ВЕЩЕСТВА ДЛЯ НАЦЕЛИВАНИЯ НА РАЗЛИЧНЫЕ ВЫБРАННЫЕ ОРГАНЫ ИЛИ ТКАНИ Российский патент 2021 года по МПК C07K7/06 A61K38/06 A61K47/64 A61K49/00 A61P21/00 A61P9/00 A61P21/04 A61P3/10 A61P37/00 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение касается области нацеливания и относится к веществам, которые направляются к различным органам или тканям, связываются с ними и поглощаются ими.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Большинство терапевтических соединений доставляется в целевой орган или ткань с кровотоком. Однако в большинстве случаев лекарственное средство или другой тип лечения будут направлены не только на пораженный заболеванием орган или ткани, но также будут поглощаться другими органами и тканями организма. Это может приводить к развитию нежелательных побочных эффектов, обусловленных, например, генерализованным токсическим воздействием по всему организму пациента. Таким образом, желательным было бы целенаправленное воздействие на конкретные органы или ткани. Кроме того, связывание терапевтического соединения с нацеливающим компонентом может обеспечить улучшение свойств в отношении поглощения терапевтического соединения целевыми тканью или клетками, что обуславливает более высокую эффективность вещества. Аналогичным образом, связывание диагностического соединения с нацеливающим компонентом может обеспечить улучшение свойств в отношении поглощения диагностического соединения целевыми тканью или клетками, что обуславливает более высокую эффективность вещества. Следовательно, связывание с нацеливающими компонентами обеспечивает получение веществ, которые являются более эффективными и менее токсичными, чем исходные вещества, см. Curnis et al., 2000, Nature Biotechnol. 18, 1185-1190. Это может быть применимо к широкому спектру веществ, таких как пептиды, белки, цитостатики, антибиотики, антитела и противовирусные средства.

В случае мышечных заболеваний, таких как мышечная дистрофия Дюшенна (DMD), мышечная дистрофия Беккера (BMD), миотоническая дистрофия (DM) или спинальная мышечная атрофия (SMA), мышечно-специфические пептиды могут быть конъюгированы или составлены, например, с антисмысловым олигонуклеотидом (AON), в дополнение к другим терапевтическим средствам на основе нуклеиновых кислот, таким как одно- или двунитевая малая интерферирующая РНК (siRNA), синтетическая мРНК или короткая РНК, образующая шпильки (shRNA). Такие олигонуклеотиды характеризуются высокой эффективностью для применения в качестве новых классов лекарственных препаратов для лечения конкретных заболеваний путем модулирования нежелательной экспрессии генов. В области терапии DMD индуцированный антисмысловыми молекулами пропуск экзонов привлекает внимание в качестве перспективного инструмента для исправления рамки считывания транскрипта дистрофина при трансляции. Целью является управление сплайсингом таким образом, что целевой экзон будет пропущен (посредством связывания AON с пре-мРНК), и будет образовываться немного более короткий, но внутрирамочный транскрипт. Это обеспечит возможность исправления рамки считывания при трансляции, и индукции синтеза белка дистрофина, подобного таковому при мышечной дистрофии Беккера (BMD), что может существенно облегчить прогрессирование заболевания.

В течение последнего десятилетия этот терапевтический подход проявил себя в качестве перспективной терапии DMD (van Ommen et al., 2008; Yokota et al., 2007; van Deutekom et al., 2007; Goemans et al., 2011; Voit et al., 2014; Cirak et al., 2011). AON- индуцированный пропуск экзонов обеспечивает специфический в отношении мутации, и, таким образом, персонализированный терапевтический подход для пациентов с DMD. Поскольку большинство мутаций сконцентрированы вблизи экзонов 45-55, пропуск одного конкретного экзона может оказывать терапевтический эффект у многих пациентов с разными мутациями. Пропуск экзона 51 применяется к наибольшей подгруппе пациентов (~13%), включая таковых с делециями экзонов 45-50, 48-50, 50 или 52. Применяемые AON являются химически модифицированными для обеспечения устойчивости к эндонуклеазам, экзонуклеазам и РНКазе H, и для содействия связыванию с РНК и обеспечения стабильности дуплекса. Разные химически модифицированные AON в настоящее время изучают на предмет индукции исправляющего пропуска экзонов при DMD, включая 2'-O- метил-тиофосфат-РНК (2OMePS; Voit et al., 2014), фосфородиамидат-морфолиновые олигомеры (PMO; Cirak et al., 2011), трицикло-ДНК (tcDNA; Goyenvalle et al, 2015) и пептидо-нуклеиновую кислоту (PNA; Gao et al., 2015). Хотя AON обычно плохо поглощаются здоровыми мышечными волокнами, дефицит дистрофина при DMD и проявляющееся в результате патологическое состояние, характеризующееся активированными миосателлитами и поврежденными, и, следовательно, более проницаемыми мембранами волокон, фактически может способствовать лучшему поглощению. Тем не менее, с целью улучшения клинической применимости и терапевтического индекса видов терапии на основе применения нуклеиновых кислот/олигонуклеотидов, в данной области необходимо разработать олигонуклеотиды с улучшенной доставкой и поглощением мышечной тканью по всему организму.

Для эффективной терапии мышечных атрофий будет необходимо, чтобы мишенями были практически все скелетные мышцы, включая таковые рук и ног, и мышцы, вовлеченные в процессы дыхания, а также сердечная мышца. Ни один из механизмов, исследованных до настоящего времени, не характеризуется способностью к специфической доставке (антисмысловых) олигонуклеотидов, не говоря уже о целых генах, практически ко всем мышечным тканям/клеткам одновременно по всему организму. Способы in vivo доставки генов или других соединений в мышцу, которые были опубликованы к настоящему времени, включают инъекцию голой ДНК с помощью, например, электропереноса, применения микропузырьков (Lu et al. 2003, Gene Ther. 10, 396-405), и системную доставку с применением полоксамера (поли(оксиэтилен)поли(оксипропилен)поли(оксиэтилен)-триблоксополимера). У мышей mdx было показано, что системная доставка морфолинового AON с помощью такого полоксамера обеспечивает в результате повышенный уровень экспрессии дистрофина в некоторых типах мышц (Alter et al., 2006, Nature Med. 12, 1-3). Однако даже после многократного введения уровень экспрессии дистрофина был ограничен в клетках диафрагмы и сердечной мышцы. Кроме того, у таких мышей mdx AON поглощаются в мышцах, по меньшей мере частично, потому что мембраны мышечных клеток нарушены. При других мышечных заболеваниях, таких как SMA и DM, доставка AON является более сложной ввиду того факта, что в этом случае мембраны мышечных волокон не подвержены нарушению в такой же степени.

Стратегиями по улучшению доставки AON, которые не являются мышечно-специфическими, являются применение конъюгации наночастиц, проникающих в клетку пептидов (CPP) или совместного введения дополнительных соединений с целью усиления клеточного поглощения (Bassi et al., 2012; Betts et al., 2015; Ferlini et al., 2010; Hu et al., 2010; Kendall et al., 2012; Lehto et al., 2013; Moulton & Moulton, 2010; Mumcuoglu, Sardan, Tekinay, Guler, & Tekinay, 2015; Rimessi et al., 2009; Verhaart & Aartsma-Rus, 2012; Wang et al., 2013; Yin et al., 2011). Некоторые из таких способов, такие как способы с использованием катионных CPP, не подходят для конъюгации с анионными AON, такими как 2'-O-метил- тиофосфат-AON (2OMePS), ввиду проблем, связанных с агрегацией.

В идеальном случае при тотальной терапии мышечной системы будет применяться системная доставка (например, внутривенно или подкожно) соединения, обладающего способностью клеточноспецифического нацеливания. Были описаны некоторые вещества, которые обладают потенциалом в отношении нацеливания на мышечные клетки. В первом сообщении идет речь о пептидной последовательности с усиленной in vivo способностью связывания с клетками скелетной и сердечной мышцы, которая была идентифицирована путем скрининга библиотеки фагового дисплея случайных пептидов (Samoylova and Smith, 1999, Muscle Nerve 22, 460-466). Однако не было показано, можно ли применять такой линейный пептид для in vivo нацеливания конъюгированных соединений на мышечные клетки. Также был описан ряд линейных 7-мерных пептидных последовательностей, которые были выделены из скелетной мышцы человека после in vivo скрининга фаговой библиотеки случайных пептидов (Arap et al., 2002, Nature Medicine 8, 121-127). Информация касательно связывания с клетками сердечной мышцы не приводится. В этом случае также не было показано, можно ли применять такие пептиды для in vivo нацеливания конъюгированных соединений на мышечные клетки. Другое вещество, которое было описано, представляет собой Fv-часть моноклонального антитела (mAb), которое избирательно транспортируется в скелетную мышцу in vivo (Weisbart et al., 2003, Mol. Immunol. 39, 783-789). Одноцепочечные Fv-фрагменты mAb мыши вводили путем инъекции в хвостовые вены мышей, и спустя 4 часа фрагменты обнаруживали в 20% клеток скелетной мышцы, локализованные главным образом в ядре. Было показано, что mAb связывается с белком миозином IIb в лизатах клеток скелетной мышцы, но не связывается ни с одним из белков в лизатах клеток сердечной мышцы. Следовательно, такое антитело может быть пригодным для нацеливания на скелетные мышцы, но не на сердечную мышцу. Было описано, что линейные 7-мерные пептиды, идентифицированные с помощью экспериментов с фаговым дисплеем, обеспечивают повышение уровней в ткани олигонуклеотида, к которому они были присоединены, хотя при этом повышение является незначительным (Jirka SMG et al. Nucl. Acid Ther. 2014, 24, 25).

Пептиды, нацеленные на мышечные клетки, описаны в WO2009/008727. Такие пептиды были идентифицированы с применением технологии, согласно которой библиотека фагового дисплея (Ph.D.-7™, New England Biolabs) экспрессирует несколько копий линейного 7-мерного пептида на N-конце белка PIII фага. Известно, что эта методика предназначена для идентификации мишень-специфических пептидов (Smith, 1985), однако этот подход может быть трудоемким, и хорошо известно, что можно идентифицировать много ложноположительных пептидов (Huang, Ru, Li, Lin, & Guo, 2010).

В случае лизосомной болезни накопления, проблемой при ферментозаместительной терапии является плохое in vivo поглощение терапевтического рекомбинантного фермента мышечными клетками. Например, при болезни Помпе (болезни накопления гликогена II типа) дозы рекомбинантной кислой α-глюкозидазы человека (rhGAA), которые были необходимы в клинических исследованиях, были очень высокими ввиду плохого поглощения rhGAA скелетной мышцей (Winkel et al., 2004, Ann. Neurol. 55, 495-502).

В свете вышесказанного совершенно очевидно, что для достижения специфического поглощения in vivo таких средств, как AON, необходимы дальнейшие улучшения систем доставки. Существует постоянная потребность в улучшенных нацеливающих компонентах.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Целью настоящего изобретения является создание соединений, предпочтительно пептидов или пептидомиметиков, которые направлены на конкретный орган, или ткань, или тип клеток, в особенности мышечные клетки, включая сердечные клетки. За счет связывания диагностических компонентов или биологически активных компонентов с такими нацеливающими (направляющими) соединениями, указанные компоненты направленно доставляются к конкретным органам, или тканям, или клеткам.

С помощью анализа результатов экспериментов с использованием фагового дисплея с секвенированием нового поколения (NGS) можно повысить шанс на успех ('t Hoen et al.,

2012). NGS позволяет использовать только один раунд скрининга, предотвращая преобладание в результатах побочных пептидных последовательностей, и делая идентификацию побочных пептидных последовательностей проще и надежнее.

Доступной является библиотека циклических 7-мерных пептидов, Ph.D.-C7C™ (New England Biolabs). Такая библиотека C7C-пептидов имеет общие признаки с библиотекой линейных пептидов (Ph.D.-7™), однако экспрессирует пептиды, которые циклизуются благодаря образованию дисульфидных мостиков между двумя цистеиновыми остатками, которые расположены на каждом конце случайного 7-мерного пептида. Это налагает конформационное ограничение в результате циклизации по экспонированным пептидам.

После проведения обширного исследования авторы настоящего изобретения идентифицировали ряд аминокислотных последовательностей, которые избирательно связываются с мышечными клетками, включая сердечные клетки, и захватываются ими. Настоящее изобретение, таким образом, удовлетворяет потребность в улучшении доставки in vivo, например, терапевтического рекомбинантного фермента или (антисмысловых) олигонуклеотидов, за счет конъюгации или иного связывания таких ферментов или олигонуклеотидов с мышечно-специфическими пептидами. Конъюгаты преимущественно используются в способах антисмысловой терапии для лечения миопатий, генной терапии заболеваний, при которых мышцы потенциально служат в качестве резервуаров продукции белка, и доставке широкого ряда диагностических или лекарственных средств к сердечным и мышечным клеткам.

Таким образом, настоящее изобретение относится к пептиду или пептидомиметику, содержащему или состоящему из нацеливающей последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-63, предпочтительно SEQ ID NO:24 или 25,. SEQ ID NO: 1-63 показаны в таблице 1. Предпочтительно пептид является циклическим.

Также настоящее изобретение относится к конъюгатам на основе одного или нескольких пептидов в соответствии с настоящим изобретением, где указанный пептид в соответствии с настоящим изобретением связан по меньшей мере с одним компонентом, выбранным из биологически активного компонента и диагностического компонента.

Описанный выше конъюгат для применения в качестве лекарственного средства является объектом настоящего изобретения.

Молекула, предусматривающая пептид в соответствии с настоящим изобретением и линкерный компонент, который не является пептидом, для связывания пептида в соответствии с настоящим изобретением с биологически активным компонентом или диагностическим компонентом, является дополнительным аспектом настоящего изобретения.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к пептидам или пептидомиметикам для нацеливания диагностических компонентов или биологически активных компонентов на представляющие интерес орган, или ткань, или тип клеток, в особенности мышечные клетки, включая сердечные клетки.

