Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению в терапии 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, включая применение в качестве антимикобактериального средства, например, при лечении туберкулеза; композициям, содержащим 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион его фармацевтически приемлемую соль; комбинациям, содержащим 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и солям 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона.
Уровень техники изобретения
Микобактерии представляют собой род в классе бактерий, называемых Actinobacteria, со своей собственной отдельной семьей, известной как Mycobacteriacae. Микобактерии содержат различные облигатные и оппортунистические патогены животных, которые также могут передаваться человеку и вызывать заболевания у человека, тем самым проявляя значительный зоонозный потенциал. В течение последних нескольких десятилетий члены Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAIC) появились в качестве патогенов заболеваний человека, включая лимфаденит у детей, туберкулез легких-подобное заболевание и диссеминированных инфекций (преимущественно у лиц с ослабленным иммунитетом, особенно у больных СПИДом). Аналогичным образом, серьезные заболевания животных возникают в результате инфекций у животных членами этой группы, например, туберкулеьз птиц и паратуберкулез у жвачных животных. MAIC включает M. intracellulare и 4 подвида M. avium, а именно, M. avium subsp. avium, M. avium subsp. hominissuis, M. avium subsp. silvaticum, и M. avium subsp. paratuberculosis. Тогда как члены M. tuberculosis complex передаются при непосредственном контакте с хозяином, виды MAIC приобретаются преимущественно из источников окружающей среды, включая почву, воду, пыль и корм.
Mycobacterium tuberculosis (MTB) представляет собой небольшую аэробную немобильную бациллу с высоким содержанием GC с «внешней мембраной», которая является необычно толстой, «воскообразной», гидрофобной, богатой миколиновыми кислотами и чрезвычайно непроницаемой, что затрудняет лечение микобактериальных инфекций. Предполагается, что одна треть населения мира инфицирована (включая латентный MTB), но это число увеличивается до 80% населения во многих азиатских и африканских странах. Если не лечить, смертность от активных инфекций MTB составляет более 50%. Кроме того, сочетание ВИЧ и MTB является смертельно опасным, и все большее число штаммов MTB становятся устойчивыми к стандартным лекарственным средствам для лечения; сообщается ежегодно около 300000 новых случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) M. tuberculosis. M. tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) является устойчивым к изониазиду и рифампицину и M. tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью (XDR) является также устойчивым по меньшей мере к одному хинолону и одному аминогликозиду. XDR M. tuberculosis был зарегистрирован на большей части земного шара.
Добавьте к этим проблемам легкость передачи инфекции, глобализацию поездок, и постоянное перемещение и эмиграцию многих слоев населения мира, и очевидно, что MTB становится глобальным кризисом.
Синтетические лекарственные средства для лечения туберкулеза (TB) доступны уже более полувека, но заболеваемость продолжает расти во всем мире. В настоящее время более 2 миллиардов человек инфицированы M. tuberculosis, большинство из которых являются латентными случаями, и, по оценкам, ежегодно во всем мире происходит более 9 миллионов новых случаев, что приводит от 1,7 до почти 2 миллионам смертей в год. Только в 2004 году ежедневно регистрировалось около 24500 новых инфекций и около 5500 смертей. См. Zignol, Met al., M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: an updated analysis, 2007-2010. Bull. World Health Organ 2012, 90 (2), 111-119D) Сопутствующая ВИЧ-инфекция приводит к увеличению заболеваемости (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) и причина смерти у 31% больных СПИДом в Африке может быть связана с туберкулезом. См. Corbett, E. Let al.,. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, Aet al., Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180).
Ограничения терапии туберкулеза и профилактики туберкулеза хорошо известны. Нынешняя доступная вакцина БЦЖ была представлена в 1921 году и не может защитить большинство людей после детского возраста. Согласно докладу за 2006 год - ʺInternational Standards for Tuberculosis Careʺ, a document developed by the Tuberculosis Coalition for Technical Assistance (TBCTA) which partners include Centers for Disease Control, American Thoracic Society, Tuberculosis Foundation, KNCV, the World Health Organization and the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease - пациенты, которые заразились активной формой заболевания в настоящее время, переносят двухмесячную комбинированную терапию препаратами, введенными между 50 и 60 годами ранее - изониазидом (1952), рифампином (1963), пиразинамидом (1954) и этамбутолом (1961) - и затем еще 4 месяца изониазида и рифампина (также известного как рифампицин). Альтернативно, фаза продолжения лечения может включать изониазид и этамбутол в течение шести месяцев, когда приверженность режиму приема не может быть оценена, но согласно этому докладу, более длительная фаза продолжения лечения связана с более высокой частотой неудач и рецидивов, особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Более того, как указано в этом отчете, дозы применяемых противотуберкулезных лекарственных средств должны соответствовать международным рекомендациям и настоятельно рекомендуется использовать комбинации с фиксированной дозой двух (изониазид и рифампицин), трех (изониазид, рифампицин и пиразинамид) и четырех (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол) лекарственных средств, особенно когда невозможно контролировать пациента, чтобы обеспечить прием препарата.
Ежедневное дозирование требуется на этих этапах лечения и плохое соблюдение приводит к появлению и распространению штаммов с множественной лекарственной устойчивостью, которые являются сложными для лечения. Крайне необходимы более короткие курсы более активных средств, которые можно принимать реже и которые представляют высокий барьер для развития противомикробной устойчивости, то есть средства, которые являются эффективными против штаммов TB с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-TB). Доклад за март 2013 года (http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/) показывает, что комбинация из двух лекарственных средств рифапентина (длительно действующее производное рифампицина) с моксифлоксацином (фторхинолоновый антибиотик, который ранее не использовали при лечении TB), может позволить проводить лечение туберкулеза (TB) один раз в неделю в течение четырехмесячной фаза продолжения лечения и достигает того же стандарта лечения, что и традиционное продолжение лечения как ежедневное лечение изониазидом и рифампином. Такая фаза лечения позволила бы расширить наблюдение за лечением на протяжении всей фазы продолжения, увеличивая приверженность режиму приема. Однако моксифлоксацин еще не одобрен для лечения TB, и протокол лечения один раз в неделю еще не одобрен или не утвержден в качестве альтернативного стандартного лечения - руководящим группам на международном и национальном уровнях необходимо будет пересмотреть опубликованные данные, чтобы определить, следует ли рекомендовать и принять этот альтернативный протокол продолжения лечения. Кроме того, рифапентин является дорогостоящим, и взаимодействия между рифапентином и антиретровирусными лекарственными средствами в классах ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI) и классах ингибиторов протеаз могут препятствовать его использованию у больных TB, которые также являются ВИЧ-положительными, и принимают антиретровирусные препараты. Таким образом, в настоящее время анализ затрат и выгод продолжения лечения еженедельным рифапентином по сравнению с ежедневным рифампицин еще не полностью оценен.
Противотуберкулезный препарат Sirturo™ (бедаквилин) был одобрен в Соединенных Штатах в конце декабря 2012 года и теперь также одобрен в ЕС. Другой противотуберкулезный препарат, деламанид, также получил одобрение регуляторных органов в ЕС как DeltybaTM. Тем не менее, оба они предназначены для лекарственно-устойчивого туберкулеза, на который приходится только 5% новых случаев. В 2007 году в Editorial and News Focus in Nature Medicine обсуждали многие аспекты TB, такие как патогенез, эпидемиология, открытие лекарств и разработка вакцин на сегодняшний день (Nature Medicine, 2007, Focus on Tuberculosis, Vol 13(3), стр. 263-312), отмечая, что через 125 лет после годовщины открытия Mycobacterium tuberculosis, более чем одна треть людей в мире заражена M. tuberculosis, и из них более чем у 1 из 10 в течение жизни развивается заболевание, известное как туберкулез, ранее известное как чахотка.
В сочетании с появлением мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB), масштаб проблемы увеличивается. Глобальный рост бактерий и других микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и противомикробным препаратам в целом, представляет собой серьезную угрозу. Появление огромных количеств противомикробных средств в экосфере в течение последних 60 лет ввело мощное селективное давление для появления и распространения патогенов, устойчивых к противомикробным препаратам. Поэтому существует необходимость в открытии и разработке новых химических лекарственных препаратов для лечения TB (последние вести рассматриваются в: Grosset JH, Singer TG, Bishai WR. New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Aug;16(8):1005-14).
Настоящее изобретение относится к применению 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона в терапии и, в частности, к его неожиданной активности против Mycobacterium tuberculosis.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретения предоставляется 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
Во втором аспекте изобретения предоставляется способ лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем аспекте изобретения предоставляется способ лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом аспекте изобретения предоставляется 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего.
В пятом аспекте изобретения предоставляется 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении микобактериальной инфекции у млекопитающего.
В шестом аспекте изобретения предоставляется применение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении микобактериальной инфекции у млекопитающего,
В седьмом аспекте изобретения предоставляется соль 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона.
В восьмом аспекте изобретения предоставляется фармацевтически приемлемая соль 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона.
В девятом аспекте изобретения предоставляется комбинация
a) 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли; и
b) второго терапевтического средства.
В десятом аспекте изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, включающая a) 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль; и b) фармацевтически приемлемый эксципиент.
В одиннадцатом аспекте изобретения предоставляется способ уничтожения микобактерии и/или ингибирования репликации микобактерии у млекопитающего, инфицированного микобактерией, включающий контактирование микобактерии или лечение млекопитающего, инфицированного микобактерией, с терапевтически эффективным количеством 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, для уничтожения микобактерии и/или предотвращения репликации микобактерии.
Подробное описание изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, как описано в настоящем документе, показывает профили активности в анализах, описанных в настоящем документе, которые предполагают новый способ действия. Этот новый биологический профиль показывает, что 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион особенно подходит для применения в сочетании с современными противотуберкулезными соединениями и, как предполагается, обеспечивает большую эффективность при лечении животных, включая людей, инфицированных M. tuberculosis.
Резистентность остается проблемой при лечении туберкулеза (ТБ), и одна клиническая стратегия заключается в том, чтобы сосредоточиться на начальной комбинации с другими противотуберкулезными препаратами и ускорить раннюю оценку эффективности соединения у пациентов. 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион предоставляет уникальную возможность для решения серьезных проблем, возникающих во время лечения туберкулеза, таких как множественная лекарственная устойчивость, широкая лекарственная устойчивость, реакционная способность и/или нежелательное взаимодействие между терапевтическими средствами в мультилекарственной комбинации и длительность лечения, тем самым удовлетворяя потенциальные потребности пациентов.
Настоящее изобретение предоставляет 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, то есть соединение (I), или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии.
