1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения Российский патент 2021 года по МПК C07D239/52 A61K31/513 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: новому веществу из класса гетероциклических систем - 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I и к способу его получения. Соединение может быть использовано в фармации в качестве потенциального противовоспалительного средства.

В патентных источниках описаны 5-замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оны (II). Данные соединения получены в результате взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида (III) с замещенными пропандиоилдихлоридами (IV) в соотношении 1:1,3 в среде абсолютного o-ксилола [Патент №2738605, Российская Федерация, МПК C07D 239/54, 5-Замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения].

где: R=CH₃(II а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C₄H₉(II б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=С₆Н₅ (II в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).

Очень низкая растворимость данных соединений (II а-в) в воде является существенным недостатком с позиции создания новых лекарственных средств. Решением этой проблемы может стать изменение баланса липофильно-гидрофильных характеристик соединений. Этого можно достичь как путем введения в их молекулы заместителей, меняющих их транспорт и биодоступность в организме, так и получением солей, обладающих высокой растворимостью.

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемого изобретения является получение нового неописанного в литературе водорастворимого соединения - 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (исследуемое соединение), которое позволит расширить ассортимент потенциальных противовоспалительных средств.

Техническими результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение нового водорастворимого соединения формулы I; разработка способа его синтеза.

Синтез 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) осуществлен в результате кислотно-основного взаимодействия между 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оном (V) и эквимолярным количеством гидроксида натрия при перемешивании в течение 30 минут с последующим выделением целевого продукта путем упаривания водного раствора при температуре 40-45°С.

Способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия изучен и проведен в лабораторных условиях.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции и температура плавления приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2 и 3.

Пример 1. Получение 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I).

В плоскодонной колбе емкостью 100 мл суспендируют 10 г (31,25 ммоль) 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она в 40 мл воды и перемешивают в течение 15 минут. Затем к полученной суспензии прибавляют 1,25 г (31,25 ммоль) гидроксида натрия, предварительно растворенного в 30 мл воды. Смесь перемешивают еще 15 минут и фильтруют. Фильтрат упаривают с помощью роторного испарителя при 40-45°С и давлении 80-96 mbar. Полученное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°С в течение 30 минут. Полученный продукт белого цвета составлял 8,97 г, 84% от теоретического из расчета на 5- бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он. Температура плавления 237-239°С.

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₂₀H₁₉N₂NaO₂. Найдено %: С - 69,9; Н - 5,5; N - 8,1; О - 9,2. Вычислено %: С - 70,16; Н - 5,59; N - 8,18; O - 9,35.

Его строение было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, ЯМР ¹³С, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (¹Н, DMSO-d₆, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.03 - 7.24 м.д.), сигнала протонов группы «СН₃» (0,89 (t, J=7.2 Hz, 3Н)) и сигналов групп «СН₂» в области 1,24 - 2,3 м.д.

В спектре ЯМР С¹³ полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода бензольных колец в области 127.19-140.09 м.д., сигнал метальной группы - 14.73 м.д. и сигналы метиленовых групп в области 23.19-31.17 м.д. В слабом поле при 163.10 м.д. и 170.93 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода «-С=O» и «-C-O^-Na⁺» соответственно, а также сигналы атомов углерода С₂ - 154.99 м.д. и С₅ - 96.51 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=342).

Пример 2. Изучение противовоспалительной активности соединения I.

Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199 н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии: обычный пищевой рацион, свободный доступ к питьевой воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Все манипуляции, проводимые на крысах, были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности были использованы две модели: «формалиновый отек лап мышей» и «ватная гранулема у крыс».

Для моделирования «формалинового отека» брали белых мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только 2% формалин. Животные опытных групп получали исследуемое соединение и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала эксперимента. Острый отек вызывали субплантарным введением (под подошвенный апоневроз) 2% раствора формалина в количестве 0,5 мл каждому животному. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Препарат сравнения - диклофенак вводили тем же путем в дозе 12.6 мг/кг. Выраженность отека оценивали по изменению толщины лапки (мм) с помощью электронного штангенциркуля до и через 1, 2, 24 и 48 часов после введения раствора формалина. Противовоспалительную активность исследуемых соединений выражали в % угнетения воспаления по формуле:

где S₁ - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S₂ - толщина лапки, измеренной до введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S₃ - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у контрольного животного; S₄ - толщина лапки до введения формалина у контрольного животного (табл. 3).

Для моделирования «ватной гранулемы» брали белых крыс-самок массой 280-320 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Крысам, находящимся под хлоралгидратным наркозом (300 мг/кг), в области спины выбривали шерсть и делали продольный надрез кожи и подкожной клетчатки. Затем пинцетом в подкожной клетчатке формировали полость, в которую помещали стерильный ватный шарик (15 мг) и накладывали 1 шов. Испытуемый препарат в виде натриевой соли (I) (в дозе 33.3 мг/кг) и препарат сравнения (диклофенак в дозе 6.32 мг/кг) вводили внутрибрюшинно 1 раз в сутки в течение 7 дней. Контрольной группе в течение 7 дней внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. На 8 день имплантированный шарик с образовавшейся фиброзно-грануляционной тканью извлекали и высушивали до постоянной массы при 60°С. Противовоспалительную активность оценивали по расчетным величинам массы гранулемы, характеризующим воспаление (табл. 4).

Настоящее изобретение относится к 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I

Также предложен способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I. Технический результат: получено новое органическое соединение, обладающее противовоспалительной активностью, вследствие чего может быть использовано в фармации в качестве потенциального противовоспалительного средства. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

1. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I

2. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I по п. 1, обладающий противовоспалительной активностью.

3. Способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I по п. 1 путем кислотно-основного взаимодействия между 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оном и эквимолярным количеством гидроксида натрия при перемешивании в течение 30 минут с последующим выделением целевого продукта путем упаривания водного раствора при температуре 40-45°С.