Способ получения 5-замещённых-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов Российский патент 2020 года по МПК C07D239/54 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому способу получения соединений из класса гетероциклических систем - 5-замещенным-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онам общей формулы I, которые могут быть использованы в медицине в качестве потенциальных антифунгальных средств.

R=СН₃(I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C₄H₉(I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C₆H₅ (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).

В научно-технической литературе описан 6-гидрокси-3-фенил-2-(фениламино)пиримидин-4(3Н)-он (II) и способ его получения [Skinner, G.S. Condensationofmonophenyl- anddiphenylguanidinewithmalonatesand α-alkyl-α-carbethoxy-γ-butyrolactones / G.S. Skinner, J.M. Reneberger, H.C. Vogt // Journal of American Chemical Society. - 1957. - Vol. 79. - P. 6207-6209].

В литературных источниках описан 6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он (V), который был получен взаимодействием N-фенилбензолкарбоксимидамида (III) с малоновым эфиром (IV) в среде метанола в присутствии метанолята натрия с добавлением 2-метоксиэтанола. Синтез осуществляется в атмосфере азота при нагревании в течение 18 часов. Затем выделяют продукт путем добавления реакционной массы в воду, с последующим подкислением, экстракцией этилацетатом и отгонкой последнего [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01). N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: №050831: priority data. 12.01.2007: filingdate. 11.01.2008 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation - 137 P.].

Также в литературе имеются сведения о [N-(4-гидрокси-6-оксо-1,2-дифенил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)карбонил]глицине (VII), который был получен в результате взаимодействия 6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она (V), этилизоцианатоацетата (VI) и диизопропилэтиламина в среде дихлорметана при перемешивании в микроволновом реакторе при температуре 140°С в течение 1 часа [WO 089051 US, A01N 43/54 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01). N-Substituted Glycine Derivatives: Prolyl Hydroxylase Inhibitors: №050831: priority data. 12.01.2007: filingdate. 11.01.2008 / Shaw, Antony, N., Duffy, Kevin, J., Tedesco, Rosanna, Wiggall, Kenneth; applicant Smithkline beecham corporation. - 137 P.].

Известны 2,5-дизамещенные-6-гидроксипиримидин-4(3Н)-оны общей формулы VIII.

R₁=СН₃, R₂=H - (6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);

R₁=CH₃, R₂=C₂H₅ - (6-гидрокси-2-метил-5-этилпиримидин-4(3Н)-он);

R₁=CH₃, R₂=C₄H₉ - (5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);

R₁=CH₃, R₂=C₆H₅CH₂ - (5-бензил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);

R₁=CH₃, R₂=C₆H₅ - (6-гидрокси-2-метил-5-фенилпиримидин-4(3Н)-он);

R₁=C₆H₅, R₂=H - (6-гидрокси-2-фенилпиримидин-4(3Н)-он);

R₁=CH₃, R₂=CH₂=CH - (5-винил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3Н)-он);

R₁=4-ClC₆H₄, R₂=H - (6-гидрокси-2-(4-хлорфенил)пиримидин-4(3Н)-он);

R₁=4-NO₂C₆H₄, R₂=H - (6-гидрокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3Н)-он);

R₁=4-CH₃C₆H₄, R₂=H - (6-гидрокси-2-(4-толил)пиримидин-4(3Н)-он).

Данные соединения получены путем взаимодействия малонилхлоридов (IX) с незамещенными по атомам азота амидинами (X). Реакцию проводят, прикапывая малонилхлорид к суспензии амидина в бензоле при перемешивании с последующим нагреванием, при температуре 50°С в течение 1 часа. Целевые продукты выделяют путем переосаждения [Патент №2604060 РФ, МПК C07D 239/54 (2006.01). Способ получения 2,5-дизамещенных 6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов: №2015142491: заявл. 06.10.2015: опубл. 10.12.2016 / Потапова А.Э., Куваева Е.В., Яковлев И.П., Фёдорова Е.В., Семакова Т.Л., Сопова М.В.; заявитель ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России. - 14 с.: ил. - Текст: непосредственный].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлен способ получения соединений I а-в.

