ПРОИЗВОДНОЕ КУМАРИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВА ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК Российский патент 2021 года по МПК A61K31/37 A61K31/573 A61P35/04 A61P35/00 

Область техники

Данное изобретение относится к терапевтическому и профилактическому лекарственному средству против расстройства пролиферации клеток, в частности, рака, содержащее производное кумарина.

Уровень техники

Известно, что соединение, представленное формулой (I) ниже (Также называемое здесь “соединение (I)”) и его фармацевтически приемлемые соли (также называемые здесь “его соли”) обладают фармакологическим действием, таким как противоопухолевое действие (см. патентный документ 1 или 2).

Что касается применения и дозировки соединения (I) или его соли, известно, что калиевую соль соединения (I) вводят пациентам с солидными раками, такими как немелкоклеточный рак легких, рак яичников, рак эндометрия и рак прямой и ободочной кишки, два раза в неделю в дозе 4 мг на введение (см. непатентный документ 1).

Список цитирования

Патентная литература

Патентный документ 1: WO 2007/091736

Патентный документ 2: WO 2009/014100

Непатентная литература

Непатентный документ 1: Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016) 2582-2582

Сущность изобретения

Техническая проблема

Когда соединение (I) или его соль вводили согласно режиму дозирования, описанному выше (два раза в неделю, 4 мг на введение), было несколько случаев, когда ухудшение кожной сыпи, например, приводило к незапланированному прерыванию введения и/или снижению дозы перед продолжением введения.

Данное изобретение было осуществлено в свете этих обстоятельств. Объектом данного изобретения является разработка режима дозирования для соединения (I) или его соли, который может быть осуществлен безопасно и течение более длительного периода времени, а также терапевтического или профилактического лекарственного средства против расстройства пролиферации клеток (в частности, рака), которое применяют на основе такого режима дозирования.

Решение проблемы

В данном изобретении представлены лекарственные средства согласно следующим пунктам A1-A15.

A1: Лекарственное средство для лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток, где лекарственное средство содержит в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I)

или его фармацевтически приемлемую соль, где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель,

(b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(c) стадии (a) и (b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

A2: Лекарственное средство по пункту A1, содержащее калиевую соль соединения, представленного формулой (I), в качестве активного ингредиента.

A3: Лекарственное средство по пункту A1 или A2, где расстройством пролиферации клеток является рак.

A4: Лекарственное средство по любому из пунктов A1-A3, где расстройством пролиферации клеток является KRAS-мутантный рак.

A5: Лекарственное средство по любому из пунктов A1-A4, где расстройством пролиферации клеток является солидный рак.

A6: Лекарственное средство по любому из пунктов A1-A5, где доза на введение на стадии (a) составляет 3,2 мг.

A7: Лекарственное средство по пункту A6, где лекарственное средство применяют таким образом, что до стадии (a):

(1) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение; или

(2)

(2a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(2b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(2c) стадии (2a) и (2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

A8: Лекарственное средство по пункту A7, где лекарственное средство применяют таким образом, что до стадии (1) или (2), указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение.

A9: Лекарственное средство по любому из пунктов A1-A5:

(R1) где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(A) сначала, указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B1) затем указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение,

(C) после чего:

(Ca) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(Cc) стадии (Ca) и (Cb) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз; или

(R2) где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(A) сначала, указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) после чего:

(B2a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(B2c) стадии (B2a) и (B2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз; или

(R3) где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(A) сначала, указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) после чего:

(B2a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(B2c) стадии (B2a) и (B2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз,

(C) после чего:

(Ca) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(Cc) стадии (Ca) и (Cb) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

A10: Лекарственное средство по любому из пунктов A1-A4, где расстройством пролиферации клеток является множественная миелома.

A11: Лекарственное средство по пункту A10, где доза на введение на стадии (a) составляет 4 мг.

A12: Лекарственное средство по пункту A10 или A11, где расстройством пролиферации клеток является NRAS-мутантный рак.

A13: Лекарственное средство по любому из пунктов A10-A12, где лекарственное средство применяют в комбинации с дексаметазоном, и где лекарственное средство применяют таким образом, что указанное соединение или соль вводят до, одновременно с или после введения дексаметазона.

A14: Лекарственное средство по пункту A13, где дексаметазон вводят один раз в неделю в дозе 20 мг на введение.