Пептид в контексте настоящего изобретения содержит по меньшей мере 7 аминокислот. Пептид может полностью состоять из встречающихся в природе L-аминокислот или может предусматривать одну или несколько модификаций в остове и/или боковой(-ых) цепи(-ях). Такие модификации можно вводить путем включения миметиков аминокислот, которые характеризуются сходством с естественной аминокислотой. Группа описанных выше пептидов, содержащих один или несколько миметиков аминокислот, называется пептидомиметиками. В контексте настоящего изобретения миметики аминокислот включают без ограничения β2- и β3-аминокислоты, β2,2- β2,3 и β3,3- двухзамещенные аминокислоты, α,α-двухзамещенные аминокислоты, производные аминокислот, относящиеся к статинам, D-аминокислоты, α-гидроксикислоты, α-аминонитрилы, N-алкиламинокислоты и т.д. Кроме того, C-конец пептида может представлять собой карбоновую кислоту или карбоксамид, или другое, образующиеся в результате включения одного из вышеупомянутых миметиков аминокислот. Кроме того, описанные выше пептиды могут предусматривать одну или несколько замен нативных пептидных связей группами, включая без ограничения связь, характерную для сульфонамида, ретроамида, аминоокси-включающую связь, связь, характерную для сложного эфира, алкилкетона, α,α-дифторкетона, α-фторкетона, пептоида (амидную связь, характерную для N-алкилированного глицина). Кроме того, вышеупомянутые пептиды могут предусматривать замещения в боковой цепи аминокислоты (относящиеся к боковой цепи соответствующей естественной аминокислоты), к примеру, 4-фторфенилаланин, 4- гидроксилизин, 3-аминопролин, 2-нитротирозин, N-алкилгистидин или β-разветвленные аминокислоты или миметики β-разветвленных аминокислот с хиральностью по атому углерода β-боковой цепи, противоположной естественной хиральности (например, аллотреонин, аллоизолейцин и производные). Согласно еще одному варианту осуществления вышеупомянутая группа пептидов может включать близкие естественные или искусственные структурные аналоги аминокислоты или миметиков аминокислот, к примеру, орнитин вместо лизина, гомофенилаланин или фенилглицин вместо фенилаланина, β-аланин вместо глицина, пироглутаминовую кислоту вместо глутаминовой

кислоты, норлейцин вместо лейцина или версии метионина и/или цистеина с окисленным атомом серы.

Предпочтительные пептиды содержат последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-63 (т.е. SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63), или состоят из нее. Более предпочтительные пептиды содержат SEQ ID NO:24 или 25, или состоят из них. Следовательно, группа также может быть определена следующим образом: предпочтительные пептиды содержат последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 24, 25, 1-23, 26-63, или состоят из нее. Линейные и циклические формы вышеупомянутых пептидов охватываются настоящим патентом, а также их ретро-, инверсо- и/или ретро-инверсо-аналоги. Предпочтительные пептиды в соответствии с настоящим изобретением являются циклическими. Специалистам в данной области могут быть известны множество более близких вариантов, но тот факт, что они в настоящем документе не упоминаются, не ограничивает объем настоящего изобретения. Согласно одному варианту осуществления длина пептида или пептидомиметика в соответствии с настоящим изобретением составляет не более 30 аминокислот, или длина составляет по меньшей мере 25 аминокислот, или 20 аминокислот, или 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8 или 7 аминокислот.

Предпочтительными циклическими пептидами являются циклические пептиды, где последовательность, состоящая из последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-63, или включающая ее, фланкирована аминокислотными остатками или другими компонентами, которые способны к образованию связи с получением циклической структуры. Более предпочтительными циклическими пептидами являются циклические пептиды, где последовательность, содержащая SEQ ID NO:24 или 25, или состоящая из нее, фланкирована аминокислотными остатками или другими компонентами, которые способны к образованию связи с получением циклической структуры. Пептиды или пептидомиметики, такие как описанные выше, в настоящем документе называются пептидами в соответствии с настоящим изобретением или циклическими пептидами в соответствии с настоящим изобретением в случае, когда подразумеваются только циклические пептиды или циклические пептидомиметики, или линейными пептидами в соответствии с настоящим изобретением в случае, когда подразумеваются только линейные пептиды или линейные пептидомиметики. Если дополнительно не указано, пептиды в соответствии с настоящим изобретением охватывают как циклические, так и линейные пептиды или пептидомиметики.

Последовательности, представленные SEQ ID NO: 1-63, в настоящем документе называются нацеливающими последовательностями. Более предпочтительные последовательности представлены SEQ ID NO: 24 или 25. Нацеливающая последовательность представляет собой последовательность пептида или пептидомиметика, которая связывается с мышечными клетками или мышечной тканью, или которая обеспечивает увеличение степени поглощения мышечными клетками или мышечной тканью. Предпочтительные анализы определения того, является ли последовательность нацеливающей последовательностью, представлены в примерах. Например, увеличенная степень поглощения может быть определена с помощью флуоресцентной микроскопии, в случае если нацеливающая последовательность связана с флуоресцентной меткой.

В настоящем документе применение термина «пептид» следует толковать так, что наряду с другими пептидами без характерных признаков, в которых каждый остаток является встречающейся в природе протеиногенной аминокислотой, связанной с ее соседом посредством амидной связи в составе остова, также охватываются пептиды, содержащие искусственные аминокислоты, пептидомиметики, нетипичные связи и множество распространенных вариантов. Они включают пептиды, содержащие связи алкилированных соединений, инвертированные связи или другие типы связей, как, например, связи, характерные для сложных эфиров, триазолов, карбаматов, мочевин, тиомочевин, имидов, иминов, галогенированных соединений, альфа-галогенированных соединений, кетонов или пептидов, содержащих бета-аминокислоты, других удлиненных аминокислот или пептоидов, в которых боковые цепи остатков присоединены к амидным связям в составе остова, а не к соответствующим альфа-атомам углерода, или связи, в образование которых вовлечены боковые цепи, а не функциональные группы в составе остова. Пептиды могут содержать аминокислоты любой хиральности, такие как L-аминокислоты или D-аминокислоты, или их смеси. Следовательно, термин «аминокислота» в контексте настоящего изобретения следует понимать как любой компонент, который может представлять собой остаток в пептиде, как определено выше. Чаще всего аминокислота представляет собой кислоту в виде молекулы, предпочтительно предусматривающей карбоновую кислоту, причем указанная аминокислота предусматривает амин при альфа- атоме углерода возле остатка карбоновой кислоты. Однако амин также может находиться на расстоянии от остатка карбоновой кислоты. Наиболее часто встречающиеся в природе протеиногенные аминокислоты и их трехбуквенные сокращения и однобуквенные коды являются следующими: аланин (Ala, A); аргинин (Arg, R), аспарагин (Asn, N); аспарагиновая кислота (Asp, D); цистеин (Cys, C); глутаминовая кислота (Glu, E); глутамин (Gln, Q); глицин (Gly, G); гистидин (His, H); изолейцин (Ile, I); лейцин (Leu, L); лизин (Lys, K); метионин (Met, M); фенилаланин (Phe, F); пролин (Pro, P); серин (Ser, S); треонин (Thr, T); тирозин (Tyr, Y); триптофан (Trp, W); валин (Val, V). В контексте настоящего изобретения встречающиеся в природе аминокислоты также называются естественными аминокислотами. Естественные аминокислоты зачастую являются протеиногенными, что означает, что они используются организмами в процессе биосинтеза белков. В некоторых случаях естественные аминокислоты могут также быть непротеиногенными. Естественные аминокислоты представляют собой такие аминокислоты, которые можно найти в природе, без дальнейшего ограничения их роли или функции. Как известно специалисту в данной области, аминокислоты зачастую характеризуют исходя из природы их боковых цепей. Аминокислоты, которые считаются основными аминокислотами, представляют собой лизин, аргинин и гистидин. Аминокислоты, которые считаются кислыми аминокислотами, представляют собой аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Аминокислоты, которые считаются полярными незаряженными аминокислотами, представляют собой серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин и глутамин. Аминокислоты, которые считаются гидрофобными аминокислотами, представляют собой аланин, валин, изолейцин, лейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, пролин и триптофан. Пролин считается конформационно ограниченной аминокислотой. Глицин является ахиральным, при этом может быть частью как D-пептидов, так и L-пептидов. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения пептиды могут содержаться в составе более крупных пептидов или более крупных веществ. Предполагается, что пептиды могут предусматривать кэпирующие группы, такие как концевые амиды, ацетамиды, метиловые сложные эфиры, другие концевые сложные эфиры или другие концевые компоненты, известные специалисту в данной области. Предполагается, что пептиды дополнительно могут содержать защитные группы, такие как ацетил, трет-бутилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат, бензилкарбамат, бензиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, метиловый сложный эфир или другие защитные группы, известные в данной области.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится конъюгату на основе (i) пептида или пептидомиметика, содержащих нацеливающую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-63, или состоящих из нее, причем пептид или пептидомиметик связаны с (ii) компонентом, выбранным из биологически активного компонента и диагностического компонента. Такой конъюгат в настоящем документе называется конъюгатом в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительные нацеливающие последовательности содержат SEQ ID NO: 24 или 25, или состоят из них. В конъюгате в соответствии с настоящим изобретением пептид в

соответствии с настоящим изобретением связан с биологически активным компонентом или диагностическим компонентом.

Как известно специалисту в данной области, конъюгат содержит по меньшей мере первую характерную часть, которая связана по меньшей мере с отличающейся второй характерной частью. Неограничивающими примерами являются пептид в качестве первой части, связанный с олигонуклеотидом в качестве второй части, пептид в качестве первой части, связанный с отличающимся вторым пептидом в качестве второй части, малая органическая молекула в качестве первой части, связанная с белком в качестве второй части и т. д. В контексте конъюгата в соответствии с настоящим изобретением пептид или пептидомиметик связаны с дополнительным компонентом, выбранным из биологически активного компонента и диагностического компонента. Не является необходимым условие, чтобы биологически активный или диагностический компонент был ковалентно связан с пептидом или пептидомиметиком по настоящему изобретению. Он также может быть связан посредством электростатических взаимодействий. Связь может представлять собой прямую связь, такую как ковалентная связь между пептидом в соответствии с настоящим изобретением и биологически активным компонентом или диагностическим компонентом. В качестве альтернативы, можно применять линкерный компонент. Линкерные компоненты известны в данной области. Как определено в настоящем документе, и как известно специалисту в данной области, Ahx представляет собой 6-аминогексановую кислоту, которая также известна как аминокапроновая кислота, которая в свою очередь сокращается как Acp. Ahx считается линкерным компонентом, который связывает два дополнительных компонента вместе. Помимо Ahx, можно применять другие линкерные компоненты вместо отдельных аминокислотных остатков, как, например, без ограничения бета-аланин (также известный как бета-аминопропионовая кислота, bAla), 4- аминобутановая кислота (также известная как пиперидиновая кислота, 4Abu), 3- аминоизобутановая кислота (bAib) или другие линкерные компоненты, известные в данной области. Такие линкерные компоненты могут содержаться в составе пептидов в соответствии с настоящим изобретением, или могут содержаться в составе конъюгатов в соответствии с настоящим изобретением, или могут содержаться в составе молекул в соответствии с настоящим изобретением.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение также относится к молекуле, предусматривающей пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением и линкерный компонент, который не является пептидом, для связывания молекулы с биологически активным компонентом или диагностическим компонентом. Таким образом, настоящее изобретение также относится к молекуле, предусматривающей:

- пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением и

- линкерный компонент для связывания указанных пептида или пептидомиметика с биологически активным компонентом или диагностическим компонентом, причем указанный линкерный компонент не является пептидом.

Такая молекула в настоящем документе называется молекулой в соответствии с настоящим изобретением.

Линкерный компонент, например, может представлять собой (поли)катионную группу, которая образует комплекс с биологически активным поли- или олигонуклеотидом. Такая (поли)катионная группа может представлять собой спермин или полиэтиленимин, полиэтиленгликоль, поли-L-лизин и их производные и т.п. Связь, которая будет образована линкерным компонентом, может представлять собой ковалентную связь, межмолекулярную связь или любую другую связь, которая обеспечивает прочную ассоциацию компонентов конъюгата друг с другом. Неограничивающими примерами связей являются двойные спирали, такие как лейциновые застежки, и взаимодействия типа «гость-хозяин», например, включающие биотин.

Для получения конъюгатов в соответствии с настоящим изобретением соединение биологически активного компонента или диагностического компонента с пептидами или пептидомиметиками в соответствии с настоящим изобретением можно осуществлять с помощью известных способов сочетания соединений с аминокислотами или пептидами. Общепринятым способом является связывание компонента со свободной аминогруппой, или свободной гидроксильной группой, или свободной группой карбоновой кислоты, или свободной тиольной группой в пептиде или пептидомиметике. Общепринятые способы конъюгации включают соединение по тиольной/малеимидной группе, образование амидной или сложноэфирной связи или гетерогенное образование дисульфидной связи. Специалист в данной области хорошо знаком со стандартными химическими реакциями, которые можно применять для осуществления требуемого соединения. Биологически активный компонент или диагностический компонент могут быть прямо соединены с пептидом или пептидомиметиком, или могут быть соединены посредством спейсерного или линкерного компонента. Примерами подходящих линкеров являются линкеры, которые образуются в результате применения SMCC (который представляет собой сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат) или BMPS (который представляет собой (N-β-малеимидопропилокси)сукцинимидиловый сложный эфир).

Как упоминалось в одном из вариантов осуществления, пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением связаны с биологически активным компонентом. Например, пептид или пептидомиметик может быть связан с биологически активным или

терапевтическим пептидом, и согласно одному варианту осуществления может даже являться частью основной структуры пептида или пептидомиметика. Например, амино- или карбокси-конец терапевтического пептида может быть удлинен с использованием последовательности, содержащей описанные выше пептиды, или состоящей из них. Следует понимать, что такой пептид, удлиненный с использованием пептида или пептидомиметика в соответствии с настоящим изобретением, охватывается конъюгатом в соответствии с настоящим изобретением. Получение таких пептидов может быть достигнуто с помощью стандартных процедур соединения аминокислот или пептидов.

Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой белок или полипептид, и где пептид или пептидомиметик содержатся в составе белкового или полипептидного остова. Указанный конъюгат предпочтительно получают в результате рекомбинантной экспрессии пептида или пептидомиметика вместе с биологически активным белком. Предпочтительно ДНК- конструкцию получают так, чтобы пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением экспрессировались на конце биологически активного пептида, предпочтительно на C-конце биологически активного пептида. Такое получение ДНК- конструкций с помощью технологии рекомбинантной ДНК и экспрессии в подходящем хозяине широко практикуется специалистом в данной области. Таким образом, согласно одному варианту осуществления конъюгат по настоящему изобретению представляет собой слитый белок на основе пептида в соответствии с настоящим изобретением, например, пептида SEQ ID NO: 1-63 (предпочтительно SEQ ID NO: 24 или 25), и терапевтически активного белка, например, антитела, или диагностического (например, флуоресцентного) белка, или обоих, необязательно также содержащий NLS. Такой слитый белок можно получать в результате экспрессии соответствующей ДНК-конструкции.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления конъюгат в соответствии с настоящим изобретением содержит биологически активный компонент. Биологически активный компонент представляет собой соединение, проявляющее (прямо или опосредованно) биологическую функцию, предпочтительно терапевтическую функцию, следовательно, предпочтительно является терапевтически активным соединением. Терапевтически активное соединение может представлять собой любое известное в данной области соединение, и предпочтительно представляет собой соединение, которое оказывает терапевтический эффект за счет модулирования внутриклеточного процесса. Терапевтически активное соединение, которое оказывает (прямой) модулирующий эффект или проявляет (прямую) биологическую функцию, может представлять собой, к примеру, любой белок, ингибитор ферментов, олигонуклеотид, siRNA, ген, естественное соединение, лекарственное средство или фармацевтический препарат. Можно применять любое биологически активное соединение или терапевтически активное соединение, при условии, что оно может быть связано или может быть выполнено подходящим для связывания по меньшей мере с одним пептидом или пептидомиметиком в соответствии с настоящим изобретением. Биологически активное соединение или терапевтически активное соединение, таким образом, становится частью соединения в соответствии с настоящим изобретением. Специалист в данной области сможет идентифицировать подходящие биологически активные или терапевтически активные соединения. Биологически активный компонент может представлять собой малую органическую молекулу, пептид, депсипептид, ацилдепсипептид, антибиотик, противомикробное средство, полипептид, белок, фрагмент белка, нуклеиновую кислоту, аналог нуклеиновой кислоты или их части, химиотерапевтическое средство, молекулу-ловушку или любую другую молекулу, или их комбинацию. Нуклеиновая кислота может быть выбрана из группы, включающей молекулы ДНК, молекулы РНК, молекулы PNA, олигонуклеотиды, синтетические мРНК, ss (однонитевые) или ds (двунитевые) молекулы siRNA, miRNA, химерные олигонуклеотиды, антисмысловые молекулы, рибозимы, аптамеры и шпигельмеры. Биологически активный компонент может представлять собой лекарственное средство, которое понимается как любая молекула, которая может оказывать терапевтический эффект, которая также может быть предназначена для вакцинации.

Согласно одному варианту осуществления биологически активное соединение или терапевтически активное соединение представляет собой соединение, содержащее нуклеиновые кислоты или их аналоги, или состоящее из них. Такие соединения рассматриваются как проявляющие (опосредованно) биологическую функцию, предпочтительно терапевтическую функцию, за счет модулирования генетического аппарата в клетке, в частности, на уровне продукции белков. Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК, РНК или их аналог, как, например, соединения, предусматривающие мономеры аналогов, такие как 2'-F-, 2'-O-алкил- или 2'-O-алкенил- (аллил) или 2'-O-алкинил-нуклеотиды, например, 2'-O-метил-, в частности, 2'-O- метилтиофосфат (2OMePS; Voit et al., 2014), фосфородиамидат-морфолиновые олигомеры (PMO; Cirak et al., 2011), трицикло-ДНК (tcDNA; Goyenvalle et al, 2015), пептидо- нуклеиновая кислота (PNA; Gao et al., 2015), 2'-O-метоксиэтил- (MOE) и 2'-O-аллил- нуклеотиды, мостиковые/бициклические нуклеиновые кислоты (BNA, включая, например, LNA, альфа-L-LNA, 2'-амино-LNA, 2'-N-замещенную-2'-амино-LNA, CBBN, ENA, CRN, cEt, BNA^NC[N-Me], tcDNA и их производные), пептидо-нуклеиновые кислоты (PNA, включая производные, описанные, например, в WO2009/113828 CTI Bio или WO2015/172889, WO2013/0131019 Ugichem), нуклеиновые кислоты с этиленовым мостиком (ENA), тиофосфат-модифицированные нуклеотиды, например, нуклеотиды 2'-O- метоксиэтил-тиофосфат-РНК или нуклеотиды 2'-O-метил-тиофосфат-РНК, или тиофосфат- модифицированные нуклеотиды с определенной хиральностью (такие как продаваемые WaVe Lifesciences, или Ontorii, или Chiralgen), морфолино-нуклеотиды (например, PMO, PMO+, PMO-X, как, например, продаваемые Sarepta Therapeutics, или AVI Biopharma, или Shire, или Nippon Shinyaku) и их комбинации и т.д. Нуклеиновая кислота может представлять собой ген, полинуклеотид или олигонуклеотид, одно- или двунитевую малую интерферирующую РНК, miRNA или мРНК и т.д.

Следовательно, согласно предпочтительным вариантам осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент выбран из группы, состоящей из ДНК, РНК и их аналогов, таких как соединения, предусматривающие 2'-O-алкил, в частности, 2'-O-метоксиэтил и 2'-O-метил, нуклеотиды мостиковых/бициклических нуклеиновых кислот (LNA, ENA, cEt, CBBN, CRN, альфа-L-LNA, cMOE, 2'-амино-LNA, 2'-(ациламино)LNA, 2'-тио-LNA, BNA^NC[N-Me], BNA^NC[NH]), трицикло-ДНК (tcDNA), пептидо-нуклеиновая кислота (PNA, PPNA), тиофосфат-модифицированные нуклеотиды, тиофосфат-модифицированные нуклеотиды с определенной хиральностью, фосфорилгуанидин-модифицированные олигонуклеотиды (PGO), морфолино-нуклеотиды (PMO, PMO+, PMO-X, PPMO) и их комбинации. Согласно особенно предпочтительным вариантам осуществления такая ДНК или РНК, или их аналог, такой как описанный выше, представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (AON). Предпочтительные AON предусматривают одно или несколько из нижеследующего:

i) 2'-замещенный мономер, где предпочтительно указанный 2'-замещенный мономер представляет собой 2'-F-мономер, 2'-O-метил-мономер, 2'-амино-мономер или 2'- O-(2-метоксиэтил)-мономер, наиболее предпочтительно 2'-O-метил-мономер;

ii) по меньшей мере одно 5-метилцитозиновое основание, замещающее цитозиновое основание;

iii) 5-метилцитозиновые основания, замещающие все цитозиновые основания;

iv) по меньшей мере одно 5-метилурациловое основание, замещающее урациловое основание;

v) 5-метилурациловые основания, замещающие все урациловые основания;

vi) по меньшей мере одна тиофосфатная связь в остове, замещающая фосфодиэфирную связь в остове;

vii) тиофосфатные связи в остове, замещающие все фосфодиэфирные связи в остове;

viii) по меньшей мере один мономер аналога, такой как описанный выше.

Ниже приведен неисчерпывающий обзор литературных источников в отношении аналогов ДНК или РНК, которые можно применять, как описано выше: cEt (2'-O,4'-C- ограниченный этил) LNA (doi: 10.1021/ja710342q), cMOE (2'-O,4'-C-ограниченный метоксиэтил) LNA (Seth et al., J. Org. Chem. 2010, 75, 1569-1581), 2',4'-BNA^NC(N-H), 2',4'- BNA^NC(N-Me), нуклеиновая кислота с этиленовым мостиком (ENA) (doi: 10.1093/nass/1.1.241), 2'-C-мостиковый бициклический нуклеотид (CBBN, как, например, в WO 2014/145356 (MiRagen Therapeutics)), гетероциклическая мостиковая LNA (как, например, в WO 2014/126229 (Mitsuoka Y et al.)), LNA с амидным мостиком (как, например, в Yamamoto et al. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 3757), LNA с мочевинным мостиком (как, например, в Nishida et al. Chem. Commun. 2010, 46, 5283), LNA с сульфонамидным мостиком (как, например, в WO 2014/112463 (Obika S et al.)), бициклические карбоциклические нуклеозиды (как, например, в WO 2015/142910 (Ionis Pharmaceuticals)), TriNA (Hanessian et al., J. Org. Chem., 2013, 78 (18), pp 9064-9075), α-L-TriNA, бицикло-ДНК (bcDNA) (Bolli et al., Chem Biol. 1996 Mar;3(3):197-206), F-bcDNA (DOI: 10.1021/jo402690j), трицикло-ДНК (tcDNA) (Murray et al., Nucl. Acids Res., 2012, Vol. 40, No. 13 6135-6143), F-tcDNA (doi: 10.1021/acs.joc.5b00184), мономер в виде нуклеотида на основе оксетана (Nucleic Acids Res. 2004, 32, 5791-5799). Для не упомянутых выше дается ссылка на WO 2011/097641 (ISIS/Ionis Pharmaceuticals) и WO2016/017422 (Osaka University), которые включены посредством ссылки во всей своей полноте.

Предпочтительные AON, которые можно применять в качестве биологически активного компонента, являются такими, в случае которых указанный AON индуцирует модуляцию сплайсинга пре-мРНК, причем предпочтительно указанная модуляция сплайсинга пре-мРНК изменяет продукцию или состав белка, что предпочтительно предусматривает пропуск экзона или включение экзона, причем указанная модуляция сплайсинга пре-мРНК наиболее предпочтительно предусматривает пропуск экзона. Такая модуляция сплайсинга пре-мРНК предпочтительно является терапевтической.

Целью модуляции сплайсинга пре-мРНК может быть изменение продукции белка, чаще всего кодируемого РНК белка. Такая продукция может быть изменена посредством повышения или понижения уровня указанной продукции. Такая продукция также может быть изменена посредством изменения состава белка, который продуцируется фактически, например, если модуляция сплайсинга пре-мРНК приводит в результате к включению или исключению одного или нескольких экзонов, и образованию белка, который имеет другую аминокислотную последовательность. Предпочтительно такой белок с другой аминокислотной последовательностью является более функциональным, или обладает лучшими функциональными характеристиками, или обладает по меньшей мере одним измененным свойством по сравнению с белком, который продуцируется при заболевании или состоянии.

В случае DMD, модуляцию сплайсинга пре-мРНК можно применять для пропуска одного или нескольких конкретных экзонов в пре-мРНК дистрофина с целью восстановления открытой рамки считывания транскрипта и индукции экспрессии более короткого, но (более) функционального белка дистрофина, причем конечной целью является возможность вмешательства в течение заболевания. Подобные стратегии позволяют вмешиваться в течение BMD. В случае SMA, модуляцию сплайсинга пре-мРНК можно применять для усиления включения экзона 7 в ген SMN2 и повышения уровней жизнеспособности белка двигательного нейрона, который обеспечивает уменьшение потери двигательных нейронов в спинном мозге и последующего проявления атрофии поперечнополосатых мышц. Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления указанный олигонуклеотид воздействует на модуляцию сплайсинга пре- мРНК, причем указанная модуляция изменяет продукцию белка, связанного с заболеванием или состоянием, причем предпочтительно указанное заболевание или состояние представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна (DMD), мышечную дистрофию Беккера (BMD) или спинальную мышечную атрофию (SMA).

Другие предпочтительные AON, которые можно применять в качестве биологически активного компонента, являются такими, в случае которых указанный AON является эффективным для лечения генетического нарушения человека, ассоциированного с нестабильностью повторов, обусловленной цис-элементами. Это также охватывает замедление темпов ухудшения здоровья субъекта, страдающего от такого нарушения. Генетическое нарушение человека, ассоциированное с нестабильностью повторов, обусловленной цис-элементами, как определено в настоящем документе, предпочтительно представляет собой нейромышечное нарушение. Терапевтическая РНК-модуляция нарушений, ассоциированных с нестабильностью повторов, включает олигонуклеотид, который связывает (или способен к связыванию), нацеливается, гибридизируется (или способен к гибридизации) и/или является обратно комплементарным специфической последовательности транскрипта гена, который, как известно, вовлечен в развитие нейромышечного генетического нарушения человека, ассоциированного с нестабильностью повторов, обусловленной цис-элементами, или ассоциирован с ним. Примеры включают болезнь Хантингтона (HD), некоторые типы спиноцеребеллярной атаксии (SCA), атаксию Фридрейха (FA), боковой амиотрофический склероз (ALS) и лобно- височную деменцию (FTD). Ряд невропатий вызваны обусловленной цис-элементами нестабильностью повторов. К примеру, HD связана с экспансией повторов триплетов (CAG)n в экзоне 1 гена HTT.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления биологически активный компонент представляет собой AON, более предпочтительно AON для лечения генетического нарушения человека, ассоциированного с нестабильностью повторов, обусловленной цис-элементами, или для индукции модуляции сплайсинга пре-мРНК, наиболее предпочтительно для индукции модуляции сплайсинга пре-мРНК. Подходящие AON описаны в WO2013112053. Предпочтительные AON в данном контексте содержат последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоят из нее. Предпочтительные AON в данном контексте содержат не более 50 нуклеотидов или их аналогов. Такие AON необязательно могут содержать 1, 2, 3, 4 или 5 дополнительных нуклеотидов или их аналогов, которые не представлены любой из SEQ ID NO: 84-330; предпочтительно такие дополнительные нуклеотиды или их аналоги находятся на 5'- и/или 3'-конце последовательности, представленной любой из SEQ ID NO: 84-330. Более предпочтительные олигонуклеотиды содержат мономер 2'-O-метил-тиофосфат-РНК или состоят из 2'-O-метил-тиофосфат-РНК, и более предпочтительно содержат 5- метилпиримидин (т. е. 5-метилцитозин и/или 5-метилурацил) и/или 2,6-диаминопуриновое основание, и представлены нуклеотидной последовательностью или последовательностью оснований, содержащей любую из SEQ ID NO: 84 - 330, или состоящей из нее, или нуклеотидной последовательностью или последовательностью оснований, содержащей фрагмент SEQ ID NO: 84-330, или состоящей из него. В данном контексте «5- метилпиримидин» означает по меньшей мере один 5-метилпиримидин. Следовательно, «по меньшей мере один 5-метилпиримидин» означает по меньшей мере один 5-метилцитозин и/или по меньшей мере один 5-метилурацил. В данном контексте фрагмент SEQ ID NO относится к последовательности, длина которой составляет 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 или 33 нуклеотидов, и которая характеризуется 100% идентичностью последовательности с указанной SEQ ID NO по всей длине фрагмента. Настоящее изобретение также относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и предусматривающий одно или несколько из нижеследующего:

i) 2'-замещенный мономер, где предпочтительно указанный 2'-замещенный мономер представляет собой 2'-F-мономер, 2'-O-метил-мономер, 2'-амино-мономер или 2'- O-(2-метоксиэтил)-мономер, наиболее предпочтительно 2'-O-метил-мономер;

ii) по меньшей мере одно 5-метилцитозиновое основание, замещающее цитозиновое основание;

iii) 5-метилцитозиновые основания, замещающие все цитозиновые основания;

iv) по меньшей мере одно 5-метилурациловое основание, замещающее урациловое основание;

v) 5-метилурациловые основания, замещающие все урациловые основания;

vi) по меньшей мере одна тиофосфатная связь в остове, замещающая фосфодиэфирную связь в остове;

vii) тиофосфатные связи в остове, замещающие все фосфодиэфирные связи в остове;

viii) по меньшей мере один мономер аналога, такой как описанный ранее в настоящем документе.

Настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее. Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84 - 330, или состоящий из нее, и содержащий по меньшей мере один мономер аналога.

Согласно более предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и содержащий по меньшей мере один мономер аналога, выбранный из группы, состоящей из 5-метилпиримидинового мономера, 2'-O-метил-тиофосфатного мономера, мономера BNA, мономера PMO и мономера PNA.

Согласно еще одному более предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и содержащий только 2'-O-метил-тиофосфатные мономеры.

Согласно еще одним более предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и содержащий по меньшей мере один 5-метилпиримидиновый мономер.

Согласно еще одним более предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и содержащий по меньшей мере один 5-метилпиримидиновый мономер и по меньшей мере один 2'-O-метил-тиофосфатный мономер.

Согласно еще одним более предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и содержащий по меньшей мере один 5-метилпиримидиновый мономер, по меньшей мере один 2'-O-метил-тиофосфатный мономер и по меньшей мере один мономер BNA.

Согласно еще одним более предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и содержащий мономеры PMO, или состоящий из них.

Согласно еще одним более предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где биологически активный компонент представляет собой AON, содержащий последовательность, представленную любой из SEQ ID NO: 84-330, или состоящий из нее, и содержащий мономеры PNA, или состоящий из них.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления конъюгат в соответствии с настоящим изобретением содержит диагностический компонент. Под диагностическим компонентом подразумевается любой компонент, который содействует выявлению с применением способа выявления, причем такой диагностический компонент представляет собой флуорофор, такой как флуоресцеин, хромофор, меченый атом, конкретный изотоп, диагностический маркер или гаптен, причем гаптеном предпочтительно является биотин.Согласно предпочтительному варианту осуществления диагностический компонент делает конъюгат радиоактивно меченным, предпочтительно за счет включения радиоактивно меченной аминокислоты, причем более предпочтительно радиоактивно меченная аминокислота представляет собой меченную тритием аминокислоту. Диагностический компонент может предназначаться для in vivo, ex vivo или in vitro диагностических целей. Широко применяемые визуализирующие метки, радиоактивные метки или флуоресцентные метки, такие как FAM, FITC, VIC, Cy3, Cy5, Cy5.5 и т. д., или зеленый флуоресцентный белок (GFP) или другие диагностические белки, возможно, посредством рекомбинантной экспрессии, можно применять в качестве диагностических компонентов. Согласно предпочтительным вариантам осуществления диагностический компонент не является фагом или частью фага, более предпочтительно он не является фагом.

Согласно предпочтительному варианту осуществления данный аспект относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, который представляет собой слитый белок на основе пептида согласно пункту 1 формулы изобретения и биологически активного компонента или диагностического компонента, причем биологически активный компонент представляет собой терапевтически активный белок и/или диагностический компонент представляет собой диагностический белок.

Согласно предпочтительному варианту осуществления данный аспект относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, который дополнительно содержит сигнал ядерной локализации и/или проникающий в клетку пептид. Согласно более предпочтительным вариантам осуществления конъюгат в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит сигнал ядерной локализации. Согласно другим более предпочтительным вариантам осуществления конъюгат в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит проникающий в клетку пептид. Проникающий в клетку пептид представляет собой пептид, который можно применять для содействия проникновению в клетку самого соединения, или дополнительных соединений, или конъюгированных или связанных соединений. Специалисты в данной области смогут идентифицировать подходящие проникающие в клетку пептиды.

Согласно одному варианту осуществления пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением объединяют с сигналом ядерной локализации (NLS). Согласно одному варианту осуществления конъюгат в соответствии с настоящим изобретением объединяют с NLS. В контексте настоящего изобретения функция NLS состоит в направлении конъюгатов по настоящему изобретению, например, биологически активного компонента или диагностического компонента, в ядро клетки, предположительно посредством его распознавания цитоплазматическими рецепторами, осуществляющими транспорт в ядро. NLS может быть частью пептида или пептидомиметика в соответствии с настоящим изобретением, например, амино- или карбокси-конец NLS может быть удлинен последовательностью, содержащей описанные выше пептиды, или состоящей из них. Также NLS может быть присоединен в положении, отличном от положения пептида или пептидомиметика в соответствии с настоящим изобретением, к биологически активному компоненту или диагностическому компоненту. NLS-последовательности известны в данной области. Как правило NLS-сигнал содержит (несколько) коротких последовательностей из положительно заряженных лизиновых и/или аргининовых остатков, или состоит из них, например, NLS содержит (K)KKR(K), (K)KRS(K), (K)(S)RK(R)(K), или состоит из них. Известными NLS являются PKKKRKV, GKKRSKV, KSRKRKL. Согласно одному варианту осуществления пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением объединяют с NLS, выбранным из группы, состоящей из SEQ ID NO: 69-83.

Согласно одному варианту осуществления конъюгаты в соответствии с настоящим изобретением также можно применять в качестве инструмента для невирусной доставки генов или невирусной генной терапии. В виде конъюгата пептиды или пептидомиметики в соответствии с настоящим изобретением могут нацеливать генные конструкции в клетки, в частности, мышечные клетки. Согласно одному варианту осуществления генная конструкция обеспечивает продукцию фермента при ферментозаместительной терапии, или генная конструкция обеспечивает продукцию терапевтического белка, такого как, например, фактор VIII, фактор IX, фактор VII, билирубин-УДФ-глюкуронозилтрансфераза, все белки, ассоциированные с лизосомной болезнью накопления, такие как альфа- глюкозидаза, или, в частности, Aldurazyme, Cerezyme®, Fabrazyme® или Myozyme®.

Один вариант осуществления настоящего изобретения заключается в нацеливании вируса или вирусной частицы в клетки. В составе конъюгата в соответствии с настоящим изобретением вирус или вирусная частица являются биологически активным компонентом. Согласно одному варианту осуществления пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением связан с вирусным биологически активным компонентом за счет включения ДНК/РНК-последовательности пептида или пептидомиметика в геном вируса, так что пептид или пептидомиметик экспрессируются на внешней поверхности вируса или вирусной частицы. Рекомбинантная технология для обеспечения такой экспрессии хорошо известна специалистам в данной области. Пептид или пептидомиметик, таким образом, нацеливают вирус или вирусную частицу в конкретные клетки/ткань. Это представляет особый интерес для таргетной вакцинации, генной терапии, замены генов или создания конструкций для пропуска экзонов на основе вирусов (векторы на основе AAV, экспрессирующие антисмысловые последовательности, слитые либо с U1, либо с U7 малой ядерной РНК; Denti et al., 2006, Hum. Gene Ther. 17, 565-574).

Предпочтительный пептид в соответствии с настоящим изобретением является циклическим пептидом. Таким образом, предпочтительный вариант осуществления относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где пептид или пептидомиметик являются циклическими. Циклический пептид представляет собой пептид, который предусматривает цикл, образованный атомами пептидного остова. Такой цикл может представлять собой макроцикл, который является циклом, состоящим из двенадцати или более атомов. Цикл предпочтительно замкнут связью, называемой в настоящем документе замыкающей связью. Предпочтительные замыкающие связи представляют собой ковалентные связи. Циклический пептид может быть более стабильным, чем линейный пептид. В сравнении с линейным пептидом циклический пептид зачастую имеет меньше ротамеров.

Замыкающая связь образуется между двумя компонентами, которые в настоящем документе называются фланкирующими компонентами. Циклический пептид в соответствии с настоящим изобретением содержит четное число фланкирующих компонентов, поскольку фланкирующие компоненты образуют пары группами с образованием замыкающей связи. При упоминании фланкирующих компонентов, из контекста будет ясно, упоминаются ли образующая пару группа фланкирующих компонентов, или отдельные фланкирующие компоненты, которые не обязательно являются частью группы. В пределах группы фланкирующих компонентов отдельные фланкирующие компоненты могут содержать аминокислотные остатки или другие компоненты, или могут состоять из них. Предпочтительно фланкирующие компоненты по отдельности содержат аминокислотные остатки, или состоят из них. Более предпочтительно фланкирующие компоненты по отдельности содержат один аминокислотный остаток. В качестве неограничивающих примеров, указанный остаток может представлять собой естественную аминокислоту, такую как цистеин, дериватизированную аминокислоту, такую как лизин, модифицированный по его ε-амину, или искусственную аминокислоту, такую как аллилглицин.

Замыкающая связь соединяет два фланкирующих компонента, которые фланкируют нацеливающую последовательность (SEQ ID NO: 1-63, предпочтительно SEQ ID NO: 24 или 25). Таким образом, настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где пептид или пептидомиметик содержат фланкирующие компоненты, причем указанные фланкирующие компоненты содержат аминокислотные остатки или другие компоненты, которые фланкируют нацеливающую последовательность, или состоят из них, причем указанные фланкирующие компоненты образуют друг с другом связь. Предпочтительно такая связь является ковалентной связью. Более предпочтительно настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где циклический пептид или циклический пептидомиметик содержат фланкирующие компоненты, причем указанные фланкирующие компоненты содержат аминокислотные остатки или другие компоненты, которые фланкируют нацеливающую последовательность, или состоят из них, причем указанные фланкирующие компоненты образуют друг с другом связь. Предпочтительно такая связь является ковалентной связью.

Положение таких фланкирующих компонентов относительно нацеливающей последовательности может варьироваться, и может быть, в обоих случаях независимо, рядом с концом или нет; например, нацеливающая последовательность может быть фланкирована двумя остатками Cys, между которыми может образовываться дисульфидный мостик; положение таких остатков Cys может быть непосредственно рядом с нацеливающей последовательностью (с образованием, например, Cys-Aa1-Aa2-Aa3-Aa4- Aa5-Aa6-Aa7-Cys с AaX, обозначающим аминокислоту под номером X; номера AaX от 1 до 7 составляют нацеливающую последовательность), или в других местоположениях в пептиде (как, например, в Cys-Ra0-Aa1-Aa2-Aa3-Aa4-Aa5-Aa6-Aa7-Ra8-Ra9-Ra10-Ra11- Cys с RaX, означающим случайную аминокислоту под номером X; номера AaX от 1 до 7 составляют нацеливающую последовательность, RaX являются аминокислотными остатками, которые выполняют функцию линкерного компонента между нацеливающей последовательностью и фланкирующими компонентами). Два остатка Cys в описанных выше примерах могут быть замещены другими аминокислотными остатками или химическими компонентами.

Также настоящее изобретение охватывает описанные выше пептиды, содержащие другие компоненты, которые могут образовывать замыкающую связь. Примерами таких компонентов являются тиол и малеимид, кислота и амин, тиол и α-галоацетильный компонент, и компоненты, которые могут участвовать в биоортогональных реакциях, таких как реакции с участием азида и алкина, азида и напряженного алкина, алкина и тетразина, алкина и нитрона, тетразина и норборнена или других соединений с напряженной двойной или тройной связью, и другие так называемые «клик»-реакции, известные специалисту в данной области. Такие компоненты можно вводить путем применения искусственной аминокислоты, несущей компонент, или путем конъюгации такого компонента с боковой цепью естественной аминокислоты.

Таким образом, такая циклизация может принимать множество форм, все из которых известны специалистам в данной области. Неограничивающими примерами является циклизация посредством дисульфида, сложного эфира, простого эфира, карбамата, алкиламина, амида, тиоацила, сложного тиоэфира, сульфона, сульфоксида, сульфонамида, простого тиоэфира (например, тиол-малеимидное сочетание, технология CLIPS от PepScan, Нидерланды), триазола (например, азид-алкинильное сочетание), алкенила (например, реакция обмена с замыканием кольца).

Предпочтительными фланкирующими компонентами являются аминокислотные остатки, которые могут образовывать замыкающую связь посредством их боковых цепей. Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где фланкирующие компоненты образуют дисульфидный мостик, причем предпочтительно фланкирующие компоненты содержат цистеиновые остатки или состоят из них.

В контексте настоящего изобретения, если два компонента фланкируют последовательность, которая содержится в пептиде, то два фланкирующих компонента являются двумя остатками в указанном пептиде, и один из этих двух остатков содержится в этом же пептиде непосредственно перед указанной последовательностью или, в ином случае, перед первым остатком указанной последовательности, или, другими словами, с N- концевой стороны указанной последовательности, а другой из этих двух остатков содержится в этом же пептиде непосредственно после указанной последовательностью или, в ином случае, после последнего остатка указанной последовательности, или, другими словами, с C-концевой стороны указанной последовательности. Предпочтительно фланкирующие компоненты отделены от указанной последовательности не более чем пятнадцатью остатками или не более 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 остатками. Это может означать, что фланкирующие компоненты примыкают к указанной последовательности, или, другими словами, что один из двух фланкирующих компонентов находится непосредственно перед первым остатком последовательности, а другой из двух фланкирующих компонентов находится непосредственно после последнего остатка последовательности. Более предпочтительно фланкирующие компоненты отделены от указанной последовательности не более 4, 3, 2, 1 или 0 остатками. Наиболее предпочтительно фланкирующие компоненты примыкают к указанной последовательности, что означает, что они отделены от указанной последовательности 0 остатками. В данном контексте, если остатки отделены линкерным компонентом, таким как 6-аминогексановая кислота (Ahx), такие линкерные компоненты сами по себе могут считаться остатками.

Следовательно, в предпочтительных пептидах по настоящему изобретению фланкирующие компоненты отделены от указанной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-63 (предпочтительно SEQ ID NO: 24 или 25), не более 4, 3, 2, 1 или 0 остатками, предпочтительно фланкирующие компоненты примыкают к указанной последовательности. Следовательно, настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением, где фланкирующие компоненты отделены от нацеливающей последовательности 4, 3, 2, 1 или 0 остатками, причем предпочтительно фланкирующие компоненты примыкают к нацеливающей последовательности.

Предпочтительно в пределах пептидов в соответствии с настоящим изобретением замыкающая связь представляет собой дисульфидный мостик. В пределах пептидов в соответствии с настоящим изобретением фланкирующие компоненты предпочтительно являются аминокислотными остатками, более предпочтительно цистеиновыми или гомоцистеиновыми остатками, наиболее предпочтительно цистеиновыми остатками.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления аспектов настоящего изобретения представлены конъюгат в соответствии с настоящим изобретением, или конъюгат для применения в соответствии с настоящим изобретением, или молекула в соответствии с настоящим изобретением, где нацеливающая последовательность выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-25, предпочтительно из группы, состоящей из SEQ ID NO: 14-25, более предпочтительно из группы, состоящей из SEQ ID NO: 24-25.

