Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно, к применению энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Из уровня техники известно использование энисамия йодида - производного изоникотиновой кислоты (N-метил-4-бензилкарбомидопиридиний йодид) в форме капсул, таблеток, раствора и сиропа. Препарат используется в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и противовирусного средства.
Общеизвестно, что коронавирусы, к которым относится и вирус SARS-CoV-2, обычно вызывают ОРВИ, но к этому же семейству относятся другие опасные вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, вызывающие тяжелый острый респираторный синдром и ближневосточный респираторный синдром соответственно.
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) SARS-CoV относится к типу дыхательной недостаточности, характеризующейся быстрым началом широкого воспалительного процесса в легких.
ОРДС характеризуется диффузной инфильтрацией и тяжелой гипоксемией и представляет собой форму острой дыхательной недостаточности, симптомами которой являются одышка, учащенное дыхание и синеватая окраска кожи. Результатом ОРДС зачастую являются фиброз или распад легких.
Основная проблема в терапии ОРДС заключается в том, что синдром развивается как неспецифическая реакция легких на различные повреждающие факторы, характеризуется определенной клинической, функциональной, рентгенологической и патоморфологической картиной.
Поэтому медикаментозное лечение ОРДС, в основном, включает поддержку сердечно-сосудистой системы с последующим применением глюкокортикостероидов и заместительной терапией сурфактантами.
Кроме того, существует также немедикаментозный способ лечения ОРДС, который предусматривает респираторную поддержку, включающую оптимизацию газообмена и уменьшение работы дыхания с использованием искусственной вентиляции легких.
Таким образом, на основании сказанного выше следует, что актуальной проблемой в лечении ОРДС является создание новых эффективных средств и методов терапии.
Из уровня техники известны сведения о двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по применению энисамия йодида при лечении пациентов с COVID-19.
В исследовании участвовали взрослые госпитализированные пациенты с COVID-19, которые нуждались в медицинской помощи. пациенты, включенные в клиническое исследование могли быть как подключены к кислороду, так и не подключены к нему.
Во время исследования пациенты в течение 7 дней принимали либо энисамий йодид в форме таблеток по 500 мг однократно в день, либо плацебо.
Результаты исследований показали, что в подгруппе пациентов, нуждающихся в дополнительном кислороде, принимавших энисамий йодид среднее время восстановления составило 11,1 дня по сравнению с 13,9 днями в группе пациентов, принимающих плацебо.
По мнению авторов исследования, полученные результаты подтверждают, что энисамий йодид является ингибитором синтеза РНК SARS-CoV-2 и применение его при лечении COVID-19 сокращает время выздоровления пациентов, нуждающихся в кислороде (см. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469600/, дата опубликования статьи 21.01.2021).
Данное техническое решение является ближайшим аналогом к заявленному изобретению.
Недостатком данного исследования является ограниченность данных, полученных в результате клинического исследования и невозможность их экстраполяции для лечения и профилактики других заболеваний, а именно ОРДС.
Кроме того, недостатки известного решения заключаются в высокой летальности больных с ОРДС и невозможности ее преодолеть известными методами лечения, а также в большом расходе препаратов сурфактантов при лечении ОРДС в известных из уровня техники способах лечения ОРДС.
Техническим результатом заявленной группы изобретений является:
- Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения ОРДС;
- Повышение выживаемости больных за счет предотвращения их подключения к кислороду;
- Сокращение времени нахождения больных, подключенными к кислороду;
- Уменьшение суммарной дозы сурфактанта при терапии ОРДС за счет применения энисамия йодида;
- Снижение риска развития побочных эффектов терапии ОРДС за счет применения энисамия йодида;
- Снижение риска развития осложнений и летальности у больных, перенесших ОРДС.
Согласно первому независимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором определяют состояние объекта, после чего объект перорально принимает или получает энисамий йодид, количество которого выбирается в зависимости от его состояния и составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.
Согласно второму зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.1, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
Согласно третьему зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-2, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.
Согласно четвертому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 1-3, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
Согласно пятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-4 при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
Согласно шестому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-5 при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
Согласно седьмому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-6 при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
Согласно восьмому независимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамий йодид в количестве 52 мг на кг, три раза в день, до достижения у объекта снижения инфильтрации лейкоцитов до значения 69,4% и ниже, до снижения абсолютного количества нейтрофилов до значения 66,3% и ниже, до снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, а также до снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже.
Согласно девятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
Согласно десятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-9, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.
Согласно одиннадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8-10, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
Согласно двенадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-11 при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
Согласно тринадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-12 при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
Согласно четырнадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-13 при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
Краткое описание графических материалов группы изобретений.
