ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА Российский патент 2021 года по МПК A61K36/23 A61K36/24 A61P15/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, главным образом, относится к лекарственному средству для лечения и/или предупреждения эндометриоза.

В частности, изобретение относится к лекарственному средству на основе экстракта петрушки (Petroselinum crispum) для лечения и/или предупреждения эндометриоза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндометриоз представляет собой часто болезненное хроническое заболевание, характеризующееся присутствием ткани, морфологически и биологически сходной с эндометрием, в областях вне матки.

Наиболее частым симптомом является боль во время менструального периода, однако также она может возникать в другое время, особенно в ходе полового акта, овуляции и т.д.

Кроме того, эндометриоз оказывает неблагоприятное действие на функцию яичников и труб и на имплантационную готовность матки и, таким образом, является одной из основных причин бесплодия у женщин.

Данная патология имеет инвалидизирующие последствия как с точки здоровья, так и с точки зрения работы, посредством изменения качества жизни страдающих им женщин, влияния на взаимоотношения, семейные отношения, работу и репродуктивную способность.

В Европе эндометриозом страдает приблизительно 10% женщин репродуктивного возраста с преобладанием среди женщин в возрасте от 30 до 40 лет, и он проявляется болью приблизительно в 75% случаев, и 25% случаев являются бессимптомными.

Цель терапии эндометриоза включает смягчение симптомов, устранение эндометриоидных очагов и предупреждение новых эктопических очагов эндометриальной ткани, и восстановление репродуктивной способности.

Однако современные терапевтические подходы далеко не являются излечивающими и сосредоточены на комбинациях медицинских, хирургических и психологических способов терапии.

Польза этой совместной терапии не была продемонстрирована, в частности, в отношении качества жизни и ожиданий, которые женщины имеют в отношении их жизни.

Кроме того, хотя она является по меньшей мере теоретически преимущественной, отсутствуют доказательства того, что хирургическое и медикаментозное комбинированное лечение эндометриоза увеличивает фертильность, а вместо этого она неоправданно отсрочивает репродуктивный возраст пациентов.

Хирургическое и гормональное лечение эндометриоза в конечном итоге приводит к тяжелым побочным эффектам и высокой частоте рецидивов. У от 55 % до 100 % женщин образуются спайки после хирургической операции на органах таза, что в свою очередь может привести к бесплодию, хронической боли в области живота и таза, и затрудняет проведение дальнейшего хирургического вмешательства.

Интенсивность боли, которую испытывает женщина, слабо коррелирует протяженностью эндометриоза или его стадией (от 1 до 4, в соответствии с классификацией American Society for Reproductive Medicine), причем некоторые женщины испытывают очень небольшую боль, несмотря на обширные эндометриоидные очаги, в то время как другие испытывают тяжелую боль, несмотря на присутствие небольших точек эндометриоза.

В настоящее время отсутствует оптимальная терапия эндометриоза и наиболее распространенными способами лечения являются: обезболивающее лечение, гормональная терапия и хирургическая терапия.

Обезболивающее лечение боли может быть полезным в случаях, когда боль является умеренной. Лекарственные средства, используемые при этой патологии, варьируются от обезболивающих средств OTC до производных морфина.

Обычно в этом контексте используют нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и опиоиды, которые являются очень сильнодействующими, но которые имеют известные нежелательные взаимодействия с нервной системой.

К сожалению, было показано, что эффективность обезболивающих средств в отношении смягчения боли, ассоциированной с эндометриозом, несомненно является ограниченной.

Что касается гормональной терапии, поскольку гормоны яичника вызывают менструальный цикл в клетках эндометрия и цикл, сходный с менструальным циклом, в эндометриотических клетках, было решено использовать терапию, подавляющую продукцию гормонов яичниками, для лечения симптомов эндометриоза.

Иными словами, используемая гормональная терапия нацелена на блокирование продукции гормонов яичником, она препятствует менструации и это замедляет рост и активность клеток эндометрия и, следовательно, эндометриоидных очагов.

Гормональная терапия может даже помочь предотвратить рост новых областей и образование новых эндометриальнях спаек, но она не может устранить существующие эндометриальные очаги.

Как правило, назначают один из следующих типов гормональной терапии:

1. Оральные контрацептивы

Что касается оральных контрацептивов, снижение боли является временным, являясь эффективным только во время приема самих контрацептивов, когда менструальный цикл подавляется. Симптомы эндометриоза возвращаются при прекращении лечения.

Многие женщины продолжают лечение неопределенно долго, и в итоге это приводит к отсрочиванию их фертильности.

Более того, у многих женщин боль в области таза продолжается даже во время приема гормонального контрацептива.

Также следует упомянуть побочные эффекты контрацептивов, такие как увеличение массы тела, межменструальные пятна (особенно когда женщины принимают контрацептивную пилюлю без перерыва), изменение профиля липидов и свертываемости крови, и т.д.

2. Прогестерон и прогестины

Принимаемые в качестве пилюль, продолжительных инъекций и в качестве внутриматочного устройства Mirena®, прогестерон и прогестины улучшают симптомы путем уменьшения размера эндометриоидных очагов и уменьшают или полностью блокируют менструацию (треть женщин, использующих внутриматочную спираль с прогестероном, более не имеет менструацию после одного года терапии).

Эта терапия по своей природе имеет недостаток предупреждения беременности. Кроме того, особенно в ходе первого года терапии, треть женщин продолжает иметь кровотечение несколько раз в год, и в эти эпизоды кровотечения боль в результате эндометриоза возникает вновь (что доказывает, что эти способы терапии являются не излечивающими, а только симптоматическими).

Иногда восстановление менструального цикла после остановки занимает несколько месяцев.

Женщины, которые принимают эти гормоны на основе прогестина, часто имеют следующие симптомы: они могут набрать вес, чувствовать депрессию или иметь нерегулярные вагинальные кровотечения, и т.д.