A15: Лекарственное средство по любому из пунктов A1-A14, где введением указанного соединения или соли является пероральное введение.

Лекарственное средство в соответствии с данным изобретением может состоять из соединения (I) или его соли, или оно может быть фармацевтической композицией, дополнительно содержащей другой компонент.

В соответствии с данным изобретением, также представлены лекарственные средства согласно следующих пунктов A16 и A17.

A16: Лекарственное средство для лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток, где лекарственное средство содержит соединение, представленное формулой (I)

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, где лекарственное средство упаковано вместе с:

(i) контейнером для хранения указанного лекарственного средства, и

(ii) инструкцией по применению указанного лекарственного средства таким образом, что:

(a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель,

(b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(c) стадии (a) и (b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

A17: Лекарственное средство по пункту A16, где лекарственным средством является лекарственное средство по любому из A1-A15, и где инструкцией является инструкция по применению указанного лекарственного средства так, что указанное соединение или соль вводят согласно прописанному режиму дозирования, соответствующему применяемому лекарственному средству.

В соответствии с данным изобретением, также представлены способы согласно следующих пунктов B1-B15.

B1: Способ лечения расстройства пролиферации клеток, где способ включает:

(a) введение соединения, представленного формулой (I)

или его фармацевтически приемлемой соли два раза в неделю в течение 3 недель,

(b) приостановку введения указанного соединения или соли на следующую 1 неделю, и

(c) последовательное повторение стадий (a) и (b), по меньшей мере, один раз.

B2: Способ по пункту B1, где вводят калиевую соль соединения, представленного формулой (I).

B3: Способ по пункту B1 или B2, где расстройством пролиферации клеток является рак.

B4: Способ по любому из пунктов B1-B3, где расстройством пролиферации клеток является KRAS-мутантный рак.

B5: Способ по любому из пунктов B1-B4, где расстройством пролиферации клеток является солидный рак.

B6: Способ по любому из пунктов B1-B5, где доза на введение на стадии (a) составляет 3,2 мг.

B7: Способ по пункту B6, где способ включает, до стадии (a):

(1) введение указанного соединения или соли два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение; или

(2)

(2a) введение указанного соединения или соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(2b) приостановку введения указанного соединения или соли на следующую 1 неделю, и

(2c) последовательное повторение стадий (2a) и (2b) по меньшей мере, один раз.

B8: Способ по пункту B7, где способ включает, до стадии (1) или (2), введение указанного соединения или соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение.

B9: Способ по любому из пунктов B1-B5:

(R1) где способ включает:

(A) сначала, введение указанного соединения или соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B1) затем, введение указанного соединения или соли два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение, и

(C) затем:

(Ca) введение указанного соединения или соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) приостановку введения указанного соединения или соли на следующую 1 неделю, и

(Cc) последовательное повторение стадий (Ca) и (Cb), по меньшей мере, один раз; или

(R2) где способ включает:

(A) сначала, введение указанного соединения или соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение, и

(B2) затем:

(B2a) введение указанного соединения или соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) приостановку введения указанного соединения или соли на следующую 1 неделю, и

(B2c) последовательное повторение стадий (B2a) и (B2b), по меньшей мере, один раз; или

(R3) где способ включает:

(A) сначала, введение указанного соединения или соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) затем:

(B2a) введение указанного соединения или соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) приостановку введения указанного соединения или соли на следующую 1 неделю, и

(B2c) последовательное повторение стадий (B2a) и (B2b) по меньшей мере, один раз, и

(C) затем:

(Ca) введение указанного соединения или соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) приостановку введения указанного соединения или соли на следующую 1 неделю, и

(Cc) последовательное повторение стадий (Ca) и (Cb) по меньшей мере, один раз.

B10: Способ по любому из пунктов B1-B4, где расстройством пролиферации клеток является множественная миелома.

B11: Способ по пункту B10, где доза на введение на стадии (a) составляет 4 мг.

B12: Способ по пункту B10 или B11, где расстройством пролиферации клеток является NRAS-мутантный рак.

B13: Способ по любому из пунктов B10-B12, где лекарственное средство применяют в комбинации с дексаметазоном, и где лекарственное средство применяют таким образом, что указанное соединение или соль вводят до, одновременно с или после введения дексаметазона.

B14: Способ по пункту B13, где дексаметазон вводят один раз в неделю в дозе 20 мг на введение.

B15: Способ по любому из пунктов B1-B14, где введением указанного соединения или соли является пероральное введение.