В одном варианте осуществления в отношении описанного в настоящем документе способа лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом; или описанного в настоящем документе способа лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом; млекопитающее представляет собой человека.
Другой вариант осуществления изобретения предусматривает в отношении описанного в настоящем документе способа лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом; или описанного в настоящем документе способа лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом; микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, выбранной из списка A: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, включая подвиды (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, и Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis complex. (MTC), Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium avian-intracellulare complex (MAIC), Mycobacterium gordonae clade; Mycobacterium kansasii clade; Mycobacterium chelonae clade; Mycobacterium fortuitum clade; Mycobacterium parafortuitum clade; и Mycobacterium vaccae clade.
В одном варианте осуществления, в отношении описанного в настоящем документе способа лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом; или описанного в настоящем документе способа лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом; микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
В другом варианте осуществления, в отношении описанного в настоящем документе способа лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом; или описанного в настоящем документе способа лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом; микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, которая может использовать холестерин в качестве источника углерода.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у животного, особенно у млекопитающего, более конкретно у человека, причем способ включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления в отношении описанного в настоящем документе способа лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом, заболевание, вызванное микобактериальной инфекцией у млекопитающего, выбрано из списка B: туберкулез, лепра, болезнь Джона, язва Бурули или Бэрнсдэйла, болезнь Крона, заболевание легких или легочная инфекция, пневмония, локализованные абсцессы синовиальных сумок и сухожильных влагалищ, лимфаденит, инфекции кожи и мягких тканей, синдром леди Уиндермер, заболевание легкого, вызванное MAC, диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium complex (DMAC), диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium intracellulare complex (DMAIC), псевдомонадное заболевание легких, воспаление молочных желез, вызванное MAC, пиомиозит, вызванный MAC, заболевание, вызванное Mycobacterium avum paratuberculosis, или гранулема. В другом варианте осуществления, в отношении описанного здесь способа лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом, заболевание, вызванное микобактериальной инфекцией у млекопитающего, представляет собой туберкулез.
Другой вариант осуществления предоставляет способ лечения микобактериальной инфекции у животного, в частности, у млекопитающего, который включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли. Другой варианте осуществления предоставляет способ лечения микобактериальной инфекции у животного, в частности, млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой Mycobacterium tuberculosis.
Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ лечения микобактериальной инфекции у животного, включающий: введение животному любого из: (i) терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли; (ii) терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль; или (iii) терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения микобактериальной инфекции у животного.
Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ лечения микобактериальной инфекции у животного, включающий: введение животному любого из: (i) терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли; (ii) терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль; или (iii) терапевтически эффективного количества фармацевтического состава 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения микобактериальной инфекции у животного.
В одном варианте осуществления, в отношении 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, или для применения при лечении микобактериальной инфекции у млекопитающего, млекопитающее представляет собой человека. В другом варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, выбранной из списка А, описанного выше. В другом варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis. В другом варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, которая может использовать холестерин в качестве источника углерода.
Изобретение далее предоставляет 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, для применения при лечении микобактериальной инфекции у животного, в частности, у человека. В связанных аспектах млекопитающее представляет собой человека, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis. В одном варианте осуществления человек с инфекцией Mycobacterium tuberculosis также инфицирован ретровирусом, включая вирус иммунодефицита человека.
Изобретение далее предоставляет 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у животного, включая человека. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у животного, где заболевание выбрано из туберкулеза, лепры, болезни Джона, язвы Бурули или Бэрнсдэйла, болезни Крона, заболевания легких или легочной инфекции, пневмонии, локализованных абсцессов синовиальных сумок и сухожильных влагалищ, лимфаденита, инфекции кожи и мягких тканей, синдрома леди Уиндермер, заболевания легкого, вызванного MAC, диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex (DMAC), диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium intracellulare complex (DMAIC), псевдомонадного заболевания легких, воспаления молочных желез, вызванного MAC, пиомиозита, вызванного MAC, заболевания, вызванного Mycobacterium avum paratuberculosis, или гранулемы. В другом варианте осуществления предлагается 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у животного, где заболевание представляет собой туберкулез.
В одном варианте осуществления человек с инфекцией Mycobacterium tuberculosis также инфицирован ретровирусом, включая вирус иммунодефицита человека.
В одном варианте осуществления, в отношении применения 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении микобактериальной инфекции у млекопитающего, млекопитающее представляет собой человека. В другом варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, выбранной из списка А, описанного выше. В другом варианте осуществления, микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis. В другом варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, которая может использовать холестерин в качестве источника углерода. В одном варианте осуществления заболевание, вызванное микобактериальной инфекцией у млекопитающего, выбрано из списка В, описанного выше. В другом варианте осуществления заболевание, вызванное микобактериальной инфекцией у млекопитающего, представляет собой туберкулез.
Другой вариант осуществления предоставляет применение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения микобактериальной инфекции у животного.
В одном варианте осуществления в отношении комбинации a) 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли; и b) второго терапевтического средства, второе терапевтическое средство выбрано из списка C: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, моксифлоксацин, рифапентин, клофазимин, бедаквилин (TMC207), нитроимидазо-оксазин PA-824, деламанид (OPC-67683), OPC-167832, оксазолидинон, аналог EMB SQ109, бензотиазинон, динитробензамид и противовирусное средство, включая антиретровирусное средство. В дополнительном варианте осуществления оксазолидинон представляет собой линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU-100480) или посизолид (AZD-5847). В дополнительном варианте осуществления второе терапевтическое средство представляет собой терапевтическое средство, одобренное или рекомендованное для лечения туберкулеза.
В одном варианте осуществления предлагается комбинация, как описано, где антиретровирусное средство независимо выбрано из зидовудина, диданозина, ламивудина, зальцитабина, абакавира, ставудина, адефовира, адефовир дипивоксила, фозивудина, тодоксила, эмтрицитабина, аловудина, амдоксовира, элвуцитабина, невирапина, делавирдина, эфавиренза, ловирида, иммунолака, олтипраза, каправирина, лерсивирина, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, этравирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, фосампренавира, бреканавира, дарунавира, атазанавира, типранавира, палинавира, лазинавира, энфувиртида, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 и BMS-626529, 5-Helix, ралтегравира, элвитегравира, GSK1349572, GSK1265744, викривирока (Sch-C), Sch-D, TAK779, маравирока, TAK449, диданозина, тенофовира, лопинавира и дарунавира.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются комбинации противотуберкулезных средств и 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, для применения при лечении инфекций Mycobacterium tuberculosis у животных, включая человека. В конкретных вариантах осуществления 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион применяют в комбинации с другими известными противотуберкулезными средствами для лечения субъекта-животного с инфекцией Mycobacterium tuberculosis, особенно субъекта-животного, который дополнительно инфицирован ретровирусом человека, в частности, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
В одном варианте осуществления изобретения предлагается комбинация, содержащая: первое терапевтическое средство, где первое терапевтическое средство представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль; и второе терапевтическое средство; и необязательно третье терапевтическое средство; необязательно четвертое терапевтическое средство; необязательно пятое терапевтическое средство; и необязательно шестое терапевтическое средство, где второе и необязательное третье, четвертое, пятое или шестое терапевтическое средство отличается от 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления предлагается комбинация, как описано в настоящем документе, где второе или необязательное третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство независимо выбрано из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, моксифлоксацина, рифапентина, клофазимина, бедаквилина (TMC207), нитроимидазо-оксазина PA-824, деламанида (OPC-67683), OPC-167832, оксазолидинона, такого как линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU-100480) или посизолид (AZD-5847), аналога EMB SQ109, бензотиазинона, динитробензамида и противовирусного средства, включая антиретровирусное средство.
Другой вариант осуществления изобретения предоставляет комбинацию, как описано, где второе или необязательное третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство выбрано из терапевтического средства, одобренного или рекомендованного для лечения туберкулеза.
Другой вариант осуществления предоставляет способ лечения микобактериальной инфекции у животного, включающий: введение животному любого из: (i) терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли; (ii) терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль; или (iii) терапевтически эффективного количества фармацевтического состава, содержащего 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения микобактериальной инфекции у животного, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию M. tuberculosis. В одном варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, выбранной из списка А, как описано выше. В другом варианте осуществления, микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, которая может использовать холестерин в качестве источника углерода.
Как описано в настоящем документе, варианты осуществления изобретения включают совместное введение, будь то одновременное, последовательное или в комбинации, первого терапевтического средства, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с другими терапевтическими средствами, необязательно в комбинации с третьим терапевтическим средством, необязательно в комбинации с четвертым терапевтическим средством, необязательно в комбинации с пятым и/или шестым терапевтическим средством, субъекту, подвергнутому воздействию или инфицированному микобактериальными видам, включая виды Mycobacterium tuberculosis. В некоторых вариантах осуществления первое терапевтическое средство представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и второе и/или третье и/или четвертое терапевтическое средство представляет собой противотуберкулезное средство. В некоторых вариантах осуществления вид микобактерии является лекарственно-устойчивым вариантом; в некоторых вариантах осуществления вид микобактерии представляет собой вариант с множественной лекарственной устойчивостью.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая композиция, содержащая a) 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль; и b) фармацевтически приемлемый эксципиент, дополнительно содержит второе терапевтическое средство. В другом варианте осуществления, второе терапевтическое средство выбрано из списка C, описанного выше. В дополнительном варианте осуществления, оксазолидинон списка C представляет собой линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU-100480) или посизолид (AZD-5847). В дополнительном варианте осуществления, второе терапевтическое средство представляет собой терапевтическое средство, одобренное или рекомендованное для лечения туберкулеза.
В одном варианте осуществления предоставляют фармацевтический состав, содержащий 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант или разбавитель. В одном варианте осуществления фармацевтический состав содержит второе терапевтическое средство.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляют фармацевтический состав, содержащий первое терапевтическое средство, причем указанное первое терапевтическое средство представляет собой терапевтически эффективное количество 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли. Соответствующий вариант осуществления предоставляет комбинацию, описанную в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант или разбавитель. В другом варианте осуществления фармацевтический состав может дополнительно содержать второе терапевтическое средство.
В одном варианте осуществления предоставляют фармацевтический состав, содержащий первое терапевтическое средство, причем указанное терапевтическое средство представляет собой терапевтически эффективное количество 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант или разбавитель.