3. Агонист гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH)

Этот гормон является еще более эффективным в отношении блокирования продукции половых гормонов яичника, посредством погружения организма в состояние "менопаузы". Он препятствует овуляции, менструации и росту эндометрия - и, таким образом, эндометриозу - без обеспечения замещения гормона (как в случае описанной выше терапии), и он не может приниматься в течение более чем 6 последовательных месяцев.

Агонисты GnRH выпускаются на рынок в качестве назальных спреев или в виде инъекций для приема один раз в месяц или один раз в три месяца; большинство врачей рекомендуют терапию агонистами GnRH в течение не более чем 6 месяцев с периодом перерыва перед повторением цикла, составляющим несколько месяцев. К тому же, риск сердечных осложнений и тяжелого остеопороза возрастает, если принимать эти гормоны в течение более двух лет. Кроме того, следует отметить, что после прекращения приема агонистов GnRH, когда организм находится в состоянии "менопаузы", менструация восстанавливается, также как и эндометриотическая боль и любые другие симптомы эндометриоза.

Эта терапия агонистами GnRH также имеет тяжелые серьезные эффекты, такие как приливы, утомляемость, мышечная и суставная боль, бессонница, головная боль, депрессия, остеопороз и вагинальная сухость.

4. Даназол

Даназол блокирует продукцию гормонов менструального цикла. В ходе лечения даназолом женщины имеют очень нерегулярную менструацию и иногда вообще не имеют ее. Очень частыми побочными эффектами являются усиление угревой сыпи и набор веса, мышечные судороги, утомляемость, напряженность груди и уменьшение груди, головная боль, головокружение, слабость, приливы и мужской тон голоса.

Побочные эффекты Даназола более выражены, чем побочные эффекты других гормональных средств, и симптомы эндометриоза возобновляются вскоре после прекращения лечения.

Даназол также может вредить здоровью возможного плода. Поскольку оральные контрацептивы нельзя принимать в ходе лечения даназолом, рекомендуется использовать презервативы для предотвращения риска беременности в ходе терапии.

Также исследуются другие гормоны при терапии эндометриоза, такие как гестринон, одобренный в Европе, и ингибиторы ароматаз (которые снижают уровень эстрогена), но которые не одобрены "Food and Drug Administration" для терапии эндометриоза.

Наконец, что касается хирургических способов терапии, они иногда могут обеспечить значительное, но всегда кратковременное, уменьшение боли при эндометриозе, так что иногда врачи назначают хирургическую операцию в качестве возможного способа лечения тяжелой боли при эндометриозе.

Хирургическая операция должна быть тщательно спланирована, поскольку она представляет собой необратимую процедуру, которая может даже иметь отрицательные эффекты на фертильность в случае осложнений. В настоящее время рекомендуется не оперировать эндометриоидные кисты, которые имеют размер менее 3 см и проводить вмешательство только при наличии тяжелой боли.

Также следует помнить, что процесс, который вызывает эндометриоз, не останавливается хирургической операцией.

Исследования показывают, что эндометриоз имеет частоту рецидива 20%-40% в течение 5 лет после щадящей хирургической операции.

Таким образом, в настоящее время можно сказать, что эндометриоз представляет собой хроническое состояние, которое не лечится.

Это не означает, что не предпринимаются попытки снизить его влияние на повседневную жизнь и что обезболивающая, гормональная или хирургическая терапия не обеспечивает некоторого улучшения, хотя бы временного, в отношении боли.

The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) также описали клинические испытания пресакральной нейрэктомии для уменьшения боли, однако эта процедура, по-видимому, не оказывает эффекта на боль при эндометриозе и не включена в рекомендации ACOG по управлению течения эндометриоза.

Причина эндометриоза неизвестна. Однако наблюдение увеличенного риска эндометриоза у подростков с цервикальной обструкцией, но с открытыми фаллопиевыми трубами, по-видимому, указывает на то, что по меньшей мере у детей или юных подростков сразу после рождения может возникать ретроградное менструальное течение. Взрослые стволовые клетки, по-видимому, являются ответственными за способность эндометрия регенерироваться и эти самые клетки могут быть обнаружены в ретроградном менструальном течении и вызывать очаги эндометриоза за пределами матки.

Однако, отступая от догадок, в настоящее время ясно, что эндометриоз является одной из основных причин бесплодия. Механизмы бесплодия остаются дискуссионными, включая высокий окислительный стресс, измененную иммунную функцию, измененную внутрифолликулярную и перитонеальную гормональную среду и сниженную способность матки к имплантации: полагают, что все эти факторы ответственны за образование яйцеклеток низкого качества, снижение способности к оплодотворению и чрезвычайное снижение имплантации.

Однако эндометриоз обнаруживался у женщин, которые никогда не страдали от боли в области таза или бесплодия, и он обнаруживался у 20 %-25 % женщин, не имевших симптомов.

В действительности, эндометриоз не всегда вызывает боль в области таза. Также было обнаружено, что спайки в области таза не коррелируют с хронической болью в области таза. Аналогично, хирургический лизис спаек не смягчал боль, за исключением очень малого количества случаев с тяжелыми спайками, вовлекающими кишечник.

Наконец, наблюдалось, что лапароскопическая оценка у пациентов, имевших хроническую боль в области таза, могла не быть ассоциирована патологическими данными в 30-50% случаев. Было обнаружено, что патологические данные также присутствуют у 30% здоровых женщин, подвергнутых трубной стерилизации.

Таким образом лапароскопические патологические данные не обязательно идентифицируют причину боли и, более того, как было указано выше, отсутствует корреляция между болью и стадиями эндометриоза или между стадиями эндометриоза и болью или бесплодием и, наоборот, боль в области таза не имеет однозначной ассоциации с эндометриозом.