В соответствии с данным изобретением, также представлено применение согласно следующих пунктов C1-C15.

C1: Применение соединения, представленного формулой (I)

или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток, где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель,

(b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(c) стадии (a) и (b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

C2: Применение по пункту C1, которым является применение калиевой соли соединения, представленного формулой (I).

C3: Применение по пункту C1 или C2, где расстройством пролиферации клеток является рак.

C4: Применение по любому из пунктов C1-C3, где расстройством пролиферации клеток является KRAS-мутантный рак.

C5: Применение по любому из пунктов C1-C4, где расстройством пролиферации клеток является солидный рак.

C6: Применение по любому из пунктов C1-C5, где доза на введение на стадии (a) составляет 3,2 мг.

C7: Применение по пункту C6, где лекарственное средство применяют таким образом, что до стадии (a):

(1) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение; или

(2)

(2a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(2b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(2c) стадии (2a) и (2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

C8: Применение по пункту C7, где лекарственное средство применяют таким образом, что до стадии (1) или (2), указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение.

C9: Применение по любому из пунктов C1-C5:

(R1) где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(A) сначала, указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B1) затем, указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение,

(C) после чего:

(Ca) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(Cc) стадии (Ca) и (Cb) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз; или

(R2) где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(A) сначала, указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) после чего:

(B2a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(B2c) стадии (B2a) и (B2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз; или

(R3) где лекарственное средство применяют таким образом, что:

(A) сначала, указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) после чего:

(B2a) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(B2c) стадии (B2a) и (B2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз,

(C) после чего:

(Ca) указанное соединение или соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) введение указанного соединения или соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(Cc) стадии (Ca) и (Cb) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

C10: Применение по любому из пунктов C1-C4, где расстройством пролиферации клеток является множественная миелома.

C11: Применение по пункту C10, где доза на введение на стадии (a) составляет 4 мг.

C12: Применение по пункту C10 или C11, где расстройством пролиферации клеток является NRAS-мутантный рак.

C13: Применение по любому из пунктов C10-C12, где лекарственное средство применяют в комбинации с дексаметазоном, и где лекарственное средство применяют таким образом, что указанное соединение или соль вводят до, одновременно с или после введения дексаметазона.

C14: Применение по пункту C13, где дексаметазон вводят один раз в неделю в дозе 20 мг на введение.

C15: Применение по любому из пунктов C1-C14, где введением указанного соединения или соли является пероральное введение.

Режим дозирования, который применяют в соответствии с данным изобретением, включает повторение цикла, включающего прописанный период отдыха, и делает возможным введение соединения (I) или его соли в течение длительных периодов при минимизации побочных эффектов и сохранении эффективности лекарственного средства. Кроме того, режим дозирования делает возможным лечение или профилактику расстройств пролиферации клеток, в частности, рака, при минимизации неудобств для пациентов.

Преимущественные эффекты изобретения

В соответствии с данным изобретением, представлен режим дозирования для соединения (I) или его соли, который может применяться безопасно и в течение длительных периодов, а также терапевтическое или профилактическое лекарственное средство для расстройства пролиферации клеток (в частности, рака), которое применяют на основе такого режима дозирования.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлен график, показывающий изменение размера опухоли в течение времени у пациента с KRAS-мутантным немелкоклеточным раком легких, который получает лечение лекарственным средством в соответствии с данным изобретением. Горизонтальная ось (ось X) представляет номер цикла лечения, и вертикальная ось (ось Y) представляет скорость изменение размера опухоли от базового. Размер опухоли измеряют КТ-сканированием.

Описание вариантов

Типовые варианты данного изобретения описаны ниже.

Соединение (I) и его соли могут быть получены способом, описанным в WO 2007/091736 или WO 2013/035754.