Более конкретно, предоставляется фармацевтический состав, содержащий первое терапевтическое средство, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, причем указанное терапевтическое средство представляет собой терапевтически эффективное количество 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, в любом варианте осуществления, как описано в настоящем описании; фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант или разбавитель; и второе терапевтическое средство, отличное от 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
В соответствующих вариантах осуществления фармацевтический состав содержит первое терапевтическое средство, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно содержит второе терапевтическое средство, отличное от 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно содержит третье терапевтическое средство, и необязательно содержит четвертое терапевтическое средство, и необязательно содержит пятое терапевтическое средство, и необязательно содержит шестое терапевтическое средство. В соответствующих вариантах осуществления второе, третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство представляет собой антимикобактериальное средство, отличное от 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствующих вариантах осуществления второе, третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство выбирают из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, моксифлоксацина, рифапентина, клофазимина, беллахилина (TMC207), нитроимидазо-оксазина PA-824, деламанида (OPC-67683), OPC-167832, оксазолидинона, такого как линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU-100480) и посизолид (AZD-5847), аналога EMB SQ109, бензотиазинона, динитробензамида и противовирусного средства, включая антиретровирусное средство. В соответствующих вариантах осуществления второе, третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство является терапевтическим средством, одобренным и/или рекомендованным для лечения туберкулеза.
Соответствующий вариант осуществления предоставляет фармацевтический состав, содержащий 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его соль, и второе терапевтическое средство; и необязательно третье, четвертое, пятое или шестое терапевтическое средство, где второе или необязательно, третье, четвертое, пятое или шестое терапевтическое средство представляет собой антиретровирусное средство, выбранное из зидовудина, диданозина, ламивудина, зальцитабина, абакавира, ставудина, адефовира, адефовир дипивоксила, фозивудина, тодоксила, эмтрицитабина, аловудина, амдоксовира, элвуцитабина, невирапина, делавирдина, эфавиренза, ловирида, иммунолака, олтипраза, каправирина, лерсивирина, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, этравирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, фосампренавира, бреканавира, дарунавира, атазанавира, типранавира, палинавира, лазинавира, энфувиртида, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 и BMS-626529, 5-Helix, ралтегравира, элвитегравира, GSK1349572, GSK1265744, викривирок (Sch-C), Sch-D, TAK779, маравирока, TAK449, диданозина, тенофовира, лопинавира или дарунавира.
В одном варианте осуществления в отношении способа уничтожения микобактерии и/или ингибирования репликации микобактерии у млекопитающего, инфицированного микобактерией, включающего контактирование микобактерии с или лечение млекопитающего, инфицированного микобактерией, терапевтически эффективным количеством 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, для уничтожения микобактерии и/или предотвращения репликации микобактерии, микобактерия представляет собой Mycobacterium tuberculosis. В другом варианте осуществления млекопитающее представляет собой человека. В дополнительном варианте осуществления, микобактерия может использовать холестерин в качестве источника углерода.
Другой вариант осуществления предоставляет способ уничтожения микобактерий и/или ингибирования репликации микобактерий, которые вызывают заболевание у животного, включающий контактирование микобактерий с эффективным количеством 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, для уничтожения микобактерии и/или предотвращения репликации микобактерии.
В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет способ уничтожения микобактерий и/или ингибирования репликации микобактерий или способ лечения микобактериальной инфекции у животного, такого как домашний скот и домашние животные, включая крупный рогатый скот, овец, коз, собак и кошек или человека, включая иммуносупрессивного человека, включающий: контактирование микобактерий с эффективным количеством 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, таким образом убивая микобактерии и/или ингибируя репликацию микобактерий, или указанный способ, включающий введение животному с микобактериальной инфекцией терапевтически эффективного количества соединения 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли. В иллюстративном варианте осуществления 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион является частью фармацевтического состава, описанного в настоящем документе. В другом иллюстративном варианте осуществления контактирование происходит в условиях, которые позволяют вводить соединение в микобактерию.
В других конкретных вариантах осуществления предлагается способ для уничтожения микобактерий, включающий контактирование микобактерий или животного, включая человека, подвергшегося воздействию микобактерии или инфицированного микобактерией, с первым терапевтическим средством, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно контактирование клеток или субъекта со вторым терапевтическим средством, необязательно контактирование клеток или субъекта с третьим терапевтическим средством, необязательно контактирование клеток или субъекта с четвертым терапевтическим средством, необязательно контактирование клеток или субъекта с пятым и/или шестым терапевтическим средством, так что контактирование убивает микобактериальные клетки. В конкретных вариантах осуществления первое терапевтическое средство представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательное второе, третье, четвертое, пятое и/или шестое терапевтическое средство представляет собой противотуберкулезное средство или его соль. В других конкретных вариантах осуществления субъект подвергался воздействию или инфицирован Mycobacterium tuberculosis.
Другие конкретные варианты осуществления предоставляют способ ингибирования репликации микобактериальных клеток, причем способ включает контактирование микобактериальных клеток или животного, включая человека, подвергшегося воздействию или инфицированного микобактериальными клетками, с первым терапевтическим средством, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно контактирование микобактериальных клеток или животного со вторым терапевтическим средством, необязательно контактирование микобактериальных клеток или животного с третьим терапевтическим средством, необязательно контактирование микобактериальных клеток или животного с четвертым терапевтическим средством, необязательно контактирование микобактериальных клеток или животного с пятым и/или шестым терапевтическим средством, так что контактирование ингибирует репликацию микобактериальных клеток. В конкретных вариантах осуществления первое терапевтическое средство представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его соль, и необязательное второе, третье, четвертое, пятое и/или шестое терапевтическое средство представляет собой противотуберкулезное средство или его соль. В других конкретных вариантах осуществления субъект подвергался воздействию или инфицирован Mycobacterium tuberculosis.
Особое значение имеет холестерин-зависимый режим действия 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона. Этот биологический профиль делает соединение уникальным среди известных противотуберкулезных препаратов. Путем нацеливания на новый путь, ожидается, что соединение будет обходить механизмы устойчивости к туберкулезу, присутствующие в клинических условиях, тем самым обеспечивая полезный компонент для нового режима лечения туберкулеза. Кроме того, путем нацеливания на путь катаболизма холестерина, соединение может быть нацелено на субпопуляции бацилл, которые плохо чувствительны к стандартным лекарственным средствам. Таким образом, это соединение может также иметь активность против других бактерий, которые способны уничтожать холестерин и использовать его в качестве источника углерода.
Подробное описание конкретных вариантов осуществления
«Животное», как используется в настоящем описании, означает любое из царства живых организмов (Животные), которое питается органическим веществом, обычно имеющим специализированные органы чувств и нервную систему и способное быстро реагировать на стимулы. «Животное» включает домашний скот и домашних животных, включая крупный рогатый скот, овец, коз, собак и кошек, или человека, включая иммуносупрессивного человека.
«Млекопитающее», как используется в настоящем документе, означает теплокровное позвоночное животное класса, которое отличается владением волосами или мехом, секрецией молока самкам для питания молодых и (как правило) рождением живых молодых.
ʺСоединение по изобретениюʺ, как используется в настоящем документе, относится к 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону или его фармацевтически приемлемой соли.
ʺКомбинация(и) изобретенияʺ, как используется в настоящем документе, относится к комбинации 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли; и второго терапевтического средства; и необязательно третьего терапевтического средства; необязательно четвертого терапевтического средства; необязательно пятого терапевтического средства; и необязательно шестого терапевтического средства.
«Эффективное» количество соединения, его комбинации или его композиции означает количество соединения, которое является активным средством, включая комбинацию его композиции, так что этого количества является достаточным для обеспечения желаемого местного или системного эффекта. «Терапевтически эффективное» или «фармацевтически эффективное» количество относится к количеству соединения, включая его комбинацию или композицию, достаточному для достижения желаемого терапевтического или фармацевтического результата.
В одном аспекте изобретение относится к соли 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, например, соли трифторуксусной кислоты. В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соль 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, которую получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями. Соли присоединения основания могут быть получены путем контактирования нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемого основания, или чистого, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органической аминогруппы (такие как холин или диэтиламин или аминокислоты, такие как d-аргинин, l-аргинин, d-лизин или l-лизин) или магния, или подобную соль. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем контактирования нейтральной формы соединения с достаточным количеством желаемой кислоты, либо чистой, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли, полученные с использованием неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрогенкарбоновая, фосфорная, моногидрогенфосфорная, дигидрогенфосфорная, серная, моногидрогенсерная, йодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактунорная кислоты и тому подобное (см., например, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)).
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль выбрана из гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, нитрида, карбоната, моногидрогенкарбоната, фосфата, моногидрогенфосфата, дигидрогенфосфата, сульфата, моногидрогенсульфата, дигидрогенсульфата, или фосфонатной соли.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль выбрана из ацетата, пропионата, изобутирата, малеата, малоната, бензоата, сукцината, суберата, фумарата, глюкароната, галактуроната, лактата, манделата, фталата, бензолсульфоната, п-толилсульфоната, цитрата, тартрата или метансульфоната.
Соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион содержит как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединение или в соли присоединения основания или в соли присоединения кислоты.
Нейтральная форма 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона предпочтительно восстановлена путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как, растворимость в полярных растворителях.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион может существовать в количество различных таутомерных форм. В одном варианте осуществления соединение находится в другой таутомерной форме от химического названия 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион. Кроме того, соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона обладает аминогруппами и, следовательно, может также быть в форме цвиттериона, также известного как внутренняя соль. Следовательно, в одном варианте осуществления соединение находится в форме цвиттериона. Цвиттерионную форму можно рассматривать специалистами в данной области как таутомерную форму. Примеры таутомеров 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, включая пример цвиттериона, показанный ниже.
Следует понимать, что ссылка в настоящем документе на 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион предназначена для охвата всех их таутомеров, а также смесей двух или более их таутомеров.
Соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона может быть получено в кристаллической или некристаллической форме и, если они кристаллические, могут быть необязательно сольватированы, например, в виде гидрата. Сольваты могут быть в форме стехиометрических сольватов (например, гидратов), а также соединения, содержащего изменяющиеся количества растворителя (например, воды). Соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона может быть получено в изотопно-меченых формах, которые идентичны 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от массы или массового количества атомов, наиболее часто встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора, йода и хлора, такие как 3H, 11C, 14C, 18F, 123I или 125I.
Изотопно-меченые соединения, например те, в которые были введены радиоактивные изотопы, такие как 3H или 14C, являются полезными в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата. Тритированные, т.е. 3H, и углерод-14, т.е. 14C, изотопы являются особенно предпочтительными для их легкости получения и обнаруживаемости. Изотопы 11C и 18F особенно полезны при ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография).