Присутствие специфических эндометриоидных очагов, гистологически продемонстрированных у пациенток, страдающих от боли в области таза, составляет порядка 15%, в то время как оно составляет 25% среди пациенток, которые были подвергнуты абдоминальной гистерэктомии.

Даже в случае лапароскопии для исследования бесплодия наличие эндометриоза было показано в 21% случаев.

С другой стороны, как упоминалось выше, патологические лапароскопические данные, касающиеся эндометриоидных очагов, документированы у здоровых, абсолютно не имеющих симптомов женщин, которые подвергались лапароскопии для трубной стерилизации, приблизительно в 30% случаев.

В заключение, проспективные исследования показывают, что, независимо от присутствия симптомов (стерильность, боль и т.д.), и с учетом микроскопических очагов, 30%-40% женщин имеют эндометриоз.

Это подтверждает современные данные, что эндометриоз у значительного большинства пациенток представляет собой парафизиологическое состояние.

Только в некоторых случаях он становится симптоматическим и в этом случае даже незначительные очаги могут вызывать боль и влияют на физическое благополучие или репродуктивную способность и, таким образом, только в этих случаях его следует считать заболеванием.

Присутствие перитонеальных эндометриоидных очагов в ходе лапароскопии или хирургической операции подтверждает по различным причинам идею, состоящую в том, что ряд случаев эндометриоидных очагов может не иметь клинических проявлений и что прогрессирование заболевания в действительности является результатом аномального клеточного ответа (вызванного иммунологическими или генетическими изменениями).

Действительно, было показано, что все из цитокинов, интерлейкинов, маркеров окислительного стресса, растворимых молекул клеточной адгезии являются потенциальными маркерами при диагностике эндометриоза, что указывает на то, что запуск эндометриоза связан с изменением токсической природы или параметров воспалительного иммунного ответа.

Сами по себе эндометриотические клетки могут не быть причиной бесплодия и боли, а скорее их реактивность в отношении различных внешних стимулов запускает патологический ответ и воспалительный каскад, называемый эндометриозом.

Были выдвинуты различные теории, объясняющие развитие и прогрессирование эндометриоза, однако в настоящее время ни одна из них не объединяет в себе различные аспекты заболевания.

Одними из наиболее важных данных является увеличенная экспрессия нескольких маркеров (включая белок теплового шока, фибронектин и эластазу нейтрофилов), которые могут быть вовлечены в воспаление, запускающее процессы посредством стимуляции Toll-подобных рецепторов (TLR).

Таким образом, это может создать порочный круг между каскадом окислительного стресса и каскадом, зависимым от Toll-подобных рецепторов, когда воспалительный процесс становится хроническим ("спиральный сигнал опасности").

Окислительный стресс может влиять на продукцию стероидных гормонов зернистыми клетками яичников, в частности, эстрогенов E2, которые являются важным прогностическим фактором ответа яичников.

Ассоциация между E2 в фолликулярной жидкости и общей антиоксидантной способностью указывает на то, что эстрогены E2 могут играть важную роль в окислительном равновесии яичников.

В этом отношении экспериментальные данные указывают на то, что воспалительные цитокины, в частности, фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), продуцируемые активированными макрофагами, играют важную роль в патогенезе эндометриоза.

Это также говорит в пользу теории токсического и воспалительного происхождения эндометриоза.

Способность к детоксикации может различаться у различных людей и зависит от генетических характеристик.

В действительности, доказательство ассоциации между эндометриозом и генетическим полиморфизмом является слабым. Только носители делеции фермента глутатион-S-трансферазы GSTT1, который является ключевым ферментом фазы II детоксикации, имеют увеличенный риск заболевания. Исследования генетических профилей экспрессии демонстрируют, что кластеры генов, которые в наибольшей степени экспрессируются при эндометриозе, являются точно теми же, что и кластеры генов стресса и детоксикации, что подтверждает, что эндометриоз переходит от бессимптомного и парафизиологического состояния в состояние заболевания в ответ на хронический окислительный и воспалительный стресс, в то время как эндометриальную ткань наблюдают даже у девочек при рождении.

Наблюдалось, что пренатальное воздействие на мышей бисфенолом A (BPA), широко известным при производстве пластмассы и эпоксисмол, вызывает эндометриоидный тип ответа у женщин.

Также накопление и трансформация продуктов питания, генетически модифицированных пестицидами, и токсичность некоторых молекул, таких как глифосаты и белок CrylAb, и диоксин-подобные соединения, по-видимому, играют роль в развитии эндометриоза.

В исследовании на 100 женщинах репродуктивного возраста, подвергавшихся лапароскопии, анализ с использованием газовой хроматографии продемонстрировал, что чрезвычайно высокое присутствие шести стойких хлорорганических пестицидов (OCP) было ассоциировано с пятикратным повышением частоты эндометриоза в случаях со снижением фертильности. Сходные результаты наблюдали для т-нонахлора и гексахлорбензола (HCB) и для соединений диоксина. Напротив, высокая концентрация в моче фталатов (фталаты выступают в качестве средств, разрушающих эстроген, и являются фактором риска при эстроген-зависимых заболеваниях) или кадмия (также действующего как фактор риска при эстроген-зависимых заболеваниях) не ассоциирована с увеличенным риском эндометриоза у женщин с бесплодием.