Фиг. 1. Рисунок среза легкого. Нормальное строение. Самка № 1, 2. Интактная группа. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×100.
Фиг. 2. Рисунок срез легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза и выраженного воспаления. Самка № 2, 5. Контрольная группа (патология без лечения). Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг. 3. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с воспалением и утолщением стенок альвеол. Самки № 3, 3. Дексаметазон в дозе 5 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг. 4. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол. Самки № 4, 5. Нобазит в дозе 17 мг/кг Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг. 5. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями. Самки № 5, 7. Нобазит в дозе 52 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг 6. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол. Самки № 6, 5. Нобазит в дозе 156 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Таблица 1. Концентрации готовых доз для введения исследуемых объектов и объемы введения при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.
Таблица 2. Характеристика экспериментальных групп при исследовании согласно изобретению специфического фармакологического действия препарата Нобазит®.
Таблица 3. График проводимых манипуляций при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.
Таблица 4. Номера животных в группах при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.
Таблица 5. Влияние препарата Нобазит® на выживаемость животных при моделировании острого респираторного дистресс-синдрома согласно изобретению.
Таблица 6. Результаты патоморфологического исследования в баллах действия препарата Нобазит® согласно изобретению через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп № 1-6.
Таблица 7. Уровень лейкоцитов согласно изобретению в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп №№1-6 М±SEM.
Таблица 8. Процентное соотношение согласно изобретению: нейтрофилов и макрофагов (Me (Q1;Q3)), общего количества нейтрофилов, общего количества макрофагов (М±SEM) в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг, у животных групп №№1-6.
Таблица 9. Влияние препарата Нобазит® согласно изобретению на содержание уровня цитокинов: TNFα в сыворотке крови и IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже через 4 ч и 48 ч соответственно после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома.
Таблица 10. Уровень выработки согласно изобретению IFNα и IL-10 (М±SEM) и полуколичественная оценка активности IFNα и IL-10 (Me (Q1; Q3)) в тканях легкого через 48 ч после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома.
Таблица 11. Результаты оценки эффективности препарата Нобазит® согласно изобретению на модели ЛПС-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, процент изменения в сравнении с контрольной группой (патология без лечения).
Настоящая группа изобретений включает применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Предложенные изобретения предусматривают введение энисамия йодида в эффективном количестве пациентам с ОРДС или имеющим риск развития ОРДС.
Эффективное количество вводимого энисамия йодида зависит от состояния пациента. При этом респираторный дистресс-синдром представляет собой критическое состояние и поэтому требует экстренной оценки состояния пациента.
Ранними объективными проявлениями РДСВ служат нарастающие одышка, тахикардия и цианоз. После чего следуют такие симптомы заболевания как: гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии с увеличением степени их выраженности.
Аускультативная картина легких изменяется соответственно стадиям респираторного дистресс-синдрома: от жесткого «амфорического» дыхания к клокочущим влажным хрипам и симптому «немого» («молчащего») легкого в терминальной стадии.
Характерным показателем газового состава крови при ОРДС является РаО2 ниже 50 мм рт. ст. (гипоксемия), несмотря на проводимую оксигенотерапию (при FiО2 более >60%.), нарастание гиперкапнии. У пациентов с ОРДС выраженная дыхательная недостаточность и гипоксемия сохраняются даже при ингаляциях высококонцентрированной кислородной смеси.
Биохимические показатели венозной крови характеризуются гипоальбуминемией, повышением свертывающих факторов, нарастанием трансаминаз и билирубина. При рентгенографии легких на периферии выявляются диффузные множественные тени (симптом "снежной бури"), снижение прозрачности легочной ткани, плевральный выпот обычно отсутствует.
Показатели функции внешнего дыхания свидетельствуют об уменьшении всех дыхательных объемов и статического растяжения легочной ткани менее 5 мл/мм вод. ст. Измерение давления в легочной артерии катетером Суона-Ганца показывает его «заклинивание» на уровне менее 15 мм рт.ст.
При лечении ОРДС прежде всего оценивают состояние объекта по наличию у него всех вышеперечисленных симптомов и их степени выраженности. Причем на первом этапе лечения ОРДС совместно с устранением прямых повреждающих факторов легких, назначается массивная антибактериальная терапия, при необходимости осуществляется соответствующее лечение ожогов и назначают препарат Нобазит в дозировке 17 мг/кг.
В случае, если требуется устранение гипоксии, проводится подбор адекватного режима кислородотерапии с динамическим контролем газов крови (с поддержанием РО2 не менее 60 мм рт.ст.). Подача кислорода может осуществляться чрез маску или носовой катетер. При указанных симптомах осуществляют введение Нобазита в дозировках 56 мг/кг.