Поскольку 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, как описано в настоящем документе, предназначен для применения в фармацевтических композициях, легко понять, что он предпочтительно предоставляется в практически чистой форме, например, по меньшей мере на 60% чистой, более подходяще по меньшей мере на 75% чистой и предпочтительно по меньшей мере 85%, в особенности по меньшей мере 98% чистой (% на основе процента по массе). Неочищенные препараты 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его соли могут быть использованы для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях.
В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.
Другой вариант осуществления изобретения дополнительно обеспечивает способ лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, в частности, у человека, причем способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества первого терапевтического средства, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль. Соответствующие варианты осуществления дополнительно включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества первого терапевтического средства, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно вводимое в комбинации с эффективным количеством второго терапевтического средства, необязательно вводимое в комбинации с эффективным количеством третьего терапевтического средства, необязательно вводимое в комбинации с эффективным количеством четвертого терапевтического средства, необязательно вводимое в комбинации с эффективным количеством пятого терапевтического средства, необязательно вводимое в комбинации с эффективным количеством шестого терапевтического средства.
В сходных вариантах осуществления необязательное второе, третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство является антимикобактериальным средством. В сходных вариантах осуществления введение первого терапевтического средства и необязательное введение второго, третьего, четвертого, пятого и шестого терапевтического средства происходит одновременно, или введение первого терапевтического средства и необязательное введение второго, третьего, четвертого, пятого и шестого терапевтического средства происходит последовательно. В других соответствующих вариантах осуществления изобретения любое из второго, третьего, четвертого, пятого или шестого терапевтического средства выбирают из антимикробного средства, противовирусного средства, противоинфекционного средства, анальгетика, витамина, пищевой добавки, противовоспалительного средства, анальгетика и стероида.
Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей, для применения при лечении микобактериальной инфекции у млекопитающего, в частности, у человека.
Изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей, для применения при лечении микобактериальных инфекций у млекопитающего, в частности, у человека.
В конкретном варианте осуществления микобактериальная инфекцию и/или заболевание лечат путем перорального введения соединения или комбинации по изобретению. В иллюстративном варианте осуществления микобактериальную инфекцию и/или заболевание лечат путем внутривенного введения соединения или комбинации по изобретению.
Фармацевтические составы
В одном варианте осуществления изобретение представляет собой фармацевтический состав, который включает: (а) фармацевтически приемлемый эксципиент; (b) соединение или комбинацию изобретения. В другом варианте осуществления фармацевтический состав включает: (а) фармацевтически приемлемый эксципиент; и (b) соединение или комбинацию, описанные здесь. В другом варианте осуществления фармацевтический состав включает: (а) фармацевтически приемлемый эксципиент; и (b) соединение или комбинацию, описанные здесь, или их соль. В другом варианте осуществления фармацевтический состав включает: (a) фармацевтически приемлемый эксципиент; и (b) соединение или комбинацию, описанные здесь, или их соль. В другом варианте осуществления фармацевтический состав включает: (а) фармацевтически приемлемый эксципиент; и (b) соединение или комбинацию, описанные здесь, или их соль. В другом варианте осуществления фармацевтический состав включает: (a) фармацевтически приемлемый эксципиент; и (b) соль соединения или комбинации, описанных здесь. В иллюстративном варианте осуществления соль является фармацевтически приемлемой солью. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает: (a) фармацевтически приемлемый эксципиент; и (b) соединение или комбинацию, описанные здесь. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой единичную стандартную лекарственную форму.
В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой единичную стандартную лекарственную форму. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму из двух единиц. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму из трех единиц. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму из четырех единиц. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму из пяти единиц. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой стандартную лекарственную форму из шести единиц. В иллюстративном варианте осуществления фармацевтический состав представляет собой одну, две, три, четыре, пять, шесть или семь стандартных лекарственных форм, включающих первую стандартную лекарственную форму и вторую, третью, четвертую, пятую и/или шестую стандартную лекарственную форму, где первая стандартная лекарственная форма включает а) терапевтически эффективное количество соединения, как описано в настоящем документе, и b) первый фармацевтически приемлемый эксципиент; и вторая, третья, четвертая, пятая и/или шестая стандартная лекарственная форма включает терапевтически приемлемое количество дополнительного терапевтического средства, которое является антимикобактериальным средством, и d) второй фармацевтически приемлемый эксципиент.
Информация об эксципиентах, используемых в композициях по изобретению, может быть найдена в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Pharmaceutical Press (2011) которое включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Комбинации
В иллюстративном варианте осуществления изобретение предоставляет а) первое терапевтическое средство, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион; b) второе терапевтическая активность. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство представляет собой антибактериальное средство, более конкретно противотуберкулезное средство, более конкретно, средство против M. tuberculosis.
В иллюстративном варианте осуществления комбинация представляет собой часть фармацевтического состава, описанного в настоящем документе. Такие условия известны специалисту в данной области, и конкретные условия изложены в Примерах, прилагаемых к настоящему документу.
Лекарственные формы соединения или их комбинации
Отдельные компоненты соединения по изобретению или комбинаций по изобретению, например, комбинации, как описано в настоящем документе, могут вводиться или одновременно или последовательно в стандартной лекарственной форме. Стандартная лекарственная форма может представлять собой единичную стандартную лекарственную форму или стандартную лекарственную форму, образованную множественными структурно обособленными единицами. В иллюстративном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение или комбинацию в единичной стандартной лекарственной форме. Примером единичной стандартной лекарственной формы является капсула, в которой соединение по изобретению или оба соединения по изобретению и дополнительное терапевтическое средство находятся в одной и той же капсуле. В иллюстративном варианте осуществления изобретение предоставляет комбинацию в двух стандартных лекарственных формах. Примером стандартной лекарственной формы из двух единиц является первая капсула, которая содержит соединение по изобретению, и вторая капсула, которая содержит дополнительное терапевтическое средство. Таким образом, термин «однокомпонентный» или «двухкомпонентный» или «многокомпонентный» относится к объекту, который пациент принимает, а не к внутренним компонентам объекта. Специалисты в данной области легко определят подходящие дозы соединения по изобретению. Подходящие дозы дополнительного терапевтического средства, которое является отличным от 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли, будут легко определены специалистами в данной области техники. В одном конкретном варианте осуществления соединение по изобретению присутствует отдельно или в комбинации в терапевтически эффективном количестве. В одном конкретном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средства, отличное от 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион присутствует в комбинации в количестве, достаточном для уничтожения или уменьшения присутствия, количества или скорости роста микобактерий, подвергающихся действию соединения по изобретению, включая M. tuberculosis.
Комбинации по изобретению, например, комбинация, описанная здесь, могут также включать дополнительное терапевтическое средство или терапевтические средства. Таким образом, изобретение предоставляет, в дополнительном варианте осуществления, комбинацию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Таким образом, изобретение предоставляет, в дополнительном варианте осуществления, комбинацию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. В иллюстративном варианте осуществления, дополнительное терапевтическое средство представляет собой антимикобактериальное средство. В одном варианте осуществления изобретение включает: а) комбинацию изобретения; и b) по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. В другом иллюстративном варианте осуществления изобретение включает: а) комбинацию изобретения; b) первое дополнительное терапевтическое средство; и c) второе дополнительное терапевтическое средство. В другом иллюстративном варианте осуществления изобретение включает: a) комбинацию изобретения; b) первое дополнительное терапевтическое средство; c) второе дополнительное терапевтическое средство; и d) третье дополнительное терапевтическое средство. Первое дополнительное терапевтическое средство, или второе дополнительное терапевтическое средство, или третье дополнительное терапевтическое средство могут быть выбраны из дополнительных терапевтических средств, описанных в настоящем документе.
Соединение по изобретению или комбинации могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтической композиции. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая комбинация, содержащая 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, и одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Отдельные компоненты таких комбинаций могут вводиться либо последовательно, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических препаратах любым удобным способом.
Когда дополнительное терапевтическое средство используют с комбинацией, как описано в настоящем документе, в отношении того же самого болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение используют отдельно. Подходящие дозы будут легко определены специалистами в данной области техники. Следует понимать, что количество соединения, описанного в настоящем документе, которое требуется для применения в лечении, будет варьироваться в зависимости от характера состояния, которое подвергается лечению, и от возраста и состояния пациента, и будут в конечном счете на усмотрении лечащего врача или ветеринара.
Композиция и составы
Соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть сформулированы для введения любым удобным способом для применения в человеческой медицине или в ветеринарной медицине, по аналогии с составом антимикобактериальных средств или с составом других противотуберкулезных средств.
Соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемая соль, обычно, но не обязательно, должны быть составлены в фармацевтические композиции перед введением пациенту. В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей. Носитель, эксципиент или разбавитель должны быть «приемлемыми» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не вредными для его реципиента.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, включают те, которые представлены в форме, пригодной для перорального или парентерального применения, и могут быть использованы для лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, включая человека.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, включают те, которые представлены в форме, пригодной для перорального или парентерального применения, и могут быть использованы для лечения микобактериальных инфекций у млекопитающих, включая человека.
Композиция может быть сформулирована для введения любым удобным способом. Для лечения туберкулеза композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, аэрозолей или жидких препаратов, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в стандартной дозированной форме выпуска и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; лубриканты для таблетирования, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбит, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрогенизированное пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийская камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, жирные сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например, метил или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, при необходимости, обычные ароматизаторы или красители.
Суппозитории будут содержать обычные суппозиторные основы, например, какао-масло или другой глицерид.
Для парентерального введения получают жидкие лекарственные формы с использованием соединения и стерильного носителя, вода является предпочтительной. Соединение, в зависимости от используемого носителя и используемой концентрации, может быть или суспендировано, или растворено в носителе. При получении растворов соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать фильтрованием перед заполнением в подходящий флакон или ампулу и загерметизировать.
Агенты, такие как местный анестетик, консервант и буферные агенты, могут быть растворены в носителе. Для повышения стабильности композицию можно заморозить после заполнения во флакон и воду удалить под вакуумом. Сухой лиофилизированный порошок затем герметизируют во флаконе, и для его приготовления может поставляться сопутствующий флакон с водой для инъекции для восстановления жидкости перед применением. Парентеральные суспензии получают по существу таким же образом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе, а не растворяют, и стерилизация не может быть осуществлена путем фильтрации. Соединение можно стерилизовать под воздействием оксида этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно в композицию входит поверхностно-активное вещество или смачивающий агент для обеспечения равномерного распределения соединения.