Это согласуется с тем фактом, что эндометриоз вызывается не эндокринным расстройством и это подтверждается тем фактом, что даже эутопический эндометрий (т.е. внутриматочный) женщин с эндометриозом имеет измененную способность к пролиферации и ангиогенезу. Таким образом, по-видимому, характеристики эутопического эндометрия определяют судьбу ретроградного потока из эндометриальной ткани, модулируемого комплексной сетью факторов внешней среды, магнитными полями, диетой, режимом сна, общественной жизнью, генетическим профилем детоксикации, токсическими веществами химического происхождения, печеночной системой детоксикации, иммунной системой, инфекциями и хроническими воспалительными заболеваниями. Возможными факторами, которые могут запускать воспалительный ответ эндометриотических клеток, которые известны на сегодняшний день, в том числе по опыту заявителя, являются следующие:

- инфекции, такие как хламидии, микоплазмы и вирусы;

- интоксикации, такие как от химических веществ, наносимых на волосы (воздействию которых в основном подвергаются парикмахеры), клеев и растворителей, все из которых делают эндометриотические клетки реактивными.

В этих случаях создаются условия для эндометриотических клеток, чтобы они обуславливали заболевание, а не оставались покоящимися (как в обычных данных при лапароскопии), с эффектами боли и бесплодия.

Устранение этих внешних стимулирующих факторов может быть полезным (с использованием известных способов терапии, таких как антибиотики, противовирусные средства, средства для детоксикации печени), но не является достаточным для инактивации сигнала патологического ответа эндометриотических клеток после его формирования, и возвращения их в их состояние покоя.

Ввиду вышеуказанного еще более очевидно, что используемые в настоящее время способы терапии не пригодны для лечения эндометриоза и что, вместо этого, в случае, когда эндометриоз вызывается токсическими факторами, общепринятая гормональная терапия может быть даже нецелесообразной, поскольку она может ухудшить метаболизм печени, затрудняя удаление печенью токсических веществ, которые запускают воспалительный ответ эндометриотических клеток.

Таким образом, технической проблемой настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для лечения и/или предупреждения эндометриоза, которое преодолевает вышеупомянутые недостатки уровня техники.

Другой технической проблемой настоящего изобретения является предоставление такого лекарственного средства для лечения и/или предупреждения эндометриоза, которое имеет долговременный эффект, т.е. выходящий за пределы периода введения лекарственного средства.

Другой технической проблемой настоящего изобретения является предоставление такого лекарственного средства для лечения эндометриоза, которое способно предупреждать рецидивы эндометриоза.

Другой технической проблемой настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для предупреждения эндометриоза, которое способно предупреждать или замедлять возникновение эндометриоза.

Сущность изобретения

Данная проблема решается в соответствии с изобретением посредством лекарственного средства, содержащего экстракт петрушки, для применения для лечения и/или предупреждения эндометриоза.

Предпочтительно, экстракт петрушки представляет собой экстракт петрушки, принадлежащей роду Petroselinum.

Предпочтительно, экстракт петрушки представляет собой экстракт, выбранный из группы, состоящей из экстракта Petroselinum crispum, экстракта Petroselinum sativum и экстракта Petroselinum segetum, более предпочтительно экстракта Petroselinum crispum.

Согласно другой номенклатуре петрушку также подразделяют на виды Carum petroselinum и Apium petroselinum, оба из которых считаются входящими в настоящее изобретение.

Экстракт петрушки может представлять собой экстракт целого растения или его частей, а именно, ножек (или стеблей) или листьев.

Предпочтительно, экстракт петрушки представляет собой экстракт целого растения петрушки (т.е. стеблей и листьев), более предпочтительно, свежего растения петрушки.

Предпочтительно, экстракт петрушки имеет форму, выбранную из раствора, таблетки, капсулы и порошок, более предпочтительно форму раствора.

Предпочтительно, экстракт петрушки имеет форму раствора и получен экстракцией в растворителе.

Предпочтительно, экстракт петрушки получают экстракцией в растворителе, где соотношение масс между петрушкой и растворителем составляет от 1:15 до 1:3, более предпочтительно от 1:10 до 1:5, еще более предпочтительно приблизительно 1:10.

Предпочтительно, растворитель выбран из этилового спирта, воды и их смесей.

Когда это соотношение масс равно приблизительно 1:10, полученный экстракт представляет собой материнскую настойку.

Экстракт петрушки можно получать способами, известными в данной области.

Предпочтительно, лекарственное средство содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или носители.

Предпочтительно, лекарственное средство подлежит пероральному введению.

Предпочтительно, лекарственное средство подлежит введению в течение периода времени, составляющего от 20 до 90 суток, более предпочтительно, составляющего от 30 до 70 суток.

Предпочтительно, лекарственное средство подлежит введению каждые сутки.

Предпочтительно, после периода введения следует дополнительный период введения лекарственного средства, составляющий от 20 до 90 суток, более предпочтительно составляющий от 30 до 70 суток, более предпочтительно каждые сутки.

В действительности, было обнаружено, что введение лекарственного средства в течение данного периода времени, как указано выше, является эффективным для лечения одного или нескольких симптомов эндометриоза. В некоторых случаях может случиться, что, в то время как некоторые симптомы успешно излечиваются, другие остаются. Было обнаружено, что в этих случаях повторение введения лекарственного средства в течение дополнительного периода времени, как указано выше, является пригодным для лечения оставшихся симптомов. Для полного разрешения симптомов, в действительности, иногда необходимо повторить введение.

Предпочтительно, лекарственное средство содержит экстракт петрушки в форме материнской настойки и его вводят в дозировке, составляющей от 10 до 30 капель экстракта петрушки в сутки, более предпочтительно от 10 до 20 капель в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 и 90 суток, более предпочтительно, составляющего от до 30 и 70 суток.

В одном варианте осуществления лекарственное средство содержит экстракт петрушки в форме материнской настойки и его вводят в дозировке от 10 до 30 капель экстракта петрушки один раз в сутки, предпочтительно от 10 до 20 капель один раз в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, предпочтительно составляющего от 30 до 70 суток.

В альтернативном варианте осуществления лекарственное средство содержит экстракт петрушки в форме материнской настойки и его вводят в дозировке, составляющей от 5 до 15 капель экстракта петрушки два раза в сутки, более предпочтительно от 5 до 10 капель два раза в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, предпочтительно составляющего от 30 до 70 суток.