Активным ингредиентом, применяемым в соответствии с данным изобретением, предпочтительно является фармацевтически приемлемая соль соединения (I). Примеры таких солей включают: соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, сульфаты и фосфаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, бензолсульфонаты и толуолсульфонаты; карбоксилаты, такие как формиаты, ацетаты, оксалаты, малеаты, фумараты, цитраты, малаты, сукцинаты, малонаты, глюконаты, миндаляты, бензоаты, салицилаты, фторацетаты, трифторацетаты, тартраты, пропионаты и глутараты; соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли цезия и соли рубидия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния и соли кальция; и соли аммония, такие как соли аммония, соли алкиламмония, соли диалкиламмония, соли триалкиламмония и соли тетраалкиламмония. Среди них соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия, соли калия, соли цезия и соли рубидия, являются предпочтительными, соли натрия и соли калия являются более предпочтительными, а соли калия являются особенно предпочтительными. Конкретные примеры калиевых солей соединения (I) включают соль, представленную следующей формулой (Ia):

Примеры расстройств пролиферации клеток, лечимых или предотвращаемых лекарственным средством или способом в соответствии с данным изобретением, включают рак, ревматизм и воспаление, среди которых предпочтительным является рак.

Примеры раков включают: рак крови и лимфатической системы, такой как лейкозы (острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и подобные), злокачественные лимфомы (болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому и подобные), множественную миелому и миелодиспластический синдром; раки центральной нервной системы, такие как опухоль головного мозга и глиома; и солидные раки, такой как рак головы и шеи (рак глотки, рак гортани, рак языка и подобные), рак пищевода, рак желудка, рак прямой и ободочной кишки (рак слепой кишки, рак толстой кишки, рак прямой кишки или подобные), рак легкого (мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого или подобные), рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы, рак печени, рак простаты, рак яичников, рак матки (рак эндометрия, рак шейки матки или подобные), рак яичка, почечно-клеточную карциному, рак мочевого пузыря, рак почечной лоханки и мочеточников, злокачественную меланому и рак кожи. Предпочтительным раком крови или лимфатической системы является множественная миелома. Примеры предпочтительных солидных раков включают рак яичников, рак молочной железы, рак матки, рак прямой и ободочной кишки и рак легких, среди них немелкоклеточный рак легких является особенно предпочтительным. Предпочтительными раками являются множественная миелома и солидные раки, среди них множественная миелома и немелкоклеточный рак легких являются особенно предпочтительными.

Раком может быть рак с генной мутацией или без генной мутации, или такой, в котором присутствие или отсутствие генной мутации не ясно, но предпочтительно, с генной мутацией. Примеры мутирующих генов включают EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, KRAS и NRAS. Раком предпочтительно является мутант KRAS и/или мутант NRAS, и более предпочтительно, им является KRAS-мутированная или NRAS-мутированная множественная миелома или KRAS-мутированный солидный рак (в частности, немелкоклеточный рак легких).

Субъектом, которому вводят соединение (I) или его соль, является животное, предпочтительно, млекопитающее (например, мышь, крыса, кролик, собака, обезьяна (например, яванский макак) или человек) и наиболее предпочтительно, человек. Человеком может быть взрослый (18 лет или старше) или ребенок (младше 18 лет). В случае с ребенком, он, предпочтительно, имеет возраст, по меньшей мере, 6 месяцев или старше, например.

Что касается способа введения субъекту, могут применяться: системное введение, такое как пероральное введение, ректальное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, интрацистернальное введение, вагинальное введение, внутрибрюшинное введение, внутрипузырное введение или ингаляционное введение; или местное введение в форме мази, геля, крема или подобного. Пероральное введение является предпочтительным.

Соединение (I) или его соль обычно получают в виде определенного состава (дозированной формы). Составом может быть, например, таблетка, капсула, гранула, порошок, тонкоизмельченные гранулы, пилюля или водный или не водный раствор или суспензия. Раствор или суспензия может храниться в контейнере, подходящем для приготовления индивидуальной дозы.

Каждый из таких составов, упомянутых выше, может быть получен известным способом, путем смешивания соединения (I) или его соли с фармацевтически приемлемой добавкой. Примеры таких добавок включают эксципиенты, смазывающие вещества (покрывающие агенты), связующие агенты, разрыхлители, стабилизаторы, ароматизаторы, основы, диспергаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и подобные.

Примеры эксципиентов включают крахмалы (крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и подобные), лактозу, кристаллическую целлюлозу и гидрофосфат кальция.

Примеры смазывающих веществ (покрывающих агентов) включают этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, карнаубский воск и парафин.

Примеры связующих агентов включают поливинилпирролидон и макрогол, а также те же соединения, что указаны для эксципиента.

Примеры разрыхлителей включают химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, карбоксиметиловый крахмал натрия и поперечно-сшитый поливинилпирролидон, а также те же соединения, которые указаны для эксципиента.

Примеры стабилизаторов включают: сложные эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусную кислоту; и сорбиновую кислоту.