При неэффективной оксигенации, когда пациенту показана ИВЛ, назначают Нобазит в дозировке 180 мг/кг.
Специфическое фармакологическое действие энисамия йодида согласно изобретению было исследовано с использованием препарата Нобазит®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125, 250, 500 мг (ОАО «Авексима», Россия) на модели крыс с острым респираторным дистресс-синдромом.
Результаты гистологии тканей легких, определения содержания цитокинов TNFα, IFNα ИЛ-6, ИЛ-10 в крови и тканях, а также параметры, демонстрирующие снижение микроскопических и макроскопических признаков острого воспаления представлены ниже.
Специфическое фармакологическое действие препарата Нобазит® изучали на модели острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у крыс при его однократном введении в дозах 17, 52, 156 мг/кг. Выявлена дозозависимость фармакологических эффектов препарата Нобазит®.
Моделирование ОРДС у крыс в группе изобретений проводили путем эндотрахеального введения липополисахарида (ЛПС) и последующего мониторинга состояния животных.
Подтверждение достижения воспалительного процесса в легких животных получали при изучении содержания цитокинов в ткани легких крыс после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг.
Было выявлено повышение уровня цитокинов в ткани легкого мышей в несколько раз (увеличение экспрессии IFNα - более чем в 20 раз, активность противовоспалительного цитокина IL-10 в клетках легких на фоне модельной патологии увеличилась в 5 раз.),
Полученные в процессе разработки изобретений данные свидетельствует о выраженной острой воспалительной реакции на введение антигена.
При дальнейшем развитии ОРДС в легких животных обнаружены воспалительные изменения, характеризующиеся наличием умеренной и выраженной воспалительной, преимущественно нейтрофильной, инфильтрацией ткани легких, а также наличием участков интерстициальных пневмоний часто с поражением средних и крупных бронхов, в которых наблюдались скопления нейтрофильных гранулоцитов.
В тяжелых случаях в участках поражения присутствовали крупные очаги некрозов. Патологический процесс чаще распространялся на всю долю.
По периферии участка спадения альвеолярные стенки были густо инфильтрированы клетками воспаления, перегородки утолщены, в просвете альвеол наблюдали отечную жидкость с примесью клеток воспаления, фибрин, по внутренней поверхности альвеол определяли нежно-розовые гиалиновые мембраны.
В периферических областях и в центральных наблюдалось развитие отеков, участков ателектаза, кровоизлияния. В целом гистологическая картина повреждения легких в контрольной группе соответствовала острому респираторному дистресс-синдрому. (Фиг. 2).
В качестве препарата сравнения был выбран «Дексаметазон», таблетки 0,5 мг, АО «КРКА», Словения.
Способ введения и выбор доз.
Исследуемые объекты вводили животным внутрижелудочно, как аналог
применяемого в клинической практике перорального пути введения.
В эксперименте была использована лечебная схема введения, поскольку тестируемый препарат и препарат позитивного контроля в клинической практике применяется по лечебной схеме.
Поскольку препарат Нобазит® в клинической практике применяют у взрослых 3 раза в день, в данном эксперименте использовали аналогичную схему введения.
Первое введение тестируемого препарата осуществляли через 1 ч после индукции патологии и далее через 4 ч и 8 ч. На следующий день (2-е сутки) введение осуществляли через 24 ч, 28 ч и 32 ч.
Препарат позитивного контроля Дексаметазон вводили через 1 ч и 24 ч после индукции патологии.
Животным группы негативного контроля (группа 2) осуществляли внутрижелудочное введение носителя для тестируемого препарата 3 раза в сутки в аналогичном объеме, соответствующему максимальному объему введения тестируемого препарата.
Согласно инструкции по медицинскому применению препарат Нобазит® применяют у взрослых 3 раза в день по 2 таблетки (250 мг). Таким образом, разовая терапевтическая доза составляет 500 мг на человека (500 мг/60 кг ≈ 8,3 мг/кг). При пересчете доз с использованием метаболических коэффициентов разовая доза для крыс составляет: 8,3 мг/кг (разовая терапевтическая доза) ' 37 (коэффициент переноса для человека)/ 6,0 (коэффициент переноса для крысы) ≈ 52 мг/кг (разовая доза для крысы).
В эксперименте использовали лечебную схему введения тестируемого препарата с кратностью 3 раза в день: в день индукции патологии и на следующий день. Всего терапия занимала 2 дня.
Для оценки дозозависимых эффектов в эксперименте исследовали следующие дозы:
- 17 мг/кг (1/3 разовой дозы для крысы);
- 52 мг/кг (разовая доза для крысы);
- 156 мг/кг (3 разовых дозы для крысы).