Композиции могут содержать от 0,1% масс., предпочтительно 10-60% масс. активного вещества, в зависимости от способа введения. Если композиции содержат единицы дозирования, каждая единица предпочтительно будет содержать 20-1000 мг активного ингредиента. Доза, используемая для лечения взрослых людей, обычно составляет от 50 до 300 мг в день, например, 150-200 мг в день в зависимости от пути и частоты введения. Такая доза соответствует 0,5-5 мг/кг в день. Предпочтительно дозировка составляет от 0,5 до 2 мг/кг в день, и более предпочтительно доза составляет менее 1 мг/кг в день.
6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть единственным терапевтическим средством в композициях, описанных в настоящем документе, или он может присутствовать в составе в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. Таким образом, изобретение предоставляет, в дополнительном варианте осуществления, комбинацию, включающую 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более дополнительными терапевтическими средствами.
Одним или более дополнительными терапевтическими средствами является, например, средство, полезное для лечения туберкулеза у млекопитающего. Примеры таких терапевтических средств включают, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, моксифлоксацин, рифапентин, клофазимин, бедаквилин (TMC207), нитроимидазо-оксазин PA-824, деламанид (OPC-67683), OPC-167832, оксазолидинон, такой как линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU-100480) и посизолид (AZD-5847), аналог EMB SQ109, бензотиазинон, динитробензамид и противовирусное средство, включая антиретровирусное средство, или любое противотуберкулезное средство, которое разрабатывается для лечения туберкулеза с положительным ответом на испытаниях фазы IIa EBA или любое противотуберкулезное средство, разрабатываемое Глобальным альянсом по борьбе с туберкулезом.
Когда 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль или сольват используют в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, доза соединения или средства может отличаться от дозы, когда соединение или средство используют отдельно. Подходящие дозы будут легко определены специалистами в данной области техники. Следует понимать, что количество соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более дополнительных терапевтических средств, необходимых для применения в лечении, будет варьироваться в зависимости от характера состояния, которое подвергается лечению, и от возраста и состояния пациента, и будут в конечном счете на усмотрении лечащего врача или ветеринара.
Комбинации могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтического состава. В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая комбинация, включающая 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, и одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Отдельные компоненты таких комбинаций могут вводиться либо последовательно, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических составах любым удобным способом.
Когда введение является последовательным, сначала может быть введено соединение по настоящему изобретению или одно или более дополнительных терапевтических средств. Когда введение является одновременным, комбинация может быть введена или в той же самой или отличной фармацевтической композиции. При объединении в одну и ту же композицию следует иметь в виду, что соединение и средства должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и с другими компонентами композиции. Если они сформулированы отдельно, они могут быть представлены в любом подходящем составе, предпочтительно, таким образом, как известно для таких соединений в данной области.
Способы ингибирования роста бактерий или уничтожения бактерий
Предполагается, что соединение или комбинации по изобретению будет проявлять активность против микобактерий и, следовательно, имеет потенциал для уничтожения микобактерии и/или ингибирования репликации микобактерий. Предполагается, что соединение или комбинации по изобретению будет проявлять активность против микобактерий, обладающих устойчивостью к стандартным анти-микобактериальным средствам, и, таким образом, имеет потенциал для уничтожения микобактерии и/или ингибирования репликации таких «устойчивых» микобактерий. В вариантах осуществления изобретения соединение, как описано в настоящем документе, обладает значительной активностью против выбранных лекарственно-чувствительных микобактериальных изолятов, включая клинические изоляты МЛУ-ТБ (туберкулез со множественной лекарственной устойчивостью), при тестировании в средах, содержащих холестерин.
В дополнительном варианте осуществления изобретение предоставляет способ уничтожения микобактерий и/или ингибирования репликации микобактерий или способ лечения микобактериальной инфекции у животного, такого как домашний скот и домашние животные, включая крупный рогатый скот овец, коз, собак и кошек или человека, включая иммуносупрессивного человека, включающий: контактирование микобактерий с эффективным количеством соединения или комбинации, как описано в настоящем документе, тем самым убивая микобактерии и/или ингибируя репликацию микобактерий, или указанный способ включает введение животному с микобактериальной инфекцией терапевтически эффективного количество соединения или комбинации по изобретению, где комбинация содержит 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль. В иллюстративном варианте осуществления соединение или комбинация являются частью фармацевтического состава, описанного в настоящем документе. В другом иллюстративном варианте осуществления контактирование происходит в условиях, которые позволяют вводить соединение или комбинацию в микобактерии.
В иллюстративном варианте осуществления микобактерии уничтожают, или их репликацию ингибируют, или микобактериальную инфекцию лечат путем перорального введения соединения или комбинации, как описано в настоящем документе. В иллюстративном варианте осуществления микобактерии уничтожают, или их репликацию ингибируют, или микобактериальную инфекцию лечат путем внутривенного введения соединения или комбинации, как описано в настоящем документе. В иллюстративном варианте осуществления микобактерии уничтожают или их репликацию ингибируют, или микобактериальную инфекцию лечат путем подкожного введения соединения или комбинации, как описано в настоящем документе, где комбинация содержит 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль.
В иллюстративном варианте осуществления микобактерия контактирует с, или микобактериальную инфекцию лечат комбинацией, как описано в настоящем документе, содержащей первое терапевтическое средство, которое представляет собой 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его соль, и второе терапевтическое средство, и необязательно содержащей третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство для популяции микобактерий, содержащей резистентную микобактерию с мутацией, придающей резистентность к любому одному или более необязательным третьему, четвертому, пятому и шестому терапевтическому средству. В сходных вариантах осуществления необязательное третье, четвертое, пятое и шестое терапевтическое средство или его соль представляют собой антимикобактериальное средство, в частности, известное антимикобактериальное средство, более предпочтительно стандартное антимикобактериальное средство.
В другом иллюстративном варианте осуществления предоставляется способ уничтожения и/или ингибирования репликации микобактерий, которая вызывает или ассоциируется с заболеванием у животного, или способ лечения микобактериальной инфекции у животного, причем способ включает контактирование микобактерий с эффективным количеством 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его соли, для того, чтобы убить и/или предотвратить репликацию микобактерии, или введение животному терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его соли, где микобактерия выбрана из Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, включая подвиды (subsp.) Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum и Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium balnei, Mycobacterium sherrisii, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium silvaticum, Mycobacterium colombiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium gastri, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium hiberniae, Mycobacterium nonchromagenicum, Mycobacterium terrae, Mycobacterium trivial, Mycobacterium kansasii; Mycobacterium malmoense; Mycobacterium simiae; Mycobacterium triplex, Mycobacterium genavense, Mycobacterium florentinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium palustre, Mycobacterium kubicae, Mycobacterium parascrofulaceum, Mycobacterium heidelbergense, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium szulgai; Mycobacterium branderi, Mycobacterium cookie, Mycobacterium celatum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium lepromatosis, Mycobacterium botniense, Mycobacterium chimaera, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium doricum, Mycobacterium forcinogenes, Mycobacterium heckeshornense, Mycobacterium lacus, Mycobacterium monacense, Mycobacterium montefiorense, Mycobacterium murale, Mycobacterium nebraskense, Mycobacterium saskatchewanenese, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidel, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intermedium, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium foruitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium boenickei, Mycobacterium perigrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium hodieri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium prederkisbergense, Mycobacterium aurum, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium chitae, Mycobacterium fallax, Mycobacterium confluentis, Mycobacterium flavenscens, Mycobacterium madagascariense, Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium goodie, Mycobacterium colinskui, Mycobacterium thermoresistbile, Mycobacterium gadium, Mycobacterium kormossense, Mycobacterium obuense, Mycobacterium sphagni, Mycobacterium agri, Mycobacterium aichiense, Mycobacterium alvei, Mycobacterium arupense, Mycobacterium brumae, Mycobacterium canariasense, Mycobacterium chubuense, Mycobacterium conceptionense, Mycobacterium duvalii, Mycobacterium elephantis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium hassiacum, Mycobacterium holsaticum, Mycobacterium immunogenum, Mycobacterium massiliense, Mycobacterium moriokaense, Mycobacterium psychrotoleranse, Mycobacterium pyrenivorans, Mycobacterium vanbaalenii, Mycobacterium pulveris, Mycobacterium arosiense, Mycobacterium aubagnense, Mycobacterium caprae, Mycobacterium chlorophenolicum, Mycobacterium fluoroanthenivorans, Mycobacterium kumamotonense, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium parmense, Mycobacterium phocaicum, Mycobacterium poriferae, Mycobacterium rhodesiae, Mycobacterium seolense, Mycobacterium tokalense, Mycobacterium xenopi; Mycobacterium scrofulaceum; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium haemophilum; Mycobacterium leprae; Mycobacterium marinum; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium bovis; Mycobacterium ulcerans; Mycobacterium pseudoshottsii, Mycobacterium shottsii, Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium tuberculosis complex (MTC); член комплекса Mycobacterium avian-intracellulare complex (MAIC) и член комплекса Mycobacterium avium complex (MAC).
В сходных вариантах осуществления микобактерия представляет собой Mycobacterium tuberculosis. В других вариантах осуществления микобактерия представляет собой Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, M. fortuitum, Mycobacterium bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. pinnipedi или Mycobacterium ulcerans. В сходных вариантах осуществления микобактерия представляет собой подвиды (subsp.) Mycobacterium avium, включая Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum и Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis. В другом сходном варианте осуществления микобактерия представляет собой Mycobacterium intracellulare. В других связанных вариантах осуществления микобактерия представляет собой член комплекса Mycobacterium tuberculosis complex (MTC), Mycobacterium avium complex (MAC) или Mycobacterium avian-intracellulare complex (MAIC). В сходных вариантах осуществления микобактерия представляет собой нетуберкулезный комплекс или кладу (clade), в том числе: Mycobacterium avium complex; Mycobacterium gordonae clade; Mycobacterium kansasii clade; Mycobacterium chelonae clade; Mycobacterium fortuitum clade; Mycobacterium parafortuitum clade; и Mycobacterium vaccae clade.
В иллюстративном варианте осуществления микобактерия в способах, описанных в настоящем документе, включают резистентную микобактерию. В иллюстративном варианте осуществления резистентная микобактерия является мутацией микобактерии, описанной в настоящем документе. В другом варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию микобактерии, которая может использовать холестерин в качестве источника углерода.
Методы лечения и/или профилактики заболеваний
Соединение или комбинации по настоящему изобретению демонстрируют эффективность против микобактерий и, следовательно, обладают потенциалом для достижения терапевтической эффективности у животных, включая человека.
В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает способ лечения и/или профилактики заболевания. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения или комбинации по изобретению, достаточное для лечения и/или профилактики заболевания. В иллюстративном варианте осуществления соединение или комбинация изобретения могут быть использованы в медицине или ветеринарии, особенно при лечении или профилактике заболевания, связанного с микобактерией.