Примеры ароматизаторов включают подсластители, подкислители и ароматизаторы, которые обычно используются.

Примеры основ включают: жиры, такие как сало; растительные масла, такие как оливковое масло и кунжутное масло; высшие спирты, такие как стеариловый спирт и цетанол; животные масла; ланолиновую кислоту; вазелин; парафины; бентонит; глицерин; и гликолевые масла.

Примеры диспергаторов включают производные целлюлозы (аравийскую камедь, трагакант, метилцеллюлозу и подобные), сложные полиэфиры стеариновой кислоты, сесквиолеат сорбита, моностеарат алюминия, альгинат натрия, полисорбаты и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот.

Примеры растворителей и разбавителей в жидких составах включают фенол, хлоркрезол, очищенную воду и дистиллированную воду.

Примеры поверхностно-активных веществ и эмульгаторов включают полисорбат 80, стеарат полиоксила 40 и лауромакрогол.

Предпочтительная доля соединения (I) или его соли, содержащаяся в составе, будет различаться в зависимости от дозированной формы, но обычно составляет 0,01%-100% массовых по отношению к общей массе состава.

Содержание соединения (I) или его соли в составе может быть установлено в соответствии с заданной дозировкой. Предпочтительное содержание составляет от 0,01 мг до 10 мг, например; для капсулы оно может составлять от 0,1 мг до 4 мг, например. Более предпочтительное содержание составляет 0,8 мг, например.

Согласно режиму дозирования, который применяют в соответствии с данным изобретением, соединение (I) или его соль вводят следующим образом:

(a) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель,

(b) введение соединения (I) или его соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(c) стадии (a) и (b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

В соответствии с данным изобретением, введение “два раза в неделю” означает, что соединение (I) или его соль вводят два раза в течение одной недели. Введение может проводиться два раза в один и тот же день, и один раз в день в разные дни (которые могут идти один за другим), но, предпочтительно, его проводят в разные дни. Более предпочтительно, введение проводят на 1 и 4 дни или 3 и 6 дни периода, например, так, что соединение (I) или его соль вводят с как можно более равномерными интервалами дозирования, т.е. с интервалами дозирования от 3 до 4 дней. Недельный период может начаться в понедельник, например, или он может начаться в среду, например. Когда два введения проводят в разные дни, каждое может проводиться в любое время дня, но его предпочтительно проводят в одно и то же время дня (например, после завтрака).

Доза соединения (I) или его соли на введение предпочтительно составляет 3,2 мг или 4 мг. Если раком является множественная миелома, доза предпочтительно составляет 4 мг, и если раком является солидный рак (в частности, немелкоклеточный рак легкого), она предпочтительно составляет 3,2 мг или 4 мг.

4-недельный цикл, состоящий из стадий (a) и (b), повторяют от двух раз (8 недель) до 60 раз (приблизительно 4 года и 8 месяцев), например, и более конкретно, его повторяют 8 раз (32 недели) или 18 раз (72 недели), например. Даже если количество повторяемых циклов определено, количество циклов может изменяться на основе мнения терапевта или ветеринара в зависимости от, например, состояния субъекта. Более того, введение даже может быть остановлено во время цикла на основе суждения терапевта или ветеринара в зависимости от, например, состояния пациента.

В одном варианте до стадии (a):

(1) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение; или

(2)

(2a) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(2b) введение соединения (I) или его соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(2c) стадии (2a) и (2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

Более того, необязательно, до стадии (1) или (2),

(3) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение.

Расстройством пролиферации клеток, лечимым или предотвращаемым на основе режима дозирования этого варианта, предпочтительно является солидный рак, и более предпочтительно, немелкоклеточный рак легких.

На стадии (1), цикл, состоящий из 4 недель введения, обычно повторяют от двух раз (8 недель) до 30 раз (приблизительно, 2 года и 4 месяца), и его, предпочтительно, повторяют 13 раз (52 недели), например.

На стадии (3), цикл, состоящий из 4 недель введения, обычно повторяют от двух раз (8 недель) до 30 раз (приблизительно 2 лет и 4 месяцев), и, предпочтительно, его повторяют 8 раз (32 недели), например.

На стадиях (1) и (3), даже если количество повторяемых циклов заранее определено, количество циклов может быть изменено в зависимости от суждения терапевта или ветеринара, в зависимости от, например, состояния субъекта. Более того, введение даже может быть остановлено во время цикла на основе суждения терапевта или ветеринара в зависимости от, например, состояния пациента.