В одном варианте осуществления лечение и/или предупреждение эндометриоза включает введение лекарственного средства, содержащего экстракт петрушки, предпочтительно в форме материнской настойки, в которой экстракт петрушки является единственным активным ингредиентом.

Предпочтительно, лекарственное средство дополнительно содержит экстракт олеандра.

Предпочтительно, экстракт олеандра представляет собой экстракт олеандра, принадлежащий роду Nerium.

Предпочтительно, экстракт олеандра представляет собой экстракт, выбранный из группы, состоящей из экстракта Nerium oleander и экстракта Nerium indicum (также известного как индийский олеандр), более предпочтительно, экстракт Nerium oleander.

Предпочтительно, экстракт олеандра представляет собой экстракт листьев олеандра, предпочтительно свежих листьев олеандра.

Предпочтительно, лекарственное средство содержит экстракт олеандра в нетоксичной концентрации.

В действительности, было обнаружено, что экстракт олеандра проявляет эффект усиления действия экстракта петрушки, т.е. он повышает общую эффективность лечения и/или предупреждения, даже когда введение является последовательным. Этот эффект наблюдали особенно выраженным у курящих пациентов.

Экстракт Nerium oleander известен благодаря его антибактериальным, противогрибковым свойствам, против ВИЧ, против герпеса, против малярии, болеутоляющим, противовоспалительным свойствам, и его способности быть нейропротективным стимулятором сердца. Его антиоксидантные, антиангиогенные и противоопухолевые способности также являются известными (также у человека, где испытание фазы II US Food and Drug Administration (FDA) проводится в настоящее время). В то же время, олеандр никогда не предлагался для лечения эндометриоза.

Составы на основе олеандра для терапевтического применения доступны десятилетия в форме гомеопатических растворов, и исследования демонстрируют, что токсичность в используемых дозах отсутствует.

Предпочтительно, экстракт олеандра имеет форму, выбранную из раствора, таблетки и крупинок, более предпочтительно, форму раствора.

Предпочтительно, экстракт олеандра имеет форму раствора и его получают экстракцией в растворителе и дальнейшим разбавлением промежуточного экстракта, полученного таким образом, в растворителе с получением десятичного разведения, составляющего от 4 до 60 DH, более предпочтительно от 4 до 6 DH (разведение Ганемана).

Величина десятичного разведения экстракта олеандра ниже 4 DH (соответствующая разведению экстракта 1:10000 по сравнению с раствором) не рекомендуется, поскольку оно может быть токсичным. В то же время величины разведения выше 60 DH могут обеспечить продукт, который является слишком разбавленным и не будет эффективным.

Выражение "десятичное разведение" означает в рамках настоящего изобретения разведение вещества в растворителе в объемном соотношении растворенного вещества и раствора 1:10, после чего следует фаза динамизации известным способом.

Экстракт олеандра можно получать способами, хорошо известными в данной области.

Предпочтительно, лекарственное средство имеет фармацевтическую форму для перорального введения, включающую экстракт петрушки, более предпочтительно в форме материнской настойки, и экстракт олеандра, более предпочтительно в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH, для одновременного, раздельного или последовательного применения, для лечения и/или предупреждения эндометриоза.

Предпочтительно, лекарственное средство содержит экстракт петрушки, более предпочтительно в форме материнской настойки, и экстракт олеандра, более предпочтительно в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH, в соотношении по массе экстракта петрушки и экстракта олеандра, составляющем от 6:1 до 1:1, более предпочтительно составляющем от 3:1 до 2:1, еще более предпочтительно 2:1.

В одном варианте осуществления лечение и/или предупреждение эндометриоза включает введение экстракта петрушки, предпочтительно в форме материнской настойки, и экстракт олеандра в десятичном соотношении, составляющем от 4 до 6 DH, в форме комбинации с фиксированной дозой.

Предпочтительно лекарственное средство имеет форму композиции для перорального введения, содержащей смесь экстракта петрушки, более предпочтительно в форме материнской настойки, и экстракта олеандра, более предпочтительно, в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH.

В альтернативном варианте осуществления лечение и/или предупреждение эндометриоза включает введение экстракта петрушки, после которого последовательно следует, или которому последовательно предшествует введение экстракта олеандра.

Предпочтительно, лечение и/или предупреждение эндометриоза включает период введения экстракта петрушки, за которым следует или которому предшествует период введения экстракта олеандра.

Предпочтительно, лекарственное средство содержит экстракт петрушки в форме материнской настойки и экстракт олеандра в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH, и его вводят в дозировке, составляющей от 10 до 30 капель экстракта в сутки, более предпочтительно от 10 до 20 капель в сутки, и в дозировке от 5 до 10 капель экстракта олеандра в сутки, более предпочтительно 5 или 6 капель в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 сутки, более предпочтительно от 30 до 70 суток.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство содержит экстракт петрушки в форме материнской жидкости и экстракт олеандра в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH, и его вводят в дозировке, составляющей от 10 до 30 капель экстракта петрушки один раз в сутки, более предпочтительно от 10 до 20 капель один раз в сутки, и в дозировке от 5 до 10 капель экстракта олеандра один раз в сутки, более предпочтительно 5 или 6 капель один раз в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, более предпочтительно от 30 до 70 суток.

В альтернативном варианте осуществления лекарственное средство содержит экстракт петрушки в форме материнской настойки и экстракт олеандра в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH, и его вводят в дозировке, составляющей от 5 до 15 капель экстракта петрушки два раза в сутки, более предпочтительно от 5 до 10 капель два раза в сутки, и в дозировке от 3 до 5 капель экстракта олеандра два раза в сутки, более предпочтительно 2 или 3 капли два раза в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, более предпочтительно от 30 до 70 суток.