В другом иллюстративном варианте осуществления животное определено в настоящем документе. В другом иллюстративном варианте осуществления заболевание представляет собой системное заболевание или кожное заболевание. В другом иллюстративном варианте осуществления заболевание представляет собой респираторное заболевание. В другом иллюстративном варианте осуществления заболевание представляет собой туберкулез.
Получение соединения
Общие процедуры, которые могут быть использованы для синтеза соединения 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона и его соли, обобщены на схеме реакции 1, и проиллюстрированы в примерах 1a и 1b.
Схема 1
Аббревиатуры
В описании изобретения химические элементы идентифицировали в соответствии с Периодической таблицей элементов. Аббревиатуры и символы, используемые в настоящем документе, соответствуют общепринятому использованию таких аббревиатур и символов специалистами в области химии. В настоящем описании используют следующие аббревиатуры:
AcOH - уксусная кислота
Ac2O - уксусный ангидрид
ADC - Альбумин Декстроза Каталаза
AIBN - 2-2'-азоизобутиронитрил
BOC - N-трет-бутоксикарбонил
BOC ангидрид - ди-трет-бутилдикарбонат
B2pin2 - бис(пинаколато)диборон диборон, также известный как 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан
Целит® - вспомогательное фильтрующее средство, состоящее из обработанного кислотой диатомового кремнезема (торговая марка Manville Corp., Denver, Colorado)
CTAB - бромид цетилтриметиламмония
DCM - дихлорметан
DIAD - диизопропил азодикарбоксилат
DIBAL-H - диизобутилалюминийгидрид
DME - диметоксиэтан
DCE - дихлорэтан
DMF - диметилформамид
DMSO-d6 - дейтерированный диметилсульфоксид
DMSO - диметилсульфоксид
DS - чувствительный к лекарствам
ESI - электрораспылительная ионизация
ES MS - масс-спектрометрия с электрораспылением
Et2O - диэтиловый эфир
EtOH - этанол
EtOAc, EA - этилацетат
ч - часы
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
KOAc - ацетат калия
LCMS - жидкостная хроматомасс-спектрометрия
mCPBA - мета-хлорпербензойная кислота
MDR - мультирезистентный
MeNO2 - нитрометан
MeOH - метанол
NBS - N-бромсукцинимид
NCS - N-хлорсукцинимид
NIS - N-йодсукцинимид
NXS - N-галогенсукцинимид
NaBH(OAc)3 - триацетоксиборгидрид натрия
ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса
PE - петролейный эфир
PPh3 - трифенилфосфин
Комн. темп. - комнатная температура
RT - время удерживания
SFC - сверхкритическая флюидная хроматография
t-BuOMe - метил-трет-бутиловый эфир
THF - тетрагидрофуран
УФ - ультрафиолет
XDR - туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема изобретения, а скорее для предоставления специалисту в данной области техники указания для получения и применения соединения, композиций и способов по изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления изобретения, специалист в данной области техники поймет, что могут быть сделаны различные изменения и модификации. Ссылки на получения, проводимые аналогично или по общему методу других получений, могут включать изменения в рутинных параметрах, таких как время, температура, условия обработки, незначительные изменения количества реагентов и тому подобное.
Были зарегистрированы спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР), и химические сдвиги приведены в частях на миллион (⋅) относительно эталонного растворителя (DMSO-d6=2,50, CDCl3=7,27). Аббревиатуры для данных ЯМР следующие: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, вид.=видимый, ушир.=уширенный. Масс-спектры были получены с использованием методов ионизации электрораспылением (ES). Все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1a: Синтез 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
2,3-Диметилфенол (2,14 г, 1,0 эквив.), трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (10,04 г, 1,6 эквив.) и карбонат цезия (14,6 г, 2,0 эквив.) растворяли в N,N-диметилформамиде (400 мл), и полученный раствор нагревали до 90°C в течение 20 ч. Растворитель затем выпаривали, и полученную суспензию разбавляли дихлорметаном (250 мл) и 3 М водным гидроксидом натрия (250 мл). Водный слой отделяли и дважды экстрагировали дихлорметаном (250 мл ×2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного масла. Это масло частично очищали колоночной хроматографией (элюирование градиентом 0-10% этилацетат:циклогексан). Растворители удаляли из желаемой фракции путем выпаривания с последующим разбавлением снова дихлорметаном (150 мл) и 3 М гидроксидом натрия (150 мл). Водный слой отделяли и дважды экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением смеси ~2:1 трет-бутил-4- (2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата и выделенного побочного продукта трет-бутил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата. Эту смесь использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Вышеуказанную смесь растворяли в 3 М растворе соляной кислоты в метаноле (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч, пока полная конверсия исходного материала не наблюдалась с помощью тонкослойной хроматографии и ЯМР анализа аликвоты. После выпаривания растворителей полученное неочищенное твердое вещество разбавляли дихлорметаном (100 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (100 мл). Водный слой отделяли и три раза экстрагировали дихлорметаном (4×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного масла. После выхода масла под высоким вакуумом в течение 1,5 часов следовые примеси все еще были обнаружены. Образец разбавляли дихлорметаном (100 мл) и 2М водным раствором гидроксида натрия (100 мл). Водный слой отделяли и дважды экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением 4-(2,3-диметилфенокси)пиперидина (2,93 г, количественный выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,03 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,78 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,74 (1H, д, J,=8,1 Гц), 4,35 (1H, м), 3,15 (2H, ддд, J=3,8, 6,3, 12,4 Гц), 2,74 (2H, ддд, J=3,3, 8,8, 12,4 Гц), 2,28 (3H, с), 2,18 (3H, с), 2,00 (2H, м), 1,72 (2H, м), 1,58 (1H, ушир.с).
6-(хлорметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (2,5 г, 1,1 эквив.), 4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин (2,93 г, 1,0 эквив.) и CH3CN (15 мл/г) помещали в колбу. Et3N (3,95 мл, 2 эквив.) добавляли к суспензии, и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали, и твердые вещества промывали NaOH (0,5 M, 15 мл) для промывки, 6-(хлорметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион в избытке, H2O (3×15 мл) и Et2O (2×15 мл) с получением 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона с выходом 96%. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,98 (1H, т, J=8,1 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,73 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,49 (1H, м), 2,76 (2H, м), 2,45 (2H, m), 2,24 (3H, с), 2,15 (3H, с), 2,01 (2H, м), 1,86 (2H, м).
Пример 1b: Синтез 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
6-(хлорметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (166 г, 1034 ммоль, 1,0 эквив.) и 4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин, гидрохлорид (250 г, 1034 ммоль, 1,0 эквив.) суспендировали в CH3CN (3 л) в 10 л стеклянном сосуде с рубашкой, и затем добавляли триэтиламин (0,288 л, 2068 ммоль, 2,0 эквив.). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и 30 мин. Растворитель выпаривали и к сырью добавляли NaOH (0,5 M, 1075 мл, 538 ммоль, pH 9-10). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали, промывали водой (1000 мл) и сушили в вакууме. Твердое вещество растворяли в 1-бутаноле (1,7 л) и нагревали до 140°C в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры в течение 3 ч. Осадок отфильтровывали и затем суспендировали в H2O (2 л) и перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 5°C и затем фильтровали. Твердое вещество промывали TBME (1000 мл) и сушили в вакууме, с получением 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона с выходом 78% и высокой чистотой (99,35%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,94 (1H, с), 10,64 (1H, ушир.с), 6,99 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,73 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,47 (1H, с), 4,36 (1H, м), 3,20 (2H, с), 2,64 (2H, м), 2,35 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,08 (3H, с), 1,89 (2H, м), 1,68 (2H, м); LCMS (ES) [M+H] рассчитано для C18H23N3O3 330,17, найдено 330.
Соединение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона также была приобретено у Enamine.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Пример 2. Активность против Mycobacterium bovis BCG str. Pasteur 1173P2 (пастеровский штамм 1173Р2)
Противотуберкулезную активность против M. bovis BCG определяли с использованием высокопроизводительного анализа.
Бактериальный инокулят выращивали в течение 4-5 дней в среде Миддлбрук 7H9 (Difco cat. # 271310) с глюкозой в качестве источника углерода. Культуральная среда, содержащая на литр: 4,7 г порошка Миддлбрук 7H9, 5 г альбумина, 1 г глюкозы, 0,85 г NaCl и 0,25 г Tween 80. Раствор стерилизовали фильтрованием через фильтр 0,2 мкм.
Анализ проводили в 1536-луночных стерильных планшетах (Greiner, 782074). Испытуемое соединение(я) добавляли к планшетам в виде 50 нл раствора в чистом DMSO перед добавлением компонентов анализа с использованием прибора Echo 555 (Labcyte Inc). Затем аналитические планшеты заполняли 5 мкл раствора бактерий (доводили до 105 бактерий на мл) с использованием прибора Multidrop Combi NL (Thermo Fischer Scientific Inc.). Инокулированные планшеты укладывали в группы из 7-8 пластин, при этом верхняя пластина была покрыта стерильной крышкой. Планшеты тщательно обертывали алюминиевой фольгой для предотвращения испарения и оставляли инкубировать при 37°С при относительной влажности 80% в течение семи дней.
После инкубационного периода планшеты удаляли из инкубатора и оставляли для уравновешивания при комнатной температуре. Свежевосстановленный BacTiter-Glo (5 мкл, Promega) добавляли в каждую лунку с использованием Multidrop Combi. После выдерживания при комнатной температуре в течение 7-8 мин сигнал люминесценции определяли количественно с помощью ридера Acquest (Molecular Devices) в режиме фокусированной люминесценции. Каждый аналитический планшет содержал две колонки отрицательных контролей (ctrl 1) с DMSO, которые соответствуют 100% реакциям активности (максимальная люминесценция), и две колонки положительных контролей (ctrl 2), в которых 100% ингибирование достигалось добавлением известного ингибитора (2 мкМ рифампицин как стандарт; бактериальный рост полностью ингибируется). Эти контроли использовали для контроля качества анализа путем определения Z', а также для нормализации данных на основе каждой пластины. Эффект данного соединения рассчитывали как: % Ингибир.=100×[(данные-ctrl 1)/(ctrl 2-ctrl 1)].