В одном варианте, соединение (I) или его соль вводят следующим образом:

(R1)

(A) Сначала, соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B1) затем, соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение,

(C) после чего:

(Ca) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) введение соединения (I) или его соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(Cc) стадии (Ca) и (Cb) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз; или

(R2)

(A) Сначала, соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) после чего:

(B2a) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) введение соединения (I) или его соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(B2c) стадии (B2a) и (B2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз; или

(R3)

(A) Сначала, соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) после чего:

(B2a) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) введение соединения (I) или его соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(B2c) стадии (B2a) и (B2b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз,

(C) после чего:

(Ca) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) введение соединения (I) или его соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(Cc) стадии (Ca) и (Cb) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

Расстройством пролиферации клеток, лечимым или предотвращаемым на основе режима дозирования этого варианта, предпочтительно является рак, и более предпочтительно, солидный рак. Среди солидных раков предпочтительным является немелкоклеточный рак легких, и особенно предпочтительным, KRAS-мутантный немелкоклеточный рак легких.

На стадии (A), цикл, состоящий из 4 недель введения, обычно повторяют от двух раз (8 недель) до 30 раз (приблизительно 2 лет и 4 месяцев), и, предпочтительно, его повторяют 13 раз (52 недели), например.

На стадии (B1), цикл, состоящий из 4 недель введения, обычно повторяют от двух раз (8 недель) до 30 раз (приблизительно 2 лет и 4 месяцев), и, предпочтительно, его повторяют 8 раз (32 недели), например.

На стадиях (A), (B1), (B2) и (C), даже если количество повторяемых циклов заранее определено, количество циклов может быть изменено в зависимости от суждения терапевта или ветеринара, в зависимости от, например, состояния субъекта. Более того, введение даже может быть остановлено во время цикла на основе суждения терапевта или ветеринара в зависимости от, например, состояния пациента.

Соединение (I) или его соль может применяться отдельно или в комбинации с другим лекарственным средством. При применении с другим лекарственным средством, другим лекарственным средством может быть противорвотное лекарственное средство или противораковый агент, например, и предпочтительно является противораковый агент. Примеры противораковых агентов включают противораковые агенты на основе талидомида, такие как талидомид и леналидомид, ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб и иксазомиб, и стероидные противораковые агенты, такие как дексаметазон и преднизолон.

Если раком является немелкоклеточный рак легких, например, соединение (I) или его соль предпочтительно применяют отдельно.

Если соединение (I) или его соль применяют для лечения множественной миеломы в комбинации с другим лекарственным средством, другим лекарственным средством предпочтительно является дексаметазон, например. Дексаметазон является лекарственным средством, которое является частью стандартной терапии множественной миеломы.

Если соединение (I) или его соль применяют для лечения множественной миеломы в комбинации с дексаметазоном, дексаметазон предпочтительно вводят один раз в неделю, и доза дексаметазона на введение предпочтительно составляет, например, 20 мг.

Если соединение (I) или его соль применяют в комбинации с дексаметазоном, порядок и время их введения особенно не ограничены, и соединение (I) или его соль может вводиться до, одновременно с или после введения дексаметазона. Например, на стадии (a), если соединение (I) или его соль и дексаметазон вводят в течение одной недели, предпочтительно, например, чтобы: соединение (I) или его соль вводили в 1 и 4 дни и дексаметазон на 2 день периода, или соединение (I) или его соль вводят на 3 и 6 дни и дексаметазон на 4 день периода, или соединение (I) или его соль вводят на 2 и 5 дни и дексаметазон в 1 день периода, или соединение (I) или его соль вводят на 4 и 7 дни, и дексаметазон на 2 день периода. Период одной недели может начинаться в понедельник, например, или он может начинаться в среду, например. Каждое введение может проводиться в любое время дня, но введения предпочтительно проводят в одно и то же время дня (например, после обеда).

Период, во время которого соединение (I) или его соль применяют в комбинации с дексаметазоном, может быть определен на основе суждения терапевта или ветеринара в зависимости от, например, состояния субъекта. Также введение любого из или обоих, соединения (I) или его соли и дексаметазона, может быть остановлено во время цикла на основе суждения терапевта или ветеринара в зависимости от, например, состояния пациента.