Предпочтительно, лекарственное средство вводят пациентам, у которых эндометриоз возник с одним или несколькими симптомами из: хронической боли в области таза, особенно в ходе менструального цикла, межменструальной боли в области яичников, боли при испражнении, бесплодия, диспареунии, более предпочтительно хронической боли в области таза, особенно в ходе менструального цикла, межменструальной боли в области яичников, боли при испражнении и бесплодия.

В предпочтительном варианте осуществления лечение эндометриоза включает предварительное лечение одним или несколькими средствами, выбранными из противовоспалительных средств, средств, осуществляющих печеночный, и/или почечный и/или, кишечный дренаж, антибиотиков, средств против микоплазмы, средств против хламидий, противогрибковых средств и противовирусных средств.

Предпочтительно, лекарственное средство вводят пациентам, которые после выявления эндометриоза ранее подверглись одному или нескольким предварительным способам лечения одним или несколькими средствами, выбранными из противовоспалительных средств, средств, осуществляющих печеночный, и/или почечный и/или, кишечный дренаж, антибиотиков, средств против микоплазмы, средств против хламидий, противогрибковых средств и противовирусных средств для устранения причины, запускающей воспалительный ответ эндометриотических клеток.

Также настоящее изобретение относится к набору, содержащему: a) вышеупомянутый экстракт петрушки и (b) вышеупомянутый экстракт олеандра для лечения и/или предупреждения эндометриоза. Термин "набор" относится к препарату, содержащему в качестве активных ингредиентов вышеуказанный экстракт петрушки и вышеуказанный экстракт олеандра для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения и/или предупреждения эндометриоза.

Также настоящее изобретение относится к способу лечения эндометриоза, включающему введение лекарственного средства или набора по изобретению пациентам, нуждающимся в этом.

Неожиданно, в действительности было обнаружено, что, в отличие от пациентов, которым проводилась терапия уровня техники, которая не предупреждает рецидив симптомов эндометриоза, по завершении самой терапии большинство пациентов с болью и/или бесплодием, ассоциированными с эндометриозом, которых лечат лекарственным средством по настоящему изобретению, сообщают о значительном улучшении или полном исчезновении одного или нескольких симптомов, иногда всех симптомов, и отсутствии рецидива симптомов после периодов, составляющих годы после терапии. У некоторых пациентов также наблюдалось возникновение самопроизвольной беременности, даже повторяющееся, без необходимости в повторном лечении.

Без связи с какой-либо теорией, полагают, что лекарственное средство по настоящему изобретению является эффективным в отношении восстановления и поддержания эндометриальной ткани в состоянии покоя.

Также было обнаружено, что лекарственное средство по настоящему изобретению является особенно эффективным в случаях, когда пациентов подвергали одному или нескольким предшествующим способам лечения одним или несколькими средствами, выбранными из противовоспалительных средств, средств, осуществляющих печеночный, и/или почечный и/или, кишечный дренаж, антибиотиков, средств против микоплазмы, средств против хламидий, противогрибковых средств и противовирусных средств, до его введения.

Как объяснено выше, в действительности симптомы эндометриоза могут возникать у индивидуумов, который оставались бы бессимптомными, если бы они не контактировали с внешними пусковыми факторами, такими как токсины, бактерии, вирусы и т.д., против которых их реакционная способность была неэффективной, вызывая активацию (т.е. воспаление) эндометриальной ткани, приводящую к известным болезненным симптомам и/или бесплодию.

После лечения пациента, которому проведена диагностика, для устранения пусковой причины, введение лекарственного средства по настоящему изобретению обеспечивает полную ремиссию пациента от заболевания, полное устранение симптомов, быстрое восстановление фертильности, восстановление нормальной функции эндометрия (как эутопического, так и эктопического) и меньшую вероятность рецидивов.

В частности, было обнаружено, что лекарственное средство по настоящему изобретению позволяет достигнуть значительного улучшения одного или нескольких симптомов эндометриоза, более конкретно, хронической боли в области таза, особенно в ходе менструального цикла, при межменструальной боли в яичниках, бесплодии и диспареунии. В действительности, было обнаружено, что болезненные явления, вызываемые эндометриозом, могут полностью исчезнуть после лечения лекарственным средством по настоящему изобретению (включая дисменорею и диспареунию) и что может быть достигнуто значительное повышение фертильности.

Согласно тому же принципу, лекарственное средство по настоящему изобретению также позволяет предупредить появление симптомов эндометриоза у индивидуумов с бессимптомным эндометриозом.

Также было обнаружено, что лекарственное средство по настоящему изобретению не вызывает никаких побочных эффектов и вместо этого хорошо переносится пациентами.

Подробное описание изобретения

Изобретение далее описано с помощью вариантов осуществления, предоставленных для иллюстративных и неограничивающих целей.

ПРИМЕР 1

Случай 1

Обследовали пациентку в возрасте 25 лет, у которой ранее была внематочная беременность с удалением левой фаллопиевой трубы. Ей также была проведена лапароскопия в отношении дисменореи и желаемой беременности, и был поставлен диагноз крупных эндометриоидных спаек и очагов. Пациентка жаловалась на выраженную менструальную боль, не изменившуюся после лапароскопии, и обратилась за помощью по поводу бесплодия, поскольку она хотела иметь детей, но была неспособна.

Сначала пациентке провели предварительное лечение на основе азитромицина против хламидийных инфекций и предварительное лечение на основе Bufo (FMS Bufo Complex, распространяемый Omeopiacenza S.r.l.) и Crotalus (FMS Crotalus Complex, распространяемый Omeopiacenza S.r.l.), последние два из которых служили в качестве противовирусных средств для противодействия предполагаемым инфекциям.