Задачей предполагаемого изобретения является создание способа получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка мало токсичного способа получения соединений формулы I, которые потенциально могут быть использованы в медицине, например, в качестве антифунгальных средств.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида (XI) с 2-замещенным диэтилпропандиоатом (XII) в мольном соотношении 1:1,1 в среде диметилформамида при катализе гидрокарбонатом калия. К суспензии N-фенилбензолкарбоксимидамида и гидрокарбоната калия в диметилформамиде прибавляют при перемешивании один из 2-замещенных диэтилпропандиоатов, выбранных из группы: диэтил-2-метилпропандиоата, диэтил-2-бутилпропандиоата, диэтил-2-фенилпропандиоата. Затем реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 175°С до прекращения выделения и отгонки этанола. Целевой продукт выделяют из реакционной массы методом кислотно-основного переосаждения.

где: R=CH₃ - (I а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C₄H₉ - (I б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C₆H₅ - (I в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).

Способ получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном экономически доступном и мало токсичном товарном сырье.

Данные элементного анализа, выход продуктов реакции, температуры плавления и величины R_f приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл. 2.

Пример 1. Получение 5-метил-2,3-дифенил-6-гидроксипиримидин-4(3Н)-она (I а).

В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружают 5,89 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида, 3,0 г (0,03 моль) гидрокарбоната калия и 15 мл диметилформамида, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем прибавляют 5,63 мл диэтил-2-метилпропандиоата (0,033 моль, ρ=1,022 г/мл). Колбу с реакционной массой помещают в масляную баню, присоединяют насадку Дина-Старка. Далее реакционную смесь нагревают при температуре 175°С в течение 1,5 часов до прекращения выделения этанола. По окончании протекания процесса реакционную массу охлаждают, прибавляют 80 мл воды. Полученный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Через 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Полученный продукт кремово-белого цвета составляет 5,25 г, 63% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 253-255°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - метанол : дихлорметан (1:9). R_f=0,66. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₁₇H₁₄N₂O₂. Найдено %: С - 73,34, Н - 5,09, N - 10,07, О - 11,50. Вычислено %: С - 73,36, Н - 5,08, N - 10,06, О - 11,50.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, ЯМР С¹³ и масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР Н¹ полученного соединения в ДМСО-d₆ характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.20-7.31 м.д.), сигнала протонов группы СН₃ при 1.88 м.д. и сигнала в области 11.49 м.д., соответствующего протонам ОН группы.

В спектре ЯМР С¹³ полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 128.01-138.34 м.д. и сигнала метильной группы 8.96 м.д. в слабом поле при 164.46 м.д. и 164.01 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С₂ - 156.80 м.д. и С₅ - 96.41 м.д.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=278).

Пример 2. Получение 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она (I б).

В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружают 5,89 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида, 3,0 г (0,03 моль) гидрокарбоната калия и 15 мл диметилформамида, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем прибавляют 7,26 мл диэтил-2-бутилпропандиоата (0,033 моль, ρ=0,983 г/мл). Колбу с реакционной массой помещают в масляную баню, присоединяют насадку Дина-Старка. Далее реакционную смесь нагревают при температуре 175°С в течение 1,5 часов до прекращения выделения и отгонки этанола. По окончании протекания процесса реакционную массу охлаждают, прибавляют 80 мл воды. Полученный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Через 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Полученный продукт кремового цвета составляет 5,76 г, 60% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 230-232°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - метанол : дихлорметан (1:9), R_f=0,73. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₂₀H₂₀N₂O₂. Найдено %: С - 74,96, Н - 6,30, N - 8,75, О - 9,99. Вычислено %: С - 74,97, Н - 6,30, N - 8,75, О - 9,98.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н, ЯМР С¹³ и масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР Н¹ полученного соединения в ДМСО-d₆ характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.06-7.61 м.д.), сигнала протонов группы СН₃ при 0.91 м.д., сигналы протонов трех метиленовых групп СН₂ в области 1.33-2.38 м.д. и сигнала в области 11.40 м.д., соответствующего протонам ОН группы.

В спектре ЯМР С¹³ полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 128.01-138.33 м.д., сигнала метильной группы 14.40 м.д. и сигналов метиленовых групп 22.77-30.27 м.д. в слабом поле при 164.43 м.д. и 163.74 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С₂ - 156.97 м.д. и С₅ - 101.13 м.д.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=320).

Пример 3. Получение 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-она (I в).