Лекарственное средство для лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток, которое содержит соединение, представленное формулой (I)

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может быть упаковано вместе с:

(i) контейнером для хранения указанного лекарственного средства, и

(ii) инструкцией по применению указанного лекарственного средства таким образом, что:

(a) соединение (I) или его соль вводят два раза в неделю в течение 3 недель,

(b) введение соединения (I) или его соли приостанавливают на следующую 1 неделю, и

(c) стадии (a) и (b) последовательно повторяют, по меньшей мере, один раз.

Предпочтительно, например, чтобы упакованным лекарственным средством было лекарственное средство по любому из пунктов A1-A15 выше, и чтобы представленными выше инструкциями были инструкции для применения лекарственного средства таким образом, что соединение (I) или его соль вводят согласно прописанному режиму дозирования, соответствующему применяемому лекарственному средству. Фраза “прописанный режим дозирования, соответствующий применяемому лекарственному средству” означает, в случае лекарственного средства из пункта A9, например, любой из режимов дозирования (R1)-(R3), прописанный с пункте A9.

Упаковка может быть произведена с применением упаковочного материала (такого как картон), например. Упаковка также может включать этикетку, листовку или фармацевтически приемлемый амортизационный материал, например.

Контейнером из (i) выше, например, является бутылка или блистер, и он может быть изготовлен из такого материала, как стекло, пластик или алюминий, например. Предпочтительно, на контейнере напечатаны буквы указывающие, например, что лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики данного заболевания, или он имеет присоединенную этикетку, на которой напечатаны такие буквы.

Лекарственное средство может быть или не быть помещено в контейнер из (i), но предпочтительно, оно помещено в контейнер.

Инструкции из (ii) выше включают информацию, необходимую для применения лекарственного средства на основе прописанного режима дозирования. Инструкции также могут включать информацию, относящуюся к эффективности и действию лекарственного средства, например.

Инструкции из (ii) могут быть в форме документа, например. Документом, содержащим инструкции, может быть вкладыш в упаковку, например. Документ, содержащий инструкции, также может быть напечатан на этикетке, или напечатан на упаковочном материале (таком как картон), например. Инструкции также могут быть в форме печати на бумаге или пластике, например, или в форме электронного информационного носителя, такого как CD-ROM или флэш-память.

Примеры

Типовые варианты данного изобретения описаны ниже на основе примеров.

Пример 1

Калиевую соль соединения (I) (калиевая соль также обозначена как “IMP” в этом примере) вводят пациенту с KRAS-мутантной и NRAS-мутантной IgG лямбда множественной миеломой в дозе 4 мг два раза в неделю (вторник и пятница) в 4-недельных циклах, состоящих из 3 недель лечения и 1 недели отдыха (3 недели прием/1 неделя отмена). Дексаметазон не применяют в комбинации с IMP.

Пациенту начинают дозирование 29 ноября, 2016. Его исходная и текущая токсичность проявлялась перемежающейся диареей 1 степени, которая может быть связана с IMP. Он также имел сыпь 2 степени, связанную с IMP. С тех пор он достиг хорошего результата, с текущим частичным ответом по критерию международной рабочей группы по миеломе (IMWG) (FLCλ: 325 мг/л (до), 161 мг/л (после 1 цикла) и 264 мг/л (через 2 цикла)).

Пациента ранее лечили:

- Трансплантатом аутологичной стволовой клетки

- Ингибитором протеасомы

- Иммуномодулирующим лекарственным средством

- Циклофосфамидом+Дексаметазоном+Талидомидом

- Мелфаланом

- Леналидомидом

- Циклофосфамидом+Бортезомидом

- Дексаметазоном

- Spine T3-T12, 5 фракциями (радиотерапия)

Пример 2

Калиевую соль соединения (I) (калиевая соль также обозначена как “IMP” в этом примере) вводят пациенту с KRAS-мутантным немелкоклеточным раком легкого.

Пациент начал лечение 1 сентября 2014. IMP сначала вводят в дозе 4 мг два раза в неделю в 4-недельных циклах, состоящих из 4 недель лечения (4 мг 4 нед. прием). На 9 цикле из-за пятнисто-папулезной сыпи 3 степени дозу снижают до 3,2 мг два раза в неделю в 4-недельных циклах (3,2 мг 4 нед. прием). На 22 цикле из-за сыпи на лице 3 степени дозу снижают снова до режима 3 недели прием/1 неделя отмена в дозе 3,2 мг два раза в неделю (3,2 мг 3 нед. ввод/1 нед. отмена). Эти снижения дали снижение сыпи, которая соответствовала только 1 степени и хорошо регулировалась, отвечая сохраняющимся частичным ответом (ЧО) согласно критерию Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 на 40 цикле.