Следовательно, согласно предпочтительным вариантам осуществления представлены пептид или пептидомиметик в соответствии с настоящим изобретением, где нацеливающая последовательность выбрана из группы, состоящей из

Предпочтительно нацеливающая последовательность выбрана из группы, состоящей из

Более предпочтительно нацеливающая последовательность выбрана из группы, состоящей из

Согласно наиболее предпочтительным вариантам осуществления аспектов представлен конъюгат на основе (i) пептида или пептидомиметика, содержащих нацеливающую последовательность, которая представляет собой LNSLFGS, или состоящих из нее, где пептид или пептидомиметик связаны с (ii) компонентом, выбранным из биологически активного компонента и диагностического компонента. Предпочтительно указанный пептид является циклическим, и фланкирующие компоненты представляют собой цистеиновые остатки, которые непосредственно примыкают к нацеливающей последовательности LNSLFGS, и которые образуют дисульфидный мостик.

Согласно другим наиболее предпочтительным вариантам осуществления аспектов представлен конъюгат на основе (i) пептида или пептидомиметика, содержащих нацеливающую последовательность, которая представляет собой QLFPLFR, или состоящих из нее, где пептид или пептидомиметик связаны с (ii) компонентом, выбранным из биологически активного компонента и диагностического компонента. Предпочтительно указанный пептид является циклическим, и фланкирующие компоненты представляют собой цистеиновые остатки, которые непосредственно примыкают к нацеливающей последовательности QLFPLFR, и которые образуют дисульфидный мостик.

Применение

Настоящее изобретение относится к пептидам или пептидомиметикам для нацеливания биологически активных компонентов, таких как олигонуклеотиды, гены, белки, фармацевтические препараты и т.д. в различные органы или ткани, в особенности мышечные клетки и сердечные клетки. Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению пептида в соответствии с настоящим изобретением или конъюгата в соответствии с настоящим изобретением в качестве лекарственного препарата, предпочтительно для нацеливания биологически активного компонента или диагностического компонента на мышечную клетку. Следовательно, согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к пептиду в соответствии с настоящим изобретением для применения в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение относится к пептиду или пептидомиметику, содержащим нацеливающую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-63 (предпочтительно SEQ ID NO: 24 или 25), или состоящим из нее, для применения в качестве лекарственного средства. Предпочтительно такой пептид в соответствии с настоящим изобретением содержится в составе конъюгата в соответствии с настоящим изобретением. Следовательно, согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к конъюгату в соответствии с настоящим изобретением для применения в качестве лекарственного средства. Такие пептиды для применения в настоящем документе называются пептидами для применения в соответствии с настоящим изобретением. Такие конъюгаты для применения в настоящем документе называются конъюгатами для применения в соответствии с настоящим изобретением. Согласно предпочтительному варианту осуществления данного аспекта настоящее изобретение относится к пептиду для применения в соответствии с настоящим изобретением для нацеливания биологически активного компонента или диагностического компонента на мышечную клетку. Согласно предпочтительному варианту осуществления данного аспекта настоящее изобретение относится к конъюгату для применения в соответствии с настоящим изобретением для нацеливания биологически активного компонента или диагностического компонента на мышечную клетку.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления конъюгаты для применения в соответствии с настоящим изобретением или пептиды для применения в соответствии с настоящим изобретением вводят системно (например, внутривенно, подкожно) или внутримышечно.

Согласно одному варианту осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения ассоциированного с мышечными клетками нарушения, включая нарушения со стороны сердца. Следовательно, согласно предпочтительным вариантам осуществления данный аспект относится к конъюгату для применения в соответствии с настоящим изобретением, где лекарственное средство предназначено для лечения ассоциированного с мышечными клетками нарушения, включая нарушения со стороны сердца. Согласно еще одним предпочтительным вариантам осуществления данный аспект относится к пептиду для применения в соответствии с настоящим изобретением, где лекарственное средство предназначено для лечения ассоциированного с мышечными клетками нарушения, включая нарушения со стороны сердца. Ассоциированные с мышечными клетками нарушения включают миопатии, мышечные дистрофии и мышечные атрофии. Следовательно, согласно предпочтительным вариантам осуществления данный аспект относится к конъюгату для применения в соответствии с настоящим изобретением, где лекарственное средство предназначено для лечения миопатии, мышечной дистрофии или мышечной атрофии. Согласно еще одним предпочтительным вариантам осуществления данный аспект относится к пептиду для применения в соответствии с настоящим изобретением, где лекарственное средство предназначено для лечения миопатии, мышечной дистрофии или мышечной атрофии. Согласно одному варианту осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения нарушений, ассоциированных с миостатином. Миостатин также ассоциирован с аутоиммунным заболеванием, метаболическими нарушениями, ожирением и сахарным диабетом II типа. Таким образом, согласно одному варианту осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения аутоиммунного заболевания, метаболических нарушений, ожирения и/или сахарного диабета II типа. Следовательно, согласно предпочтительным вариантам осуществления данный аспект относится к конъюгату для применения в соответствии с настоящим изобретением, где лекарственное средство предназначено для лечения аутоиммунного заболевания, метаболических нарушений, ожирения или сахарного диабета II типа. Согласно еще одним предпочтительным вариантам осуществления данный аспект относится к пептиду для применения в соответствии с настоящим изобретением, где лекарственное средство предназначено для лечения аутоиммунного заболевания, метаболических нарушений, ожирения или сахарного диабета II типа. Согласно другому варианту осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения ассоциированного с мышечными клетками нарушения, включая нарушения со стороны сердца, выбранного из группы, состоящей из мышечной дистрофии Дюшенна, мышечной дистрофии Беккера, мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, мышечной дистрофии тазового и плечевого поясов, мышечной дистрофии Ландузи-Дежерина, миотонической дистрофии 1 типа, миотонической дистрофии 2 типа, окулофарингеальной мышечной дистрофии, врожденной мышечной дистрофии, дистальной мышечной дистрофии, бокового амиотрофического склероза, младенческой спинальной мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии (юношеского, промежуточного и взрослого типа), спино-бульбарной мышечной атрофии, дерматомиозита, полимиозита, миозита с тельцами включения, миастении, миастенического синдрома Ламберта-Итона, мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, врожденного миастенического синдрома, гипертиреоидной миопатии, гипотиреоидной миопатии, болезни Шарко-Мари-Тута, атаксии Фридрейха, болезни Дежерина-Сотта, врожденной миотонии (как болезни Томсена, так и миопатии Беккера), врожденной парамиотонии, врожденной миопатии с поражением сердцевины мышечных волокон, немалиновой миопатии, миотубулярной миопатии (центроядерной миопатии), периодического паралича (как гипокалиемического, так и гиперкалиемического), митохондриальной миопатии и мышечных заболеваний, обусловленных дефицитом карнитина и ферментов фосфорилазы, кислой мальтазы (болезнь Помпе), фосфофруктокиназы, деветвящего фермента (также известного как амило-1,6- глюкозидаза); болезни накопления гликогена, также известной как болезнь Форбса, карнитин-пальмитоилтрансферазы, фосфоглицераткиназы, фосфоглицератмутазы, лактатдегидрогеназы и миоаденилатдезаминазы.

Также настоящее изобретение охватывает ДНК, состоящую из или содержащую последовательность, кодирующую пептид в соответствии с настоящим изобретением, и комплементарную ей последовательность ДНК и РНК-транскрипт последовательности ДНК, состоящей из или содержащей последовательность, кодирующую пептид в соответствии с настоящим изобретением, и комплементарную ей последовательность РНК.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим конъюгат в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть предназначены для применения в качестве лекарственного средства, как определено ранее в настоящем документе.

Общие определения

В настоящей заявке «вещества» следует понимать как чистые молекулы, комплексы из нескольких разных молекул, олигомеры, полимеры, полипептиды, белки, частицы или их фрагменты.

Под термином «примыкающий» в контексте настоящего документа подразумевается, что между примыкающими объектами нет других объектов. Например, примыкающие остатки в пептиде находятся непосредственно друг возле друга. В качестве неограничивающего примера: если указано, что аминокислотный остаток примыкает к конкретной последовательности аминокислот, то остаток расположен смежно с указанной последовательностью и непосредственно с ней связан.

Конъюгаты в соответствии с настоящим изобретением, пептиды в соответствии с настоящим изобретением и молекулы в соответствии с настоящим изобретением могут характеризоваться простыми вариациями в их молекулярной структуре. Ниже описаны возможные замещения.

Незамещенные алкильные группы характеризуются общей формулой C_nH_2n+1, и могут быть линейными или разветвленными. Незамещенные алкильные группы могут также содержать циклический фрагмент, и, таким образом, характеризуются сопутствующей общей формулой C_nH_2n-1. Необязательно алкильные группы замещены одним или несколькими заместителями, дополнительно указанными в настоящем документе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-пропил, трет- бутил, 1-гексил, 1-додецил и т.п.

Наряду с алкильными группами, возможными заместителями являются галогены, аминогруппы, оксо- и силильные группы, где силильные группы могут быть представлены формулой (R₂)₃Si-, где R₂ независимо выбран из группы, состоящей из C1-C12-алкильных группы, C2-C12-алкенильных групп, C2-C12-алкинильных групп, C3-C12-циклоалкильных групп, C1-C12-алкоксигрупп, C2-C12-алкенилоксигрупп, C2-C12-алкинилоксигрупп и C3- C12-циклоалкилоксигрупп, где алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы, циклоалкильные группы, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы и циклоалкилоксигруппы необязательно замещены, алкильные группы, алкоксигруппы, циклоалкильные группы и циклоалкоксигруппы необязательно прерываются одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S.

Когда специалисту в данной области понятно, что структурная формула или химическое название имеют хиральные центры, хиральность не указывается, для каждого хирального центра отдельно упоминаются все три из рацемической смеси, чистого R- энантиомера и чистого S-энантиомера.

Всякий раз, когда параметр вещества обсуждается в контексте настоящего изобретения, предполагается, что параметр определяется, измеряется или обнаруживается в физиологических условиях, если не указано иное. Физиологические условия известны специалисту в данной области, и они включают системы водных растворителей, атмосферное давление, pH-значения от 6 до 8, температуру в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно 37°C (от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C) и подходящую концентрацию буферных солей или других компонентов. Следует понимать, что заряд часто связан с равновесием. Компонент, о котором говорят, что он несет или имеет заряд, представляет собой компонент, который будет обнаруживаться в состоянии, в котором он имеет или несет такой заряд чаще, чем не имеет или не несет такой заряд. Таким образом, атом, который указан в настоящем раскрытии как заряженный, может быть незаряженным в определенных условиях, а нейтральный компонент может быть заряжен в определенных условиях, как понятно специалисту в данной области.

В контексте настоящего изобретения снижение или повышение подлежащего оценке параметра означает по меньшей мере 5% изменение значения, соответствующего такому параметру. Более предпочтительно снижение или повышение значения означает по меньшей мере 10%, даже более предпочтительно по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 90% или 100% изменение. В таком последнем случае, это может быть случай, когда выявляемое значение больше не ассоциировано с параметром.

Применение вещества в качестве лекарственного препарата, как описано в настоящем документе, также следует понимать как применение указанного вещества в изготовлении лекарственного препарата. Аналогичным образом, в каждом случае, когда вещество применяют для лечения или в качестве лекарственного препарата, его также можно применять для изготовления лекарственного препарата для лечения. Вещества для лечения являются подходящими для способов лечения. Такой способ может предусматривать введение вещества субъекту, предпочтительно такой способ предусматривает введение эффективного количества вещества нуждающемуся в этом субъекту. Субъектом может быть человек или отличный от человека субъект, предпочтительно субъект представляет собой млекопитающее. В описании разные аспекты настоящего изобретения определены более подробно в форме нескольких вариантов осуществления. Каждый определенный таким образом вариант осуществления может быть объединен с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления, если явно не указано иное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или преимущественные.

В настоящем документе и его прилагаемой формуле изобретения глагол «содержать» и его спряжения применяют в неограничивающем смысле для обозначения того, что элементы, следующие за словом, включены, однако элементы, конкретно не упомянутые, не исключены. Кроме того, глагол «состоять из» может быть заменен фразой «состоять главным образом из», что означает, что продукт, или комбинация, или композиция, как определено в настоящем документе, могут содержать дополнительный(-е) компонент(-ы), помимо тех, что конкретно определены; причем указанный(-е) дополнительный(-е) компонент(-ы) не изменяет(-ют) уникальную характеристику настоящего изобретения. Кроме того, упоминание элемента в форме единственного числа не исключает возможность того, что присутствуют более одного элемента, если контекст явно не требует наличия одного и только одного из элементов. Таким образом, форма единственного числа обычно означает «по меньшей мере один». Если не указано иное, все термины, применяемые при раскрытии настоящего изобретения, включая технические и научные термины, имеют значения, обычно понятные специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. С помощью дополнительных указаний, для лучшего понимания идей настоящего изобретения включены определения терминов. Слово «приблизительно» или «примерно» при применении в сочетании с числовым значением (например, приблизительно 10) предпочтительно означает, что значение может представлять собой заданное значение (для 10), которое на 0,1% больше или меньше значения.

Все цитируемые в настоящем описании ссылки на патенты и литературные источники включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.Нижеследующие примеры предлагаются исключительно для иллюстративных целей, и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.

Пояснения к фигурам

Фиг. 1 - схематический обзор экспериментов по отбору с помощью фагового дисплея и идентификация кандидатного пептида.

Фиг. 2 - in vitro оценка флуоресцентно меченных пептидов, содержащих одну из SEQ ID NO: 14-25. Репрезентативные микрофотографии контрольных мышечных трубочек человека и кардиомиоцитов, инкубированных с 2,25 мкМ FITC-меченных циклических пептидов в течение 3 часов, и помещенных в среду для заливки, содержащую DAPI для окрашивания ядер. №№ ID относится к SEQ ID NO: №№, так что, например, ID14 относится к SEQ ID NO: 14.