Затем пациентку лечили материнской настойкой петрушки (растворитель - этиловый спирт) в дозе 10 капель утром и 10 капель вечером каждый день в течение двух месяца.

По завершении терапии пациента более не жаловалась на боль. Однако она не была способна забеременеть.

Таким образом, указанную выше терапию материнской настойкой повторяли в течение дополнительных двух месяцев.

В конце второго цикла пациента забеременела, однако произошел выкидыш на пятой неделе. Приблизительно через полтора месяца после этого пациентка вновь спонтанно забеременела и родила здорового ребенка.

Пациентка сообщает, что она более не имела никакой эндометриоитической боли и не заметила никаких побочных эффектов, ассоциированных с лечением.

ПРИМЕР 2

Случай 2

Обследовали пациентку в возрасте 31 года, у которой произошла внематочная беременность за одиннадцать лет до этого; ей также была проведена лапароскопическая операция за два года до этого в отношении эндометриоза, которая подтвердила состояние эндометриоза и блокаду правой фаллопиевой трубы. Имелось множество спаек. Пациента жаловалась на тяжелую боль при менструации.

Пациентке провели предварительное лечение против микоплазмы посредством азитромицина и нестероидных противовоспалительных средств, исходя из диагноза на момент обследования.

Затем пациентке провели терапию материнской настойкой петрушки (растворитель - этиловый спирт) в дозе 10 капель утром и 10 капель вечером, каждый день в течение двух месяцев.

Пациента сообщила, что она не отметила никаких побочных эффектов, ассоциированных с лечением.

В конце лечения пациентка забеременела и на восьмом месяце у нее произошли самостоятельные роды.

После беременности наблюдали эндометриоидную кисту размером 48 мм × 41 мм и пациентка вновь жаловалась на боль, хотя и менее интенсивную, чем до лечения.

Пациентке вновь провели терапию материнской настойкой петрушки и по завершении двух месяцев боль прошла.

ПРИМЕР 3

Случай 3

Обследовали пациентку в возрасте 33 года, которая имела эндометриоидные кисты размером 3 см и которой в течение приблизительно двух лет проводили непрерывную терапию оральными контрацептивами от связанной с эндометриозом боли. Незадолго до этого она прервала терапию, поскольку захотела иметь детей.

Пациентке проводили предварительное лечение средствами печеночного дренажа и противовирусными средствами (FMS Bufo Complex, распространяемый Omeopiacenza S.r.l. и FMS Crotalus Complex, распространяемый Omeopiacenza S.r.l.), исходя из диагноза в момент обследования, а затем ее лечили материнской настойкой петрушки (растворитель - этиловый спирт) по 10 капель утром и 10 капель вечером, каждый день в течение двух месяцев и экстрактом олеандра в разведении 6 DH в дозировке 5 капель каждое утро в течение двух месяцев.

Через два месяца пациентка самопроизвольно забеременела и имела своевременные роды. После родов наблюдали эндометриоидную кисту размером 45 мм, но не наблюдали симптомов.

Пациентка сообщила, что не заметила никаких побочных эффектов, ассоциированных с лечением.

ПРИМЕР 4

Случай 4

Проводили обследование пациентки в возрасте 41 год с диагнозом эндометриоза, которая жаловалась на тяжелую боль в области таза, менструальную и ректальную боль, диспареунию и бесплодие.

При диагностике была обнаружена эндометриоидная киста яичника размером 3 см и эндометриоидный узел в дугласовом пространстве: ее ранее лечили оральными контрацептивами, затем ливиалом, энантоном и даже аналогами GnRh для уменьшения боли, связанной с эндометриозом, без значительного успеха. Пациентка хотела иметь детей.

Пациентке провели предварительно лечение на основе противовирусных средств (FMS Bufo Complex, производимый Omeopiacenza S.r.l., и FMS Crotalus Complex, производимый Omeopiacenza S.r.l.), а также средством, осуществляющим печеночный дренаж (материнская настойка Carduus marianus), исходя из диагноза на момент обследования.

Пациентку лечили материнской настойкой петрушки (растворитель - этиловый спирт) в дозировке 10 капель утром и 10 капель вечером каждый день в течение двух месяцев. Она забеременела на третьем месяце терапии, на данный момент она все еще беременна, достигнув 7-го месяца без осложнений.

Пациентка сообщила, что она более не имеет болезненных симптомов и она не заметила никаких побочных эффектов, ассоциированных с лечением.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению лекарственного средства для лечения и/или предупреждения эндометриоза. Применение лекарственного средства, содержащего экстракт целого растения петрушки, для лечения и/или предупреждения эндометриоза, где указанный экстракт петрушки представляет собой экстракт Petroselinum crispum в форме материнской настойки, где растворителем является этиловый спирт, при этом указанное лекарственное средство предназначено для перорального введения. Применение экстракта целого растения петрушки для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения эндометриоза, где указанный экстракт петрушки представляет собой экстракт Petroselinum crispum в форме материнской настойки, где растворителем является этиловый спирт, при этом указанное лекарственное средство предназначено для перорального введения. Набор для лечения и/или предупреждения эндометриоза, содержащий: a) экстракт целого растения петрушки, представляющий собой экстракт Petroselinum crispum в форме материнской настойки для перорального введения, где растворителем является этиловый спирт; и (b) экстракт олеандра, где указанный экстракт олеандра представляет собой экстракт листьев олеандра. Способ лечения эндометриоза, включающий введение лекарственного средства или введение набора пациенту, нуждающемуся в этом, где экстракт целого растения петрушки вводится в дозировке, составляющей от 10 до 30 капель в сутки. Вышеописанное применение, набор и способ эффективны для лечения эндометриоза, введение лекарственного средства обеспечивает полную ремиссию пациента от заболевания, полное устранение симптомов, быстрое восстановление фертильности, восстановление нормальной функции эндометрия. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Применение лекарственного средства, содержащего экстракт целого растения петрушки, для лечения и/или предупреждения эндометриоза, где указанный экстракт петрушки представляет собой экстракт Petroselinum crispum в форме материнской настойки, где растворителем является этиловый спирт, при этом указанное лекарственное средство предназначено для перорального введения.