Дексаметазон в эксперименте применялся как препарат позитивного контроля. Его вводили по лечебной схеме: через 1 ч и 25 ч после индукции патологии, внутрижелудочно, в дозе 5 мг/кг, выбранной по результатам ранее проведенных исследований и на основании литературных данных.
Процедура введения
Тестируемый препарат, носитель и препарат позитивного контроля вводили животным соответствующих групп (таблица 1) внутрижелудочно с помощью шприца с атравматичным внутрижелудочным зондом. Объемы введения не превышали максимально допустимые для данного вида животных. Животным группы №1 (интактная) введение не осуществляли.
В таблице 1 представлены концентрации готовых доз для введения исследуемых объектов и объемы введения.
Влияние препарата Нобазит® на выживаемость животных изучалось в первые сутки после моделирования ОРДС и в последующие 2-е суток наблюдения.
Распределение животных по группам и данные по выживаемости животных представлено в Табл. 5.
В первые сутки проведения исследования зарегистрирована гибель самки крысы в группе 2 «Негативный контроль, носитель» (патология без лечения), на вторые сутки наблюдалась гибель двух самок крыс: также в группе 2 «Негативный контроль, носитель» - одна самка, и в группе с введением препарата Нобазит®, 156 мг/кг - одна самка.
У павших животных при вскрытии наблюдали венозное полнокровие внутренних органов, выраженный отек легких, отек и полнокровие сосудов головного мозга.
Непосредственной причиной смерти животных стала острая легочная недостаточность на фоне моделируемой патологии.
В группах 4 и 5, при введении препарата «Нобазит» в дозе 17 и 52 мг/кг гибели животных не зарегистрировано.
Таким образом, при разработке группы изобретений были получены сведения о том, что введение препарата Нобазит® после индуцирования патологии ОРДС липополисахаридом, вызывает линейное дозозависимое повышение выживаемости животных с наилучшими результатами при применении препарата в дозах 17 и 52 мг/кг (100%), а также - в дозе 156 мг/кг (90%).
В процессе разработки изобретения было выявлено, что специфическое фармакологическое действие, направленное на профилактику и/или терапию ОРДС, проявляется при трехразовом внутрижелудочном введении Нобазита®.
Согласно изобретению, влияние препарата Нобазит® на выраженность отека легких оценивалось при макроскопическом и гистологическом исследованиях легких, а также при патоморфологическом исследовании (в баллах) и цитологическом исследовании.
Кроме того, в изобретении исследовалось влияние препарата Нобазит® на профиль цитокинов TNFα, IFNα, ИЛ-6, ИЛ-10 в тканях легких и крови животных.
Модель острого респираторного дистресс-синдрома у крыс характеризовалась угнетением общего состояния животных и статистически значимым снижением массы тела через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг.
В период проведения эксперимента, на первый день зарегистрирована гибель самки крысы в группе 2 «Негативный контроль, носитель» (патология без лечения), на вторые сутки наблюдалась гибель двух самок крыс: также в группе 2 «Негативный контроль, носитель» - одна самка, и в группе с введением препарата Нобазит®, 156 мг/кг - одна самка. Непосредственной причиной смерти животных стала острая легочная недостаточность на фоне модельной патологии. (Таблица 5).
В группе «Негативный контроль носитель», после моделирования ОРДС была отмечена гибель двух животных - на 1-е и 2-е сутки.
В группе «Нобазит®, 156 мг/кг», после моделирования ОРДС и введения препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг была отмечена гибель одного животного на 1-е сутки.
У всех падших, а также эвтанизированных по окончании эксперимента животных был произведен забор БАЛ (бронхоальвеолярный лаваж), а также взята ткань легких для макроскопического описания, гистологического, иммуногистохимического исследований, определения содержания цитокинов методом ИФА.
Макроскопическое описание исследования.
Макроскопические видимые изменения в группе №1 (Интактные животные) отсутствуют, имеются точечные и округлые кровоизлияния.
Макроскопические видимые изменения в группе №2 (Негативный контроль, носитель). Видимые изменения заключаются в наличии мутной жидкости, легких серо-красного цвета, единичных кровоизлияниях неправильной формы, единичных очагах эмфиземы.
Макроскопическое видимые изменения в группе №3 (Дексаметазон). Видимые изменения наблюдаются в виде кровоизлияний множественной точечности, светло-серых очагов уплотнений неправильной формы, очагах эмфиземы, отеках.
Макроскопические видимые изменения в группе №4 (Нобазит® 17 мг/кг). Видимые изменения заключаются в множественных округлых и полосчатых кровоизлияниях, серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, очагах эмфиземы.
Макроскопические видимые изменения в группе №5 (Нобазит® 52 мг/кг). Видимые изменения наблюдаются во множественных округлых и полосчатых кровоизлияний, серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, наличии мутной жидкости.