Фиг. 3 - in vitro оценка флуоресцентно меченных пептидов. Циклические пептиды, содержащие SEQ ID NO: 24 или SEQ ID NO: 25 (обозначенные как ID24 или ID25 соответственно), инкубировали в дозе 2,25 мкМ, микропрепараты помещали в среду для заливки (содержащую DAPI, для левых панелей) и анализировали с помощью микроскопии. A) Контрольные мышечные трубочки человека, в течение 1 или 3 часов. B) Кардиомиоциты человека, в течение 3 часов. C) Циклический пептид, содержащий SEQ ID NO: 25, инкубированный в течение 10 минут с контрольными мышечными трубочками человека или кардиомиоцитами. D) Линейный пептид, содержащий SEQ ID NO: 24 или SEQ ID NO: 25, с контрольными мышечными трубочками человека в течение 3 часов. Репрезентативные изображения показаны.

Фиг. 4 - оценка конъюгата пептид-AON in vitro. Циклический пептид, содержащий SEQ ID NO: 25, конъюгировали с AON, нацеленным на экзон 45 гена дистрофина человека (h45AON), для оценки того, оказывает ли конъюгация с циклическим пептидом какое-либо влияние на способность AON в отношении пропуска экзона. Конъюгат обозначен как ID25- h45AON. Столбики представляют собой среднее ±SD. Результаты представляют собой среднее 2 независимых экспериментов в двух повторах, где контрольные мышечные трубочки человека инкубировали с ID25-h45AON (2 мкМ) без какого-либо реагента для трансфекции в течение 96 часов.

Фиг. 5 - in vivo оценка циклических пептидов, содержащих SEQ ID NO: 24 или SEQ ID NO: 25, конъюгированных с AON, нацеленным на экзон 23 гена дистрофина (23AON). Конъюгаты обозначены как ID24-23AON и ID25-23AON соответственно. Мышам mdx возрастом четыре недели (4-5 на группу) 4 раза в неделю подкожно вводили 50 мг/кг 23AON, эквимолярные количества ID24-23AON, ID25-23AON или солевой раствор, в течение 8 недель. Через одну неделю после последней инъекции выделяли представляющие интерес ткани. Столбики представляют собой среднее ±SD. A) Выделяли РНК, и оценивали уровни пропуска экзона с помощью одностадийной RT-ПЦР, и подвергали полуколичественному определению с помощью анализов типа «лаборатория на чипе». B) Уровни белка дистрофина определяли с помощью вестерн-блоттинга. C) После первой инъекции отбирали образцы крови в несколько моментов времени, и животных умерщвляли для определения уровней AON в плазме крови. D) Для определения уровней AON в ткани применяли анализ гибридизации-лигирования. Однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным критерием (Бонферрони) для определения уровня значимости P<0,05. G = икроножная мышца, Q = четырехглавая мышца, Ti = передняя большеберцовая мышца, Tr = трехглавая мышца, H = сердце, D = диафрагма, L = печень, K = почка.

Фиг. 6 - оценка безопасности; через одну неделю после последней инъекции мышам mdx проводили забор крови и оценивали в отношении маркеров безопасности. Столбики представляют собой среднее ±SD. В случае мышей mdx показатели для всех маркеров находились в нормальном диапазоне. A) HB = гемоглобин, B) мочевина, C) ALP = щелочная фосфатаза, D) GPT = глутамат-пируват-трансаминаза, E) GOT = аспартатаминотрансфераза, F) CK = креатинкиназа.

Примеры

Общие культуры клеток

Все клетки культивировали в инкубаторе при 37°C и 5% CO₂. Контрольные миобласты человека (клетки 7304-1 (Zhu et al., 2007)), применяемые для фагового дисплея (биопэннинга), выращивали в среде NutMix F-10 (Хэма), дополненной GlutaMax-I, 20% фетальной телячьей сывороткой (FBS) и 1% пенициллином/стрептомицином (P/S) (все от Gibco-BRL, Нидерланды), в колбах, покрытых очищенным телячьим коллагеном дермы (коллаген) для культуры клеток (Nutacon B.V., Нидерланды). Клетки высевали на покрытые коллагеном чашки Петри, и выращивали до 90% конфлюентности, перед тем как перенести на среду для дифференцировки (среду Дульбекко (без фенолового красного) с 2% FBS, 1% P/S, 2% glutamax и 1% глюкозой (все от Gibco-BRL, Нидерланды)). Клеткам давали дифференцироваться в течении 7-14 д.

Контрольные миобласты человека (клетки Km155.c25, (Zhu et al., 2007)) выращивали в среде для выращивания клеток скелетных мышц (Promocell, C-23160), дополненной дополнительными 15% FBS (от Gibco, Нидерланды) и 50 мкг/мл гентамицина (PAA Laboratories), в непокрытых колбах до достижения 70-80% конфлюентности. Клетки высевали в 6-луночный планшет с покрытыми 0,5% желатином предметными стеклами (Sigma Aldrich, Нидерланды) при плотности 1×10⁵ клеток на лунку, за 48 часов до дифференцировки. При достижении 90% конфлюентности среду заменяли на среду для дифференцировки (среду Дульбекко (без фенолового красного) с 2% FBS, 50 мкг/мл гентамицина, 2% glutamax и 1% глюкозой (все от Gibco-BRL, Нидерланды)). Клеткам давали дифференцироваться в течении 3-5 д.

Иммортализованные кардиомиоциты человека (Applied Biological Materials, Канада) выращивали в среде Prigrow I, дополненной 10% FBS и 1% P/S в покрытых коллагеном колбах. Клетки высевали на покрытые коллагеном предметные стекла в 6-луночных планшетах, и выращивали до достижения конфлюентности перед проведением экспериментов.

Пример 1. Процедуры отбора с помощью фагового дисплея и секвенирование.

Схематический обзор экспериментов по отбору с помощью фагового дисплея и идентификация кандидатного пептида (фиг. 1).

In vitro биопэннинг

In vitro биопэннинг осуществляли, как ранее было описано ‘t Hoen et al. ('t Hoen et al., 2012). Дифференцированные контрольные миобласты человека 3 раза промывали забуференным фосфатом солевым раствором (PBS) и инкубировали с DMEM, дополненной 0,1% бычьим сывороточным альбумином (BSA) в течение одного часа при 37°C, 5% CO₂. Клетки промывали PBS и инкубировали с 2×10¹¹ фагами из набора для создания пептидных библиотек фагового дисплея Ph.D.-C7C™ (Ph.D.-C7C™ Phage Display Peptide Library kit) (New England Biolabs (NEB), Беверли, Мэриленд) в 3 мл среды DMEM в течение 1 часа при 37°C с одновременным встряхиванием при 70 оборотах в минуту. После инкубации клетки аккуратно промывали 6 раз путем инкубации с 5 мл охлажденной на льду DMEM, содержащей 0,1% BSA, в течение 5 минут. Затем клетки инкубировали в течение 10 минут на льду с 3 мл 0,1 M HCl (pH 2,2) для элюции связанных на поверхности клеток фагов, которую нейтрализовали добавлением 0,6 мл 0,5 M Tris. Для восстановления ассоциированных с клетками фагов клетки лизировали в течение 1 часа на льду в 3 мл 30 мМ Tris.HCl, 1 мМ EDTA, pH 8. Фаги из каждой фракции подвергали титрованию и амплификации в соответствии с инструкцией производителя (NEB).

In vivo биопэннинг

В общей сложности 3 мышам mdx путем инъекции внутривенно (IV) вводили 2×10¹¹ фагов, либо связанных на поверхности клеток фагов после первого раунда in vitro, либо ассоциированных с клетками фагов in vitro (т.е. второй раунд отбора in vivo), либо из наивной библиотеки Ph.D.-C7C™ (т.е. первый раунд отбора in vivo). Фаги циркулировали в кровотоке в течение одного часа, после чего мышей подвергали перфузии. Из организма мышей, которым путем инъекции вводили фаги, полученные после отбора in vitro, выделяли левые и правые четырехглавые мышцы, сердце и печень. Из организма мыши, которой путем инъекции вводили фаги из наивной библиотеки, выделяли икроножную мышцу и четырехглавые мышцы, сердце, печень и почку. Ткани гомогенизировали в буфере TBS с применением MagNalyzer в соответствии с инструкцией производителя (Roche Diagnostics). Фаги подвергали титрованию и амплификации в соответствии с инструкцией производителя (NEB) (далее упоминается как обогащенная фаговая библиотека).

Выделение ДНК и секвенирование нового поколения

Общую фаговую ДНК выделяли из всех обогащенных фаговых библиотек, из наивной не подвергнутой отбору библиотеки и наивной библиотеки после одного раунда бактериальной амплификации. Из каждой обогащенной фаговой библиотеки 2×10¹¹ фаговых частиц добавляли к 500 мкл ростовой среды LB в 1,5 мл пробирке. Фаги преципитировали с помощью 200 мкл ПЭГ 8000/NaCl в течение 3-4 ч при комнатной температуре. Фаги осаждали, и выделяли ДНК в соответствии с инструкцией производителя. Конечный осадок (фаговую ДНК) растворяли в воде milliQ, и концентрацию ДНК определяли с помощью Nanodrop (Thermo scientific). Фаговую ДНК амплифицировали с помощь ПЦР с применением следующих праймеров (* представляет собой тиофосфатную связь):

прямой: AAT GAT ACG GCG ACC ACC GAG ATC TAC ACT TCC TTT AGT GGT ACC TTT CTA TTC TC*A (SEQ ID NO: 64)

обратный: CAA GCA GAA GAC GGC ATA CGA GAT CGG XXX XXX XXX ATG GGA TTT TGC TAA ACA ACT TT*C (SEQ ID NO: 65)

ПЦР-праймеры, применяемые для амплификации фаговой ДНК, содержат подпоследовательность, которая распознает последовательность, фланкирующую неизвестную вставочную последовательность длиной 27 нуклеотидов (включая два цистеиновых остатка), адаптеры, необходимые для связывания с проточной ячейкой Illumina и уникальным «штрихкодом» (подчеркнуто) для каждой обогащенной фаговой библиотеки. Ниже приведен применяемый протокол для ПЦР: 1 нг фаговой ДНК инкубировали с высокоточной Taq-полимеразой 2.625U (Roche Diagnostics, Нидерланды), 20 пМ праймеров в 1x буфере для высокоточной ПЦР, содержащем 15 мМ MgCl₂, и амплифицировали в течение 20 циклов, каждый из которых включал инкубацию в течение 30 с при 94°C, 30 с при 67°C и 30 с при 72°C. ПЦР останавливали в экспоненциальной фазе с целью уменьшения степени ПЦР-индуцированных смещений последовательностей. Конечный ПЦР-продукт очищали с помощью набора для очистки ПЦР-продуктов Qiaquick (Qiaquick PCR purification kit) (Qiagen, Валенсия, Калифорния). Концентрации, а также правильную длину ПЦР-продуктов, определяли с помощью анализа Agilent DNA 1000 на приборе Agilent 2100 Bioanalyzer. Все ПЦР-продукты из обогащенных фаговых библиотек объединяли в одной дорожке. Фракции фагов из наивной не подвергнутой отбору библиотеки (с амплификацией или без) объединяли в другой дорожке проточной ячейки Illumina. Оба пула подвергали твердофазной амплификации в кластерной станции согласно спецификации производителя (Illumina, Сан-Диего, Калифорния). Осуществляли до 50 циклов одноконцевого секвенирования с применением специального праймера для секвенирования, с которого начинался синтез точно в первом положении неизвестной вставочной последовательности (ACA CTT CCT TTA GTG GTA CCT TTC TAT TCT CAC TC*T - SEQ ID NO: 66). Секвенирование осуществляли с помощью Illumina HiSeq 2000 с проточной ячейкой и реагентами v3 (Illumina, Сан-Диего, Калифорния).

Анализы с использованием секвенирования нового поколения

Программное обеспечение Illumina CASAVA 1.8.2 применяли для извлечения файлов fastq из файлов Illumina BCL и для разделения данных на основе отдельных «штрихкодов» образцов. Для дополнительных анализов, последовательности исключали, если они не удовлетворяли следующим критериям: последовательности должны начинаться с GCT TGT, после чего следует (NNK)7, и заканчиваться TGC GGT GGA GGT, причем N представляет собой любой нуклеотид, а K представляет собой G или T. Затем последовательности переводили в аминокислотные последовательности с помощью специального Perl-скрипта с применением стандартных таблиц кодонов для аминокислот. Когда встречался стоп-кодон TAG, его заменяли на кодон CAG (аминокислота глутамин) в соответствии с инструкцией производителя (NEB). Обзор по перекрытию показан в таблице 2 и на фиг. 1. Все данные по секвенированным фаговым библиотекам нормализовали с помощью преобразования к квадратному корню по частоте встречаемости в библиотеке, общепринятого преобразования данных для стабилизации вариативности подсчета данных ('t Hoen et al., 2008a). Затем исключали побочные последовательности. Побочные последовательности были определены как последовательности, для которых индекс встречаемости в наивной амплифицированной библиотеке минус индекс встречаемости в неамплифицированной наивной библиотеке равнялся более двум. Затем проводили 2 отдельных анализа. Во-первых, последовательности с индексом встречаемости выше 2 в случае печени и/или почки убирали из обогащенной библиотеки последовательностей для скелетной и сердечной мышцы. Последовательности в библиотеках для скелетной и сердечной мышцы, на одну библиотеку, были упорядочены по индексу встречаемости, и интересующих кандидатов разделяли на 2 группы, т. е. «скелетная мышца» и «сердечная мышца». Во-вторых, граничное значение для печени и почки не принимали во внимание, и библиотеки для скелетной и сердечной мышцы были упорядочены по индексу встречаемости. Пептидные последовательности с более высокими индексами встречаемости для печени и/или почки, в отличие от таковых для скелетной или сердечной мышцы, были удалены.

Пример 2. Оценка флуоресцентно меченных циклических пептидов in vitro.

Флуоресцентно меченные пептиды были мечены с применением изотиоцианата флуоресцеина (FITC), и они были получены от Pepscan (Лелистад, Нидерланды). FITC- метку присоединяли к спейсеру Ahx (6-аминогексановая кислота), который добавляли к N- концу пептида, C-концевую часть подвергали амидированию, и пептиды приводили в кольцевую форму за счет циклизации посредством дисульфидных мостиков. Пептиды в соответствии с настоящим изобретением содержали фланкирующие компоненты в виде цистеиновых остатков, где фланкирующие компоненты непосредственно примыкали к нацеливающим последовательностям SEQ ID NO: 14-25.

