Ia₃, Ia₄, Ia₅ в сравнении со ссылочными соединениями - ХБА, Бис-ЧАС-1, Бис-ЧАС-2 и ближайших структурных аналогов - Бис-ЧАС-4, Бис-ЧАС-5 демонстрируют сравнимое или более высокое бактериостатическое действие против всех тестируемых штаммов бактерий.

Пример 59.

Тестирование бактериостатического действия описанных выше новых соединений (Ib₂, Ib₃, Ib₄, Ib₅, Ib₆, Ic₂, Ic₃, Ic₄, Ic₅, Ic₆, Id₁ Id₂, Id₃, Ιd₄, Id₅, If₁, If₂, If₃, If₄, If₅, If₆) против различных бактерий по методике 2. С применением хлорида бензалкония (ХБА), дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2), ближайших структурных аналогов - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-4), 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-5) в качестве ссылочных соединений. Определяют минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Результаты представлены в таблице 1.

Заключение: соединения Ib₂, Ib₃, Ib₄, Ib₅, Ib₆, Ic₂, Ic₃, Ic₄, Ic₅, Ic₆, Id₁ Id₂, Id₃, Id₄, Id₅, If₁, If₂, If₃, If₄, If₅, If₆ в сравнении со ссылочными соединениями - ХБА, Бис-ЧАС-2 и ближайших структурных аналогов - Бис-ЧАС-4, Бис-ЧАС-5 демонстрируют сравнимое или более высокое бактериостатическое действие против всех тестируемых штаммов бактерий.

Пример 60.

Тестирование бактерицидного действия описанных выше новых соединений (Ib₂, Ib₃, Ib₄, Ib₅, Ib₆, Ic₂, Ic₃, Ic₄, Ic₅, Ic₆, Id₁, Id₂, Id₃, Id₄, Id₅, If₁, If₂, If₃, If₄, If₅, If₆) против различных бактерий по методике 2. С применением хлорида бензалкония (ХБА), дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2), ближайших структурных аналогов - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1 -децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-4), 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-5) в качестве ссылочных соединений. Определяют минимальные бактерицидные концентрации (МБК). Результаты представлены в таблице 3.

Заключение: соединения Ib₂, Ib₃, Ib₄, Ib₅, Ib₆, Ic₂, Ic₃, Ic₄, Ic₅, Ic₆, Id₁ Id₂, Id₃, Id₄, Id₅, If₁, If₂, If₃, If₄, If₅, If₆ в сравнении со ссылочными соединениями -ХБА, Бис-ЧАС-2 и ближайших структурных аналогов - Бис-ЧАС-4, Бис-ЧАС-5 демонстрируют сравнимое или более высокое бактерицидное действие против всех тестируемых штаммов бактерий.

Пример 61

Тестирование противогрибкового действия описанных выше соединений в соответствии с данным изобретением (Ia₁, Ia₂, Ia₃, Ia₄, Ia₅) против грибов Candida albicans и Cryptococcus neoformans. Тестируемые грибы:

Candida albicans АТСС 90028

Cryptococcus neoformans АТСС 208821 Метод тестирования:

Тестируемые образцы готовят в смеси ДМСО и воды до конечной концентрации тестирования 32 мкг/мл и серийно разбавляют стерилизованной водой вдвое 7 раз, получая концентрации образцов 16, 8, 4, 2, 1, 0.5 и 0.25 мкг/мл. Конечная концентрация ДМСО не превышает 0.5%. Штаммы грибов культивировали в течение 3 дней на агаре дрожжевого экстракта пептон-декстрозы (Yeast Extract-Peptone Dextrose, YPD) при 30°C. Суспензия дрожжей от 1×10⁶ до 5×10⁶ КОЕ/мл (как определено OD530) готовилась из пяти колоний. Затем суспензию разбавляли и добавляли в лунку к каждому тестируемому соединению. Конечная клеточная плотность грибов 2.5×10³ КОЕ/мл, общий объем 50 мкл. Все образцы инкубировали при 35°С в течение 36 ч без встряхивания.

Ингибирование роста С.albicans определяли измерением поглощения при 630 нм (OD600), в то время как ингибирование роста С.neoformans определяли, измеряя разницу в оптической плотности от 600 до 570 нм (OD 600-570) после добавления резазурина (0,001% конечная концентрация) и инкубации при 35°С в течение 2 часов. МИК определяли как самую низкую концентрацию, при которой рост бактерий был полностью подавлен. С применением хлорида бензалкония (ХБА), 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромида (Бис-ЧАС-1), дибромида 3,3'-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2), ближайших структурных аналогов - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-4), 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-5) в качестве ссылочных соединений. Определяют минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Результаты представлены в таблице 4.

Заключение: соединения Ia₂, Ia₃, Ia₄, ia₅ в сравнении со ссылочными соединениями - ХБА, Бис-ЧАС-1, Бис-ЧАС-2 и ближайших структурных аналогов - Бис-ЧАС-4, Бис-ЧАС-5 демонстрируют сравнимое или более высокое бактериостатическое действие против всех тестируемых грибов.