Макроскопические видимые изменения в группе №6 (Нобазит® 156 мг/кг). Видимые изменения выражены в округлых и полосчатых кровоизлияниях, серо-бурых и серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, наличии мутной жидкости.
Таким образом, по данным макроскопического исследования можно констатировать, что модель ЛПС-индуцированного повреждения легких в ходе исследования была сформирована корректно и в полной мере соответствует острому респираторному дистресс-синдрому по критериям, представленных Американским торакальным обществом.
В исследовании при патоморфологическом исследовании легких проводили полуколичественную оценку микроскопических изменений, характерных для ОРДС в баллах, по следующим параметрам: степень выраженности отека, накопление нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, образование гиалиновых мембран, наличие патологических белковых включений в альвеолярном пространстве (гиалиновые и фибриновые массы), утолщение альвеолярной стенки.
Также была проведена количественная оценка бокаловидных клеток в бронхах среднего калибра на отрезке 500 мкм.
Степень выраженности показателей оценивалась в баллах по стандартным критериям оценки тяжести развития патологии при сравнении срезов с эталонными изображениями различных легочных патологий.
Результаты патоморфологического исследования состояния легких животных представлены в Таблице 6.
Гистологическое описание исследования.
Гистологическое изменения легких в группе №1 показало, что микроскопическое строение тканей легкого у животных интактной группы соответствовало норме.
Гистологическое изменения легких в группе №2 показало, что при развитии ОРДС в легких животных наблюдались воспалительные изменения, характеризующиеся наличием умеренной и выраженной воспалительной, преимущественно нейтрофильной, инфильтрацией ткани легких.
Кроме того, были обнаружены участки интерстициальных пневмоний с поражением средних и крупных бронхов, в которых можно было наблюдать скопления нейтрофильных гранулоцитов, присутствовали очаги некрозов.
При этом патологический процесс чаще распространялся на всю долю. По периферии участка спадения альвеолярные стенки густо инфильтрированы клетками воспаления, перегородки утолщены, в просвете альвеол наблюдали отечную жидкость с примесью клеток воспаления, фибрин, по внутренней поверхности альвеол определялись нежно-розовые гиалиновые мембраны.
В периферических областях, а также частично, в центральных можно было наблюдать развитие отеков, участков ателектаза, кровоизлияния. (Фиг. 2).
Гистологическое изменения легких в группе №3 показало, что наблюдались диффузные повреждения тканей легких с воспалением и утолщением стенок альвеол (Фиг. 3). Отмечалось уменьшение признаков острого воспалительного процесса, в частности, снижение гистологических признаков воспаления по сумме баллов на 36% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 17% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Гистологическое изменения легких в группе №4 показало, что наблюдались диффузные повреждения тканей легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол.
Вместе с тем отмечалось значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 29% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 16% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Гистологическое изменения легких в группе №5 показало, что наблюдались диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями.
Было констатировано значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 33% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 19% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Гистологическое изменения легких в группе №6 показало, что наблюдались диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями.
Констатировано значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 37% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 18% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Выявленные корригирующие свойства препарата Нобазит® позволяют сделать вывод о наличии специфического фармакологического действия у препарата в отношении купирования проявлений острого респираторного дистресс-синдрома - значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, количества бокаловидных клеток, а также уменьшение степени интерстициального и альвеолярного отека, уменьшение признаков геморрагии и ателектаза.
Цитологические исследования.
Влияние препарата Нобазит ® на содержание лейкоцитов в БАЛ представлено в таблице 7. Соотношение нейтрофилов в БАЛ представлены в таблице 8.
Цитологические исследования легких в группе №2 показало, что эндотрахеальное введение ЛПС в дозе 15 мг/кг в контрольной группе привело к значимому увеличению уровня лейкоцитов в БАЛ в среднем до 10,8 × 106 клеток/мл через 48 ч (Таблица 7) с преобладанием пула нейтрофильных гранулоцитов (79% по медианному значению).
Также наблюдалось значительное увеличение макрофагов - более чем в 2 раза в сравнении с фоновым уровнем у интактных животных.
Цитологические исследования легких в группе №3 показало, что препарат позитивного контроля дексаметазон в дозе 5 мг/кг при внутрижелудочном курсовом введении оказал ожидаемый положительный эффект на динамику острого воспалительного процесса. В сравнении с контрольной группой наблюдали снижение общего количества лейкоцитов, уровней нейтрофилов и макрофагов.
Цитологические исследования легких в группе №4 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 17 мг/кг наблюдалось значительное снижение инфильтрации лейкоцитов, а также практически трехкратное снижение абсолютного количества нейтрофилов и макрофагов - более выраженное, чем у животных, получавших Дексаметазон.