Контрольные мышечные трубочки человека и первичные кардиомиоциты человека промывали 2 раза PBS и инкубировали с 2,25 мкМ FITC-меченных пептидов в бессывороточной среде в течение 3 ч при 37°C и 5% CO₂. Клетки промывали 3 раза PBS и фиксировали охлажденным метанолом (-20°C) в течение 5 мин (контрольные мышечные трубочки человека) или 10 мин (кардиомиоциты человека). Затем предметные стекла в течение короткого периода времени высушивали на воздухе, и помещали на микропрепараты со средой для заливки Vectashield hardset с 4',6-диамидино-2- фенилиндолом (DAPI) (Vector laboratories). После высушивания в течение 30 мин микропрепараты анализировали с помощью флуоресцентной микроскопии (Leica DM5500 B) с применением камеры CCD (Leica DFC 360 FX). Репрезентативные изображения показаны. Наиболее яркую флуоресценцию в клетках наблюдали для пептидов, содержащих SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 25 (фиг. 2).

FITC-меченные пептиды, содержащие SEQ ID NO:24 или SEQ ID NO: 25, инкубировали в дозе 2,25 мкМ, микропрепараты помещали в среду для заливки, содержащую DAPI, и анализировали с помощью микроскопии Leica с применением камеры CCD (Leica DFC 360 FX); контрольные мышечные трубочки человека в течение 1 или 3 ч (фиг. 3a) и кардиомиоциты человека в течение 3 ч (фиг. 3b). Из результатов видна четкая флуоресценция в клетках и ядрах при 1 и 3 ч инкубации для обоих линий клеток. Пептид, содержащий SEQ ID NO: 25, также инкубировали в течение 10 минут с контрольными мышечными трубочками человека или кардиомиоцитами (фиг. 3c), и для него наблюдали положительный по флуоресценции результат уже после 10 мин для обоих линий клеток.

Пример 3. Эффект циклизации.

Линейные версии пептидов, содержащих SEQ ID NO: 24 или SEQ ID NO: 25, в которых остатки Cys заменяли остатками Ala, метили, как описано выше, и инкубировали с контрольными мышечными трубочками человека в течение 3 ч (фиг. 3d). Для них не наблюдали никакой флуоресценции.

Пример 4. Конъюгация пептида с антисмысловым олигонуклеотидом (AON).

Фосфорамидит с 5'-карбоксилатным линкером был приобретен у Link Technologies (Беллсхилл, Великобритания). Все растворители и реагенты были получены от Sigma Aldrich (Звейндрехт, Нидерланды) или Acros (Гел, Бельгия), и их применяли в том виде, в котором они были получены, если не указано иное. Наблюдаемые молекулярные массы были скорректированы с учетом значений стандартных образцов. Циклические пептиды синтезировали с помощью PepScan (Лелистад, Нидерланды) или Bachem (Бубендорф, Швейцария), и они содержали амидированный C-конец и добавление в виде остатка Ahx (6- аминогексановая кислота) на N-конце.

Синтез AON

2'-O-метил-тиофосфат-AON, модифицированные 5'-карбоксилатным линкером, получали с использованием стандартных протоколов фосфорамидитной химии, с применением Clt-защищенного амидита для последнего сочетания (условия модификации путем сочетания: 15 экв., 20 мин) и удаления в конце Clt-группы. Путем расщепления/снятия защитной группы (0,1 M NaOH в MeOH/H₂O 4/1 (об/об), 18 ч, 55°C), добавления NaCl и высаливания с помощью FPLC, и лиофилизации, получали требуемый AON.

Синтез конъюгата пептид-AON

Типичная процедура в малом масштабе: 5'-карбоксилат-модифицированный AON h45 (с последовательностью 5'-UGCCGCUGCCCAAUGGGAUCCUG-3', SEQ ID NO: 67, 1 мкмоль) для пропуска экзона 45 человека добавляли к раствору O-(6-хлорбензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония гексафторфосфата (HCTU) (2,3 экв.) и 1- гидроксибензотриазола (HOBt )(2 экв.) в DMSO (0,4 мл) для предварительной активации путем встряхивания в течение 3 мин при комнатной температуре (RT). Добавляли циклический пептид в соответствии с настоящим изобретением с цистеиновыми остатками в качестве фланкирующих компонентов, непосредственно примыкающими к нацеливающей последовательности (2 мкмоль и 2,3 экв. N,N-диизопропилэтиламин (DiPEA) в 0,1 мл N,N-диметилформамида (DMF)), и реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при RT. После очистки с помощью обращенно-фазной (RP) HPLC добавляли небольшой избыток NaCl, высаливали с помощью FPLC, и конъюгаты выпаривали досуха 3 раза из MilliQ, с получением конъюгата циклического пептида, содержащего SEQ ID NO:25, и h45 (под названием ID25-h45; выход 0,3 мкмоль (31%), расчетная MW (ESI) 9211,9, найдено 9211,5). Два конъюгата, которые оценивали in vivo, были получены с помощью аналогичной процедуры в большем масштабе из 6 отдельных объединенных пулов продуктов синтеза с применением AON m23 (с последовательностью 5'- GGCCAAACCUCGGCUUACCU-3', SEQ ID NO: 68) для пропуска экзона 23 мыши: ID24- m23 (выход 38 мкмоль (37%), расчетная MW (ESI) 8005,8, найдено 8006,5) и ID25-m23 (выход 38 мкмоль (36%), расчетная MW (ESI) 8189,1, найдено 8188,7).

Пример 5. Оценка конъюгата пептид-AON in vitro.

Конъюгат ID25-h45 оценивали в отношении активности с целью определения того, оказывает ли конъюгация с циклическим пептидом какое-либо влияние на способность AON в отношении пропуска экзона, и его инкубировали с контрольными мышечными трубочками человека (при 2 мкМ) без какого-либо реагента для трансфекции в течение 96 ч (фиг. 4). В результатах показано среднее 2 независимых экспериментов в двух повторах, и они указывают на отсутствие отрицательного эффекта конъюгации in vitro.

Пример 6. Оценка конъюгата пептид-AON после системного введения.

Мышам mdx возрастом 4 недели (n=4-5 на группу) 4 × в неделю вводили 50 мг/кг m23 подкожно, молярный эквивалент ID24-m23, ID25-m23 или солевой раствор в течение 8 недель. Через одну неделю после последней инъекции выделяли представляющие интерес ткани. Выделяли РНК, и оценивали уровни пропуска экзона с помощью одностадийной RT- ПЦР (фиг. 5a), и подвергали полуколичественному определению с помощью анализа типа «лаборатория на чипе». Уровни белка дистрофина определяли с помощью вестерн- блоттинга (фиг. 5b). После первой инъекции отбирали образцы крови в несколько моментов времени, и животных умерщвляли для определения уровней AON в плазме крови (Фиг. 5c). Для определения уровней AON в ткани применяли анализ гибридизации- лигирования (фиг. 5d). Столбики представляют собой среднее ±SD. Однофакторный дисперсионный анализ с апостериорным критерием (Бонферрони) для определения уровня значимости P<0,05. G = икроножная мышца, Q = четырехглавая мышца, Ti = передняя большеберцовая мышца, Tr = трехглавая мышца, H = сердце, D = диафрагма, L = печень, K = почка.

В случае обоих конъюгатов пептид-m23 уровни в тканях повышались. Было обнаружено, что уровни креатинкиназы (CK), маркера повреждения мышц, в обоих получающих пептид-AON группах снижались по сравнению с таковыми у мышей NT mdx (фиг. 6f).

Кроме того, через 1 неделю после последней инъекции проводили забор крови и оценивали в отношении нескольких маркеров безопасности (фиг. 6, столбики представляют собой среднее ±SD). В случае мышей mdx показатели для всех маркеров находились в нормальном диапазоне. HB - гемоглобин (фиг. 6a); мочевина (фиг. 6b); ALP - щелочная фосфатаза (фиг. 6c); GPT - глутамат-пируват-трансаминаза (фиг. 6d); GOT - аспартатаминотрансфераза (фиг. 6e).

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Академис Зикенэйц Лейден

Биомарин Технологис Б.В.

<120> Вещества для нацеливания на различные выбранные органы или ткани

<130> P6063582PCT

<150> EP16199033.8

<151> 2016-11-16

<160> 330

<170> PatentIn версии 3.5

<210> 1

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 1

Leu Thr Leu Pro Trp Ser Lys

1 5

<210> 2

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 2

Val Lys His Lys Ser Leu Asp

1 5

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 3

Lys Tyr Met Ser Ser His Ala

1 5

<210> 4

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 4

Val Ser Pro Ser Lys Ser Phe

1 5

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 5

Tyr Glu Thr Lys Ser Glu Ser

1 5

<210> 6

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 6

Asp Pro Arg Thr Gln Pro His

1 5

<210> 7

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 7

Lys Asp Pro Arg Pro Ala Leu

1 5

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 8

Leu Lys Ser Ala Gly Asn Asn

1 5

<210> 9

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 9

Ile Ala Trp Asn Lys Gln Gly

1 5

<210> 10

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 10

Tyr Gly Thr Gly Asn Asn Tyr

1 5

<210> 11

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 11

Ser Arg Phe Gln Leu Pro Gln

1 5

<210> 12

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 12

Leu Pro Asp Ala Tyr His Val

1 5

<210> 13

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 13

Lys Thr Gly His Ala His Leu

1 5

<210> 14

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 14

Gln Val Arg Ser Asn Thr Thr

1 5

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 15

Ser Leu Phe Lys Asn Ser Arg

1 5

<210> 16

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 16

Arg Ala Asp Phe Tyr Thr Thr

1 5

<210> 17

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 17

Arg Glu Asn Thr Asn His Thr

1 5

<210> 18

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 18

Trp Asn Glu Asp His Thr Trp

1 5

<210> 19

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 19

Leu Leu Gly His Thr Asn Asn

1 5

<210> 20

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 20

Phe Ser His Thr Tyr Arg Val

1 5

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 21

Thr Tyr Ser Pro Thr Glu Val

1 5

<210> 22

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 22

Thr Leu Gln Asp Gln Ala Thr

1 5

<210> 23

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 23

Met Gln His Ser Met Arg Val

1 5

<210> 24

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 24

Leu Asn Ser Leu Phe Gly Ser

1 5

<210> 25

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 25

Gln Leu Phe Pro Leu Phe Arg

1 5

<210> 26

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 26

Ser Asn Asn Phe Val Glu His

1 5

<210> 27

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 27

Leu Pro Asp Ala Tyr His Val

1 5

<210> 28

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 28

Met Thr Asn Pro Asn Ser Trp

1 5

<210> 29

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 29

Leu Ser Val Gly Ser Glu Ala

1 5

<210> 30

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 30

Val Ser Thr Thr Ile Met Ser

1 5

<210> 31

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 31

Asn Asn Ser Leu Met Tyr Trp

1 5

<210> 32

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 32

Asn Ala Pro Gly Pro Gln Asn

1 5

<210> 33

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 33

Gly Met Asn Phe Thr Ser Phe

1 5

<210> 34

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 34

Ser Pro Leu Thr Thr Gly Tyr

1 5

<210> 35

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 35

Ser Ile Tyr Ser Met Tyr Pro

1 5

<210> 36

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 36

Asn Ser Ser Arg Leu Pro Val

1 5

<210> 37

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 37

Val Arg Asn Asn Thr Trp Ser

1 5

<210> 38

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 38

Gln His Thr Val Gly Ser Leu

1 5

<210> 39

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 39

Met His Pro Gln Trp Gln Tyr

1 5

<210> 40

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 40

Thr Pro Gly Ser Thr Gln Glu

1 5

<210> 41

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 41

Ser Leu Asn Thr Thr Val Thr

1 5

<210> 42

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 42

Gln Thr Thr Met Trp Asn Trp

1 5

<210> 43

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 43

Gln Thr Thr Leu Cys Cys Leu

1 5

<210> 44

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 44

Met Ile Ser Pro Ser His Thr

1 5

<210> 45

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 45

Met Ser Ala Ser Asn Leu Asn

1 5

<210> 46

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 46

Gly Ser Leu Phe Val Ser Met

1 5

<210> 47

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 47

Leu Asn Ser Leu Phe Gly Ser

1 5

<210> 48

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 48

Val Gly Ser Thr Val Ser His

1 5

<210> 49

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 49

Leu Leu Pro Leu Thr Ser Val

1 5

<210> 50

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 50

Gln Met Asp Ala Arg Lys Tyr

1 5

<210> 51

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 51

His Leu Asn Ser Glu Lys Thr

1 5

<210> 52

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 52

Ile Asn Thr Glu Ser Lys Gln

1 5

<210> 53

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 53

Val Thr Gln Asn Lys Asp Met

1 5

<210> 54

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 54

Arg Asn Asn Ala Pro Trp Ile

1 5

<210> 55

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 55

Leu Asn Arg Gln Pro Asn Met

1 5

<210> 56

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 56

Ile Val Pro Ser Leu Gln Arg

1 5

<210> 57

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 57

Asn Asn Ser Leu Met Tyr Trp

1 5

<210> 58

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 58

Ser Leu Leu Ser Val His Arg

1 5

<210> 59

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 59

Trp His Thr Gly Ser Lys Ile

1 5

<210> 60

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 60

Ser Ile Tyr Ser Met Tyr Pro

1 5

<210> 61

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 61

Gln His Thr Val Gly Ser Leu

1 5

<210> 62

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 62

Asp Arg Ser Leu Asn His His

1 5

<210> 63

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Случайно полученный пептид

<400> 63

Met Asn Arg Ala Asn Leu Lys

1 5

<210> 64

<211> 57

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер для фага

<400> 64

aatgatacgg cgaccaccga gatctacact tcctttagtg gtacctttct attctca

57

<210> 65

<211> 60

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер для фага с вариабельной областью «штрихкода»

<220>

<221> misc_feature

<222> (28)..(36)

<223> n представляет собой a, c, g или t

<400> 65

caagcagaag acggcatacg agatcggnnn nnnnnnatgg gattttgcta aacaactttc

60

<210> 66

<211> 36

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер для секвенирования

<400> 66

acacttcctt tagtggtacc tttctattct cactct

36

<210> 67

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Антисмысловой олигонуклеотид для экзона 45 DMD человека

<400> 67

ugccgcugcc caaugggauc cug

23

<210> 68

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Антисмысловой олигонуклеотид для экзона 23 DMD мыши