2. Применение по п.1, где указанный экстракт петрушки представляет собой экстракт свежего растения петрушки.

3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство вводится в дозировке, составляющей от 10 до 30 капель в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, предпочтительно от 30 до 70 суток.

4. Применение по п.3, где после указанного периода введения следует дополнительный период введения лекарственного средства, составляющий от 20 до 90 суток, предпочтительно от 30 до 70 суток.

5. Применение по любому из пп.1-4, где лекарственное средство вводится в дозировке, составляющей от 5 до 15 капель указанного экстракта целого растения петрушки два раза в сутки, предпочтительно от 5 до 10 капель два раза в сутки, в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, предпочтительно от 30 до 70 суток.

6. Применение согласно любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство дополнительно содержит экстракт листьев олеандра, который представляет собой экстракт Nerium oleander.

7. Применение по п.6, где указанный экстракт листьев олеандра имеет форму раствора и получен посредством экстракции в растворителе и дальнейшего разбавления в растворителе промежуточного экстракта, полученного таким образом, с получением десятичного разведения, составляющего от 4 до 60 DH, предпочтительно от 4 до 6 DH (разведения Ганемана).

8. Применение по п. 6 или 7, где указанный экстракт листьев олеандра находится в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

9. Применение по любому из пп.6-8, где соотношение масс указанного экстракта петрушки и указанного экстракта олеандра составляет от 6:1 до 1:1, предпочтительно от 3:1 до 2:1, более предпочтительно 2:1.

10. Применение по любому из пп.6-9, где лекарственное средство содержит указанный экстракт целого растения петрушки в форме материнской настойки и указанный экстракт листьев олеандра в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH, и его вводят в дозировке, составляющей от 10 до 30 капель указанного экстракта петрушки в сутки, предпочтительно от 10 до 20 капель в сутки, и в дозировке, составляющей от 5 до 10 капель указанного экстракта олеандра в сутки, предпочтительно 5 или 6 капель в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, предпочтительно составляющего от 30 до 70 суток.

11. Применение по п.10, где лекарственное средство вводится в дозировке, составляющей от 5 до 15 капель указанного экстракта целого растения петрушки два раза в сутки, предпочтительно от 5 до 10 капель два раза в сутки и в дозировке, составляющей от 3 до 5 капель указанного экстракта листьев олеандра два раза в сутки, предпочтительно 2 или 3 капли два раза в сутки в течение периода введения, составляющего от 20 до 90 суток, предпочтительно составляющего от 30 до 70 суток.

12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство вводится пациентам, которым ранее после постановки диагноза эндометриоза проводили один или несколько предварительных способов лечения одним или несколькими средствами из противовоспалительных средств, средств, осуществляющих печеночный, и/или почечный, и/или кишечный дренаж, антибиотиков, средств против микоплазмы, средств против хламидий, противогрибковых средств и противовирусных средств для устранения причины, вызвавшей воспалительную реакцию эндометриотических клеток.

13. Применение экстракта целого растения петрушки для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения эндометриоза, где указанный экстракт петрушки представляет собой экстракт Petroselinum crispum в форме материнской настойки, где растворителем является этиловый спирт, при этом указанное лекарственное средство предназначено для перорального введения.

14. Применение по п.13, где указанный экстракт петрушки представляет собой экстракт свежего растения петрушки.

15. Применение по любому из пп.3 или 14, где лекарственное средство дополнительно содержит экстракт листьев олеандра, где указанный экстракт листьев олеандра представляет собой экстракт Nerium oleander.

16. Применение по п.15, где указанный экстракт листьев олеандра имеет форму раствора и получен посредством экстракции в растворителе и дальнейшего разбавления в растворителе промежуточного экстракта, полученного таким образом, с получением десятичного разведения, составляющего от 4 до 60 DH, предпочтительно от 4 до 6 DH (разведения Ганемана).

17. Применение по п.15 или 16, где указанный экстракт листьев олеандра находится в десятичном разведении, составляющем от 4 до 6 DH.

18. Применение по любому из пп.15-17, где соотношение масс указанного экстракта петрушки и указанного экстракта олеандра составляет от 6:1 до 1:1, предпочтительно от 3:1 до 2:1, более предпочтительно 2:1.

19. Применение по любому из пп.15-18, где указанное лечение представляет собой лечение пациентов с эндометриозом, которым ранее после постановки диагноза эндометриоза проводили один или несколько предварительных способов лечения одним или несколькими средствами из противовоспалительных средств, средств, осуществляющих печеночный, и/или почечный, и/или кишечный дренаж, антибиотиков, средств против микоплазмы, средств против хламидий, противогрибковых средств и противовирусных средств для устранения причины, вызвавшей воспалительную реакцию эндометриотических клеток.

20. Набор для лечения и/или предупреждения эндометриоза, содержащий: a) экстракт целого растения петрушки, представляющий собой экстракт Petroselinum crispum в форме материнской настойки для перорального введения, где растворителем является этиловый спирт; и (b) экстракт олеандра, где указанный экстракт олеандра представляет собой экстракт листьев олеандра.

21. Способ лечения эндометриоза, включающий введение лекарственного средства, охарактеризованного в любом из пп.1-19, или введение набора по п.20 пациенту, нуждающемуся в этом, где экстракт целого растения петрушки вводится в дозировке, составляющей от 10 до 30 капель в сутки.

22. Способ по п. 21, где экстракт листьев олеандра вводят в дозировке 5 или 6 капель в сутки.