Цитологические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 52 мг/кг также наблюдалось значительное снижение инфильтрации лейкоцитов. Снижение абсолютного количества нейтрофилов - в 1, 5 раза по сравнению с группой №3 (Дексаметазон), снижение количества макрофагов - сравнимое с животными, получавшими Дексаметазон.
Цитологические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг также было отмечено значительное снижение уровня лейкоцитов. Снижение абсолютного количества нейтрофилов - в 1, 5 раза по сравнению с группой №3 (Дексаметазон), снижение количества макрофагов - сравнимое с животными, получавшими Дексаметазон.
Иммунохимические исследования.
Влияние препарата Нобазит® на содержание провоспалительных цитокинов в тканях легких представлено в таблицах 6 и 7.
Иммунохимические исследования легких.
Иммунохимические исследования легких в группе №2 позволили выявить, что в сыворотке крови животных контрольной группы через 4 ч после индукции патологии наблюдали значимое увеличение среднего уровня одного из главных медиаторов острого воспаления - TNFα - до 614 пг/мл.
В бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч наблюдали статистически значимое в сравнении с интактной группой увеличение уровня провоспалительного цитокина IL-6 до 6404 пг/мл и достоверное увеличение концентрации общего белка (таблица 9).
Анализ тканей легкого показал достоверное увеличение экспрессии IFNα, относительно интактных животных - более чем в 20 раз. Активность противовоспалительного цитокина IL-10 в клетках легких на фоне модельной патологии увеличилась в 5 раз. Также в данной группе наблюдали достоверное увеличение числа бокаловидных клеток.
По вышеперечисленным клинико-инструментальным показателям можно констатировать, что у животных развивался системный и местный воспалительный процесс в легких.
Иммунохимические исследования легких в группе №3 показало, что в группе введения препарата позитивного контроля наблюдали снижение уровня TNFα на 92%, уровня IL-6 - на 69%, снижение экспрессии IFNα - на 68%, IL-10 - на 50% в тканях легкого.
Иммунохимические исследования легких в группе №4 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 17 мг/кг наблюдалось снижение уровня провоспалительного цитокина TNFα - на 56% в сыворотке крови, снижение экспрессии IFNα на 63% и IL-10 - на 42% в тканях легкого. Значительного снижения концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа в данной группе не наблюдалось.
Иммунохимические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 52 мг/кг наблюдалось значительное, сравнимое с Дексаметазоном, снижение уровня провоспалительного цитокина: TNFα- на 89% в сыворотке крови, снижение экспрессии IFNα на 69% и IL-10 - на 33% в тканях легкого, снижение концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа - на 63%.
Иммунохимические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг также наблюдалось значительное, сравнимое с Дексаметазоном, снижение уровня провоспалительного цитокина TNFα - на 80% в сыворотке крови, а также снижение экспрессии IL-10 на 33% в тканях легкого.
По некоторым параметрам отмечали действие препарата, превосходящее Дексаметазон: наблюдалось снижение экспрессии IFNα на 79%, снижение концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа - на 75%.
Таким образом, результаты изучения цитокинов в ткани легких и сыворотки крови крыс выявили следующие особенности:
- Введение ЛПС в дозе 15 мг/кг через 4 часа вызывает значительное повышение уровня противовоспалительных цитокинов - основных медиаторов воспаления в ткани легкого крыс, что свидетельствует о выраженной острой воспалительной реакции на введение антигена;
- Введение препарата Нобазит® вызывает дозозависимое снижение выраженности провоспалительной реакции в ткани легкого, особенно достоверно значимое для дозы препарата 56 мг/кг и 156 мг/кг: снижение содержания TNFα и IL-6 при тенденции к снижению значения противовоспалительного цитокина IL-10 относительно высокого уровня при развитии ОРДС;
- Введение препарата Нобазит® вызывает снижение индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов IFNα в крови и IL-10 в легких крыс.
Таким образом, в результате проведенного исследования, в группах животных, получавших препарат Нобазит® в дозах 17 мг/кг, 56 мг/кг и 156 мг/кг наблюдали улучшение течения ОРДС в разной степени. Обобщенные результаты представлены в таблице 11.
По совокупности полученных данных можно сделать вывод о наличии у препарата Нобазит® выраженного фармакологического действия, показанного на модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, но в разной степени в зависимости используемой дозы.