Пример 62

Тестирование цитотоксичности описанных выше новых соединений Ia₂, Ia₃, Ia₄, Ia₅ на эмбриональных клетках почек человека.

Клетки HEK293: эмбриональные клетки почек человека.

Среда для выращивания: модифицированная среда Дульбекко DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки FBS (Foetal Bovine Serum).

Клетки HEK293 подсчитывали вручную с помощью гемоцитометра Нейбауэра и затем высевали в 384-луночные планшеты, содержащие тестируемые соединения в среде, получая плотность 5000 клеток/лунка и объемом раствора 50 мкл. HEK293 клетки инкубировали вместе с соединениями в течение 20 ч при 37°С в 5% CO₂. Затем добавляли 5 мкл 25 мкг/мл резазурина (конечная концентрация 2,3 мкг/мл) и дополнительно инкубируют в течение еще 3 ч при 37°С в 5% CO₂.

Оптическую плотность каждой лунки затем измеряют с применением автоматизированного планшетного ридера (тесаn Μ1000 Pro) при длине волны 560 нм. Цитотоксичность (или жизнеспособность клеток) выражают как процент от контроля (обработанного очищенной водой). С применением хлорида бензалкония (ХБА), 1,4-бис(3,3'-(1-децилпиридиний)метилокси)бутандибромида (Бис-ЧАС-1), дибромида 3,3-[1,4-фенилен-бис-(окси)]-бис-(1-додецилпиридиния) (Бис-ЧАС-2), «Октенидина дигидрохлорида» (Бис-ЧАС-3), ближайших структурных аналогов - 3,3'-[бифенил-4,4'-диилбис(окси)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-4), 3,3'-[оксибис(4,1-фенилен)]бис(1-децилпиридиния) дибромид (Бис-ЧАС-5) в качестве ссылочных соединений. Определяют данные цитотоксичности. Результаты представлены в таблице 5.

Заключение: соединения Ia₂, Ia₃, Ia₄, Ia₅ обладают сравнительной или меньшей токсичностью по сравнению с контрольными соединениями - ХБА, Бис-ЧАС-1, Бис-ЧАС-2, ближайшими структурными аналогами - Бис-ЧАС-3, Бис-ЧАС-4 и "Октенидин дигидрохлоридом" Бис-ЧАС-5. Основываясь на представленных выше результатах можно сделать заключение, что множество соединений формулы (I) демонстрируют высокое антибактериальное и противогрибковое действие в сочетании с низкой цитотоксичностью по сравнению с контрольными соединениями - хлоридом бензалкония (ХБА), димерными пиридиниевыми солями: Бис-ЧАС-1, Бис-ЧАС-2, Бис-ЧАС-3, ближайшими структурными аналогами Бис-ЧАС-4 и Бис-ЧАС-5 - и могут применяться в качестве эффективных бактерицидных ингредиентов в дезинфицирующих средствах или антисептических композициях, которые обладают низкой токсичностью.

Хотя данное изобретение описано подробно со ссылкой на конкретные предпочтительные варианты, специалист в области техники, к которой принадлежит данное изобретение, поймет, что различные модификации и улучшения могут быть сделаны, не выходя за суть и объем представленной формулы изобретения.

Техническим результатом данного изобретения является расширение ассортимента димерных четвертичных солей пиридиния, создание нового типа димерных четвертичных солей пиридиния общей формулы I, обладающих более высокой биоцидной активностью в сравнении с распространенным антисептиком ХБА, низкой клеточной токсичностью в сравнении с известным антисептиком «Октенидином дигидрохлоридом» и превосходящей биоцидной активностью и низкой клеточной токсичностью одновременно по сравнению с прототипом, пригодных для получения антисептических или дезинфицирующих средств, а также разработка способа их получения.

Изобретение относится к новым димерным четвертичным солям пиридиния общей формулы (I), которые обладают биоцидным действием и могут найти применение в качестве активного биоцидного ингредиента для получения антисептических и дезинфицирующих средств. В формуле (I) R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой, или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода, X является атомом галогена - хлором, бромом или йодом. Изобретение относится также к применению указанных солей в качестве активного биоцидного ингредиента для получения антисептических и дезинфицирующих средств и способу их получения. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 62 пр., 5 табл.

1. Димерные четвертичные соли пиридиния общей формулы

где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой, или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода; X является атомом галогена - хлором, бромом или йодом.

2. Соединения по п. 1, обладающие биоцидным действием.

3. Применение соединения по пп. 1, 2 в качестве активного биоцидного ингредиента для получения антисептических и дезинфицирующих средств.

4. Способ получения соединения по пп. 1, 2, заключающийся в том, что соответствующие дипиридильные производные общей формулы

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RX, где R является линейной или разветвленной алкильной или алкениленовой, или алкиновой группой, содержащей от 8 до 18 атомов углерода, и X является атомом галогена - хлором, бромом или йодом, при кипячении.