В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружают 5,89 г (0,03 моль) N-фенилбензолкарбоксимидамида, 3,0 г (0,03 моль) гидрокарбоната калия и 15 мл диметилформамида, смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки. Затем приливают 7,12 мл диэтил-2-фенилпропандиоата (0,033 моль, ρ=1,095 г/мл). Колбу с реакционной массой помещают в масляную баню, присоединяют насадку Дина-Старка. Далее реакционную смесь нагревают при температуре 175°С в течение 1,5 часов до прекращения выделения и отгонки этанола. По окончании протекания процесса реакционную массу охлаждают, прибавляют 80 мл воды. Полученный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой (7%) до рН=4. Формируется осадок целевого продукта. Через 20 минут суспензию отфильтровывают. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 70°С в течение 20 минут. Полученный продукт кремово-желтого цвета составляет 6,73 г, 66% от теоретического из расчета на N-фенилбензолкарбоксимидамид. Температура плавления 190-192°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием его в 96% этаноле в системе - метанол : дихлорметан (1:9), R_f=0,69. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C₂₂H₁₆N₂O₂. Найдено %: С - 77,60, Н - 4,70, N - 8,23, О - 9,40. Вычислено %: С - 77,63, Н - 4,74, N - 8,23, O - 9,40.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР Н¹, ЯМР С¹³ и масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР Н¹ полученного соединения в ДМСО-d₆ характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (6.94-7.96 м.д.) и сигнала в области 11.86 м.д., соответствующего протонам ОН группы.

В спектре ЯМР С¹³ полученного соединения помимо сигналов атомов углерода бензольных колец в области 127.30-130.58 м.д. в слабом поле при 161.23 м.д. и 160.40 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода -С=O и -С-ОН соответственно, а также сигналы атомов углерода С₂ - 140.40 м.д. и С₅ - 98.43 м.д.

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=340).

Пример 4. Соединения формулы I (I а, I б, I в) обладают антифунгальной активностью в отношении Candida tropicalis. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений. Тест-культуру Candida tropicalis выращивали на среде Сабуро. Предварительно соединения были растворены в растворителе ДМСО, который разрешен к применению в медицинской практике. Затем полученные растворы переносили в первые пробирки в объеме 1,0 мл, перемешивали и проводили дальнейшие двукратные разведения во всех пробирках ряда. Из последних пробирок удаляли 1,0 мл полученной смеси. Взвесь готовили путем разведения до 1×10⁶ клеток в 1,0 мл. Микробная нагрузка при этом составляла 1×10⁵ кл/мл. Посевы термостатировали в условиях, соответствующих выбранной культуре. По окончании времени выдержки учитывали результаты. Все операции проводились в стерильных условиях с использованием предварительно простерилизованных инструментов. Проводилась трехразовая повторность экспериментов. В качестве препарата сравнения был выбран флуконазол (МИК=2 мкг/мл), который широко используется в медицинской практике.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения I (а, б) находятся на уровне с препаратом сравнения, а соединение I (в) несколько превосходит его по активности (МИК=2,3 мкг/мл).

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к способу получения соединений из класса гетероциклических систем - 5-замещенным-6-гидрокси-2,3-дифенил пиримидин-4(3Н)-онам общей формулы I, где R представляет CH₃; C₄H₉ или С₆Н₅. Способ осуществляют путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с 2-замещенными диэтилпропандиоатами в мольном соотношении 1:1,1 в среде диметилформамида при катализе гидрокарбонатом калия, для чего к суспензии N-фенилбензолкарбоксимидамида и гидрокарбоната калия в диметилформамиде при перемешивании прибавляют один из 2-замещенных диэтилпропандиоатов, выбранных из группы: диэтил-2-метилпропандиоата, диэтил-2-бутилпропандиоата, диэтил-2-фенилпропандиоата. Реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 175°С до прекращения отгонки этанола, целевой продукт выделяют из реакционной массы методом кислотно-основного переосаждения. Технический результат - малотоксичный способ получения 5-замещенных-2,3-дифенил-6-гидроксипиримидин-4(3Н)-онов, которые могут быть использованы в медицине в качестве потенциальных антифунгальных средств. 2 табл., 4 пр.

Способ получения 5-замещенных-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-онов путем взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида с 2-замещенным диэтилпропандиоатом в мольном соотношении 1:1,1 в среде диметилформамида при катализе гидрокарбонатом калия, для чего к суспензии N-фенилбензолкарбоксимидамида и гидрокарбоната калия в диметилформамиде при перемешивании прибавляют 2-замещенный диэтилпропандиоат, выбранный из группы: диэтил-2-метилпропандиоата, диэтил-2-бутилпропандиоата, диэтил-2-фенилпропандиоата, - реакционную массу нагревают и выдерживают при температуре 175°С до прекращения отгонки этанола, а целевой продукт выделяют из реакционной массы методом кислотно-основного переосаждения.