Установлено снижение: количества лейкоцитов на 70,4 - 85,2 %; абсолютного количества нейтрофилов БАЛ на 83,5 - 60,9 %; абсолютного количества макрофагов БАЛ на 92,2 - 76,0 %; концентрации TNFα в сыворотке на 56,4-80,3 %; концентрации IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже на 27,3-74,7 %; концентрация общего белка в бронхоальвеолярном лаваже на 42,2% - 57,8 %; экспрессии IFNα в тканях легкого на 63,2 - 78,9 %; экспрессии IL-10
в тканях легкого на 41,7 - 33,3%; микроскопический анализ изменений характерных для ОДРС на 33,0 - 36,6% ; бокаловидных клеток на 24,5 - 18,1 %.
Применение Нобазита в дозе 17 мг/кг, 52 мг/кг, 156 мг/кг, снижает степень выраженности ОРДС у выживших животных после введения препарата.
Это проявляется в снижении уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшении признаков геморрагии и ателектаза. (Пример 3, Фиг. 4, Фиг. 5, Фиг. 6).
Проведенные исследования выявили специфическое фармакологическое действие препарата Нобазит® в отношении купирования проявлений острого респираторного синдрома: в зависимости от дозы отмечалось значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, количества бокаловидных клеток, а также уменьшение степени интерстициального и альвеолярного отека, уменьшение признаков геморрагии и ателектаза (Пример 4).
Введение препарата Нобазит® вызывает нелинейное дозозависимое снижение выраженности провоспалительной реакции, достоверно значимое для доз препарата 52 мг/кг, 156 мг/кг: снижение содержания TNFα и IL-6 при тенденции к снижению значения противовоспалительного цитокина IL-10 относительно высокого уровня при развитии ОРДС.
Кроме того, наблюдается снижение индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов IFNα в крови и IL-10 в легких крыс.
Таким образом, значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, снижение муцина и количества бокаловидных клеток, а также снижение активности IFNα и IL-10 в тканях легкого.
Практически по всем параметрам эффект был сопоставим с действием препарата сравнения Дексаметазон, а по таким показателям как количество лейкоцитов, процентное соотношение нейтрофилов и макрофагов, концентрация IL-6 и общего белка в БАЛ был более выражен.
Результатом изобретения явилось то, что препарат Нобазит® (МНН: энисамия йодид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой при внутрижелудочном введении 3 раза в сутки через 1, 4 и 8 ч после индукции патологии (1-е сутки) и через 24, 28 и 32 ч после моделирования патологии (2-е сутки) во всех исследуемых дозах обладал клинически значимым снижением большинства таких показателей так: снижение общего количества лейкоцитов на 70-85% (p<0,05), абсолютного количества нейтрофилов 60-83%, макрофагов, на 69-92%, снижение уровня TNFα- на 56-89%, снижение экспрессии IFNα (на 63-79%) и IL-10 (на 33-42%) в тканях легкого при ИГХ анализе, снижение микроскопических признаков острого воспаления по сумме баллов на 28-36%.
Результаты измерения концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа показали статистически значимое снижение, на 64-75% (p<0,05), только в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг. Тем не менее, в группе животных, получавших препарат Нобазит® в дозе 156 мг/кг наблюдали гибель одного животного (№6.10, рисунок 8) на 2-е сутки эксперимента. Причиной гибели животного по результатам вскрытия являлась острая легочная недостаточность.
Также необходимо отметить, что применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), заключается в моделировании индуцированного ОРДС у объекта с помощью липополисахарида путем его эндотрахеального введения с индуцированием воспалительного клеточного сигнального пути и последующем приеме или получении обьектом энисамия йодида в дозе от 17 мг до 180 мг до достижения у объекта: снижения инфильтрации лейкоцитов до 69,4% и ниже, снижения абсолютного количества нейрофилов до 66,3% и ниже, снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже, снижения уровня TNFα- до 56 и ниже, снижение экспрессии IFNα до 63% и ниже, снижение микроскопических признаков острого воспаления по сумме баллов на 28 % и ниже.
Причем указанному в предыдущем абзаце возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги или вирусная, или бактериальная пневмония, или вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
Кроме того, состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
Вышеуказанное применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) заключается в том, что однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.
Помимо этого, энисамия йодид может быть использован как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
Таким образом, препарат Нобазит® обладает выраженным фармакологическим действием при применении во всех исследуемых концентрациях, при этом, наибольшую фармакологическую эффективность демонстрирует в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг.
Таким образом, результатом применения группы изобретений является то, что энисамия йодид может быть эффективно использован для профилактики и/или терапии острого респираторного синдрома как самостоятельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением известных способов и средств.
Помимо этого, энисамия йодид может быть использован в качестве замены аппарата ИВЛ, что позволяет избежать угрожающих жизни осложнений ИВЛ, таких как, например, баротравма, стрессовые язвы, отеки, интерстициальная эмфизема, пневмоторакс, инфекционные осложнения.