<400> 68

ggccaaaccu cggcuuaccu

20

<210> 69

<211> 4

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 69

Lys Lys Lys Arg

1

<210> 70

<211> 4

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 70

Lys Lys Arg Lys

1

<210> 71

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 71

Lys Lys Lys Arg Lys

1 5

<210> 72

<211> 4

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 72

Lys Lys Arg Ser

1

<210> 73

<211> 4

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 73

Lys Arg Ser Lys

1

<210> 74

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 74

Lys Lys Arg Ser Lys

1 5

<210> 75

<211> 4

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 75

Lys Ser Arg Lys

1

<210> 76

<211> 4

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 76

Ser Arg Lys Arg

1

<210> 77

<211> 4

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 77

Arg Lys Arg Lys

1

<210> 78

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 78

Lys Ser Arg Lys Arg

1 5

<210> 79

<211> 5

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 79

Ser Arg Lys Arg Lys

1 5

<210> 80

<211> 6

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 80

Lys Ser Arg Lys Arg Lys

1 5

<210> 81

<211> 6

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 81

Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val

1 5

<210> 82

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 82

Gly Lys Lys Arg Ser Lys Val

1 5

<210> 83

<211> 7

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Сигнал ядерной локализации

<400> 83

Lys Ser Arg Lys Arg Lys Leu

1 5

<210> 84

<211> 19

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 84

gnnnnnnnnn nnnngnnnn 19

<210> 85

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 85

nnngnnnnng nnngnnnnng 20

<210> 86

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 86

nnngnnnnnn gnnngnnnnn 20

<210> 87

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 87

nnnnnnnggn nnnngngnnn nnn 23

<210> 88

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 88

nnnnnngnnn nnngnnngnn nnn 23

<210> 89

<211> 21

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 89

nnnnnggnnn nngngnnnnn n 21

<210> 90

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 90

gnnnnnnnnn nnnngnnnng nnn 23

<210> 91

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 91

nnngnngnng nnnnnngnnn nnnng 25

<210> 92

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 92

nngnngnngn nnnnngnnnn nnng 24

<210> 93

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 93

nngnngnngn nnnnngnnnn nnngg 25

<210> 94

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 94

ngnngnngnn nnnngnnnnn nng 23

<210> 95

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 95

ngnngnngnn nnnngnnnnn nngg 24

<210> 96

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 96

gnngnngnnn nnngnnnnnn ng 22

<210> 97

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 97

nngnngnnnn nngnnnnnnn gg 22

<210> 98

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой инозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 98

nnngnnnnng nnnnnngnnn nnnng 25

<210> 99

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 99

nngnnngnng nngnnnnnng nnnnn 25

<210> 100

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (26)..(26)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (27)..(27)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (30)..(30)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 100

nngnnngnng nngnnnnnng nnnnnnnggn 30

<210> 101

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 101

nnnnggnngn nggnnnnnnn 20

<210> 102

<211> 17

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 102

nggnnnnnnn ngnnngg 17

<210> 103

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 103

nnnnnnggnn gnnggnnnnn nn 22

<210> 104

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 104

nnnnnnnnng gnngnnggnn nnnnn 25

<210> 105

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 105

nnnnngngnn nnnnnnnnnn gnn 23

<210> 106

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 106

nnngngnngg nnnnnnnnnn nnn 23

<210> 107

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (26)..(26)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (27)..(27)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (28)..(28)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 107

nnnnnnnggn ngnnggnnnn nnnngnnngg 30

<210> 108

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 108

nnnnnnnggn ngnnggnnnn nnnng 25

<210> 109

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 109

nnnnngnnng nnggnnnngn nnnnn 25

<210> 110

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 110

ggnnnngngn nnnnnnnnnn gg 22

<210> 111

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 111

nnnngnnngn nggnnnngnn nnnnn 25

<210> 112

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 112

nnnnnnnngg ggnngnnnnn gnnnn 25

<210> 113

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 113

ngnnnnngnn nnnngnnngn nggnn 25

<210> 114

<211> 18

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 114

nngnngnnnn nggnnnng 18

<210> 115

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 115

nnnnngnngn nnnnggnnnn gn 22

<210> 116

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 116

nnnnngnngn nnnnggnnnn gnn 23

<210> 117

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 117

nnnnngnngn nnnnggnnnn gnng 24

<210> 118

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 118

nngnngnnnn nggnnnngnn gg 22

<210> 119

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 119

nngnngnnnn nggnnnngnn ggn 23

<210> 120

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 120

nngnngnnnn nggnnnngnn ggng 24

<210> 121

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой a, c, g или u

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 121

nngnngnnnn nggnnnngnn ggngn 25

<210> 122

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 122

gnngnnnnng gnnnngnngg ngnnn 25

<210> 123

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 123

gnnnnnggnn nngnnggngn nnnng 25

<210> 124

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (26)..(26)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (28)..(28)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (29)..(29)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (30)..(30)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 124

nngnnnnngg nnnngnnggn gnnnnngnnn 30

<210> 125

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (26)..(26)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (27)..(27)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (28)..(28)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (29)..(29)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 125

nngnngnnnn nggnnnngnn ggngnnnnng 30

<210> 126

<211> 33

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (26)..(26)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (28)..(28)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (29)..(29)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (30)..(30)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (31)..(31)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (32)..(32)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 126

nnnnngnngn nnnnggnnnn gnnggngnnn nng 33

<210> 127

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 127

gngnnnnnnn nnnngnngnn nnnn 24

<210> 128

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 128

nnngngnnnn nnnnnnngnn gnnnn 25

<210> 129

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 129

ngnnnnnngn nggnnnnngg nngn 24

<210> 130

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 130

nnnnnngnng gnnnnnggnn gnng 24

<210> 131

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 131

nnnngnnggn nnnnggnngn ngnn 24

<210> 132

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (23)..(23)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 132

nngnnggnnn nnggnngnng nnnn 24

<210> 133

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 133

nnnnnnnnnn ngn 13

<210> 134

<211> 15

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 134

ngnnnnngnn ngnnn 15

<210> 135

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 135

nnnnnnnggn n 11

<210> 136

<211> 14

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 136

nnnngnnnnn ngnn 14

<210> 137

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 137

nnnnnnnnnn ngnnnngnnn 20

<210> 138

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 138

nnnnnnnnnn ngn 13

<210> 139

<211> 12

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 139

nnngnnnngn nn 12

<210> 140

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 140

nnngnngnng nnnnnngnnn 20

<210> 141

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 141

ngnngnnnnn ngnnnnnnng 20

<210> 142

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 142

gnngnngnnn nnngnnnnnn 20

<210> 143

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 143

nnggnngnng gnn 13

<210> 144

<211> 12

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 144

nggnngnngg nn 12

<210> 145

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 145

ngngnnggnn 10

<210> 146

<211> 14

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 146

ngnnggnnnn nnnn 14

<210> 147

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 147

nnnnnnnnnn 10

<210> 148

<211> 15

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 148

nnngngnnnn nnnnn 15

<210> 149

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 149

nngngnnnnn nnn 13

<210> 150

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 150

ngnnnnnnnn 10

<210> 151

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 151

ngnnnnnngn 10

<210> 152

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 152

gnngnnnnng gnnnngnngg 20

<210> 153

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<400> 153

nnnnggnnnn gnnggngnnn 20

<210> 154

<211> 17

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<400> 154

nnnnnggnnn ngnnggn 17

<210> 155

<211> 16

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 155

ngnnnnnnnn nnngnn 16

<210> 156

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 156

ngnnnnnnnn n 11

<210> 157

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (22)..(22)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 157

ngnnnnnngn nggnnnnngg nn 22

<210> 158

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 158

ngnnnnnngn n 11

<210> 159

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (2)..(2)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 159

nnnnngnngg n 11

<210> 160

<211> 12

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой урацил или 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой цитозин или 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой аденин или 2,6-диаминопурин

<400> 160

nggnnnnngg nn 12

<210> 161

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 161

guugccuccg guucugaagg uguuc 25

<210> 162

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> 5-метилцитозин

<400> 162

guugnnunng guunugaagg uguun 25

<210> 163

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 163

caacaucaag gaagauggca uuucu 25

<210> 164

<211> 19

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 164

gccauuucuc aacagaucu 19

<210> 165

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 165

ucagcuucug uuagccacug 20

<210> 166

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 166

uuuguauuua gcauguuccc 20

<210> 167

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 167

auucucagga auuugugucu uuc 23

<210> 168

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 168

ccauuuguau uuagcauguu ccc 23

<210> 169

<211> 21

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 169

ucucaggaau uugugucuuu c 21

<210> 170

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 170

gccauuucuc aacagaucug uca 23

<210> 171

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 171

uuugccgcug cccaaugcca uccug 25

<210> 172

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 172

uugccgcugc ccaaugccau ccug 24

<210> 173

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 173

uugccgcugc ccaaugccau ccugg 25

<210> 174

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 174

ugccgcugcc caaugccauc cug 23

<210> 175

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 175

ugccgcugcc caaugccauc cugg 24

<210> 176

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 176

gccgcugccc aaugccaucc ug 22

<210> 177

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 177

ccgcugccca augccauccu gg 22

<210> 178

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой инозин

<400> 178

uuugccncug cccaaugcca uccug 25

<210> 179

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 179

caguuugccg cugcccaaug ccauc 25

<210> 180

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 180

caguuugccg cugcccaaug ccauccugga 30

<210> 181

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 181

ucaaggaaga uggcauuucu 20

<210> 182

<211> 17

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 182

uggcauuucu aguuugg 17

<210> 183

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 183

caucaaggaa gauggcauuu cu 22

<210> 184

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 184

caacaucaag gaagauggca uuucu 25

<210> 185

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 185

ccucugugau uuuauaacuu gau 23

<210> 186

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 186

ccagagcagg uaccuccaac auc 23

<210> 187

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 187

acaucaagga agauggcauu ucuaguuugg 30

<210> 188

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 188

acaucaagga agauggcauu ucuag 25

<210> 189

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 189

cucuugauug cuggucuugu uuuuc 25

<210> 190

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 190

gguaaugagu ucuuccaacu gg 22

<210> 191

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 191

ucuugauugc uggucuuguu uuuca 25

<210> 192

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 192

uuccaacugg ggacgccucu guucc 25

<210> 193

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 193

uguucuagcc ucuugauugc ugguc 25

<210> 194

<211> 18

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 194

cuguugccuc cgguucug 18

<210> 195

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 195

caacuguugc cuccgguucu ga 22

<210> 196

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 196

caacuguugc cuccgguucu gaa 23

<210> 197

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 197

caacuguugc cuccgguucu gaag 24

<210> 198

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 198

cuguugccuc cgguucugaa gg 22

<210> 199

<211> 23

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 199

cuguugccuc cgguucugaa ggu 23

<210> 200

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 200

cuguugccuc cgguucugaa ggug 24

<210> 201

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 201

cuguugccuc cgguucugaa ggugu 25

<210> 202

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 202

guugccuccg guucugaagg uguuc 25

<210> 203

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 203

gccuccgguu cugaaggugu ucuug 25

<210> 204

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 204

uugccuccgg uucugaaggu guucuuguac 30

<210> 205

<211> 30

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 205

cuguugccuc cgguucugaa gguguucuug 30

<210> 206

<211> 33

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 206

caacuguugc cuccgguucu gaagguguuc uug 33

<210> 207

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 207

gaguuucuuc caaagcagcc ucuc 24

<210> 208

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 208

uaugaguuuc uuccaaagca gccuc 25

<210> 209

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 209

agcauccugu aggacauugg cagu 24

<210> 210

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 210

cauccuguag gacauuggca guug 24

<210> 211

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 211

uccuguagga cauuggcagu uguu 24

<210> 212

<211> 24

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 212

cuguaggaca uuggcaguug uuuc 24

<210> 213

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 213

auuucucaac aga 13

<210> 214

<211> 15

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 214

agcuucuguu agcca 15

<210> 215

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 215

auucucagga a 11

<210> 216

<211> 14

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 216

auuuguauuu agca 14

<210> 217

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 217

auuucucaac agaucuguca 20

<210> 218

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 218

auuucucaac aga 13

<210> 219

<211> 12

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 219

acagaucugu ca 12

<210> 220

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 220

uuugccgcug cccaaugcca 20

<210> 221

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 221

cgcugcccaa ugccauccug 20

<210> 222

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 222

gccgcugccc aaugccaucc 20

<210> 223

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 223

aaggaagaug gca 13

<210> 224

<211> 12

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 224

aggaagaugg ca 12

<210> 225

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 225

agagcaggua 10

<210> 226

<211> 14

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 226

agcagguacc ucca 14

<210> 227

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 227

accuccaaca 10

<210> 228

<211> 15

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 228

aaugaguucu uccaa 15

<210> 229

<211> 13

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 229

augaguucuu cca 13

<210> 230

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 230

aguucuucca 10

<210> 231

<211> 10

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 231

agccucuuga 10

<210> 232

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 232

guugccuccg guucugaagg 20

<210> 233

<211> 20

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 233

cuccgguucu gaagguguuc 20

<210> 234

<211> 17

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 234

ccuccgguuc ugaaggu 17

<210> 235

<211> 16

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 235

aguuucuucc aaagca 16

<210> 236

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 236

aguuucuucc a 11

<210> 237

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 237

agcauccugu aggacauugg ca 22

<210> 238

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 238

agcauccugu a 11

<210> 239

<211> 11

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 239

auccuguagg a 11

<210> 240

<211> 12

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<400> 240

aggacauugg ca 12

<210> 241

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<400> 241

gguaaugagu unuunnaanu gg 22

<210> 242

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<400> 242

ggnaangagn ncnnccaacn gg 22

<210> 243

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<400> 243

ggunnugngu ucuuccnncu gg 22

<210> 244

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<400> 244

ggnaangagn nnnnnnaann gg 22

<210> 245

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<400> 245

ggunnugngu unuunnnnnu gg 22

<210> 246

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<400> 246

ggnnnngngn ncnnccnncn gg 22

<210> 247

<211> 22

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (8)..(8)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (15)..(15)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (19)..(19)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<400> 247

ggnnnngngn nnnnnnnnnn gg 22

<210> 248

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<400> 248

uguunuagnn unuugauugn uggun 25

<210> 249

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<400> 249

ngnncnagcc ncnnganngc nggnc 25

<210> 250

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<400> 250

uguucungcc ucuugnuugc ugguc 25

<210> 251

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<400> 251

ngnnnnagnn nnnnganngn nggnn 25

<210> 252

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (12)..(12)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (20)..(20)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<400> 252

uguunungnn unuugnuugn uggun 25

<210> 253

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (13)..(13)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (14)..(14)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (16)..(16)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (17)..(17)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (18)..(18)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (21)..(21)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (24)..(24)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<400> 253

ngnncnngcc ncnngnnngc nggnc 25

<210> 254

<211> 25

<212> RNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Олигонуклеотид

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (3)..(3)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (4)..(4)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (5)..(5)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (6)..(6)

<223> n представляет собой 5-метилурацил

<220>

<221> misc_feature

<222> (7)..(7)

<223> n представляет собой 2,6-диаминопурин

<220>

<221> misc_feature

<222> (9)..(9)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n представляет собой 5-метилцитозин

<220>