Пример 3a: Анализ внеклеточной жизнеспособности (способ 1)
Противотуберкулезная активность против Mycobacterium tuberculosis (штамм H37Rv от ATCC cat# 27294), экспрессирующего зеленый флуоресцентный белок (GFP), растущий в различных источниках углерода (глюкоза или холестерин) проводили в 384-луночных планшетах. Исходную культуру готовили путем разбавления замороженной аликвоты в 50 мл среды 7H9C (4,7 г/л порошка Миддлбрук 7H9, 0,81 г/л NaCl, 5 г/л BSA, 2 г/л d-декстрозы и 0,05% Tween 80)
Культуру инкубировали в течение 3 дней при 37°C для получения растущей культуры с OD600 0,2-0,3.
Стандартный анализ (среда с глюкозой)
Рабочие инокуляты получали путем разбавления растущей культуры средой 7H9 без содержания глицерина и OD600 доводили до 0,02 до добавления в микропланшет для анализа.
Анализ холестерина (среда с холестерином)
Для получения бактериальной суспензии клетки фазы логарифмического роста в среде 7H9 использовали для инокуляции определенной минимальной среды (4,7 г/л порошка Миддлбрук 7H9, 1 г/л KH2PO4, 2,5 г/л Na2HPO4, 0,5 г/л аспарагина, 50 мг/л цитрата аммония железа, 10 мг/л MgSO4·7H2O, 0,5 мг/л CaCl2 и 0,1 мг/л ZnSO4, 2% BSA и 1 мг/мл холестерина) при исходном A600, равном 0,02. Исходный раствор холестерина (100 мг/мл) получали в тилоксаполе/этаноле (1:1) и нагревали при 65°С в течение 30 мин перед добавлением.
Тестируемое соединение серийно разбавляли (3-кратное разбавление, 10 точек) в 100% DMSO при максимальной концентрации 2 мМ.
Мастер-планшет с соединением реплицировали на аналитический планшет путем переноса 0,5 мкл из каждой лунки с использованием HummingBird Plus38, 40 мкл бактериальный рабочий исходного раствора и 10 мкл среды.
Планшеты инкубировали при 37°C в течение 5 дней. Бактериальный рост определяли путем измерения относительной интенсивности флуоресценции с использованием планшет-ридера VICTOR3. IC50, концентрация соединения, которая ингибирует рост по сравнению с контролем без лекарственного средства через 5 дней на 50%, определяли с использованием программного обеспечения Graph Pad PRISM®.
Пример 3b: Анализ внеклеточной жизнеспособности, среда с глюкозой (способ 2)
M. tuberculosis штамм H37Rv культивировали в среде Миддлбрук 7H9, дополненной 10% ADC и 0,025% Tween 80, и инкубировали при 37°C в течение примерно 10 дней.
Чистоту затем проверяли, и культуры субкультивировали в среде Миддлбрук 7H9, дополненной 10% ADC и 0,025% Tween, до OD(600 нм)=0,01 и инкубировали при 37°C в течение 4-6 дней. Инокулят стандартизировали до приблизительно 1×107 кое/мл путем измерения OD при 600 нм. Культуру разбавляли (1/100) в бульоне Миддлбрук 7H9, дополненном 10% ADC и 0,025% Tween. 10 двукратных разведений лекарственного средства проводили в DMSO в лунках планшета для микротитрования с V-образным дном и 5 мкл раствора лекарственного средства добавляли к 95 мкл среды Миддлбрук.
Среду 7H9 (ряд 1-10, линии A-H) помещали на микротитрационный планшет с плоским дном. Параллельно было проведено 8 двукратных разведений изониазида в качестве контроля в DMSO (начиная с 160 мкг/мл), и 5 мкл контроля добавляли к 95 мкл среды Миддлбрук H9 (ряд 11, линии A-H).
5 мкл DMSO добавляли в ряд 12. 100 мкл инокулята добавляли ко всему планшету, за исключением 12А-12F (холостые контроли). 100 мкл среды Миддлбрук H9 с 10% ADC добавляли к холостым контролям. Все планшеты помещали в герметичный бокс для предотвращения испарения и инкубации при температуре 37°С в течение шести дней. После этого в каждую лунку добавляли 25 мкл раствора резазурина (одна таблетка в 30 мл стерильной PBS) и планшеты инкубировали при 37°C в течение двух дополнительных дней. Наконец, измеряли флуоресценцию. Значение MIC было минимальной концентрацией соединения, дающей сигнал флуоресценции ниже, чем 2,5 раза средней флуоресценции холостых контролей. Лунки также можно было визуально считывать на зеркальном ридере для микротитрационного планшета и записывали значения MIC; значение MIC считалось минимальной концентрацией соединения, которая полностью ингибировала видимый рост организма, как обнаружено с помощью резазурина (синие лунки).
Пример 3c: Анализ внеклеточной жизнеспособности , штамм Erdman, среда с холестерином (способ 3)
Получение среды с холестерином 0,01%
Получение основной среды
Были приготовлены 2 2 л бутылки основной среды:
Растворяли в 449,5 мл воды качества Milli-Q.
Предварительно нагревали основную среду при 65°C.
Раствор холестерина
100 мг холестерина (Sigma, Cat.# C8667-25G) взвешивали в пробирке Эппендорфа (4 аликвоты холестерина использовались на 4 л среды)
Получали 1:1 раствор этанола100% (Merck Millipore, Cat.# 159010) и тилоксапола 100% (Sigma, Cat.#T0307-60G)
Раствор нагревали до 72°C на сухой бане с перемешиванием.
Раствор холестерина: 100 мг холестерина разбавляли в 1 мл 1:1 раствора тилоксапола и этанола на сухой бане с перемешиванием при 72°C и перемешивали с использованием вихревой мешалки для полного растворения холестерина.
Ресуспендировали 1 мл раствора холестерина в 1 литре основной среды. предварительно нагретой при 65°C.
Перемешивали и кипятили среду до полного растворения холестерина.
Резазурин
Добавляли 1 таблетку резазурина (Fisher Scientifics, cat#R/0040/74) на 30 мл PBS 1X.
Получение культуры клеток .
Mycobacterium tuberculosis штамм Erdman выращивали в основной среде с добавлением 0,01% холестерина в течение 12-16 дней до достижения оптической плотности [OD(600нм)] между 0,15-0,26. Клетки разводили в свежей среде холестерина до исходного OD(600 нм) =0,015 (1,2×106 кое/мл), и распределяли 200 мл на лунку. Планшеты герметизировали парафилмом и инкубировали при 37°C в течение 7 дней внутри контейнера.
Через 7 дней инкубации в каждую лунку добавляли 25 мл резазурина (см. раздел A2 приложения) и инкубировали в течение 48 часов при 37°C. По истечении этого периода планшетам давали уравновеситься при комнатной температуре, и флуоресценцию по конечной точке измеряли на микропланшете-ридере спектрофотометре Spectramax M5 (Molecular Devices Equipment) при 1600 нм.
Для анализа данных использовали встроенный XLFit для Excel для создания нелинейной регрессионной модели для соответствия нормализованным результатам кривых зависимости доза и IC50.
Пример 4a: Анализ внутриклеточной жизнеспособности 1a
Противотуберкулезную активность соединения против Mycobacterium tuberculosis, растущего внутри моноцитов THP-1 человека, определяли с использованием M. tuberculosis H37Rv, содержащего ген люциферазы светлячка.
Моноциты THP1 поддерживали в суспензии со средой RPMI-1640, содержащей 10% FBS, 1 мМ пирувата, 2 мМ L-глутамина и инкубировали при 37°C с 5% CO2.
Моноциты выращивали до субконфлюентности (5×105 клеток/мл) и инфицировали в течение 4 часов в роллерном флаконе для клеток с множественностью заражения (MOI) 1 с асептическими стеклянными шариками, диспергированными бактериальной суспензией в RPMI-0,05% Tween 80. Избыток бактерии удаляли промыванием пять раз в среде RPMI (1500 об/мин 5 мин).
Инфицированные клетки распределяли в 96-луночные белые планшеты (50,000 клеток/лунку), содержащие 1:2 последовательные разведения соединения. Процент DMSO должен быть ниже 0,5%.
Люминесценцию измеряли через 5 дней с использованием набора Steady-Glo Promega в системе Victor 1420 system.
Результаты обрабатывали с использованием программного обеспечения Grafit. Значения IC50 рассчитывали по кривым зависимости доза-эффект, путем нелинейного регрессионного анализа.
Пример 4b: Анализ внутриклеточной жизнеспособности 1b
Противотуберкулезную активность соединения против Mycobacterium tuberculosis, растущего внутри моноцитов THP-1 человека, определяли с использованием M. tuberculosis H37Rv, содержащего ген люциферазы светлячка.
Моноциты THP1 поддерживали в суспензии со средой RPMI-1640, содержащей 10% FBS, 1 мМ пирувата, 2 мМ L-глутамина и инкубировали при 37°C с 5% CO2.
Моноциты выращивали до субконфлюентности (5×105 клеток/мл) и инфицировали в течение 4 часов в роллерном флаконе для клеток с множественностью заражения (MOI) 1. Избыток бактерии удаляли промыванием четыре раза в среде RPMI (1500 об/мин 5 мин).
Инфицированные клетки распределяли в 96-луночные белые планшеты (50,000 клеток/лунку) и 1:3 последовательные разведения соединения добавляли в лунки. Процент DMSO должен быть ниже 0,5%.
Люминесценцию измеряли через 5 дней с использованием набора Bright-GloPromega kit.
Результаты обрабатывали с использованием программного обеспечения Grafit. Значения IC50 рассчитывали по кривым зависимости доза-эффект, путем нелинейного регрессионного анализа.
Пример 5: Анализ внутриклеточной жизнеспособности 2
Противотуберкулезную активность соединения против Mycobacterium tuberculosis, растущего внутри клеточной линии мышиного Raw 264.7 (Cat.TIB-71), определяли с использованием M. tuberculosis, модифицированного из штамма H37Rv, полученного из ATCC (Cat. 27294) путем введения гена GFP.
Raw макрофагальные клетки получали из ATCC и культивировали в среде макрофагальной культуры (RPMIC), полученной из RPMI 1640 (Welgene, Cat. LM011-01), дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (Gibco, Cat. 26140-079).
Исходную культуру получали путем разбавления замороженной аликвоты макрофага в 30 мл RPMIC в колбе для культивирования клеток размером 75 см2 с крышкой-фильтром. Их поддерживали в RPMIC при 37°C в инкубаторе 5% CO2 и пассировали путем расщепления 1:5, когда они достигали конфлюэнтности 80%. Их использовали для количественной оценки внутриклеточной активности соединения из пассажа 3, но не более, чем пассаж 10.
В каждом эксперименте рифампицин и изониазид тестировали в дозовой зависимости для целей контроля качества. Рифампицин тестировали от 12 мкМ до 0,4 нМ и изониазид от 73 мкМ до 2 нМ (16 точковая кривая доза-эффект).