52 мг/кг
№6
Me (Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)
М±SEM
М±SEM
Примечания:
1 - a - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - ANOVA, post-hoc критерия Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.
(1,5;3,0)
(66,3;87,3)
(77,3;82,0) a
(10,5;20,8) a
(91,5;94,5)b
(3,8;8,0)b
(86,8;94,0)
(4,8;11,5)
(82,0;90,0)
(9,5;17,5)
(72,5;82,0)
(8,5;22,5)
Примечания:
1 - a - критерий Манна-Уитни, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - критерий Краскела-Уоллиса, множественные сравнения суммы рангов (тест Данна), отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - c - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
4 - d - ANOVA, критерий Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
5 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выпадающие значения.
внутрижелудочно, 5 мг/кг
внутрижелудочно, 17 мг/кг
внутрижелудочно, 52 мг/кг
внутрижелудочно, 156 мг/кг
Примечания:
1 - a - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - ANOVA, post-hoc критерия Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.
Примечания:
1 - a - критерий Манна-Уитни, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - критерий Краскела-Уоллиса, множественные сравнения суммы рангов (тест Данна), отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - c - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
4 - d - ANOVA, критерий Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05$
5 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.
бронхоальвеолярном лаваже
Примечание - a - достоверные отличия в сравнении с контрольной группой, p<0.05
По совокупности полученных данных можно сделать вывод о наличии у препарата Нобазит® выраженного фармакологического действия, показанного на модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, но в разной степени в зависимости используемой дозы. Установлено снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов, снижение выработки провоспалительного цитокина TNFα и IL-6, значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, снижение муцина и количества бокаловидных клеток, а также снижение активности IFNα и IL-10 в тканях легкого. Практически по всем параметрам эффект был сопоставим с действием препарата сравнения Дексаметазон, а по таким показателям как количество лейкоцитов, процентное соотношение нейтрофилов и макрофагов, концентрация IL-6 и общего белка в БАЛ был более выражен. Таким образом, препарат Нобазит® обладает выраженным фармакологическим действием при применении во всех исследуемых концентрациях, при этом, наибольшую фармакологическую эффективность демонстрирует в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг.
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению энисамия йодида для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамия йодид, количество которого выбирается в зависимости от его состояния и составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта, а также к применению энисамия йодида для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамия йодид в количестве 52 мг на кг, три раза в день, до достижения у объекта снижения инфильтрации лейкоцитов до 69,4% и ниже, до снижения абсолютного количества нейрофилов до значения 66,3% и ниже, до снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, а также до снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже. Изобретение позволяет лечить ОРДС, повысить выживаемость больных за счет предотвращения их подключения к кислороду, сократить время нахождения больных подключенными к кислороду, уменьшить суммарную дозу сурфактанта при терапии, снизить риск развития побочных эффектов терапии ОРДС, осложнений и летальности у больных, перенесших ОРДС, за счет применения энисамия йодида. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 табл., 6 ил.
1. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором определяют состояние объекта, после чего объект перорально принимает или получает энисамия йодид, количество которого выбирается в зависимости от его состояния и составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.
2. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.1, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
3. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1, 2, при котором развитию ОРДС у объекта предшествует вирусная или бактериальная пневмония.
4. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-3, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А, или В, или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
5. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-4, при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов, как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
6. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-5, при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
7. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-6, при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
8. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамия йодид в количестве 52 мг на кг, три раза в день, до достижения у объекта снижения инфильтрации лейкоцитов до 69,4% и ниже, до снижения абсолютного количества нейрофилов до значения 66,3% и ниже, до снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, а также до снижения концентрации IL-10 до 33,3% и ниже.
9. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
10. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8, 9, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.
11. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8-10, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А, или В, или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
12. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8-11, при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов, как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
13. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8-12, при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
14. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8-13, при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
| KR 100706725 B1, 12.04.2007 | |||
| Способ профилактики или терапии острого респираторного дистресс-синдрома на модели индуцированного ОРДС у лабораторных животных | 2021 |
|
RU2772735C1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА АЛЬФА1-ПРОТЕИНАЗЫ (АЛЬФА1-АНТИТРИПСИНА) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС СИНДРОМА И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС СИНДРОМА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЛЬФА1-АНТИТРИПСИНА | 2020 |
|
RU2757875C1 |
| 4-(4-ЦИАНО-2-ТИОАРИЛ)-ДИГИДРОПИРИМИДИНОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2497813C2 |
| Fan E, Brodie D, Slutsky A." Acute Respiratory Distress Syndrome:Advances in Diagnosis and Treatment", JAMA, 2018, 319(7), pp.698-710. | |||