Изменение размера опухоли у пациента в течение первых 40 циклов (приблизительно 3 года) показано на фиг. 1. Горизонтальная ось (ось X) представляет номер цикла лечение, и вертикальная ось (ось Y) представляет степень изменения опухоли от базового. Размер опухоли измеряют КТ-сканированием. Наилучшими результатами режимов дозирования 4 мг 4 нед. прием, 3,2 мг 4 нед. прием и 3,2 мг 3 нед. прием/1 нед. отмена, были 58% снижение, 61% снижение и 68% снижение целевых очагов по RECIST 1,1, соответственно. Лечение пациента IMP продолжают до октября 2017 (42 цикл)

Пациента ранее лечили:

- Карбоплатином/Пеметрекседом

- Пеметрекседом

- Доцетакселом

- Плевродезом (октябрь 2012) (хирургическое вмешательство).

Изобретение относится к способу лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток при KRAS-мутантном и/или NRAS-мутантном раке, включающему (a) введение калиевой соли соединения, представленного формулой (I) два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 или 4 мг на введение, (b) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и (c) последовательное повторение стадий (a) и (b), по меньшей мере, один раз. Указанный способ позволяет снизить побочные эффекты в виде сыпи у пациентов, получающих лекарственное средство, содержащее соединение формулы (I). 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

1. Способ лечения или профилактики расстройства пролиферации клеток, где способ включает:

(a) введение калиевой соли соединения, представленного формулой (I)

два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 или 4 мг на введение,

(b) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и

(c) последовательное повторение стадий (a) и (b), по меньшей мере, один раз,

где расстройством пролиферации клеток является KRAS-мутантный и/или NRAS-мутантный рак.

2. Способ по п. 1, где расстройством пролиферации клеток является KRAS-мутантный рак.

3. Способ по п. 2, где расстройством пролиферации клеток является солидный рак.

4. Способ по п. 3, где доза на введение на стадии (a) составляет 3,2 мг.

5. Способ по п. 4, где способ включает, до стадии (a):

(1) введение указанной соли два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение; или

(2)

(2a) введение указанной соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(2b) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и

(2c) последовательное повторение стадий (2a) и (2b), по меньшей мере, один раз.

6. Способ по п. 5, где способ включает, до стадии (1) или (2), введение указанной соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение.

7. Способ по любому из пп. 1-3:

где способ включает:

(A) сначала, введение указанной соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B1) затем, введение указанной соли два раза в неделю в дозе 3,2 мг на введение, и

(C) потом:

(Ca) введение указанной соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и

(Cc) последовательное повторение стадий (Ca) и (Cb), по меньшей мере, один раз; или

где способ включает:

(A) сначала, введение указанной соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение, и

(B2) затем:

(B2a) введение указанной соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и

(B2c) последовательное повторение стадий (B2a) и (B2b), по меньшей мере, один раз; или

где способ включает:

(A) сначала, введение указанной соли два раза в неделю в дозе 4 мг на введение,

(B2) затем:

(B2a) введение указанной соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 4 мг на введение,

(B2b) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и

(B2c) последовательное повторение стадий (B2a) и (B2b), по меньшей мере, один раз,

(C) потом:

(Ca) введение указанной соли два раза в неделю в течение 3 недель в дозе 3,2 мг на введение,

(Cb) приостановку введения указанной соли на следующую 1 неделю, и

(Cc) последовательное повторение стадий (Ca) и (Cb), по меньшей мере, один раз.

8. Способ по п. 1, где расстройством пролиферации клеток является множественная миелома.

9. Способ по п. 8, где доза на введение на стадии (a) составляет 4 мг.

10. Способ по п. 8, где расстройством пролиферации клеток является KRAS-мутированная и NRAS-мутированная множественная миелома.

11. Способ по п. 9, где расстройством пролиферации клеток является KRAS-мутированная и NRAS-мутированная множественная миелома.

12. Способ по любому из пп. 1-6, где введением указанной соли является пероральное введение.

13. Способ по п. 7, где введением указанной соли является пероральное введение.

14. Способ по любому из пп. 8-11, где введением указанной соли является пероральное введение.