Тестируемое соединение серийно разбавляли (3-кратное разбавление, разбавление 10 точек) в 100% DMSO, начиная с концентрации 2 мМ (100х). Затем, состав эталонных планшетов реплицировали на аналитические планшеты с использованием HummingBird Plus384, путем переноса 0,5 мкл в аналитические планшеты, которые уже содержали 10 мкл RPMIC на лунку.
Макрофагальные клетки собирали следующим образом. Часть супернатанта удаляли, оставляя только 10 мл. Затем, используя скребок для клеток, клетки осторожно отделяли, переносили в 15 мл-коническую пробирку и центрифугировали при 1100 об/мин в течение 5 минут. Супернатант отбрасывали и клетки ресуспендировали в 10 мл свежей RPMIC. Количество клеток определяли с использованием гемоцитометра.
После 2-часового заражения суспензию клеток/бактерий центрифугировали при менее 1100 об/мин в течение 5 минут для удаления внеклеточных бактерий. Инфицированные клетки осторожно ресуспендировали в 30 мл/пробирку RPMI, дополненную только 1% FBS, и снова центрифугировали при 1100 об/мин в течение 5 минут. Эту операцию повторяли дважды (всего три промывки) и конечный клеточный осадок ресуспендировали с объемом RPMIC до концентрации клеток при 300000 клеток/мл.
Анализ проводили на 384-луночных планшетах с плоским дном в конечном объеме 50,5 мкл. В каждую лунку, содержащую 0,5 мкл серийно разбавленного тестируемого соединения, дополненного 10 мкл среды, добавляли 40 мкл инфицированных макрофагов.
Планшеты инкубировали при 37°C 5% CO2 в течение 5 дней.
Через 5 дней ячейку окрашивали добавлением 10 мкл/лунку Syto60 (при 30 мкМ, давая конечную концентрацию при 5 мкМ) в течение 1 часа при 37°С.
Затем планшеты переносили на флуоресцентный микроскоп Evotec OPERA (Perkin Elmer), снабженный программным обеспечением Acapella, для считывания с увеличением 10x Air в синем канале для Syto 60 (возбуждение при 635 нм с фильтром 690/50) для локализация ячейка/клетка и в зеленом канале для GFP (возбуждение при 488 нм и считывание с фильтром 520/35) для локализации бактерий; по меньшей мере 4 области на лунку. Данные анализировали с использованием Graph Pad PRISM для определения значений IC50 против M. tuberculosis (H37Rv-GFP).
Пример 6: мышиная модель острой формы
8-10-недельных самок мышей C57BL/6, не содержащих конкретные патогены, приобретали в Harlan Laboratories и давали акклиматизироваться в течение одной недели. Мышей интратрахеально инфицировали 100,000 КОЕ/мышь (M. tuberculosis H37Rv strain). Соединение вводили один раз в день в течение 8 последовательных дней, начиная через один день после инфицирования. Легкие собирали через 24 часа после последнего введения. Все доли легкого асептически удаляли, гомогенизировали в дистиллированной воде и замораживали. Гомогенаты высевали в 10% OADC-7H11, дополненной 0,4% активированного угля, в течение 18 дней при 37°C.
Результаты показаны как снижение нагрузки микроорганизмов в легких (log10 КОЕ/легкие) в отношении необработанных контролей (день 9):
Положительный контроль (моксифлоксацин): 3,2 log10 снижение КОЕ при 30 мг/кг
Тестируемое соединение: 1,6 log10 снижение КОЕ при 200 мг/кг
Пример 7: Внеклеточный анализ в отношении лекарственной мультирезистентности (MDR) M. tuberculosis
Лекарственно устойчивые штаммы M. tuberculosis выращивали до OD 0,2-0,6 в обычной 7H9-основной среде, дополненной 97 мг/мл холестерина в 24-луночном планшете. В 96-луночный прозрачный круглодонный планшет добавляли 50 мкл среды, за исключением первого ряда. 100 мкл каждого лекарственного средства, разведенного в той же среде, добавляли в первом ряду при 100 мкМ. 50 мкл переносили в каждую лунку из ряда 1-12. В каждую лунку добавляли 2×104 бактерий, и планшеты инкубировали в течение 3 недель при 37°C в контейнере с застежкой. В различные моменты времени и зеркальное устройство с увеличением и инвертированной оптикой для прочтения планшетов использовали для оценки как роста, так и отсутствия роста. MIC установлена как концентрация, которая полностью ингибировала рост. MIC должен быть считан на ранней стадии, когда рост заметен, чтобы избежать перерастания в более длительные моменты времени, связанные с резистентными или регулирующими адаптивными механизмами. Этот момент времени является зависимым от штамма (обычно от 1 до 2 недель).
На 2-й неделе 1/10-й объем аламар синий добавляли к планшетам с 7H9-обычной и холестериновой средой. После инкубации при 37°С в течение 24 ч планшеты считывали визуальным подсчетом (синий=ингибирование роста, розовое=рост). Добавление аламара синего к среде холестерина необходимо, чтобы отличить осаждение холестерина от роста, который происходит, если среда остыла во время установки MIC.
(мкM)
(мкM)
Обсуждение
Данные, представленные в примерах 2-7 выше, показывают, что 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион обладает антимикобактериальной активностью в определенных условиях, а именно, когда бацилла находятся внутри макрофагов или иным образом в присутствии холестерина, например, во внеклеточном анализе с холестериновой средой. Эти полученные данные согласуются с тем, что известно, что макрофаги имеют высокие внутриклеточные концентрации холестерина. Этот связанный с холестерином биологический профиль соединения является необычным и предполагает, что соединение действует через новый механизм действия. Новые биологические цели являются желательными в терапии TB из-за ожидания того, что ранее существовавшая резистентность вряд ли будет существовать в этой области. Кроме того, путем нацеливания на микобактерии, которые могут использовать холестерин в качестве источника углерода, это соединение может вносить уникальный бактериоцидный компонент в комбинированное лекарственное средство для лечения TB. Наконец, данные in vivo на мышах показывают, что 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион является перорально биодоступным и эффективен против бактерий в гетерогенных условиях, обнаруженных в экспериментах на животных.
Следует понимать, что изобретение охватывает все комбинации вариантов осуществления со всеми другими подходящими вариантами осуществления и/или иллюстративными вариантами осуществления, описанными в настоящем документе. Следует понимать, что изобретение также охватывает все комбинации иллюстративных вариантов осуществления со всеми другими подходящими вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в свете этого будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в объем и сферу применения настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2783078C2 |
| НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2767652C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛ ФОРМАМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2018 |
|
RU2702224C2 |
| ОКСАЗОЛИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ | 2016 |
|
RU2794494C2 |
| САНФЕТРИНЕМ ИЛИ ЕГО СОЛЬ ИЛИ СЛОЖНЫЙ ЭФИР ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ | 2018 |
|
RU2757272C2 |
| ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА ГИРАЗЫ (R)-1-ЭТИЛ-3-[6-ФТОР-5[2-(1-ГИДРОКСИ-1-МЕТИЛ-ЭТИЛ) ПИРИМИДИН-5-ИЛ]-7-(ТЕТРАГИДРОФУРАН-2-ИЛ)-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ] МОЧЕВИНЫ | 2012 |
|
RU2625305C2 |
| ИНГИБИТОРЫ MMPL3, КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2795229C2 |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА | 2007 |
|
RU2446159C2 |
| НОВЫЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ МЛЕКОПИТАЮЩИХ И НОВЫЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ | 2017 |
|
RU2752568C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА | 2018 |
|
RU2800930C2 |
Настоящее изобретение относится к применению 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis. Также предложены способы лечения микобактериальной инфекции Mycobacterium tuberculosis, комбинация, включающая 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион или его фармацевтически приемлемую соль и второе терапевтическое средство, фармацевтическая композиция и состав для применения в лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией Mycobacterium tuberculosis, способ уничтожения микобактерии и/или ингибирования репликации микобактерии у млекопитающего. Технический результат заявленного изобретения заключается в реализации нового применения 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией Mycobacterium tuberculosis. 10 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 пр.
1. Применение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
2. Способ лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ лечения микобактериальной инфекции у млекопитающего, нуждающегося в этом, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Способ по п. 2 или 3, где млекопитающее представляет собой человека.
5. Способ по п. 2, где заболевание представляет собой туберкулез.
6. Применение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
7. Применение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли при лечении микобактериальной инфекции у млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
8. Применение по п. 7, где заболевание представляет собой туберкулез.
9. Применение по п. 7, где млекопитающее представляет собой человека.
10. Применение 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для применения при лечении микобактериальной инфекции у млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
11. Применение по п. 10, где млекопитающее представляет собой человека.
12. Комбинация
a) терапевтически эффективного количества 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли и
b) второго терапевтического средства
для применения в лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
13. Комбинация по п. 12, где второе терапевтическое средство выбрано из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, моксифлоксацина, рифапентина, клофазимина, бедаквилина (TMC207), нитроимидазо-оксазина PA-824, деламанида (OPC-67683), OPC-167832, оксазолидинона, аналога EMB SQ109, бензотиазинона, динитробензамида и противовирусного средства, включая антиретровирусное средство.
14. Комбинация по п. 13, где оксазолидинон представляет собой линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU-100480) или посизолид (AZD-5847).
15. Комбинация по п. 12, где второе терапевтическое средство представляет собой терапевтическое средство, одобренное или рекомендованное для лечения туберкулеза.
16. Фармацевтическая композиция для применения в лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis, у млекопитающего, содержащая a) терапевтически эффективное количество 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли и b) фармацевтически приемлемый эксципиент.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, содержащая второе терапевтическое средство.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где второе терапевтическое средство является таким, как определено в любом из пп. 13-15.
19. Способ уничтожения микобактерии и/или ингибирования репликации микобактерии у млекопитающего, инфицированного микобактерией, где микобактерия представляет собой Mycobacterium tuberculosis, включающий контактирование микобактерии с или лечение млекопитающего, инфицированного микобактерией, терапевтически эффективным количеством 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли для уничтожения микобактерии и/или предотвращения репликации микобактерии.
20. Способ по п. 19, где млекопитающее представляет собой человека.
21. Фармацевтический состав для применения в лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у млекопитающего, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis, содержащий терапевтически эффективное количество 6-((4-(2,3-диметилфенокси)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант или разбавитель.
| EP 1655288 A1, 10.05.2006 | |||
| [PUBCHEM] PubChem SID 45833762, введено 21.06.2010 | |||
| N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИИМИНОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ | 1998 |
|
RU2188196C2 |
